CN101583363B - 治疗或预防雌性哺乳动物不育症的方法和此类方法中使用的药物试剂盒 - Google Patents
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- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
Abstract
本发明涉及治疗雌性哺乳动物不育症的方法，其包括控制性卵巢过度刺激，所述方法包括向所述雌性哺乳动物联合施用(i)FSH物质，其具有有效刺激卵泡发育的量，和(ii)类固醇，其具有有效抑制或阻抑黄体生成素分泌的量，所述类固醇选自：由下式(I)表示的物质，其中式R1、R2、R3、R4独立地是氢原子、羟基或具有1-5个碳原子的烷氧基；R5、R6、R7中每一个均是羟基；R1、R2、R3、R4中不超过3个是氢原子；前述类固醇物质的衍生物；和一种或多种前述物质和/或衍生物的混合物。
Description
技术领域
本发明涉及治疗雌性哺乳动物不育症的方法，例如通过控制性卵巢过度刺激进行治疗。本发明的另一个方面涉及用于本发明的方法的药物试剂盒。
背景技术
雌性哺乳动物的卵巢功能受下丘脑和垂体调节，分别分泌促性腺激素释放激素(GnRH)和促性腺激素。促性腺激素是引起卵泡成熟的促卵泡激素(FSH)和引起排卵的黄体生成素(LH)。
在每次月经之后，卵巢受垂体释放的FSH刺激，从而生长一簇卵泡。这些卵泡各包含一个卵母细胞(卵细胞)，其由颗粒细胞球包封。在卵泡生长期间，若干层颗粒细胞正在形成。在正常月经周期期间，卵泡成熟在12-14天内发生。逐渐地，一个卵泡变得占优势，而其余则变得闭锁。占优势卵泡的成熟通常需要5-7天。随着颗粒细胞数增加，更多的雌激素由这些细胞分泌。
一旦占优势的卵泡成熟，该卵泡将在LH峰的作用下破裂(排卵)，该LH峰由垂体响应血清雌激素水平提高而释放(正反馈)。卵母细胞从卵泡排出，进入输卵管壶腹，在那里可以发生受精。卵母细胞或胚胎在5-7天内被运输到子宫，在那里可以在黄体中期发生植入。
已经排出卵母细胞的卵泡转变成新的激素产生器官——黄体。该黄体产生黄体酮和雌激素等。该黄体具有约12-14天的有限寿命，除非妊娠发生。在该时期的第二部分期间，它停止发挥功能，结果，雌激素和黄体酮的血液水平下降。黄体酮的下降引起子宫内膜脱落从而行经。
具体地说，在排卵诱导领域，过去的十年已经开发并商业引入了许多帮助不育夫妇进行生育控制的药物。其中，这些包括抗雌激素(如枸橼酸氯米芬和枸橼酸他莫西芬)、搏动性GnRH、纯化和重组促性腺激素、以及GnRH激动剂和拮抗剂。所用的具体药物和所选择的施用方案主要取决于治疗目的，例如单排卵在无排卵雌性中的诱导或控制性卵巢过度刺激(COH)，以诱导多卵泡发育，作为辅助生殖技术(ART)中的要素。广泛用于治疗雌性和/或雄性因素不育症的ART法的实例包括子宫内授精(IUI)和体外受精(IVF)。IVF可以在采取和不采取胞浆内精子注射(ICSI)的情况下进行，并包括后续的胚胎移植步骤。
COH现在广泛用于ART。采用COH的第一批结果是令人失望的，原因在于在至少30％的案例中发生过早的LH峰。这类过早的LH峰可引起卵母细胞排卵并且可阻挠用于体外受精(IVF)的卵母细胞收获。据发现，GnRH激动剂的引入使得能够预防过早的LH峰以及设计治疗周期。迄今为止，GnRH激动剂被用于大多数周期。然而，GnRH激动剂是肽——其要求肠胃外给药，昂贵，且无法避免副作用(长治疗周期、副作用、卵巢过度刺激综合征发生增加等等)。
最近，引入GnRH拮抗剂来预防过早的LH峰，以避免与使用GnRH激动剂相关的副作用，以及简化和缩短治疗方案。然而，对于使用GnRH拮抗剂的方案观察到的妊娠率存在疑虑。若干研究已经显示，GnRH拮抗剂的妊娠率比采用GnRH激动剂达到的妊娠率低。而且，如同GnRH激动剂，GnRH拮抗剂是肽，要求肠胃外给药，这较为不利。
IVF研究人员的关键兴趣所在是IVF胚胎的不良植入率，这是造成相对低的每胚胎植入率的原因。这已经导致多胚胎移植的实践，这种实践又导致高的多胎妊娠率。这样的多胎妊娠被认为是ART的主要缺点。
从上明显可知，对于治疗或预防雌性不育症的方法存在需求，该方法不使用上述的GnRH类似物，而改为采用同样适于预防过早的内源性LH峰的替代物，其产生同等的或更好的妊娠率、可以经口给药、引起较少的副作用和/或较不昂贵。
发明内容
意想不到地发现，至少许多前述要求通过如下治疗雌性不育症的方法得当满足，所述方法包括COH，其中LH的分泌通过施用有效量的类固醇而受到抑制或阻抑，所述类固醇选自：
由下式表示的物质
其中式R1、R2、R3、R4独立地是氢原子、羟基或具有1-5个碳原子的烷氧基；R5、R6、R7中每一个均是羟基；R1、R2、R3、R4中不超过3个是氢原子；
能够在用于本发明的方法时释放前式的物质的母体；和
一种或多种前述物质和/或母体的混合物。
发现，在COH-方案中，过早的LH峰可通过在FSH刺激的(多)卵泡发育可能引起这样的峰期间施用前述类固醇加以有效预防。
本发明的类固醇的一个典型代表，人胎儿类固醇雌四醇(human fetalsteroid estetrol)，以选择性方式与雌激素受体相互作用，所述选择性方式类似于所谓的选择性雌激素受体调节剂(SERM)的(组织)选择性受体相互作用。因此，雌四醇与SERMS比其与雌激素诸如β-雌二醇和乙炔基雌二醇具有更多的相同点。此外，雌四醇表现出相对高的Erα受体亲和性，或者相反地，表现出相对低的ERβ受体亲和性。据认为，该受体特异性以某种方式与本发明的类固醇在LH峰的阻抑中的高效率相关，因为这种受体特异性尚未在已知的雌激素或SERM中观察到。鉴于雌四醇的SERM样性质以及其高ERα亲和性，该类固醇将被称为“α-SERM”。
具体实施方式
因此，本发明的一个方面涉及在包括COH的治疗雌性哺乳动物不育症的方法中使用的类固醇，所述方法包括向所述雌性哺乳动物施用(i)选自uFSH和recFSH的FSH物质，其具有有效刺激卵泡发育的量，和(ii)类固醇，其具有有效抑制或阻抑黄体生成素分泌的量，所述类固醇选自：
由下式表示的物质：
其中式R1、R2、R3、R4独立地是氢原子、羟基或具有1-5个碳原子的烷氧基；R5、R6、R7中每一个均是羟基；R1、R2、R3、R4中不超过3个是氢原子；
前述类固醇物质的衍生物，其中至少一个羟基的氢原子被具有1-25个碳原子的烃羧酸、磺酸或氨基磺酸的酰基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；或每残基含有1-20个糖苷单元的直链或支链糖苷残基取代；和
一种或多种前述物质和/或衍生物的混合物。
本发明的类固醇物质的特点在于在类固醇骨架中的5元环包含3个羟基取代基，而不是0-2个。
优选地，在本发明的方法中用作活性成分的类固醇是所谓的生物源类固醇——即在人体内天然发生的类固醇、生物类固醇的母体(衍生物)或它们的混合物。因为生物源类固醇天然存在于人体内，预期不会发生副作用，尤其是在外源施用这些类固醇得到的血清水平不大大超过天然存在的浓度的情况下不会发生副作用。天然存在的类固醇通常展示出类固醇骨架的8β，9α，13β，14α构型。
在本发明的优选实施方式中，类固醇物质含有4个羟基。同样，在前述式中，R1优选表示氢原子。在所述式中，优选地，R1、R2、R3和R4中至少2个、更优选至少3个表示氢原子。
所述式的类固醇包括各种对映体，因为携带羟基取代基R5、R6和R7的碳原子具有手性活性。在一个优选的实施方式中，本发明的类固醇物质是15α-羟基取代的。在另一个优选的实施方式中，本发明的类固醇物质是16α-羟基取代的。在又一个优选的实施方式中，本发明的类固醇物质是17β-羟基取代的。最优选地，类固醇物质是15α，16α，17β-三羟基取代的。
在本发明的优选实施方式中，R3表示羟基或烷氧基。在另一个优选的实施方式中，R1、R2和R4表示氢原子，在该情况下，如果R3、R5、R6和R7是羟基，则所述物质是1，3，5(10)-雌三烯-3，15，16，17-四醇。后一物质的优选异构体是1，3，5(10)-雌三烯-3，15α，16α，17β-四醇(雌四醇)。
按照本发明可合适地应用的衍生物的实例是酯，所述酯可通过使所述类固醇物质的羟基与含有一个或多个羧基(M+-OOC-)基团的物质反应而获得，其中M+表示氢或(碱)金属阳离子。因此，在特别优选的实施方式中，类固醇物质的衍生物是如下物质，其中在所述式中的至少一个羟基的氢原子被-CO-R取代，其中R是包含1-25个碳原子的烃基。优选地，R是氢，或者包含1-20个碳原子的烷基、烯基或芳基。
本发明的方法可有利地用于治疗人、牛、绵羊、猪、山羊、马以及宠物，诸如狗和猫。最优选地，本发明的方法用于人。
如果以10mg/kg体重以下、优选5mg/kg体重以下、更优选2.5mg/kg体重以下、最优选2mg/kg体重以下的日剂量施用类固醇，则利用本发明的方法可以获得良好的结果。为了实现LH分泌的显著抑制或压弱，以至少2.5μg/kg体重的日剂量适当地施用本发明的类固醇。优选地，所施用的日剂量是至少5μg/kg体重。更优选地，所施用的日剂量是至少10μg/kg体重。
在本发明的方法中，特别是当用于人类时，通常以至少0.125mg、优选至少0.25mg、更优选至少0.5mg、最优选至少1mg的日剂量施用类固醇。最大日剂量通常保持在500mg以下，优选在250mg以下，而更优选在125mg以下。
本发明的类固醇可以许多不同的方式施用，即肠内施用以及肠胃外施用。如本文所使用，术语“肠胃外施用”包括经皮、静脉内、鼻内、阴道内、肺部、颊部、皮下、肌内和子宫内施用。术语“肠内施用”包括经口以及直肠施用。
优选地，施用方式选自经口、经皮、静脉内、鼻内、阴道内、肺部、直肠、颊部、皮下、肌内或子宫内施用。更优选地，施用方式选自经口、经皮、静脉内、皮下、鼻内、肺部和阴道施用。在特别优选的实施方式中，本发明的方法采用经口、经皮、鼻内或皮下施用。甚至更优选地，本发明的方法采用经口施用。
术语ML物质包括展示出与LH类似的功能性的物质，以及能够引发LH的垂体释放的物质。
本发明的一个特别优选的实施方式是控制性卵巢过度刺激的方法，其包括向所述雌性施用类固醇，所述类固醇的量可有效预防过早的内源性LH峰，之后施用具有或诱导黄体生成素活性的减数分裂和黄体化诱导物质(ML物质)，所述ML物质的量可有效刺激减数分裂和黄体化的恢复。
本发明的COH-法有利地用作IVF-方案的一部分。因此，在一个优选的实施方式中，本发明的方法另外包括下列相继步骤：
a.从卵泡收获一个或多个卵；
b.体外受精一个或多个卵；
c.将得到的胚胎转移入雌性哺乳动物的子宫内。
可以在应用COH-方案并收获所述一个或多个卵的同一周期期间将该胚胎转移入雌性子宫，但在后一周期中转移该胚胎也是可能的。在特别优选的实施方式中，在一个周期内进行控制性卵巢过度刺激和胚胎转移。
在本文中无论在什么时候提及，术语雌性是指雌性哺乳动物。优选地，所述雌性哺乳动物是智人(homo sapiens)。对于智人，雌性通常在生物学上能够在年龄12和55岁之间分娩。
在COH方案中，重要的是，足够早地开始施用类固醇，以最小化过早LH峰的机会。过早LH峰发生的机会的可靠指标是发育中的卵泡的尺寸，尤其是这些发育中的卵泡的最大尺寸。优选地，至少在这样的期间施用类固醇，所述期间从最大的发育中的卵泡达到14mm、优选12mm、且更优选10mm的平均直径的时刻开始，在施用ML物质之前一天结束，所述ML物质的量有效刺激恢复减数分裂和黄体化。通常，类固醇的施用将持续至施用ML物质的时刻。
为达到对子宫内膜组织结构的期望效果，至少在这样的期间施用类固醇，所述期间从开始施用FSH物质之后6天或在以有效刺激恢复减数分裂和黄体化的量施用ML物质之前至少4天——无论哪一个最早——开始，并在所述施用ML物质前1天结束。
至少在这样的期间适当地施用FSH物质，所述期间从雌性的自然月经之后8天开始，直到施用ML物质的前一天。更优选地，不迟于雌性月经之后6天、甚至更优选在第二天开始FSH-物质的施用。
本发明的方法在主导卵泡(lead follicles)已经成熟且中止FSH和本发明的类固醇的施用之后使用ML物质来刺激减数分裂和黄体化。在该周期的这个阶段施用ML物质的目的是模拟LH峰，其在正常行经周期期间发生并诱导排卵、恢复减数分裂和黄体化。除了LH，各种各样的其它药物物质可用于引发这样的应答。优选地，用于本发明的方法的ML物质选自重组LH、尿绒毛膜促性腺激素(uCG)、重组CG、孕激素(包括黄体酮)、促性腺激素释放激素(GnRH)、GnRH激动剂及其他能够刺激垂体释放LH的物质、具有LH活性的嵌合或另外修饰的促性腺激素、具有LH活性的低分子量化合物及其混合物。更优选地，ML物质选自重组LH、尿绒毛膜促性腺激素(uCG)、重组CG、促性腺激素释放激素(GnRH)及其混合物。根据本发明的方法施用的ML物质的量优选相当于至少2,000I.U.的皮下剂量的尿绒膜人促性腺激素(uhCG)，更优选相当于5,000-10,000I.U.的皮下剂量的uhCG。优选地，ML物质以经口或肠胃外单剂量施用。最优选地，皮下或经口施用ML物质。
熟知的是，FSH和LH都可以从雌性尿分离。从尿分离的LH较不适合用于本发明的方法，因为它具有非常短的体内半衰期(t1/2：10-20分钟)并且代谢非常迅速。从重组细胞系获得的LH(recLH)稳定得多(t1/2：12-13小时)。因此，在特别优选的实施方式中，如果LH被用于预防或阻抑由于类固醇过度阻抑导致的LH缺乏的症状，则所述LH获自重组细胞系。用于刺激恢复减数分裂和黄体化的高剂量ML物质优选是recLH或uhCG(最优选recLH)。
用于本发明的方法的FSH物质选自尿FSH(uFSH)和重组FSH(recFSH)。对于uFSH，注意到该FSH物质可以尿来源制剂的形式加以适当应用，所述制剂除了uFSH外还包含尿LH(uLH)和尿绒毛膜促性腺激素(uCG)。尽管尿来源的FSH几乎与recFSH表现得同样好，但注意到从体液分离有效成分伴随着疾病转移的风险。因此，在优选的实施方式中，FSH物质是从重组细胞系获得的FSH。
在此通篇文件中，术语“肠胃外施用”包括除了经口/肠内途径之外的全部施用方式，其要求注射、植入或局部施用。肠胃外施用的适当实例包括肌内、静脉内、皮下、阴道内、经皮和鼻内施用。
可以肠胃外或经口适当地施用FSH物质，优选以相当于1至15I.U.recFSH/kg体重的日皮下剂量的量施用。最优选地，皮下施用FSH物质。
如前文所提到，本发明的COH-方法提供了这样的优势：它不要求使用GnRH激动剂或拮抗剂。然而，可行的是，采用本发明的类固醇，联合相对低剂量的拮抗剂(例如在2和20μg加尼瑞克/kg体重之间)，以便降低与使用这样的GnRH类似物有关的缺陷。因此，本发明包括类固醇和GnRH类似物的联合使用。然而，优选地，不使用GnRH类似物。
如果每日施用FSH物质和LH物质至少一次，则采用本发明的COH-方法将获得最佳结果。同样优选地，每日施用类固醇至少一次。
本发明的另一个方面涉及药物试剂盒，其用于在雌性哺乳动物中进行控制性卵巢过度刺激的方法，所述试剂盒包括含有FSH物质的肠胃外剂量单位和包含所述类固醇的肠胃外或口服剂量单位，所述FSH物质选自uFSH和recFSH。优选地，所述试剂盒还包括含有ML物质的肠胃外剂量单位。优选地，所述试剂盒包括一个或两个含有ML物质的剂量单位。最优选地，所述试剂盒包括一个含有ML物质的剂量单位。优选地，本发明的药物试剂盒包括FSH物质，其量相当于在50和1000IU之间的皮下剂量的recFSH；ML物质，其量相当于在2,000和20,000IU之间的皮下剂量的uhCG；所述类固醇，其量相当于在0.1和500mg之间的口服剂量的雌四醇。
在本发明的试剂盒内的肠胃外剂量单位优选是含有无菌液剂的皮下自我给药药筒。
本发明通过下列实施例进一步加以阐述，然而，所述实施例不被理解为限制本发明的范围。在上文描述中、在下列实施例中和在权利要求中公开的特征，单独地和以其任何组合，可以是以其不同形式实现本发明的材料。
实施例
实施例1
从FSH治疗的第6天直到施用hCG当天并包括施用hCG当天，使用40mg日口服剂量的雌四醇(E4)，以恢复减数分裂和诱导黄体化，进行开标、无对照的单中心临床试验，以研究在10位经历通过控制性卵巢过度刺激(COH)进行不育症IVF治疗的妇女中预防过早LH峰的效率、安全性和耐受性。卵母细胞在hCG施用之后30-38小时回收，进行体外受精并且在两天后将不超过两个胚胎转移到患者子宫中。建议采取标准的黄体支持。
在该治疗操作期间进行卵泡生长和子宫内膜厚度的超声波检查监测，包括广泛的和重复的激素分析以及测量扩展到胚胎移植之后的黄体期的E4水平。
发现日口服40mg的E4在预防过早的LH峰中是有效的，并且得到良好耐受，无显著副作用。在该新的经口预防过早LH峰的COH法期间，出现有生命妊娠。
实施例2
使用每日1、5、10、20、40或80mg口服剂量的E4或者0.25mg日皮下剂量的加尼瑞克，进行开标、随机化、对照的、剂量探索的多中心临床试验，以研究和比较在经历COH/IVF的妇女中预防过早LH峰的效率、安全性和耐受性。组的大小为30位妇女，因此总共210位患者参与该临床研究。E4/加尼瑞克在FSH治疗的第6天开始，直到施用hCG当天并包括施用hCG当天。进一步的操作类似于实施例1。
结果表明，采用较高剂量的口服E4得到的过早LH峰的剂量依赖性预防与肠胃外施用的加尼瑞克同样有效。采用E4得到的生命妊娠率显示出优于加尼瑞克治疗的患者的趋势。
Claims (9)
1.类固醇在制备用于治疗包括控制性卵巢过度刺激的雌性哺乳动物不育症的药物中的用途，所述治疗包括向所述雌性哺乳动物联合施用(i)选自uFSH和recFSH的FSH物质，所述FSH物质的量可有效刺激卵泡发育，和(ii)类固醇，所述类固醇的量可有效抑制或阻抑黄体生成素分泌，所述类固醇选自：
雌四醇；
雌四醇的衍生物，其中至少一个羟基的氢原子被-CO-R取代，其中R是具有1-25个碳原子的烃基；
雌四醇和一或多种雌四醇衍生物的混合物；和
雌四醇衍生物的混合物。
2.权利要求1所述的用途，其中所述类固醇以0.5和200mg之间的日剂量加以施用。
3.权利要求1或2所述的用途，其中所述类固醇经口施用。
4.权利要求1或2所述的用途，所述治疗包括向所述雌性施用所述类固醇，所述类固醇的量可有效预防过早的内源性LH峰。
5.权利要求1或2所述的用途，其中在施用所述FSH物质和所述类固醇之后施用具有或诱导黄体生成素活性的减数分裂和黄体化诱导物质(ML物质)，所述ML物质的量可有效刺激减数分裂和黄体化的恢复。
6.权利要求4的用途，其中所述方法另外包括下列相继步骤：
a.从卵泡收获一个或多个卵；
b.体外受精一个或多个卵；
c.将得到的胚胎转移入雌性哺乳动物的子宫内。
7.权利要求5的用途，其中所述ML物质选自重组LH、尿绒毛膜促性腺激素(uCG)、重组CG、促性腺激素释放激素(GnRH)、GnRH激动剂及其混合物。
8.药物试剂盒，其用于在雌性哺乳动物中进行控制性卵巢过度刺激的方法中，所述试剂盒包括含有FSH物质的肠胃外或口服剂量单位和包含权利要求1所述类固醇的肠胃外或口服剂量单位，所述FSH物质选自uFSH和recFSH。
9.权利要求8的药物试剂盒，其包括FSH物质，其量相当于在50和1000I.U.之间的皮下剂量的recFSH。
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