HU231240B1 - Ipari eljárás nagytisztaságú ösztetrol hatóanyag előállítására - Google Patents

Ipari eljárás nagytisztaságú ösztetrol hatóanyag előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU231240B1
HU231240B1 HU1900315A HUP1900315A HU231240B1 HU 231240 B1 HU231240 B1 HU 231240B1 HU 1900315 A HU1900315 A HU 1900315A HU P1900315 A HUP1900315 A HU P1900315A HU 231240 B1 HU231240 B1 HU 231240B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
general formula
triene
Prior art date
Application number
HU1900315A
Other languages
English (en)
Inventor
Róbert Lovas
Sándor Mahó
Bacsa Ildikó dr.
Beatrix Mayer
Original Assignee
Richter Gedeon Nyrt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Nyrt. filed Critical Richter Gedeon Nyrt.
Priority to HU1900315A priority Critical patent/HU231240B1/hu
Priority to RS20230112A priority patent/RS63966B1/sr
Priority to PE2022000348A priority patent/PE20221418A1/es
Priority to HUE20768398A priority patent/HUE061427T2/hu
Priority to CU2022000013A priority patent/CU24692B1/es
Priority to MDE20210894T priority patent/MD3877395T2/ro
Priority to SI202030156T priority patent/SI3877395T1/sl
Priority to ES20768398T priority patent/ES2855923T3/es
Priority to CA3147815A priority patent/CA3147815C/en
Priority to KR1020227010919A priority patent/KR20220071206A/ko
Priority to BR112022003254-4A priority patent/BR112022003254B1/pt
Priority to JP2022511285A priority patent/JP7265087B2/ja
Priority to US17/639,206 priority patent/US11633406B2/en
Priority to MX2022002603A priority patent/MX2022002603A/es
Priority to PT207683988T priority patent/PT3877395T/pt
Priority to IL290973A priority patent/IL290973B2/en
Priority to PCT/IB2020/058148 priority patent/WO2021044302A1/en
Priority to FIEP20768398.8T priority patent/FI3877395T3/fi
Priority to CN202080061521.1A priority patent/CN114302889B/zh
Priority to PL20768398.8T priority patent/PL3877395T3/pl
Priority to LTEPPCT/IB2020/058148T priority patent/LT3877395T/lt
Priority to MA54200A priority patent/MA54200B1/fr
Priority to AU2020343497A priority patent/AU2020343497B2/en
Priority to EP20768398.8A priority patent/EP3877395B1/en
Priority to DK20768398.8T priority patent/DK3877395T3/da
Priority to HRP20230230TT priority patent/HRP20230230T1/hr
Priority to JOP/2022/0041A priority patent/JOP20220041A1/ar
Publication of HUP1900315A1 publication Critical patent/HUP1900315A1/hu
Priority to CL2022000492A priority patent/CL2022000492A1/es
Priority to ECSENADI202222403A priority patent/ECSP22022403A/es
Priority to ZA2022/03557A priority patent/ZA202203557B/en
Priority to CONC2022/0003769A priority patent/CO2022003769A2/es
Publication of HU231240B1 publication Critical patent/HU231240B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0074—Esters
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

IPARI ELJÁRÁS NAGYTISZTASÁGÚ ÖSZTETROL HATÓANYAG ELŐÁLLÍTÁSÁRA
A TALÁLMÁNY TERÜLETE
A találmány az (I) képletű ösztetrol (ösztra-l,3,5(10)-trién-3,15a,l6a,17p-tetraol),
3,15α,16α,17β helyzetben védett (III), illetve 15α,16α,17β-helyzetben védett 3-hidroxi (IV) származékainak előállítási eljárására, illetve az eljárásban alkalmazott (III), illetve (IV) általános képlettel jellemzett köztitermékekre vonatkozik.
A TALÁLMÁNY HÁTTERE
Az (I) képletű ösztetrol (ösztra-1,3,5( 10)-trién-3,15α, 16α, 17β-tetraol) egy gyenge ösztrogenikus hatással rendelkező vegyület, amelyet az emberi terhesség alatt a magzat mája endogén módon termel.
I
Az ösztetrolt hatékonynak találták hormonpótló terápiában, hüvelyi szárazság kezelésében, perimenopauzás tünetek (pl. hőhullám, éjszakai izzadás) kezelésében, fogamzásgátlásban, libidófokozásban, bőrkezelésben és sebgyógyulás elősegítésében, továbbá autoimmun betegségek, emlődaganatok, prosztatarák és a vastagbél tumorok kezelésére vagy megelőzésére, illetve neuroprotekcióban (pl. újszülöttkori enkefalopátia) (WO 02/094275 Al, WO 02/094276 Al, WO 02/094278 Al, WO 02/094279 Al, WO 03/041718 Al, WO 03/103684 Al, WO 03/103685 Al, WO 2004/006936 Al, WO 2004/037269 Al, WO 2007/081206 Al, WO 2008/085038 A2, WO 2013/021025 Al, WO 2013/156329 Al, WO 2018/024912 Al, WO 2018/065076 Al, WO 2019/025031 Al; Estetrol last updated on 14 May 2019 - https://adisinsight.springer.com/drugs/800044874; ft 25 Gaspard et al., Maturitas 124 (2019) p. 153 Abstract P09; Apter et al. Eur J Contracept Reprod s ιιιιιιιιιιιηιιιιι
SZTNH-100325740
R
HC (2017) 22(4):260-267; Tskitishvili et aL, J Endocrinol. (2017) 232(l):85-95; Coelingh Bennick et al., Climacteric (2008) 11 (Suppl 1):47-58).
Az ösztetrol 1. reakciósémán ábrázolt szintézisét először Fishman és munkatársa ismertette (Fishman, J és Guzik, H., Tetrahedron Letters, 1967, 30, 2929-2932). A kiindulási 5 15-én-17-keto vegyületet lítium-tetrahidrido-alumináttal redukálva allil-alkohol típusú vegyülethez jutottak, melyből diacetátot képeztek. A diacetátot ozmium-tetroxiddal piridinben oxidálva kapták az ösztetrol-diacetátot, melyet metanolban kálium-acetáttal forralva jutottak ösztetrolhoz. A publikáció kitermelési és tisztasági adatot nem tartalmaz, azonosságot igazoló adatként olvadáspontot (230-235°C), specifikus forgatóképességet 10 ([α]β6=135° (EtOH)) és NMR (60MHz) adatokat adnak meg.
o
1. reakcióséma
Suzuki és munkatársai által ismertetett 2. reakciósémán ábrázolt szintézis során (Suzuki, E., Namba, S., Kuruhara, H., Goto, J., Matsuki, Y., Nambara, T., Steroids, 1995, 60, 15 277-284) 15-én-17-acetoxi vegyületet oxidáltak benzolban, ekvivalens ozmium-tetroxiddal piridin jelenlétében. A kapott diacetát izomereket oszlopkromatográfiás módszerekkel elválasztották, a 15α,16α,17β-diacetátot 46%-os kitermeléssel nyerték, az izomer 15β,16β, 17p~diacetátot pedig 12%-os kitermeléssel A kapott termékek megadott mennyiségeiből számítható izomerarány: 78,9/21,1 (15α,16α/15β,16β). A 15α,16α,17β20 diacetát lúgos hidrolízisével 67%-os kitermeléssel ösztetrolhoz jutottak. Tisztasági adatot nem adtak meg, a termék olvadáspontjaként 233-235°C adatot adtak meg.
2132549 ο
2. reakcióséma
A WO 2004/041839 A2 (Pantarhei) szabadalmi bejelentésben - 3. reakcióséma 3-benziléterként védett ösztronból kiindulva több ismert lépésen keresztül alakítják ki a Δ155 ösztradiol-benziléter-17-acetátot, amelyet polimerhez kötött ozmium-tetroxiddal oxidálva heptán-etilacetát oldószer eleggyel történő kezelés során jutnak egy nyerstermékhez, melyet egy háromkomponensű oldószerelegyben (heptán-etil-acetát-etanol) történő kristályosítással 43%-os kitermeléssel 98,7%-os tisztaságú (izomer tisztaság: 99,5%) ösztetrol-benziléter-17acetátot kapnak. A védőcsoportokat katalitikus hidrogénezéssel (92%-os kitermelés) és lúgos 10 hidrolízissel (92,5%-os kitermelés) eltávolítva kapják az ösztetrol vegyületet. A termék tisztaságára 99,5%-os adatot adnak meg. Ugyanez a megoldás szerepel a WO 2013/012328 A1 (Donesta) szabadalmi bejelentésben is.
A leírás szerint nagy veszteséggel jutnak tiszta intermedierhez, miközben technológiailag előnytelen háromkomponensű oldószerelegyből kristályosítanak. Ez a megoldás 15 gazdaságossági kérdést is felvet.
o
W iN ή h
A WO 2013/050553 Al (Estetra) szabadalmi bejelentés-4. reakcióséma - oxidációs ágensként kálium-permanganátot is ismertet, izomerarányt, tisztasági és kitermelési adatokat azonban nem ad meg.
4. reakcióséma
A WO 2013/034780 A2 (Crystal Pharma) szabadalmi bejelentés példáiban a cisz hidroxiláláshoz - 5. reakcióséma - oxidálószerként poli(4-vinilpiridin)-hez (PVP) kötött ozmium-tetroxidot alkalmaznak 55-60°C hőmérsékleten. A Al5-17-acetoxi származék ozmium-tetroxidos oxidációja esetében 80/20 15α,16α/15β,16β izomerarányt mértek a 10 reakcióelegyben, a terméket 88%-os kitermeléssel kapták, tisztasági adatot azonban nem adnak meg.
5. reakcióséma
Δ15-17β-hidroxi vegyület esetében 62%-os kitermelést és 90/10 15α,16α/15β,16β izomerarányt adnak meg, tisztasági adatot nem közölnek:
6. reakcióséma
Benziléter esetében 99%-os kitermeléssel jutnak 90/10 arányú 15α,16α/15β,16β izomer keverékhez, de tisztasági adatot nem adnak meg:
Bb v in
H h
7. reakcióséma
3-benzoil vegyület esetében 92%-os kitermeléssel jutnak 90/10 arányú 15α,16α/15β,16β izomer keverékhez, tisztasági adatot nem adnak meg:
8. reakcióséma
Tercier-butil-dimetil-szililéter esetében 101%-os kitermeléssel jutnak 90/10 arányú 15α,16α/15β,16β izomer keverékhez, tisztasági adatot nem adnak meg:
9. reakcióséma (l-Butoxietil)-éter esetében 96,5%-os kitermeléssel jutnak 90/10 arányú 15α,16α/15β,16β izomer keverékhez, tisztasági adatot nem adnak meg:
10. reakcióséma
A WO 2013/034780 A2 (Crystal Pharma) nem ad információt az ott feltárt (I) általános képlettel jellemzett 3-OH védett ösztetrol származékok tisztíthatóságára vonatkozóan, nem tárja fel az ezekből történő ösztetrol előállítását, továbbá kitanítása nem teszi lehetővé hatóanyag tisztaságú ösztetrol előállításának megvalósítását.
2132549
A WO 2015/040051 Al (Crystal Pharma) bejelentés Δ15-3,17β-dihidroxi azonos, vagy különböző védőcsoportokkal védett származékain keresztül mutatja be a cisz-hidroxilálást. Kálium-permanganát oxidálószerekkel rendkívül alacsony (1-9%) konverziót írnak le. Ozmium-tetroxid-PVP oxidálószert alkalmazva jó konverzióval jutnak a 3-as és a 17-es 5 hidroxilcsoportokon védett ösztetrol származékokhoz. A védőcsoportok egyenkénti eltávolításával kapják az ösztetrolt 98/2-99/1 arányú 15α,16α/15β, 16β izomer elegyként. A leírásban tisztasági adatokat nem adnak meg. Ezen kívül, a leírás nem tartalmaz semmilyen információt arra vonatkozólag, hogy a kapott intermedierekből hogyan lehet hatóanyag tisztaságú ösztetrolhoz jutni.
Mindezekből arra lehet következtetni, hogy vagy nincs megoldva a gyógyszerhatóanyag tisztaságú ösztetrol előállításának módja, avagy előnytelen kitermeléssel, alacsony gazdaságossággal oldható meg a tiszta hatóanyag előállítása.
A korszerű gyógyszerkönyvi követelmények ma már számos vizsgálati módszert, például a nagynyomású folyadék kromatográfiás tisztaságvizsgálati módszert is előírnak, 15 továbbá megszabják és limitálják a szennyező komponensek számát és mennyiségét. Szteroid hatóanyagok esetében általános elvárás a 0,5% összes szennyezés és a 0,10% egyedi szennyezés limit alkalmazása. Ahhoz, hogy ezeknek az elvárásoknak megfeleljen a céltermék minősége, célszerű a kulcsintermedier(ek) megfelelő tisztaságban történő előállítása, ami különösen igaz előnytelen kristályosodási és tisztulási készséggel rendelkező vegyület 20 esetében, mint pl. az ösztetrol.
A fentiek tekintetében továbbra is fennáll az igény az ösztetrol olyan alternatív ipari előállítási eljárásának biztosítására, amely lehetővé teszi nagy tisztaságban történő előállítását, továbbá előnyös tulajdonságokkal (pl. kristályosodás, tisztíthatóság, izolálhatóság, kitermelés) rendelkező intermediereken keresztül hajtható végre.
A TALÁLMÁNY ÖSSZEFOGLALÁSA
A találmány az (I) képletü ösztetrol, 3,15α,16α,17β helyzetben védett (III), illetve 15α,16α,17β-helyzetben védett 3-hidroxi (IV) származékainak előállítási eljárására, illetve az eljárásban alkalmazott (III), illetve (IV) általános képlettel jellemzett köztitermékekre Φ 30 vonatkozik.
V ω CN
H
Wi
1ft H iN
A találmány tárgyát képező ipari eljárás az (I) képletü ösztetrol hatóanyag előállítása a (II) képletü vegyületből kiindulva.
A (II) képletü 3-as helyzetben védett triói származékok a WO 2013/034780 A2 (Crystal Pharma) szabadalmi bejelentésben ismertetett módon - 7. reackcióséma - a 3benziloxi-ösztra-l,3,5(10),15-tetraén-17-olból kiindulva állíthatók elő.
A (III) általános képlettel jellemzett vegyületekhez a (II) képletü vegyület acilezésével és azok tisztításával jutunk.
A (IV) általános képlettel jellemzett vegyületeket a (III) általános képlettel jellemzett vegyületek debenzilezésével kapjuk.
Az (I) képletü ösztetrolt a (IV) általános képlettel jellemzett vegyületek bázikus hidrolízisével állítjuk elő.
A találmány tárgyát képezik továbbá a fent ismertetett eljárás (III) és (IV) általános képlettel jellemzett köztitermékei is.
A TALÁLMÁNY RÉSZLETES ISMERTETÉSE
A találmány az (I) képletü ösztetrol, 3,15α,16α,17β helyzetben védett (III), illetve 15a,16a,17p-helyzetben védett 3-hidroxi (IV) származékainak előállítási eljárására, illetve az eljárásban alkalmazott (III), illetve (IV) általános képlettel jellemzett köztitermékekre vonatkozik.
A találmány tárgyát képező ipari eljárás az (I) képletü ösztetrol hatóanyag előállítása a (II) képletü vegyületből kiindulva, az alábbi reakcióséma szerint, ahol az R metilcsoportot, vagy hidrogént jelöl:
A (II) képletü 3-as helyzetben védett triói származékok a WO 2013/034780 A2 (Crystal Pharma) szabadalmi bejelentésben ismertetett módon az ott feltárt 7. példavegyületet, a 35 benziloxi-ösztra-l,3,5(10),15-tetraén-17-olt oxidálószerrel, például kálium-ozmáttal vagy ozmium-tetroxiddal, adott esetben kooxidáns, például trialkil-amin-N-oxid, például trimetilvagy trietil-amin-N-oxid jelenlétében vízzel elegyedő oldószerben, például 2-butanon, aceton, tetrahidrofurán, tercier-butanol, előnyösen 2-butanonban oxidálva állíthatók elő.
a) lépés: 15,16,17-triol-származék acilezése
A találmány szerinti eljárás a) lépésében a 3,15α,16α,17β helyzetben védett (III) általános képlettel jellemzett ösztetrol származékot, a (II) képletü 3-as helyzetben védett 15,16,17-triolszármazék megfelelő oldószerben, alkalmas reaktáns felhasználásával történő, izolálással vagy izolálás nélküli acilezésével kapjuk.
Az acilezés során alkalmazott oldószer az alifás és aromás szénhidrogének, halogénezett szénhidrogének, észterek, és éterek csoportjából választott, előnyösen vízzel nem elegyedő oldószer, ilyen például a toluol, diklór-metán vagy etil-acetát.
in
N ή
Ή
Η
Egy megvalósítási mód szerint az acilezéshez használt reaktáns R = metil (acetilezés) esetében előnyösen eceatsavanhidrid, acetil-klorid, vagy -bromid.
Egy másik megvalósítási mód szerint az acilezéshez használt reaktáns R = hidrogén (formilezés) esetében előnyösen ecetsav-hangyasav vegyes anhidrid.
Az acilezést amin bázis, előnyösen piridin vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében végezzük.
Az acilezést inert atmoszférában, előnyösen N2 atmoszférában végezzük.
Egy megvalósítási mód szerint az acilezési lépés tartalmazza továbbá a kapott (III) általános képlettel jellemzett vegyület Ci-aalkoholokból, előnyösen metanolból történő 10 kristályosítását is.
Egy másik megvalósítási mód szerint az (a) lépés a fent említett dihidroxilálási, majd a rá következő acilezési eljárást egymást követve is végrehajtható a közbenső termékek - a (II) képletü vegyületek - tisztítása és/vagy elkülönítése nélkül is, miközben továbbra is jó hozammal magas tisztaságú végtermékhez juthatunk. Ez különösen előnyös az iparban 15 történő alkalmazás esetén, ahol az eljárási lépések számának csökkentése mind gazdasági előnyt, mind pedig a folyamat egyszerűsítését eredményezi, mivel az olyan lépések, mint például a tisztítás és/vagy a két lépés közötti izolálás nem lesz többé szükségszerű.
A találmány tárgyát képezik a (III) általános képlettel jellemzett vegyületek, ahol R 20 jelentése metilcsoport, vagy hidrogén, tehát a (15a,16a,17P)-3-(benziloxi)ösztra-l,3,5(10)trién-15,16,17-triil triacetát (1. példa) és (15a,16a,17P)-3-(benziloxi)ösztra-l,3,5(10)-trién15,16,17-triil triformiát (3. példa).
b) lépés: 3,15,16,17-védett származék debenzilezése
A találmány szerinti eljárás b) lépésében a (IV) általános képlettel jellemzett 15a,16a,17phelyzetben védett 3-hidroxi ösztetrol származékot a (III) általános képlettel jellemzett származék 3-as helyzetű benzil-védőcsoportjának eltávolításával kapjuk transzfer vagy katalitikus hidrogénezéssel.
Egy megvalósítási mód szerint a debenzilezést katalitikus hidrogénezéssel végezzük, 30 hidrogén gázzal, ahol a katalizátort a palládium, vagy a palládiumot valamilyen hordozón (szén, alumínium-oxid, stb.) tartalmazó csoportból választjuk. A katalizár előnyösen Pd/C.
IÁ
ÍNl m H ÍN
A katalitikus hidrogénezéshez használt oldószert az alkoholok, észterek és ketonok csoportjából választjuk, előnyösen etil-acetát.
Egy másik megvalósítási mód szerint a debenzilezést transzfer hidrogénezéssel végezzük, ciklohexén reagens felhasználásával. A transzfer hidrogénezéshez használt 5 oldószer alkohol, előnyösen etanol.
A debenzilezési lépés tartalmazza továbbá a kapott (IV) általános képlettel jellemzett vegyület észterek, szénhidrogének, alkoholok, vagy ezek elegyeiből, előnyösen etil-acetát/nheptán elegyéből történő kristályosítását is.
A találmány tárgyát képezi a (IV) általános képlettel jellemzett vegyület, ahol R jelentése hidrogén, tehát a (15a,16a,17P)-3-hidroxiösztra-l,3,5(10)-trién-15,16,17-triil triformiát (4. példa).
c) lépés: 15,16,17-acil védett-származék hidrolízise
A találmány szerinti eljárás c) lépésében az (I) képletü ösztetrol hatóanyagot a (IV) általános képlettel jellemzett származék védőcsoportjainak alkalikus közegben alkáli-karbonáttal, vagy alkáli-hidroxidokkal alkalmas oldószerben történő eltávolításával állítjuk elő.
A hidrolízis során alkalmazott oldószert a víz, alkohol típusú oldószer, vagy ezek elegyét tartalmazó csoportból választjuk, előnyösen C1.3 alkoholok, még előnyösebben 20 metanol és víz elegye.
Egy megvalósítási mód szerint a hidrolízist alkáli-karbonát, vagy alkáli-hidrogénkarbonát, előnyösen kálium-karbonát jelenlétében végezzük.
Egy másik megvalósítási mód szerint a hidrolízist alkáli-alkoholát vagy alkálihidroxid, előnyösen nátrium- vagy lítium-hidroxid jelenlétében végezzük.
A fentiek alapján reagensek, oldószerek, hőmérsékletek, nyomások és egyéb reakciókörülmények szakember által rövid úton kiválaszthatók. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok, reagensek és oldószerek kereskedelmi forgalomban beszerezhetők és/vagy szakember által rövid úton elkészíthetők. A példákban 30 feltárt termékek tisztaságát a szakember általános tudása szerint elvégezhető nagynyomású folyadékkromatográfiás elválasztástechnikai módszerekkel vizsgáltuk, melyekhez állófázisként a legszélesebb körben alkalmazott szilikagéleket (pl. Ascentis, Kintex), eluensként az általában használatos eluensek (pl. víz, metanol, acetonitril) többkomponensű elegyét használtuk lineáris gradiens beállítása mellett.
Míg az (I) képletű vegyület és a szakirodalomban leírt (II) képletű 3-as helyzetben védett 15a,16a,17p-triolok kedvezőtlen kristályosodási tulajdonságokkal rendelkeznek, nem várt módon a (III) és (IV) általános képlettel jellemzett vegyületek jól kristályosodnak, magas kitermeléssel tisztíthatok és magas szelektivitással elkülöníthetők az izomer mellékterméktől.
A találmány megvalósítása szempontjából az a)-c) lépések az R = metil csoport esetében előnyösebbek.
2132549
Referencia példa
Ösztetrol izomerkeverék ((15 ξ,16 ξ,17β)-08ζίΓ3-1,3,5(10)4πέη-3,15,16,17-ί6ίΓθ1) WO 2013/034780 A2 (Crystal Pharma) szerinti előállítása
a) Cisz-hidroxilálás (15α, 16α, 17β)-, illetve (15β, 16β, 17Q)-3-(benziloxi)ösztra-1,3,5( 10)-trién-15,16,17-triol
1400 ml tetrahidrofuránban 20-25°C-on N2 atmoszférában oldunk 20,0 g (55,5 mmol) 3benziloxi-ösztra-l,3,5(10),15-tetraén-17-olt (WO 2004/041839 (Pantarhei), 7. példa), majd 14 ml 2 w/v% os ozmium-tetroxid (OSO4) tercier-butanolos oldatát (280 mg OsÜ4 tartalom) és 1 lg N-metilmorfolin-N-oxidot és 150 ml vizet adunk a reakció elegyhez, majd 24 órán át kevertetjük azt N2 atmoszférában 20-25°C-on. A reakció lejátszódását VRK. módszerrel ellenőriztük (n-heptán:aceton 1:1).
Feldolgozás: Az oldathoz 140 ml 5%-os Na2S2Ü5 oldatot csepegtetünk és 100 mg aktív szenet adunk hozzá, majd 30 percet kevertetjük, ezután az elegyet celit ágyon szűrjük. A szűrletböl a szerves oldószereket kidesztilláljuk és 400 ml diklór-metánt adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk. A szervest fázist 200 ml 10%-os sósav oldattal, majd 200 ml telített nátrium
2132543 klorid oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A bepárolt maradékot 200 ml metanolban oldjuk és 2 liter vízhez csepegtetjük 0-5°C-on, majd 1 órát kevertetjük, szűrjük és a szűrön a kristályokat 20 ml vízzel mossuk. Az anyagot vákuumban 40°C-on súlyállandóságig szárítjuk. 19,68 g (89,86%) sárgásfehér színű kristályokat kapunk.
Tisztaság (HPLC): 85,18% ααβ-izomer, 5,43% βββ-izomer (terület) (arány 94,0:6,0)
Az (15ξ, 16 ξ, 17β)-05ζ^-1,3,5( 10)-trién-3,15,16,17-tetrol szerves oldószerekben, jellemzően szénhidrogénekben, éterekben, észterekben, alkoholokban, vagy ezen oldószerek keverékében történő átkristályosítása során cementálódik (a kristályok összetapadnak megakadályozva ezzel az anyag szűrését, kinyerhetőségét így a tisztíthatóságát is).
Jellemzően csak vízből, vagy valamely vízzel elegyedő szeves oldószer (jellemzően alkoholok) elegyéböl kristályosítható a vegyület, de ebben az esetben nem érhető el jelentős változás az izomer arány javulásának tekintetében.
b) Hidrogénezés (15α,16α,17β)-, illetve (15β,16β,17β)- ösztra-1.3.5(10)-trién-15,16.17-triol
19,5 g (15ξ,16ξ,17β)-3-φεηζΐ1οχί)05ζΐΓ3-1,3,5(10)-Ιπέη-15,16,17-Ιπο11 400 ml metanolban
20-25°C-on Ni atmoszférában oldottunk. 2,0 g 10%-os Pd/C katalizátort 100 ml mélyhűtött metanolban szuszpendáltunk, és az oldathoz adtuk. A N2 atmoszférát H2 atmoszférára cseréltük és a reakcióelegyet 6 órán át 20-25°C-on kevertettük atmoszférikus nyomáson.
Feldolgozás: A katalizátort kiszűrtük és csökkentett nyomáson 45 ml-re pároltuk a reakcióelegyet, majd ehhez 45 ml vizet adtunk és 0-5°C között kevertettük egy órát, majd szűrtük és a szűrőn 2><20 ml vízzel mostuk, tömegállandóságig szárítottuk, így 14,5 g (96,67%) fehér kristályos terméket kaptunk.
Tisztaság (HPLC): 87,53% ααβ-izomer, βββ-izomer: 5,46% (terület), (arány 94,13:5,87)
A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük anélkül, hogy találmányunk oltalmi körét azokra korlátoznánk. A fenti leíró részből és a példákból szakember megbizonyosodhat a találmány alapvető jellemzőiről és anélkül, hogy eltérne annak lényegétől és terjedelmétől, elvégezhet bizonyos változtatásokat és módosításokat annak érdekében, hogy hozzáigazítsa a találmányt különféle alkalmazásokhoz és körülményekhez. Ennek eredményeként a találmány nem korlátozódik az alábbiakban
21325 4S ismertetésre kerülő szemléltető példákra, hanem inkább a mellékelt szabadalmi igénypontok által meghatározott oltalmi körre.
Példák
1. példa (15a,16a,17p)-3-(benziloxi)ösztra-l,355(10)-trién-15,16,17-triil triacetát „A ” módszer (izolálva)
a.) Cisz-hidroxilálás (15α, 16α, 17β)-, illetve (15 β, 16β, 17Q)-3-(benziloxi)ösztra-l ,3,5(10)-trién-15,16,17-triol
100 ml 2-butanonban (metil-etil-keton) 20-25°C-on N2 atmoszférában szuszpendáltunk 40 mg kálium-ozmát-dihidrátot (K2OSO4.2H2O,) és hozzáadtunk 7,7 ml tisztított vizet és 1,1 g trimetil-amin-N-oxid-dihidrátot. 2,0 g (5,5 mmol) 3-benziloxi-ösztra-l,3,5(10),15-tetraén17-olt (WO 2004/041839 (Pantarhei), 7. példa) 40 ml 2-butanonban oldottunk és 15 hozzácsepegtettük a reakció elegyhez. Ezután a reakcióelegyet 28 órán át 20-25°C-on N2 atmoszférában kevertettük. A reakció lejátszódását VRK módszerrel ellenőriztük (nheptán:aceton 1:1).
Feldolgozás: Az elegyhez 25 ml 10%-os Na2S20s oldatot adtunk majd 100 mg aktív szenet és 1 órát kevertetjük. Celit ágyon szűrtük, a szürlethez EtOAc-ot és 10%-os HC1 oldatot 20 adtunk. A fázisokat elválasztottuk, a vizes fázist EtOAc-tal extraháltuk. Az egyesített szerves fázist telített NaCl és 10%-os Na2S20s oldattal mostuk. Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük, majd bepároljuk. így 1,8 g (81,8%) terméket kaptunk.
Tisztaság (HPLC): 85,0% ααβ-izomer, 9,9% βββ-izomer (terület) (arány 89,6:10,4)
b) Acilezés (15α, 16α, 17B)-3-(benziloxi)ösztra-1,3,5( 10)-trién-15,16,17-triol triacetát
1,0 g (2,53 mmol) (15α, 16α, 17P)-3-(benziloxi)ösztra-1,3,5( 10)-trién-15,16,17-triolt N2 atmoszférában 15 ml diklór-metánban oldottunk. 1,5 ml trietil-amint, 6,0 ml ecetsavanhidridet és 72 mg 4-dimetilamino-piridint adtunk hozzá és 2 órát kevertettük. A reakció lejátszódását VRK módszerrel ellenőriztük (toluol:aceton 4:1).
2132549
Feldolgozás: Az elegyhez 3 ml etanolt csepegtettünk és 30 percet kevertettük majd 10%-os NaHCCh oldatot adtunk hozzá és újabb 30 percig kevertettük. A fázisokat elválasztottuk és a szerves fázist kétszer 10%-os NaHCOs oldattal, majd telített sóoldattal mostuk. NaiSOí-on szárítottuk, majd szűrtük és az oldószert MeOH-ra cseréltük és abból kristályosítottuk. Szűrés 5 és szárítás után 1,2 g anyagot kapunk. A megfelelő izomerarány elérése érdekében a terméket még kétszer metanolból átkristályosítottuk, így 1,1 g (84,46%) terméket kaptunk.
Tisztaság (HPLC): 99,2% ααβ-izomer, 0,14% βββ-izomer (terület).
„B” módszer (izolálás nélkül)
a) Cisz-hidroxilálás
3-(benziloxi)ösztra-l,3,5(10)-trién-15,16,17-triol izomerelegy (15α, 16α.17β), (15β, 16β, 17β)
30,03 g (83,3 mmol) 3-benziloxi-ösztra-l,3,5(10),15-tetraén-17-olt (WO 2004/041839 (Pantarhei), 7. példa) 480 ml 2-butanonban (metil-etil-keton) 20-25°C-on N2 atmoszférában oldottunk, hozzáadtunk 600 mg kálium-ozmát-dihidrátot (K2OSO4.2H2O) 48,0 ml tisztított 15 vizet és 16,5 g trimetil-amin-N-oxid-dihidrátot. Ezután a reakcióelegyet 7 órán át 40-45°Con N2 atmoszférában kevertettük. A reakció lejátszódását VRK módszerrel ellenőriztük (n-heptán:aceton 1:1).
Feldolgozás: Az elegyhez 40-45°C-on 300 ml 10%-os (w/v) nátrium-metabiszulfit oldatot (nátrium-piroszulfit) csepegtettünk hozzá és 1 órát kevertettük. Ezután a szuszpenziós 20 reakcióelegyet celit ágyon megszűrtük, a szűrőt 2-butanonnal mostuk. Ezután a 2-butanont desztillációval eltávolítottuk a szűrletből. A maradékhoz 600,0 ml etil-acetátot és 300 ml 10%-os (w/v) nátrium-hidrogén-karbonát oldatot (30 g NaHCOj) adtunk és néhány perc intenzív keverés, majd ülepedés után a fázisokat elválasztottuk. A vizes fázist kétszer etilacetáttal mostuk. Az egyesített szerves fázist 1%-os (w/v) EDTA-tetraNa-só oldat és telített 25 sóoldat elegyével mostuk. A fázisok elválasztása után az etil-acetátos szerves fázist 450 ml végtérfogatra bepároltuk, így víztelenítettük is egyben. A terméket nem izoláltuk, hanem továbbvittük egy acilezési reakcióba.
b) Acilezés (15α, 16α, 17Q)-3-(benziloxi)ösztra-1,3,5(10)-trién-15,16,17-triil triacetát
Az a) lépésben kapott etil-acetátos oldathoz hozzáadtunk 72,0 ml ecetsavanhidridet, 48 ml trietil-amint és 1,8 g 4-dimetilamino-piridint, majd 3 órát kevertettük 35-40°C-on N2 atmoszférában. A reakció lejátszódását VRK módszerrel ellenőriztük (toluol:aceton 4:1).
Feldolgozás: Az elegyhez 24 ml etanolt csepegtettünk, és 30 percet kevertettük, majd 205 25°C-ra hűtöttük, 240 ml tisztított vizet és 60 ml 10%-os (w/v, d=l,047, 17,88 g cc.HCl) sósavoldatot adtunk hozzá és néhány perc intenzív keverés, majd ülepedés után a fázisokat elválasztottuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázist 10%-os (w/v) nátrium-hidrogén-karbonát oldat és telített sóoldat elegyével mostuk, majd a fázisokat elválasztottuk. A szerves fázist Na2SO4-on szárítottuk és alumínium-oxiddal, szilikagéllel, 10 valamint aktív szénnel derítettük és 1 órát 20-25°C-on kevertettük. Ezután a derítőszereket kiszűrtük és a szűrőt etil-acetáttal mostuk.
A szürletet csökkentett nyomáson elkezdtük bepárolni, majd, bepároltuk és desztillációval az oldószert metanolra cseréltük, végül tiszta metanolból kristályosítottuk az anyagot. A kapott nyersterméket nuccsnedvesen átkritályosítottuk.
c) Átkristályosítás
A b) lépésben kapott nyersterméket diklór-metánban oldottuk, metanolt desztilláltunk le róla és végül tiszta metanolból kristályosítottuk. A műveletet még egyszer megismételtük. így 30,4 g (69,8%) fehér kristályos anyagot kaptunk.
Tisztaság (HPLC): 99,2% ααβ-izomer, 0,14% βββ-izomer (terület).
Op.: 156,5-157,5°C.
EI-HRMS: Calcd for C31H36O7 [M']: 520.24555; found: 520.24459; delta = -1.86ppm.
Ή NMR (499.9 MHz, CDCI3) δ = 5.39 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 6.6 Hz, H-16), 5.16 (1H, dd, J = 10.4 Hz, J = 8.4 Hz, H-15), 5.01 (1H, d, J = 6.6 Hz, H-17), 2.08 (3H, s, 17-acetyl), 2.06 (3H, s, 15-acetyl), 2.04 (3H, s, 16-acetyl), 0.94 (3H, s, H-18) 13C NMR (125.7 MHz, CDCI3) δ = 169.8 (17-acetyl CO C-20), 169.0 (15-acetyl CO), 168.7 (16-acetyl CO), 83.1 (C-17), 72.5 (C-16), 69.8 (C-15), 51.4 (C-14), 39.2 (C-13), 19.9 (17acetyl-CH3), 19.7 (15-acetyl-CH3), 19.6 (16-acetyl-CH3), 13.5 (C-18)
0) 2. példa 't
Ikfl irt Ή I'M (15a,16a,17p)-3-hidroxiösztra-l ,3,5(10)-trién-15,16,l 7-triil triacetát „A módszer
25,7 g (49,36 mmol) (15a,16a,17P)-3-(benziloxi)ösztra-l,3,5(10)-trién-15,16,17-triil triacetátot (1. példa) 315 ml etil-acetátban 20-25°C-on, N2 atmoszférában oldottunk. 770 mg 5 10%-os palládium-szén katalizátort 19 ml mélyhűtött etil-acetátban szuszpendáltunk, majd az oldathoz adtuk. A N2 atmoszférát H2 atmoszférára cseréltük és a reakcióelegyet 3 órán át 2025°C-on kevertettük atmoszférikus nyomáson.
Feldolgozás: A reakcióelegyböl a katalizátort kiszűrtük, etil-acetáttal mostuk és csökkentett nyomáson adott végtérfogatra bepároltuk, majd n-heptánt folyattunk hozzá és a szuszpenziót 10 1 órán át 0-5°C-on tartottuk, majd szűrtük és a szűrön a kristályos terméket n-heptánnal mostuk, 40°C-on vákuumban súlyállandóságig szárítottuk. így 19,88 g (93,55%) fehér kristályos terméket kaptunk.
Tisztaság (HPLC): 99,42% ααβ-izomer, βββ-izomer: 0,04% (terület).
„B” módszer
0,5 g (15α, 16α, 17β)-3-(benziloxi)ösztra-1,3,5( 10)-trién-15,16,17-triil triacetátot (1. példa) 14 ml etanolban 20-25°C-on szuszpendáltunk, majd 0,5 ml ciklohexént és 38 mg 10%-os Pd/C katalizátort adtunk hozzá, ezután az elegyet reflux hőmérsékleten kevertettük 1 órán át. A reakció lejátszódását VRK. módszerrel ellenőriztük (toluol:aceton 4:1)
Feldolgozás: A reakcióelegyböl a katalizátort kiszűrtük és az elegyet szárazra pároltuk. így 0,41 g (99,17%) fehér kristályos terméket kaptunk.
Tisztaság (HPLC): 97,99% ααβ-izomer, βββ-izomer: 0,14% (terület).
Op.: 181,5-185,5°C
EI-HRMS: Calcd for C24H30O7 [M+]: 430.19860; found: 430.19927; delta = 1.55 ppm.
Ή NMR (499.9 MHz, CDCI3) δ = 5.41 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 6.6 Hz, H-16), 5.18 (1H, dd, J = 10.5 Hz, J = 8.4 Hz, H-l5), 5.03 (1H, d, J = 6.6 Hz, H-17), (3H, s, 17-acetyl), 2.10 (3H, s, 15-acetyl), 2.07 (3H, s, 16-acetyl), 1.77 (1H, t, J = 11.1 Hz, H-14), 0.95 (3H, s, H-18)
2132543 fibSCETC 13C NMR (125.7 MHz, CDC13) δ - 170.9 (17-acetyl CO), 170.1 (15-acetyl CO), 169.8 (16acetyl CO), 84.1 (C-17), 73.5 (C-16), 70.8 (C-15), 52.4 (C-14), 40.2 (C-13), 20.9 (17-acetylCH3), 20.7 (15-acetyl-CH3), 20.6 (16-acetyl-CH3), 14.5 (C-18)
3. példa (15a,16a,17P)-3-(benziloxi)ösztra-l,3,5(10)-trién-15,16,17-triil triformiát
5,00 g (15a,16a,17P)-3-(benziloxi)ösztra-l,3,5(10)-trién-15,16,17-triolt (1. példa, „A” módszer, a) lépés) 73 ml piridinben oldottunk, és lehütöttük 0°C-ra, majd a 0°C-ra lehűtött, 49 ml hangyasavból és 18,3 ml ecetsav-anhidridböl készített vegyes anhidrid elegyét 10 csepegtető tölcséren keresztül beadagoltuk kb. 25 perc alatt 0-10°C között. 1 óra keverést követően a reakcióelegyhez 305 ml vizet adtunk, majd a kiváló fehér csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk. A száraz nyerstermék tömege: 5,65 g (93,23%)
A nyersterméket - az 1. példa B módszer c) lépése szerint - metanolból átkristályosítva 3,92 g (69,4%) tiszta, cím szerinti fehér kristályos terméket kaptunk.
Tisztaság (HPLC): 99,2% ααβ-izomer, βββ-izomer: 0,05% (terület).
Op.: 153,5-154,3°C
EI HRMS: M=478.19866; delta=0.06ppm; C2sH3oO?
Ή NMR (499.9 MHz, CDC13) δ = 5.41 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 6.6 Hz, H-16), 5.18 (1H, dd,
J = 10.5 Hz, J = 8.4 Hz, H-15), 5.03 (1H, d, J = 6.6 Hz, H-17), (3H, s, 17-acetyl), 2.10 (3H, 20 s, 15-acetyl), 2.07 (3H, s, 16-acetyl), 1.77 (1H, t, J = 11.1 Hz, H-14), 0.95 (3H, s, H-18) 13C NMR (125.7 MHz, CDCh) δ = 170.9 (17-acetyl CO), 170.1 (15-acetyl CO), 169.8 (16acetyl CO), 84.1 (C-17), 73.5 (C-16), 70.8 (C-15), 52.4 (C-14), 40.2 (C-13), 20.9 (17-acetylCH3), 20.7 (15-acetyl-CH3), 20.6 (16-acetyl-CH3), 14.5 (C-18)
4. példa (15a,16a,17p)-3-hidroxiösztra-l,3,5(10)-trién-15,16,17-triil triformiát
5,0 g (15a,16a,17P)-3-(benziloxi)ösztra-l,3,5(10)-trién-15,16,17-triil triformiátot (3. példa) 150 ml etil-acetátban 20-25°C-on N2 atmoszférában oldottunk. 380 mg 10%-os Pd/C katalizátort 5 ml mélyhűtött etil-acetátban szuszpendáltunk, és az oldathoz adtuk. A N2 atmoszférát H2 atmoszférára cseréltük és a reakcióelegyet 4 órán át 20-25°C-on kevertettük atmoszférikus nyomáson.
Feldolgozás: A katalizátort kiszűrtük és csökkentett nyomáson negyedére pároltuk a 5 reakcióelegyet (38 ml), majd ehhez 52 ml n-heptánt adtunk hozzá. 0-5°C között kevertettük egy órát, majd szűrtük és a szűrön 2x16 ml n-heptánnal mostuk, tömegállandóságig szárítottuk, így 3,51 g (94%) fehér kristályos terméket kaptunk.
Tisztaság (HPLC): 99,42% ααβ-izomer, βββ-izomer: 0,04% (terület).
Op.: 234-235°C
MS: M-H=387 (ESI)
Ή NMR (499.9 MHz, DMSO-d6) δ = 8.17 (1H, s, 17-formyl-H), 8.09 (1H, s, 15-formyl-H), 8.04 (1H, s, 16-formyl-H), 5.52 (1H, t, J = 7.4 Hz, H-16), 5.24 (1H, dd, J = 10.1 Hz, J = 8.6 Hz, H-15), 5.11 (1H, d, J = 6.5 Hz, H-17), 0.99 (3H, s, H-18) 13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6)ő= 159.5 (17-formyl-C), 159.3 (15-formyl-C), 158.8 (lóló formyl-C), 82.4 (C-17), 71.7 (C-16), 69.2 (C-15), 51.3 (C-14), 39.6 (C-13), 13.5 (C-18)
5. példa
Ösztetrol ((15a,16a,17P)-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,15,16,17-tetroI) „A ” módszer
19,88 g (46,18 mmol) (15α, 16α, 17β)-3-hidroxiösztra-l ,3,5( 10)-trién-l 5,16,17-triil triacetátot (2. példa) 596 ml metanolban 20-25°C-on, N2 atmoszférában szuszpendáltunk, majd 19,88 g kálium-karbonátot adtunk hozzá részletekben és 3 órát kevertettük. A reakció lejátszódását VRK módszerrel ellenőriztük (n-heptán:aceton 1:1).
Feldolgozás: Az elegyhez 14,91 ml cc. ecetsavat adunk és 30 percet kevertettük, majd 298 ml 25 víz hozzáadása után a metanolt desztillációval eltávolítottuk az elegyböl, a kivált kristályokat 1 órán át 0-5°C-on tartottuk, majd szűrtük és a szűrön az anyagot vízzel mostuk. Ezután 40°Con vákuumban súlyállandóságig szárítottuk. így 13,66 g (97,22%) fehér kristályos terméket m kaptunk.
ΙΛ
CM
H
Μ ui η m H
W
Tisztaság (HPLC): 99,67% ααβ-izomer, βββ izomer 0,04% (terület), minden szennyező <0,10% „B módszer” g (12,87 mmol) (15α, 16α, 17β)-3-hidroxiösztra-l ,3,5(10)-trién-15,16,17-triil triformiátot (4. példa) 150 ml metanolban 20-25°C-on, N2 atmoszférában szuszpendáltunk, majd 5,34 g (38,6 mmol) kálium-karbonátot adtunk hozzá részletekben és 3 órát kevertettük. A reakció lejátszódását VRK módszerrel ellenőriztük (n-heptán:aceton 1:1).
Feldolgozás: Az elegyhez 4 ml ecetsavat adtunk és 30 percet kevertettük, majd 75 ml víz hozzáadása után a metanolt desztillációval eltávolítottuk az elegyből, a kivált kristályokat 1 órán át 0-5°C-on tartottuk, majd szűrtük és a szűrőn az anyagot 2><5 ml 0-5°C-os vízzel mostuk. Ezután 40°C-on vákuumban súlyállandóságig szárítottuk. így 3,80 g (97%) fehér kristályos terméket kaptunk.
Tisztaság (HPLC): 99,67% ααβ-izomer, βββ izomer 0,04% (terület), minden szennyező <0,10%
Op.: 240-243°C
EI-HRMS: Calcd for C18H24O4 [M+]: 304.16691; found: 304.16716; delta = 0.82 ppm.
Ή NMR (499.9 MHz, DMSO-d6) δ = 4.86 (1H, d, J=4.8 Hz, OH (17)), 4.61 (1H, br s, OH (16)), 4.26 (1H, br d, J=3.3 Hz, OH (15)), 3.55 - 3.78 (2H, m, H-16, 15), 3.25 (1H, dd, J = 5.7, 4.7 Hz, Η-17), 1.05 (1H, dd, J = 10.9 Hz, J = 9.4 Hz, H-14), 0.67 (3H, s, H-18) 13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6) δ = 86.3 (C-17), 75.0 (C-16), 69.2 (C-15), 55.5 (C-14), 39.5 (C-13), 14.0 (C-18)

Claims (5)

Szabadalmi igénypontok
1. Eljárás az (I) képletü ösztetrol előállítására,
I
5 a (II) képletü vegyületböl kiindulva
II azzal jellemezve, hogy (a) a (II) képletü vegyület megfelelő oldószerben, alkalmas reaktáns felhasználásával történő
10 acilezésével kapott (III) általános képlettel jellemzett vegyület
R oX
R
2132549
III ahol R = metilcsoport vagy hidrogén (b) 3-as helyzetű benzil-védöcsoportjának transzfer vagy katalitikus hidrogénezéssel történő eltávolításával kapott (IV) általános képlettel jellemzett vegyület ιιηινιι··· SZTNH-100325739
R
IV ahol R = meti lesöpört vagy hidrogén (c) védöcsoportjainak eltávolítását alkalikus közegben alkáli-karbonáttal, alkáli-hidrogénkarbonáttal vagy alkáli-hidroxidokkal alkalmas oldószerben végezzük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol az (a) lépésben alkalmazott oldószert az alifás és aromás szénhidrogének, halogénezett szénhidrogének, észterek, és éterek csoportjából választjuk.
3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol az (a) lépésben alkalmazott reaktáns eceatsavanhidrid, acetil-klorid, vagy -bromid.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol az (a) lépésben alkalmazott reaktáns ecetsav-hangyasav vegyes anhidrid.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol az (a) lépést tercier amin bázis jelenlétében végezzük.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol az (a) lépés tartalmazza továbbá a kapott (III) általános képlettel jellemzett vegyület Ci ^alkoholokból történő kristályosítását is.
7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol az (a) lépést a (II) képletű vegyületek tisztítása és/vagy elkülönítése nélkül végezzük.
ft V Ml n m
H Π
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a (b) lépést katalitikus hidrogénezéssel végezzük, hidrogén gázzal, ahol a katalizátort a palládium, vagy a palládiumot valamilyen hordozón tartalmazó csoportból választjuk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, ahol a katalitikus hidrogénezéshez használt oldószert az alkoholok, észterek és ketonok csoportjából választjuk.
10. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a (b) lépést transzfer hidrogénezéssel végezzük, ciklohexén reagens felhasználásával.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, ahol a transzfer hidrogénezéshez használt oldószer alkohol.
12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a(b) lépés tartalmazza továbbá a kapott (IV) általános képlettel jellemzett vegyület észterek, szénhidrogének, alkoholok, vagy ezek elegyeiböl történő kristályosítását is.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a (c) lépésben alkalmazott oldószert a víz, alkoholos oldószer, vagy ezek elegyét tartalmazó csoportból választjuk.
14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a (c) lépést alkáli-karbonát, vagy alkáli-hidrogén-karbonát jelenlétében végezzük.
15. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a (c) lépést alkáli-alkoholát vagy alkáli-hidroxid jelenlétében végezzük.
16. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R = metil csoport.
17. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R = hidrogén.
18. A (III) általános képlettel j ellemzett vegyül etek, ahol a vegyületet a (15 α, 16α, 17 β) - 3 (benziloxi)ösztra-l,3,5(10)-trién-15,16,17-triil triacetátot és (15α,16α,17β)-3(benziloxi)ösztra-l,3,5(10)-trién-15,16,17-triil triformiátot tartalmazó csoportból választjuk.
5 19. A (IV) általános képlettel jellemzett vegyületek, ahol a vegyület (15α,16α,17β)-3hidroxiösztra-1,3,5(10)-trién-l 5,16,17-triil triformiát.
HU1900315A 2019-09-03 2019-09-03 Ipari eljárás nagytisztaságú ösztetrol hatóanyag előállítására HU231240B1 (hu)

Priority Applications (31)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1900315A HU231240B1 (hu) 2019-09-03 2019-09-03 Ipari eljárás nagytisztaságú ösztetrol hatóanyag előállítására
IL290973A IL290973B2 (en) 2019-09-03 2020-09-02 An industrial process for the preparation of estradiol with a high level of purity
EP20768398.8A EP3877395B1 (en) 2019-09-03 2020-09-02 Industrial process for the preparation of high purity estetrol
HUE20768398A HUE061427T2 (hu) 2019-09-03 2020-09-02 Ipari eljárás nagytisztaságú ösztetrol hatóanyag elõállítására
CU2022000013A CU24692B1 (es) 2019-09-03 2020-09-02 Proceso industrial para la preparación de estetrol de alta pureza
MDE20210894T MD3877395T2 (ro) 2019-09-03 2020-09-02 Procedeu industrial pentru prepararea de estetrol de înaltă puritate
SI202030156T SI3877395T1 (sl) 2019-09-03 2020-09-02 Industrijski postopek za pripravo visokočistega estetrola
FIEP20768398.8T FI3877395T3 (fi) 2019-09-03 2020-09-02 Teollinen menetelmä erittäin puhtaan estetrolin valmistamiseksi
CA3147815A CA3147815C (en) 2019-09-03 2020-09-02 Industrial process for the preparation of high purity estetrol
KR1020227010919A KR20220071206A (ko) 2019-09-03 2020-09-02 고순도 에스테트롤의 제조를 위한 산업적 공정
BR112022003254-4A BR112022003254B1 (pt) 2019-09-03 2020-09-02 Processo para a preparação de estetrol, e, compostos das fórmulas gerais (iii) e (iv)
JP2022511285A JP7265087B2 (ja) 2019-09-03 2020-09-02 高純度エステトロールを調製するための産業的方法
US17/639,206 US11633406B2 (en) 2019-09-03 2020-09-02 Industrial process for the preparation of high purity estetrol
MX2022002603A MX2022002603A (es) 2019-09-03 2020-09-02 Proceso industrial para la preparacion de estetrol de alta pureza.
PT207683988T PT3877395T (pt) 2019-09-03 2020-09-02 Processo industrial para a preparação de estetrol de pureza elevada
RS20230112A RS63966B1 (sr) 2019-09-03 2020-09-02 Industrijski postupak za pripremu estetrola visoke čistoće
PCT/IB2020/058148 WO2021044302A1 (en) 2019-09-03 2020-09-02 Industrial process for the preparation of high purity estetrol
ES20768398T ES2855923T3 (es) 2019-09-03 2020-09-02 Procedimiento industrial para la preparación de estetrol de alta pureza
CN202080061521.1A CN114302889B (zh) 2019-09-03 2020-09-02 用于制备高纯度的雌四醇的工业方法
PL20768398.8T PL3877395T3 (pl) 2019-09-03 2020-09-02 Przemysłowy sposób otrzymywania estetrolu o wysokiej czystości
LTEPPCT/IB2020/058148T LT3877395T (lt) 2019-09-03 2020-09-02 Didelio grynumo estetrolio pramoninis gamybos būdas
MA54200A MA54200B1 (fr) 2019-09-03 2020-09-02 Procédé industriel pour la préparation d'estétrol de pureté élevée
AU2020343497A AU2020343497B2 (en) 2019-09-03 2020-09-02 Industrial process for the preparation of high purity estetrol
PE2022000348A PE20221418A1 (es) 2019-09-03 2020-09-02 Proceso industrial para la preparacion de estetrol de alta pureza
DK20768398.8T DK3877395T3 (da) 2019-09-03 2020-09-02 Industriel fremgangsmåde til fremstilling af estetrol af høj renhed
HRP20230230TT HRP20230230T1 (hr) 2019-09-03 2020-09-02 Industrijski postupak za pripremu estetrola visoke čistoće
JOP/2022/0041A JOP20220041A1 (ar) 2019-09-03 2020-09-02 عملية صناعية لتحضير إستيرول عالي النقاء
CL2022000492A CL2022000492A1 (es) 2019-09-03 2022-02-28 Proceso para la preparación de estetrol de alta pureza.
ECSENADI202222403A ECSP22022403A (es) 2019-09-03 2022-03-24 Proceso industrial para la preparación de estetrol de alta pureza
ZA2022/03557A ZA202203557B (en) 2019-09-03 2022-03-28 Industrial process for the preparation of high purity estetrol
CONC2022/0003769A CO2022003769A2 (es) 2019-09-03 2022-03-29 Proceso industrial para la preparación de estetrol de alta pureza

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1900315A HU231240B1 (hu) 2019-09-03 2019-09-03 Ipari eljárás nagytisztaságú ösztetrol hatóanyag előállítására

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP1900315A1 HUP1900315A1 (hu) 2021-03-29
HU231240B1 true HU231240B1 (hu) 2022-04-28

Family

ID=89992977

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1900315A HU231240B1 (hu) 2019-09-03 2019-09-03 Ipari eljárás nagytisztaságú ösztetrol hatóanyag előállítására
HUE20768398A HUE061427T2 (hu) 2019-09-03 2020-09-02 Ipari eljárás nagytisztaságú ösztetrol hatóanyag elõállítására

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE20768398A HUE061427T2 (hu) 2019-09-03 2020-09-02 Ipari eljárás nagytisztaságú ösztetrol hatóanyag elõállítására

Country Status (29)

Country Link
US (1) US11633406B2 (hu)
EP (1) EP3877395B1 (hu)
JP (1) JP7265087B2 (hu)
KR (1) KR20220071206A (hu)
CN (1) CN114302889B (hu)
AU (1) AU2020343497B2 (hu)
CA (1) CA3147815C (hu)
CL (1) CL2022000492A1 (hu)
CO (1) CO2022003769A2 (hu)
CU (1) CU24692B1 (hu)
DK (1) DK3877395T3 (hu)
EC (1) ECSP22022403A (hu)
ES (1) ES2855923T3 (hu)
FI (1) FI3877395T3 (hu)
HR (1) HRP20230230T1 (hu)
HU (2) HU231240B1 (hu)
IL (1) IL290973B2 (hu)
JO (1) JOP20220041A1 (hu)
LT (1) LT3877395T (hu)
MA (1) MA54200B1 (hu)
MD (1) MD3877395T2 (hu)
MX (1) MX2022002603A (hu)
PE (1) PE20221418A1 (hu)
PL (1) PL3877395T3 (hu)
PT (1) PT3877395T (hu)
RS (1) RS63966B1 (hu)
SI (1) SI3877395T1 (hu)
WO (1) WO2021044302A1 (hu)
ZA (1) ZA202203557B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114514237A (zh) * 2019-09-27 2022-05-17 工业化学有限公司 用于制备(15α,16α,17β)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,15,16,17-四醇(雌四醇)的工艺及所述工艺的中间体
WO2023051937A1 (en) * 2021-10-01 2023-04-06 Industriale Chimica S.R.L. Process for preparing (15alpha,16alpha,17 eta)-estra-1,3,5(10)-triene-3,15,16,17-tetrol (estetrol) monohydrate

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1260225A1 (en) 2001-05-18 2002-11-27 Pantarhei Bioscience B.V. A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
EP1390040B1 (en) 2001-05-18 2007-01-03 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
DK1390042T3 (da) 2001-05-23 2008-03-31 Pantarhei Bioscience Bv System for administration af et lægemiddel omfattende tetrahydroxyleret östrogen til anvendelse i hormonal svangerskabsforebyggelse
US7871995B2 (en) 2001-05-23 2011-01-18 Pantarhei Bioscience B.V. Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception
DE60216630T2 (de) 2001-11-15 2007-09-20 Pantarhei Bioscience B.V. Verwendung von östrogen in kombination mit progestogen für die hormonsubstitutiionstherapie
WO2003103684A1 (en) 2002-06-11 2003-12-18 Pantarhei Bioscience B.V. Method of treating or preventing immune mediated disorders and pharmaceutical formulation for use therein
WO2003103685A1 (en) 2002-06-11 2003-12-18 Pantarhei Bioscience B.V. A method of treating human skin and a skin care composition for use in such a method
US9034854B2 (en) 2002-07-12 2015-05-19 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmaceutical composition comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy
WO2004037269A1 (en) 2002-10-23 2004-05-06 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmaceutical compositions comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy
WO2004041839A2 (en) 2002-11-08 2004-05-21 Pantarhei Bioscience B.V. Synthesis of estetrol via estrone derived steroids
WO2007081206A1 (en) 2006-01-09 2007-07-19 Pantarhei Bioscience B.V. A method of treating an acute vascular disorder
CN101583363B (zh) 2007-01-08 2013-08-21 潘塔希生物科学股份有限公司 治疗或预防雌性哺乳动物不育症的方法和此类方法中使用的药物试剂盒
EP2383279A1 (en) * 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
AU2012293593B2 (en) 2011-08-11 2017-03-23 Estetra Srl Use of estetrol as emergency contraceptive
EA024003B1 (ru) * 2011-10-07 2016-08-31 Эстетра С.П.Р.Л. Способ получения эстетрола
EP2653163A1 (en) 2012-04-19 2013-10-23 Université de Liège Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders
WO2013034780A2 (en) 2012-12-20 2013-03-14 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of estetrol and related compounds
WO2015040051A1 (en) 2013-09-18 2015-03-26 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of estetrol
TN2016000230A1 (en) 2013-12-12 2017-10-06 Donesta Bioscience B V Orally disintegrating solid dosage unit containing an estetrol component.
SI3310345T1 (sl) 2015-06-18 2021-05-31 Estetra Sprl Orodisperzibilna tableta, ki vsebuje estetrol
LT3310346T (lt) 2015-06-18 2021-06-10 Estetra Sprl Burnoje disperguojama tabletė, turinti estetrolio
PL3310333T3 (pl) 2015-06-18 2020-07-13 Estetra Sprl Ulegająca rozpadowi w jamie ustnej jednostka dawkowana zawierająca składnik estetrolowy
CA3178291A1 (en) 2016-08-05 2018-04-12 Estetra Srl Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain
WO2018065076A1 (en) 2016-10-28 2018-04-12 Estetra Sprl Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain
SG11202000881VA (en) 2017-08-01 2020-02-27 Fund Sa Adjuvant therapy for use in prostate cancer treatment
MA51733A (fr) 2018-02-07 2020-12-16 Estetra Sprl Composition contraceptive présentant des effets cardiovasculaires réduits
CN114514237A (zh) * 2019-09-27 2022-05-17 工业化学有限公司 用于制备(15α,16α,17β)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,15,16,17-四醇(雌四醇)的工艺及所述工艺的中间体

Also Published As

Publication number Publication date
EP3877395A1 (en) 2021-09-15
DK3877395T3 (da) 2023-03-06
IL290973B1 (en) 2023-07-01
HRP20230230T1 (hr) 2023-04-14
MA54200A (fr) 2022-04-27
AU2020343497B2 (en) 2023-02-02
US11633406B2 (en) 2023-04-25
MX2022002603A (es) 2022-03-25
FI3877395T3 (fi) 2023-03-18
CU24692B1 (es) 2024-01-10
IL290973B2 (en) 2023-11-01
ES2855923T3 (es) 2023-04-28
LT3877395T (lt) 2023-02-27
MA54200B1 (fr) 2023-02-28
JP7265087B2 (ja) 2023-04-25
MD3877395T2 (ro) 2023-05-31
HUP1900315A1 (hu) 2021-03-29
ECSP22022403A (es) 2022-04-29
CA3147815A1 (en) 2021-03-11
PT3877395T (pt) 2023-02-02
CL2022000492A1 (es) 2023-03-10
CN114302889A (zh) 2022-04-08
PE20221418A1 (es) 2022-09-20
CN114302889B (zh) 2023-08-29
EP3877395B1 (en) 2022-12-07
ES2855923T1 (es) 2021-09-24
IL290973A (en) 2022-05-01
AU2020343497A1 (en) 2022-04-14
SI3877395T1 (sl) 2023-03-31
JP2022546016A (ja) 2022-11-02
ZA202203557B (en) 2022-11-30
HUE061427T2 (hu) 2023-07-28
RS63966B1 (sr) 2023-03-31
JOP20220041A1 (ar) 2023-01-30
US20220296609A1 (en) 2022-09-22
PL3877395T3 (pl) 2023-05-08
CA3147815C (en) 2023-03-28
KR20220071206A (ko) 2022-05-31
WO2021044302A1 (en) 2021-03-11
CU20220013A7 (es) 2022-10-11
CO2022003769A2 (es) 2022-04-19
BR112022003254A2 (pt) 2022-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU231240B1 (hu) Ipari eljárás nagytisztaságú ösztetrol hatóanyag előállítására
US2759951A (en) Cyclopentanophenanthrene derivatives and compounds
US2656349A (en) 14,15-oxides of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene and polyhydrochrysene series
CA1216283A (fr) Amino-14 steroides, leur application en therapeutique et procede pour leur preparation
EHRENSTEIN et al. INVESTIGATIONS ON STEROIDS. XI. NEW TRANSFORMATION PRODUCTS OF STROPHANTHIDIN: STUDIES ON ETHYL 3 (β), 5, 19-TRIHYDROXYETIOCHOLANATE1
CN110072873B (zh) 用于合成醋酸诺美孕酮的工业化方法
US3176013A (en) 17alpha-(aliphatic hydrocarbon)-4, 5-epoxy-19-norandrostane-3beta, 17beta-diols and lower alkanoates thereof
RU2802820C2 (ru) Промышленный способ получения высокочистого эстетрола
US3405147A (en) 17-phenylaliphatylestra-1, 3, 5(10)-trien-3-ols, 16-dehydro derivatives correspondingand esters thereof
US3068249A (en) Alkyl ethers of 17-(hydrocarbon-substituted)estr-4-ene-3, 17-diols
US3413287A (en) (optionally 17-alkylated) 7alpha-methylan-drostone-3beta, 17beta-diols, delta4 and 19-nor derivatives corresponding and ethers and esters thereof
US2733240A (en) Process for preparation of ailqpreg-
US3470159A (en) Estra-1,3,5(10),7-tetraenes and process of preparation
EA042770B1 (ru) Промышленный способ получения высокочистого эстетрола
US2921064A (en) 6, 7-dihydroxy estradiol and intermediates thereof
US3277121A (en) Conversion of delta11-steroids to 11-oxygenated steroids
US3098851A (en) 17alpha-alkynyl-2beta-halo-5alpha-androstane-3alpha, 17beta-diols, esters thereof, and intermediates thereto
RU2663484C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6α-МЕТИЛГИДРОКОРТИЗОНА ИЛИ ЕГО ЭФИРОВ ИЗ 21-АЦЕТАТА ГИДРОКОРТИЗОНА
RU2663893C1 (ru) Способ получения 6-дегидро-6-метилгидрокортизона или его эфиров из 21-ацетата гидрокортизона
BR112022003254B1 (pt) Processo para a preparação de estetrol, e, compostos das fórmulas gerais (iii) e (iv)
US3261855A (en) Method for the preparation of delta5(10)-steroids
Tomita et al. Pachysandra Alkaloids. II. Structure of Pachysandrine-A, a New Pregnane Type Alkaloid
US3435055A (en) 7-methylestr-2-en-17-one and derivatives thereof
US2860134A (en) delta-7-keto-11-bromo-steroids and the processes of preparing them
US3249627A (en) Method for preparing 2alpha-methyl-3-onazines of 3-keto steroids of the androstane and oestrane series