ME02454B - Postupak proizvodnje intermedijarnih proizvoda estetrola - Google Patents
Postupak proizvodnje intermedijarnih proizvoda estetrolaInfo
- Publication number
- ME02454B ME02454B MEP-2016-130A MEP2016130A ME02454B ME 02454 B ME02454 B ME 02454B ME P2016130 A MEP2016130 A ME P2016130A ME 02454 B ME02454 B ME 02454B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- process according
- produce
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 75
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 60
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 35
- -1 hydroxyl compound Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 26
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- AJIPIJNNOJSSQC-NYLIRDPKSA-N estetrol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)[C@@H]4O)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AJIPIJNNOJSSQC-NYLIRDPKSA-N 0.000 claims description 18
- 229950009589 estetrol Drugs 0.000 claims description 18
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- NBWIIOQJUKRLKW-UHFFFAOYSA-N chloro(phenyl)silane Chemical compound Cl[SiH2]C1=CC=CC=C1 NBWIIOQJUKRLKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- PZABZCASVQXUET-UHFFFAOYSA-N phenylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)O[SiH2]C1=CC=CC=C1 PZABZCASVQXUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 16
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- KJGLZJQPMKQFIK-UHFFFAOYSA-N methanolate;tributylstannanylium Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)OC KJGLZJQPMKQFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YHLVIDQQTOMBGN-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enyl carbonate Chemical group COC(=O)OCC=C YHLVIDQQTOMBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- SXFKICPVHVUTMH-YOEKFXIASA-N (8r,9s,13s,14s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C3[C@H]21 SXFKICPVHVUTMH-YOEKFXIASA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHCIILYMWWRNIZ-UHFFFAOYSA-N benzhydryl(chloro)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([SiH2]Cl)C1=CC=CC=C1 FHCIILYMWWRNIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-phenylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)C1=CC=CC=C1 KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N ethenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC=C UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LSJFMTWFOIHWKQ-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-2-yl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OC(C)=C LSJFMTWFOIHWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDBWEHKCAUAROT-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-2-yl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(C)=C PDBWEHKCAUAROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDFTWSUPLJCQD-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-2-yl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC(C)=C NLDFTWSUPLJCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 1
- JQLMBSVQSNYJKF-UHFFFAOYSA-N [dimethyl(phenyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)O[Si](C)(C)C1=CC=CC=C1 JQLMBSVQSNYJKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- ZPVOVHKDYRROOB-UHFFFAOYSA-N benzhydrylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([SiH2]OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZPVOVHKDYRROOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N bis(prop-2-enyl) carbonate Chemical compound C=CCOC(=O)OCC=C JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- JZRGFKQYQJKGAK-UHFFFAOYSA-N ethenyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound C=COC(=O)C1CCCCC1 JZRGFKQYQJKGAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPJNZMNSEFSQMV-UHFFFAOYSA-N ethenyl cyclopentanecarboxylate Chemical compound C=COC(=O)C1CCCC1 HPJNZMNSEFSQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BNHFWQQYLUPDOG-UHFFFAOYSA-N lithium;1,2,2,3-tetramethylpiperidine Chemical compound [Li].CC1CCCN(C)C1(C)C BNHFWQQYLUPDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- AIPJCMMALQPRMK-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound C=CCOC(=O)C1CCCCC1 AIPJCMMALQPRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- LHJCZOXMCGQVDQ-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F LHJCZOXMCGQVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N triethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OS(=O)(=O)C(F)(F)F STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Tehnička oblast pronalaska
Sadašnji pronalazak se odnosi na novi postupak sinteze ključnih intermedijarnih proizvoda u sintezi Estetrola.
Stanje tehnike
Estrogene supstance se uobičajeno upotrebljavaju u postupcima Terapije zamene hormona (HRT) i postupcima kontracepcije kod žena. Estetrol je biogeni estrogen koji se endogeno proizvodi od strane fetalne jetre tokom humane trudnoće. U skorije vreme, za estetrol je pronađeno da je efektivan kao estrogena supstanca za upotrebu u HRT. Druge važne aplikacije estetrola su na poljima kontracepcije, terapije auto-imunih bolesti, prevencije i terapije tumora dojke i debelog creva, pojačanja libida, nege kože i zarastanja rana.
Sinteza estetrola i njegovih derivata je poznata u nauci. Verhaar M. T; et al (WO 2004/041839) opisuje postupak pripremanja estetrola počevši od 3-A-oksi-estra 1, 3, 5(10), 15-tetraen-17-ona, pri čemu A predstavlja C1-C5alkil grupu, ili C7-C12benzil grupu. U ovom dokumentu, 3-A-oksi-estra 1, 3, 5(10), 16-tetraen-17-ol se priprema u 6 koraka od estrona gde je A benzo grupa, koraka koji se sastoje od zaštite 3-OH grupe benzil grupom, onda transformacije 17-keto-grupe u 17, 17-etilendioksi derivat koji je halogenizovan na C16 poziciji upotrebom piridinijum bromid perbromida. Dehidrohalogenizacija se obavlja upotrebom kalijum terbutoksida u dimetilsulfoksidu. Deprotekcija 17-keto-grupe se obavlja upotrebom monohidrata p-toluen-sulfokiseline u vodenom acetonu. Redukcija 17-keto-grupe daje 17-ol derivat.
Jedan od nedostataka postupka opisanog u WO 2004/041839 je zaštita 3-OH funkcije sa benzil grupom koja može biti uklonjena samo hidrogenizacijom upotrebom Pd/C kao katalizatorom u poslednjim koracima sinteze estetrola. Štaviše, nivo ovog katalizatora u konačnoj supstanci leka mora biti utvrđen i mora da bude u skladu sa ICH smernicama.
Sledeći nedostatak sinteze opisane u WO 2004/041839 je u dva koraka protekcija/deprotekcija 17-keto funkcije da bi se generisala 15-16 dvoguba veza.
Ostaje potreba za poboljšanom sintezom 3-Zaštićen-oksi-estra-1, 3, 5(10), 15-tetraen-17-ola.
Stoga je predmet sadašnjeg pronalaska da se obezbedi postupak pripremanja 3-Zaštićen-oksi-estra-1, 3, 5(10)-tetraen-17-ola koji otklanja bar jedan od nedostataka u stanju tehnike.
Suština pronalaska
Sadašnji pronalazak otkriva da se ovaj predmet može postići upotrebom postupka kako je definisan u priloženim zahtevima.
Prema prvom aspektu sadašnjeg pronalaska, dat je postupak pripremanja jedinjenja formule (I), (3-P'-oksi-estra-1, 3, 5(10), 15-tetraen-17-ol):
gde se navedeni postupak sastoji od sledećih koraka:
a) reagovanja jedinjenja formule (II), sa sredstvom za acilovanje ii sililovanje da se proizvede jedinjenje formule (III), pri čemu P1 i P2 svaki nezavisno predstavlja zaštitnu grupu odabranu od R1CO-, ili R2-Si-R3R4, pri čemu je R1 grupa odabrana od C1-6alkil ili C3. 6cikloalkil, gde je svaka od grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C1-4alkila; R2, R3 i R4 su svaki nezavisno grupa odabrana od C1-6alkila ili fenila, gde je svaka od ovih grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C1-4alkila;
b) reagovanja jedinjenja formule (III) u prisustvu paladijum acetata ili paladijum hlorida da se proizvede jedinjenje formule (IV); i
c) reagovanja jedinjenja formule (IV) sa redukcionim sredstvom da se proizvede jedinjenje formule (I).
Pretpostavljeno, sadašnji pronalazak obuhvata postupak pripremanja jedinjenja formule (I), pri čemu se navedeni postupak sastoji od koraka
a) reagovanja jedinjenja formule (II), sa sredstvom za acilovanje ili
sililovanje da se proizvede jedinjenje formule (III), pri čemu su P1 i P2 svaki nezavisno zaštitna grupa odabrana od R2-Si-R3R4, ili R1CO-, pri čemu je R1 grupa odabrana od C1-6alkil ili C3-6cikloalkil, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fiuoro ili C1-4alkil; R2, R3 i R4 su svaki nezavisno grupa odabrana od C1-6alkil ili fenil, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fiuoro ili C1-4alkila;
b) reagovanja jedinjenja formule (III) u prisustvu paladijum acetata
prisutnog u katalitičkim ili sub-stehiometrijskim količinama, u atmosferi kiseonika da se proizvede jedinjenje formule (IV); i
c) reagovanja jedinjenja formule (IV) sa redukcionim sredstvom da se proizvede jedinjenje formule (I).
Pronalazak obezbeđuje poboljšani postupak za proizvodnju 3-P1-oksi-estra-
1, 3, 5(10), 15-tetraen-17-ola formule (I) u značajno višem prinosu i/ili uz niži trošak od mogućeg prema prethodno poznatim sintezama.
Prema drugom aspektu, sadašnji pronalazak takođe obuhvata postupak pripremanja estetrola, pri čemu se navedeni postupak sastoji od pripremanja jedinjenja formule (I) postupkom prema prvom aspektu pronalaska i daljeg reagovanja jedinjenja formule (I) da se proizvede estetrol.
Gornje i druge karakteristike, svojstva i prednosti sadašnjeg pronalaska će postati očigledne iz detaljnog opisa koji sledi i koji ilustruje, putem primera, principe pronalaska.
Detaljan opis pronalaska
Ima se takođe razumeti da terminologija koja se ovde koristi nema nameru da bude ograničavajuća, pošto će obim sadašnjeg pronalaska biti ograničen samo sa priloženim zahtevima.
Kako se to ovde koristi, singularni oblici članova,, a“,,, an“ i,, the“ uključuju kako singularna tako i označavanja u pluralu osim ukoliko kontekst jasno ne diktira drugačije.
Pojmovi „obuhvata", „sastoji" i „sastoji se od" kako se to ovde koristi su sinonimi sa „uključujući", „uključuje" ili „sadrži se od", „sadrži", i inkluzivni su ili otvoreni i ne isključuju dodatne, nenavedene članove, elemente ili korake postupka. Ceniće se da pojmovi „uključivati", „uključuje" i „uključeno je" kako se to ovde koristi sadrži pojmove „sastojati se od“, „sadrži" i „sastoji se od".
Navođenje numeričkog raspona krajnjim tačkama uključuje sve brojeve i frakcije koje se nalaze u okviru svakog posebnog raspona, kao i navedene krajnje tačke.
Osim ukoliko nije drugačije definisano, svi pojmovi koji se koriste u otkrivanju pronalaska, uključujući tehničke i naučne pojmove, imaju značenje koje se uobičajeno podrazumeva od stručnjaka iz oblasti nauke kojoj pronalazak pripada. Putem daljeg uputstva, definicije pojmova su uključene da se bolje razume ono čemu uči sadašnji pronalazak.
U sledećim pasusima, različiti aspekti pronalaska su definisani detaljnije. Svaki aspekt tako definisan može biti kombinovan sa bilo kojim drugim aspektom ili aspektima osim ukoliko jasno nije naznačeno suprotno. Posebno, bilo koje svojstvo naznačeno kao pretpostavljeno ili sa prednostima može biti kombinovano sa bilo kojim drugim svojstvom ili svojstvima naznačenim kao pretpostavljenim ili sa prednostima.
Upućivanje kroz ovaj opis na „jednu realizaciju1' ili „realizaciju" znači da je određeno svojstvo, struktura ili karakteristika opisana u vezi sa realizacijom uključeno u bar jednu realizaciju sadašnjeg pronalaska. Tako, pojavljivanje fraza,, u jednoj realizaciji" ili,, u realizaciji" na različitim mestima kroz ovaj opis ne mora da obavezno sve upućuju na istu realizaciju, ali može. Štaviše, određena svojstva, strukture ili karakteristike mogu biti kombinovane na bilo koji pogodan način, kako bi to bilo očigledno stručnjaku iz ove oblasti iz ovog otkrića, u jednoj ili više realizacija. Štaviše, dok neke realizacije koje su ovde opisane uključuju neka ali ne i druga svojstva uključena u druge realizacije, za kombinacije ili svojstva različitih realizacija postoji namera da su u okviru obima ovog pronalaska, i formiraju različite realizacije, kako bi to razumeli stručnjaci iz ove oblasti nauke. Na primer, u priloženim zahtevima, bilo koja od realizacija za koju je zatražena zaštita može biti upotrebljena u bilo kojoj kombinaciji.
Pojam „alkil" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, upućuje na sa lancem u normalnom nizu ili račvastu zasićenu ugljovodonik grupu spojenu sa jednogubim ugljenik-ugljenik vezama koja ima 1 do 6 atoma ugljenika, na primer 1 do 5 atoma ugljenika, na primer 1 do 4 atoma ugljenika, pretpostavljeno 1 do 3 atoma ugljenika. Kada je ovde napisan ispod broj nakon atoma ugljenika, tako napisan broj upućuje na broj atoma ugljenika koji imenovana grupa može da sadrži. Tako, na primer, C|. 6alkil znači alkil sa jednim do 6 atoma ugljenika. Primeri alkil grupa su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, ferc-butil, 2-metilbutil, pentil izo-amil i njegovi izomeri, heksil i njegovi izomeri.
Pojam,, C3-6Cikloalkir, kao grupa ili deo grupe, upućuje na zasićeni ciklični alkil radikal koji sadrži od oko 3 do oko 5 atoma ugljenika. Primeri monocikličnih C3-6cikloalkil radikala uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.
Pojam,, C2-6alkenil“ sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, upućuje na nezasićenu hidrokarbil grupu, koja može biti u normalnom nizu ili račvasta, i sadrži jednu ili više ugljenik-ugljenik dvogubih veza. Primeri C2-6alkenil grupa su etenil, 2-propenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil i njegovi izomeri, 2-heksenil i njegovi izomeri, 2, 4-pentadienil i slično.
Pojam,, C6-10arir, sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, upućuje na polinezasićenu, aromatičnu hidrokarbil grupu koja ima jedan prsten (odnosno, fenil) ili višestruke aromatične prstenove spojene zajedno (npr. naftil), ili povezanu kovalentno, koja tipično ima od 6 do 10 atoma ugljenika, pri čemu je bar jedan prsten aromatičan. C6-10aril takođe uključuje delimično hidrogenovane derivate karbocikličnih sistema koji su ovde nabrojani. Neograničavajući primeri C6-10arila obuhvataju fenil, naftil, indanil ili 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftil.
Pojam,, C6-10arilCi-6alkil“, sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, upućuje na C1-6alkil grupu kako je ovde definisana, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni sa jednim ili više C6-10aril kako je ovde definisan. Primeri aralkil radikala uključuju benzil, fenetil, dibenzilmetil, metilfenilmetil, 3-(2-naftil)-butil i slično.
Pojam „C1-alkilkarbonil", kao grupa ili deo grupe, predstavlja grupu formule -CO-Ra, pri čemu Ra predstavlja C1-6alkil kako je ovde definisan.
Pojam „C3_6cikloalkilkarbonir‘, kao grupa ili deo grupe, predstavlja grupu formule -CO-Rc, pri čemu Ra predstavlja C3-6Cikloalkil kako je ovde definisan.
Pojam,, C2-6alkenilC1-6alkanoat“ upućuje na jedinjenje koje ima formulu Rb-O-C0-Rc pri čemu Rc predstavlja C1-6alkil kako je ovde definisan a Rb predstavlja C2-6alkenil kako je ovde definisan.
Pojam,, C2-6alkenilC3-6cikloalkanoat“ upućuje na jedinjenje koje ima formulu Rb-O-C0-Rc pri čemu Rc predstavlja C3-6Cikloalkil kako je ovde definisan a Rb je C2-6alkenil kako je ovde definisan.
Pojam „C1-6alkilenkarbonat“ upućuje na jedinjenje koje ima formulu Rb-O-C0-0-Ra pri čemu Ra predstavljaC1-6alkil kako je ovde definisan a Rb je C2-6alkenil kako je ovde definisan.
Sadašnji pronalazak se odnosi na postupak pripremanja 3-P1-oksi-estra-1, 3, 5(10) 15-tetraen-17-ola formule (I), pri čemu P1 predstavlja zaštitnu grupu odabranu od R1CO-, R2Si-R3R4; pri čemu
R1 predstavlja grupu odabranu od C1-6alkil ili C3-6cikloalkil, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C1-4alkil; pretpostavljeno R1 je odabran od grupe koja obuhvata metil, etil, propil, izoprcpil, butil, izobutil, terc-butil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, gde je svaka pojedinačna grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od fluoro ili C1-4alkil; još poželjnije R1 je metil, etil, propil, izopropil, ciklopentil ili cikloheksil, još poželjnije R1 je metil ili etil;
R2, R3 i R4 su svaki nezavisno grupa odabrana od C1-6alkil ili fenil, pri čemu su navedeni C1-6alkil ili fenil opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od fluoro ili C1-6alkil; pretpostavljeno R2, R3 i R4 su svaki nezavisno odabrani od grupe koja sadrži metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, i fenil, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta gde je svaki nezavisno odabran od fluoro ili C1-4alkil; pretpostavljeno R2, R3 i R4 su svaki nezavisno odabrani od grupe koja sadrži metil, etil, propil, izopropil, ili terc-butil, i fenil, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od fluoro ili C1-2alkil;
pri čemu se navedeni postupak sastoji od koraka
a) zaštite hidroksila i ketona estrona formule (II) da se proizvede jedinjenje formule (III), pri čemu je P1 kako je to u gornjem tekstu definisano a P2 je zaštitna grupa odabrana od R1CO-, R2-Si-R3R4,
b) reagovanja jedinjenja formule (III) u prisustvu paladijum acetata ili paladijum hlorida da se proizvede jedinjenje formule (IV), pretpostavljeno u prisustvu atmosfere kiseonika; i
c) reagovanja jedinjenja formule (IV) sa redukcionim sredstvom da se proizvede jedinjenje formule (I):
i ukoliko je neophodno bilo koja zaštitna grupa koja se upotrebljava u reakcijama koje su gore opisane se čepa istovremeno ili kasnije; i ukoliko se to želi, jedinjenje formule (I) se kasnije konvertuje u drugo jedinjenje rutinskim postupcima primenljivim za konverziju funkcionalnih grupa,
ukoliko se to želi tako dobijeno jedinjenje formule I se razdvaja na svoje stereoizomere.
U realizaciji, P1 predstavlja R1CO; pretpostavljeno P1 je grupa odabrana od
C1-4alkilkarbonil ili C4-6cikloalkilkarbonil, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od fluoro ili C1-4alkil; poželjnije P1 je grupa odabrana od C1-2alkilkarbonil ili C5-6cikloalkilkarbonil, gde je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od fluoro ili C1-2alkil; na primer P1 je odabran od acetila, ili cikloheksilkarbonila, pretpostavljeno P1 je acetil.
U realizaciji, P2 predstavlja R1CO-; pretpostavljeno P2 je grupa odabrana od C1-4alkilkarbonil ili C4-6Cikloalkilkarbonil, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od fluoro ili C1-4alkil; poželjnije P2 je grupa odabrana od C1-2alkilkarbonil ili C5-6cikloalkilkarbonil, pri čemu je svaka od grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno odabranih od fluoro ili C1-4alkil; na primer P2 je odabran od acetila ili cikloheksilkarbonila, poželjno P2 je acetil.
U realizaciji, P1 i P2 su svaki nezavisno R1CO-,
U realizaciji, P1 predstavlja R2-Si-R3R4. Pretpostavljeno P1 je odabran od grupe koja sadrži terc-butil-dimetil-silil, difenil-metil-silil, dimetil-fenil-silil, trimetil-silil, trietil-silil i triizopropil-silil, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C1-4alkil; poželjnije P1 je ferc-butil-dimetil-silil.
U realizaciji, korak (a) se sastoji od koraka (a1) zaštite hidroksil jedinjenja formule (II) sa sredstvom za sililovanje da se proizvede jedinjenje formule (lla), pri čemu P1 predstavlja R1-Si-R3R4; i
(a2) zaštite ketona jedinjenja formule (lla) u prisustvu sredstva za acilovanje da se proizvede jedinjenje formule (III), pri čemu P2 predstavlja R1CO-.
U realizaciji, P2 predstavlja R2-Si-R3R4, pretpostavljeno P2 je odabran od grupe koja sadrži ferc-butil-dimetil-silil, difenil-metil-silil, dimetil-fenil-silil, trimetil-silil, trietil-silil ili triizopropil-silil, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C1-4alkil, poželjnije P2 je ferc-butil-dimetil-silil.
U realizaciji, P1 i P2 su svaki nezavisno R2-Si-R3R4.
U realizaciji, P1 je R2-Si-R3R4; a P2 je R1CO-. Pretpostavljeno P1 je odabran od grupe koja sadrži ferc-butil-silil, difenil-metil-silil, dimetil-fenil-silil, trimetil-silil, trietil-silil ili triizopropil-silil, pri čemu je svaka od grupa opciono supstituisana od strane jednog ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C1-4alkil; poželjnije P1 je te/r-butil-dimetil-silil; i pretpostavljeno P2 je grupa odabrana od C1-6alkilkarbonil ili C3-6Cikloalkilkarbonil, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C1-4alkil; pretpostavljeno P2 je grupa odabrana od C1-4alkilkarbonil ili C5-6Cikloalkilkarbonil; pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C1-2alkil; poželjnije P2 je C1-2alkilkarbonil ili C5-6cikloalkilkarbonil, na primer P2 je acetil ili cikloheksilkarbonil, pretpostavljeno acetil.
U realizaciji, sredstvo za sililovanje može biti odabrano od grupe koja sadrži C1-6alkilsililhlorid, C1-6alkilsililtriflat, fenilsililhlorid, fenilsililtriflat, C1-6alkilfenilsililhlorid, C1-6alkilfenilsililtriflat, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C1-6alkil.
U realizaciji, postupak pripremanja 3-P1-estra1, 3, 5(10), 15-tetraen-17-ola formule (I) od estrona formule (II) može biti obavljen u 3 koraka kako je to prikazano u Šemi 1. Jedinjenje formule (I) onda može dalje biti podvrgnuto reakciji da se pripremi estetrol.
Prema Šemi 1, hidroksil i keton estrona formule (II) su oba zaštićeni, pretpostavljeno u jednom koraku, da se proizvede jedinjenje formule (III).
U realizaciji gde su P1 i P2 svaki nezavisno R1CO-, estron reaguje sa sredstvom za acilovanje. Pretpostavljeno, navedeno sredstvo za acilovanje je C2-6alkenilC2-6alkanoat ili C2-6alkenilC3-6cikloalkanoat. Pretpostavljeno sredstvo za acilovanje je odabrano od grupe koja sadrži C2-6alkenilpropanoat, C2-6alkenilbutanoat, C2-6alkenilpentanoat, C2-6alkenilheksanoat, C2-6alkenilciklopropanoat, C2-6alkenilciklobutanoat, C2-6alkenilciklopentanoat i C2-6alkenilcikloheksanoat.
Poželjnije, sredstvo za acilovanje je odabrano od grupe koja sadrži izopropenil
acetat, izopropenil propionat, izopropenil butirat, izopropenil izobutirat, vinil acetat, vinil propionat, prop-2-enil cikloheksankarboksilat, etenil ciklopentankarboksilat i vinil cikloheksanoat. Još poželjnije, sredstvo za acilovanje je odabrano od grupe koja sadrži izopropenil acetat, izopropenil propionat, izopropenil butirat, izopropenil izobutirat, vinil acetat i vinil propionat.
Acilovanje može biti obavljeno u prisustvu kiseline, kao što je to u prisustvu sumporne kiseline ili u prisustvu C6-10arilsulfokiseline, opciono supstituisanim sa jednim ili više hloro supstituenata. Neograničavajući primeri pogodne kiseline uključuju para-toluen sulfokiselinu, i sumpornu kiselinu.
Na primer, estron formule (II) može da reaguje sa izopropenil acetatom u prisustvu sumporne kiseline ili para-toluen sulfokiseline da se dobije estra-1, 3, 5(10), 16-
tetraen-3, 17-diol, 3, 17-diacetat. Reakcija može biti obavljena pod refluksom,
opciono pod inertnom atmosferom, kao što je atmosfera azota. Proizvod može biti upotrebljen kao takav u sledećem koraku ili dalje biti prečišćen poznatim tehnikama u nauci kao što je to putem hromatografije, na primer na siliki sa odgovarajućim eluantom kao što je metilen hlorid/heksan ili etil acetat/heksan.
U realizaciji gde su P1 i P2 svaki nezavisno R2-Si-R3R4, estron formule (II) reaguje sa sredstvom za sililovanje. Sredstvo za sililovanje može biti odabrano do grupe koja sadrži C1-6alkilsilil triflat, fenilsililtriflat, C1-6alkilfenilsililtriflat, C1-6alkilsililhlorid, C1-6
fenilsililhlorid, C1-6alkilfenilsililhlorid, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C1-4alkil.
Na primer, formiranje zaštićenog estron silil etra može biti obavljeno reakcijom sredstva za sililovanje kao što su terc-butil dimetilsililtriflat, difenilmetilsililtriflat, dimetilfenilsililtriflat, trimetilsililtriflat, trietilsililtriflat ili triizopropilsil Itriflat. Reakcija se može obaviti u prisustvu odgovarajuće baze kao što su imidazol, 2, 5-lutidin, kolidin, trietilamin ili 1, 8-diazobiciklo[5. 4. 0]undek-7-en (DBU). Reakcija može biti obavljena na sobnoj temperaturi ili pod refluksom. Reakcija može biti obavljena u prisustvu odgovarajućeg rastvarača kao što su dihlorometan, toluen ili dimetilformamid ili njihova smeša. Formiranje zaštićenog estron silil etra može takođe biti obavljeno reagovanjem sredstva za sililovanje kao što su ferc-butil dimetilsililhlorid, difenilmetilsililhlorid, dimetilfenilsililhlorid, trimetilsililhlorid, trietilsililhloroid ili triizopropilsililhlorid u prisustvu odgovarajuće baze kao što su litijum diizopropilamid (LDA), terc-butil litijum, natrijum ili kalijum bis(trimetilsilil)amid (NaHMDS, KHMDS) ili litijum tetrametilpiperidin.
Korak (b) sadašnjeg postupka se sastoji od regovanja jedinjenja formule (III) u prisustvu paladijum acetata ili paladijum hlorida, pretpostavljeno paladijum acetata da se proizvede jedinjenje formule (IV). U realizaciji, navedeni paladijum acetat ili paladijum hlorid mogu biti prisutni u stehiometrijskim količinama ili sub-stehiometrijskim katalitičkim količinama.
Na primer reakcija iz koraka (b) može biti obavljena upotrebom stehiometrijskih količina paladijum acetata ili paladijum hlorida, pretpostavljeno stehiometrijske količine paladijum acetata, pretpostavljeno u odgovarajućem rastvaraču kao što su acetonitril, benzonitril ili dimetilsulfoksid, pretpostavljeno benzonitril.
Ova reakcija može biti obavljena na sobnoj temperaturi.
U sledećem primeru, navedeni korak (b) može biti obavljen upotrebom sub-stehiometrijskih katalitičkih količina paladijum acetata ili paladijum hlorida, pretpostavljeno sub-stehiometrijske katalitičke količine paladijum acetata, u prisustvu C1-6alkilen karbonata kao što je alil karbonat i u prisustvu organotin jedinjenja kao katalizatora. Pretpostavljeno, organotin jedinjenje je tri-butiltin metoksid. Pretpostavljeno C1-6alkilen karbonat je alil metil karbonat. Reakcija može biti obavljena pod uslovima refluksa, opciono pod inertnom atmosferom kao što su atmosfera azota ili argona.
U sledećem primeru, navedeni korak (b) može biti obavljen upotrebom sub-stehiometrijskih katalitičkih količina paladijum acetata pod atmosferom kiseonika. U sledećem primeru, navedeni korak (b) može biti obavljen upotrebom sub-stehiometrijskih katalitičkih količina paladijum hlorida, pod atmosferom kiseonika.
Pretpostavljeno, navedena atmosfera kiseonika je čist molekularni kiseonik ili atmosferski kiseonik (vazduh ili cirkulišući vazduh, ili obnovljivi vazduh).
Pretpostavljeno, u koraku (b) količina paladijum acetata ili paladijum hlorida je najviše 0, 50 ekvivalenata, pretpostavljeno najviše 0, 40 ekvivalenata, poželjnije najviše 0, 30 ekvivalenata, još poželjnije najviše 0, 20 ekvivalenata, još poželjnije najviše 0, 10 ekvivalenata, još poželjnije 0, 05 ekvivalenata, još poželjnije najviše 0, 03 ekvivalenata po ekvivalentu jedinjenja formule (III).
U pretpostavljenoj realizaciji, korak (b) se obavlja sa najviše 0, 10 ekvivalenata paladijum acetata, pretpostavljeno najviše 0, 05 ekvivalenata, pretpostavljeno najviše 0, 03 ekvivalenata po ekvivalentu jedinjenja formule (III) u prisustvu čistog molekularnog kiseonika ili atmosfere kiseonika.
Sledeći korak u postupku se sastoji od redukcije jedinjenja formule (IV) sa redukcionim sredstvom da se proizvede jedinjenje formule (I). Pretpostavljeno, navedeno redukciono sredstvo je metal hidrid jedinjenje. Na primer, metal hidrid jedinjenje može biti odabrano od grupe koja sadrži LiAIH4, NaBH4, NaBH(OAc)3, ZnBH4, i NaBH4/CeCl3, pretpostavljeno, navedeno redukciono sredstvo je NaBH4/CeCI3.
Na primer navedena redukcija može biti obavljena u odgovarajućem rastvarahu ili njegovoj smeši, kao što su tetrahidrofuran ili smeša metanola i tetrahidrofurana. Reakcija može biti obavljena pri niskim temperaturama kao što su ispod 15°C, na primer ispod 10°C.
U realizaciji, jedinjenje formule (IV) nije izolovano već direktno redukovano do alkohola upotrebom navedenog redukcionog sredstva. U ovoj realizaciji, koraci (b) i (c) se obavljaju u jednom kotlu. Ova jedan-kotao/dva-koraka procedura je najkraća opisana hemijska putanja opisana da se dobije jedinjenje formule (I).
Ovaj postupak nudi prednosti da 17-hidroksi funkcija jedinjenja formule (I) može takođe biti zaštićena od strane zaštitne grupe kao što je acil grupa, poželjnije acetil grupa koja može biti uklonjena u isto vreme kada 3-zaštitna grupa kao što su 3-acetil, pretpostavljeno 3-acetoksi grupa nudi nikada opisanu sintezu estetrola u 6 koraka. 17-hidroksi funkcija jedinjenja formule (I) može biti takođe zaštićena silil grupom, koja može biti uklonjena istovremeno kada 3-silil zaštitna grupa nudi nikada opisanu sintezu estetrola u 6 koraka.
Prema sledećoj realizaciji, korak (a) može biti obavljen u dva koraka i obuhvata korake (a1) zaštite hidroksil jedinjenja formule (II) upotrebom sredstva za sililovanje da se proizvede jedinjenje formule (lla), pri čemu P1 predstavlja R2-Si-R3R4; i
(a2) konvertovanja ketona jedinjenja formule (lla) u njegov enol etar u prisustvu sredstva za acilovanja da se proizvede jedinjenje formule (III)
Prema ovoj realizaciji, postupak pripremanja 3-P1-estra1, 3, 5(10), 15-tetraen-17-ola formule (I) od estrona formule (II) može biti obavljen kako je prikazano u Šemi 2.
U ovoj realizaciji, ilustrovanoj u Šemi 2, gde je P1 nezavisno R2-Si-R3R4, a P2 je CO-R1, estron formule (II) reaguje sa sredstvom za sililovanje da se proizvede jedinjenje formule (lla). Sredstvo za sililovanje može biti odabrano od grupe koja sadrži Ci1-6alkilsilil hlorid, fenilsilil hlorid, C1-6alkilfenilsilil hlorid; gde je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C1-4alkil.
Na primer, formiranje zaštićenog estron silil etra može biti obavljeno reakcijom sredstva za sililovanje kao što su ferc-butil dimetilsililhlorid, difenilmetilsililhlorid, dimetilfenilsililhlorid, trimetilsililhlorid, trietilsililhlorid ili triizopropilsililhlorid. Reakcija može biti obavljena u prisustvu baze kao što su imidazol, 2, 6-lutidin, kolidin, trietilamin ili 1, 8-diazobiciklo[5. 4. 0]undek-7-en (DBU).
Sledeći korak se sastoji od konvertovanja ketona jedinjenja formule (tla) u prisustvu sredstva za acilovanje da se proizvede jedinjenje formule (II) gde P2 predstavlja acil (jedinjenje formule (lila)). Odgovarajuće sredstvo za acilovanje i uslovi su opisani ovde u gornjem tekstu.
Sledeći korak u postupku Šeme 2 se sastoji od reagovanja jedinjenja formule (lIla) u prisustvu paladijum acetata ili paladijum hlorida da se proizvede jedinjenje formule (IV) gde P1 predstavlja R2-Si-R3R4 (jedinjenje formule (IVa)). Ova reakcija može biti obavljena kako je to ovde opisano u gornjem tekstu.
Sledeći korak u postupku se sastoji od redukcije jedinjenja formule (IVa) sa redukcionim sredstvom da se proizvede jedinjenje formule (I) gde P1 predstavlja R2-Si-R3R4 (jedinjenje formule (la)). Ova reakcija može biti obavljena kako je to opisano u gornjem tekstu. Postupci prema sadašnjem pronalasku imaju prednost da zaštitna grupa može biti uklonjena in situ na kraju sinteze konvencionalnim postupcima kao što uklanjanje silil zaštitne grupe sa jonima fluorida, kao što je tetra-n-butilamonijum fluorid; kao što je opisano kod Coppola. G. M. Org Prep Proced, 2007, 39(2), 199-292; ili uklanjanjem silil zaštitnih grupa upotrebom 2 3-dihloro-5, 6-dicijano-p-benzohinona kako je opisano kod Tanemura, K. J Chem Soc; Perkin Trans 1 1992, (22), 29972998.
Sadašnji postupak ima prednost da 3-P1-oksi-estra1, 3, 5(10), 15-tetraen-17-ol formule (I), i potonji estetrol, mogu biti dobijeni od estrona u redukovanom broju koraka upoređeno sa postupcima iz stanja tehnike, što je pogodnije za ekonomsku i industrijsku sintezu.
Sadašnji pronalazak takođe obuhvata postupak pripremanja estetrola, gde se navedeni postupak sastoji od pripremanja jedinjenja formule (I) upotrebom postupka pronalaska i daljim reagovanjem jedinjenja formule (I) da se proizvede estetrol.
Sadašnji pronalazak takođe obuhvata upotrebu estetrola direktno dobijenog postupkom ovog pronalaska za proizvodnju farmaceutske kompozicije, pretpostavljeno za upotrebu u postupku odabranom od postupka terapije zamene hormona, postupka tretiranja vaginalne suvoće, postupka kontracepcije, postupka pojačavanja libida, postupka tretiranja kože, postupka promovisanja zarastanja rana i postupka tretiranja ili prevencije poremećaja odabranog od grupe koja se sastoji od autoimunih bolesti, tumora dojke i kolorektalnih tumora.
Pronalazak je ilustrovan ali ne i ograničen sledećim primerima.
PRIMERI
Primer 1: Pripremanje jedinjenja formule (I) gde P1 predstavlja acetil prema realizaciji ovog pronalaska.
Korak 1: Estra-1, 3, 5(10), 16-tetraen-3, 17-diol, 3, 17-diacetat
100g 3-hidroksi-estra-1 3, 5(10)-trien-17-on (0, 370 mol) se sipa u 500 mL izopropenil acetata i 10g para-toluen-sulfokiseline. Smeša se refluksuje. Aceton i izopropenil acetat se kontinuirano uklanjaju destilacijom dok temperatura ne dostigne 98°C. Onda se smeša ohladi do 0°C i doda se K2C03.
Nakon jednog sata na 0°C smeša se filtrira, rezultirajući rastvor se koncentriše i doda se diizopropil etar. Talog se sakupi filtriranjem i osuši. Težina mu je 111, 5g (prinos: 85%).
1HNMR (CDCIs) δ 0, 90 (s, 3H, CH2 na C-18), 1, 30-1, 50 (m, 11H), 2, 20 (s, 3H, CH3 acetat), 2, 30 (s, 3H CH3 acetat), 2, 30-2, 50 (m, 2H), 5, 54 (široko s, 1H)), 6, 80 (široko s, 1H, H4) 6, 82 (dd, 1H, H2), 7, 27 (d, 1H, H1) mp(tačka topljenja)=148, 3°C.
Rastvoru 115, 5g (0, 315 mol) estra-1, 3, 5(10)-tetraen-3, 17diol, 3, 17, diacetata u 1500 mL acetonitrila se doda 30, 4g (0, 095 mol) tri-n-butiltin metoksida i 11, 2g (0, 05 mol) paladijum (II) acetata i 20 ml alil metil karbonata. Smeša se refluksuje 2 sata a onda ohladi do sobne temperature i filtira kroz jastuče silika gela. Reakcija se onda razblaži sa vodom i ekstrakuje sa etilacetatom. Nakon koncentracije do jedne trećine inicijalne zapremine polako se doda 1000 mL diizopropil etra. Talog se sakupi filtriranjem, opere sa diizopropil etrom i koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
1HNMR (CDCIa) δ 1, 10 (s, 3H, CH3 na C-18), 1, 30-2, 60 (m, 9H), 2, 30 (s, 3H, CH3 3-acetat), 2, 90-3, 00 (m, 2H), 6, 00-6, 15 (m, 1H, H15), 6, 80 (široko s, 1H, H4), 6, 85 (dd, 1H, H2), 7, 29 (d, 1H, H1), 7 60 (d, 1H, H16), mp: 177, 7°C.
Korak 3: 3-acetoksi-estra-1, 3, 5(10), 15-tetraen-17-ol
Sakupljeni materijal se rastvori u 300 mL tetrahidrofurana (THF) i doda se rastvor cerijum hlorid heptahidrata (123g, 0, 33 mol) u metanolu (300 ml). Smeša se ohladi do 0°C i doda se u delovima natrijum borohidrid (17, 8g, 0, 47 mol, 1, 5q) održavanjem temperature ispod 5°C. Na ovom kraju dodavanja, smeša se meša jedan sat i stiša dodavanjem 2N HCI rastvora (100 ml). Rastvor delimično isparava in situ i doda se voda (4I). Talog se sakupi filtriranjem i osuši. Nakon što kristalizacija formira smešu etanol/diizopropil etar izoluje se 3-acetoksi-estra-1, 3, 5(10), 15-tetraen-17-ol u prinosu od 75%.
1HNMR (CDCb) δ 0, 85 (s, 3H, CH3 na C-18), 1, 20-2, 50 (m, 8H), 2, 30 (s, 3H, CH3 3-acetat), 2, 80-3, 05 (m, 2H), 4, 40 (široko s, 1H, H17), 5, 75 (široko s, 1H), 6, 04 (široko s, 1H), 6, 80 (široko s, 1H, H4), 6, 84 (široko s, 1H, H2), 7, 29 (d, 1H, H1), mp: 120, 7°C.
Primer 2: Pripremanje jedinjenja formule (I) gde P1 predstavlja t-butildimetilsilil prema realizaciji ovog pronalaska.
Korak 1: 3, 17-di-t-butildimetilsiloksi-estra-1, 3, 5(10)-16-tetraen-17-ol
Rastvoru estrona (50g, 0, 185 mol) i 2, 6-lutidina (62g, 0, 58 mol) u 400 mL dihlorometana se doda ukapanjem t-butil-dimetilsilil-triflat (102, 6g, 0, 39 mol). Rastvor se mesa na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Doda se voda (300 ml) i organski sloj se opere sa razblaženim rastvorom natrijum karbonata. Rastvor dihlorometana delimično isparava i doda se etilacetat. Diizopropil etar se doda ovom rastvoru. Smeša se meša tokom 2 sata na 0°C. Talog se sakupi filtriranjem i osuši. Dobija se 83g jedinjenja iz naslova (90% prinos).
1HNMR (CDCIs) δ 0, 20 (s, 12H, (CH3)2-Si-), 0, 90 (s, 3H, CH3 na C-18), 0, 95 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1 00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1, 20-2, 40 (m, 11H), 2, 75-2, 95 (m, 2H), 4, 48 (m, 1H, H16), 6, 58 (široko s, 1H, H4), 6, 62 (dd, 1H, H2), 7, 12 (d, 1H, H1), mp: 97, 6°C.
Korak 2 3-t-butildimetilsiloksi-estra-l, 3, 5(10)-15-tetraen-17-on
Rastvoru 3, 17-di-t-butildimetilsiloksi-estra-1, 3, 5(10)-16-tetraen-17-ola 83 g (0, 166 mol) u 400 ml acetonitrila se doda Pd(OAc)2 3, 8g (0, 017 mol) u atmosferi kiseonika. Smeša se meša na 40°C tokom 12 sati onda filtrira kroz jastuče celita. Doda se razblaženi rastvor natrijum karbonata i smeša se ekstrakuje sa etilacetatom.
Nakon koncentracije, doda se diizopropil etar i smeša se meša na 0°C tokom jednog sata. Proizvod (54, 7g, 86% prinos) se sakupi filtriranjem i upotrebljava u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
1HNMR (CDCI3) δ 0, 20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 1, 00 (s, 9H, (CH3)3-Si-), 1, 13 (s, 3H, CH3 na C-18), 1, 20-2, 70 (m, 11H), 2, 80-3, 00 (m, 2H), 6, 10 (dd, 1H, H15), 6, 58 (široko s, 1H, H4), 6, 62 (dd, 1H, H2), 7, 11 (d, 1H, H1), 7, 63 (dd, 1H, H16), mp: 165°C.
Sakupljeni materijal (54, 7g, 0, 143 mol) se rastvori u 300 ml THF i doda se rastvor cerijum hlorid heptahidrata (53, 3g, 0, 143 mol) u metanolu (300 ml). Smeša se ohladi do 0°C, doda se u delovima natrijum borohidrid (8, 12g, 0, 213 mol, 1, 5 ekv. ) sa održavanjem temperature ispod 9°C. Na ovom kraju dodavanja smeša se skladišti jedan sat a onda stiša dodavanjem 2N HCI rastvora (100 ml). Rastvor delimično isparava in situ i doda se voda (4I). Talog se sakupi filtriranjem i osuši. Nakon kristalizacije iz smeše etanol/diizopropil etar se sakupi proizvod filtriranjem i osuši se. Dobije se 46, 6g (85% prinos).
1HNMR (CDCI3) δ 0, 20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 0, 89 (s, 3H, CH3 na C-18), 1, 00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1 20-2, 40 (m, 10H), 2, 75-2, 95 (m, 2H), 4, 40 (široko s, 1H, H17), 5, 655, 75 (m, 1H), 5, 95-6, 10 (m, 1H), 6, 57 (široko s, 1H, H4), 6, 60 (dd, 1H, H2), 7, 13 (d, 1H, H1) mp: 107, 5°C.
Primer 3: Pripremanje jedinjenja formule (I) gde P1 predstavlja t-butildimetilsilil u skladu sa realizacijom ovog pronalaska.
Korak 1: 3-t-butildimetilsiloksi-estra-1, 3, 5(10)-trien-17-on
Rastvoru estrona (100g, 0, 37 mol) u 400 ml_ dihlorometana, doda se imidazol (50, 36g, 0, 74 mol) i t-butil-dimetilsilil hlorid (61, 3g, 0, 41 mol). Rastvor se meša na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Onda se doda voda (200 ml). Organski sloj delimično isparava i doda se diizopropil etar. Formirani beli čvrsti oblik se sakupi filtriranjem i osuši. Dobije se 135, 2g, prinos 95%, mp 172°C.
1HNMR (CDCI3) δ 0, 20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 0, 90 (s, 3H, CH3 na C-18), 1, 00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1, 20-2, 60 (m, 13H), 2, 75-2, 95 (m, 2H), 5, 65-5, 75 (m, 1H), 6, 58 (široko s, 1H, H4) 6, 63 (dd, 1H, H2), 7, 12 (d, 1H, H1) mp: 171, 6°C.
3-t-butildimetilsiloksi-estra-1, 3, 5(10)-trien-17-on 135g (0, 351 mol) se sipa u 600 ml izopropenil acetat i 12g para-toluen-sulfokiseline. Smeša se refluksuje. Aceton i izopropenil acetat se kontinuirano odvajaju destilacijom sve dok interna temperatura ne dostigne 98°C. Onda se smeša ohladi do 0°C i doda se kalijum karbonat. Nakon jednog sata na 0°C smeša se filtrira. Rezultirajući rastvor se delimično koncentriše i doda se diizopropil etar. Talog se sakupi filtriranjem i kristališe se iz smeše etilacetat
1 heptan. Proizvod se sakupi filtriranjem i osuši. Dobije se 119, 5g (prinos 80%).
Korak 3: 3-t-butildimetilsiloksi-estra-1, 3, 5(10)-15-tetraen-17-on
Rastvoru 3-t-butildimetilsiloksi-estra-1, 3-5(10)-16-tetraen-17-acetat 119, 5g (0, 280 mol) u acetonitrilu se doda 27, 2g (0 085 mol) tributiltin metoksida, 11, 2g (0, 05 mol) paladijum acetata i 64 ml (0 560 mol) alil metil karbonata. Smeša se refluksuje tokom
2 sata onda ohladi do sobne temperature i filtrira kroz jastuče silika gela. Smeša se razblaži sa vodom i ekstrakuje sa etilacetatom. Nakon koncentracije do trećine inicijalne zapremine doda se diizopropil etar i rastvor se ohladi do 0°C tokom jednog sata.
Proizvod se sakupi filtriranjem. Dobije se 91 g (85% prinos) i onda se upotrebljava u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
1HNMR (CDCI3) δ 0, 20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 1, 00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1, 13 (s, 3H, CH3 na C-18), 1, 20-2, 70 (m, 11H), 2, 80-3, 00 (m, 2H), 6, 10 (dd, 1H, H15), 6, 58 (široko s, 1H, H4) 6, 62 (dd, 1H, H2), 7, 11 (d, 1H, H1), 7, 63 (dd, 1H, H16), mp: 165°C.
Korak 4. 3-t-butildimetilsiloksi-estra-1, 3, 5(10)-15-tetraen-17-ol
Korak redukcije se obavlja kako je opisano u koraku 3 Primera 2: sakupljeni materijal se rastvori u THF i doda se rastvor cerijum hlorid heptahidrata (1 ekv) u metanolu. Smeša se ohladi do 0°C, doda se u porcijama natrijum borohidrid (1, 5 ekv) uz održavanje temperature ispod 9°C. Na ovom kraju dodavanja smeša se skladišti
jedan sat onda stiša dodavanjem 2N HCI rastvora. Rastvor delimično isparava in situ i doda se voda. Talog se sakupi filtriranjem i osuši. Nakon kristalizacije iz smeše etanol/di zopropil etar proizvod se sakupi filtriranjem i osuši.
1HNMR (CDCI3) δ 0, 20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 0, 89 (s, 3H, CH3 na C-18), 1, 00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1 20-2, 40 (m, 10H), 2, 75-2, 95 (m, 2H), 4, 40 (široko s, 1H, H17), 5, 655, 75 (m, 1H), 5, 95-6, 10 (m, 1H), 6, 57 (široko s, 1H, H4), 6, 60 (dd, 1H, H2), 7, 13 (d, 1H, H1) mp: 107, 5°C.
Primer 4:
Korak 2 Primera 1 se ponavlja upotrebom različitih reagenasa i reakcionih uslova kako je to navedeno u Tabeli 1. Dobija se 3-acetoksi-estra-1, 3, 5(10), 15-tetraen-17-on. Prinosi i stope konverzije su date u Tabeli 1.
Korak 2 Primera 2 se ponavlja upotrebom različitih reagenasa i reakcionih uslova kako je to navedeno u Tabeli 2. Dobija se 3-t-butildimetilsiloksi-estra-1, 3, 5(10)-15-tetraen-17-on. Prinosi i stope konverzije su dati u Tabeli 2.
Claims (14)
1. Postupak pripremanja jedinjenja formule (I) naznačen time, što se postupak sastoji od a) reagovanja jedinjenja formule (II) sa sredstvom za acilovanje ili sililovanje da se proizvede jedinjenje formule (III), pri čemu P1 i P2 svaki nezavisno predstavlja zaštitnu grupu odabranu od R2-Si-R3R4, ili R1CO- pri čemu je R1 grupa odabrana od C1-6alkil ili C3-6cikloalkil, gde je svaka od grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C1-4alkila; R2, R3 i R4 su svaki nezavisno grupa odabrana od C1-6alkila ili fenila, gde je svaka od ovih grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C1-4alkila; b) reagovanja jedinjenja formule (III) u prisustvu paladijum acetata ili paladijum hlorida da se proizvede jedinjenje formule (IV); i c) reagovanja jedinjenja formule (IV) sa redukcionim sredstvom da se proizvede jedinjenje formule (I).
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što P1 predstavlja R1CO-,
3. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što P1 predstavlja R2-Si-R3R4.
4. Postupak prema zahtevu 3, naznačen time, što P2 predstavlja R2-Si-R3R4.
5. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 3, naznačen time, što P2 predstavlja R1CO-,
6. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što se korak (a) sastoji od koraka (a 1) zaštite hidroksil jedinjenja formule (II) sa sredstvom za sililovanje da se proizvede jedinjenje formule (lla), pri čemu P1 ima isto značenje kako je to definisano u zahevu 3; i (lla) (a2) zaštite keton jedinjenja formule (Ha) u prisustvu sredstva za acilovanje da se proizvede jedinjenje formule (III).
7. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 3, 5 i 6, naznačen time, što je sredstvo za acilovanje C2-6alkenilC1-6alkanoat ili C2-6alkenilC3-6cikloalkanoat.
8. Postupak prema bilo kom od zahteva 1, 3 do 7, naznačen time, što je sredstvo za sililovanje odabrano od grupe koja sadrži C1-6alkilsililhlorid, C1-6alkilsililtriflat, fenilsilil hlorid, fenilsililtriflat, C1-6alkilfenilsililhlorid, C1-6alkilfenilsililtriflat, pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od fluoro ili C1-4alkil.
9. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 8, naznačen time, što se korak (b) obavlja u prisustvu C1-6alkilen karbonata formule Rb-0-C0-0-Ra, pri čemu Ra predstavlja C1-6-alkil a Rb predstavlja C2-6-alkenil, i organotin jedinjenja.
10. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 9, naznačen time, što su navedeni paladijum acetat ili paladijum hlorid prisutni u stehiometrijskim količinama.
11. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 9, naznačen time, što se navedena reakcija obavlja sa paladijum acetatom ili paladijum hloridom prisutnim u katalitičkim ili sub-stehiometrijskim količinama, pretpostavljeno reakcija se obavlja u atmosferi kiseonika.
12. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 11, naznačen time, što je redukciono sredstvo u koraku (c) odabrano od grupe metal hidrid jedinjenja.
13. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time, što je metal hidrid jedinjenje odabrano od grupe koja sadrži NaBH4/CeCI3, LiAIH4, NaBH4, NaBH(OAc)3 i ZnBH4.
14. Postupak za pripremanje estetrola, naznačen time, što se navedeni postupak sastoji od pripremanja jedinjenja formule (I) postupkom prema bilo kom od zahteva 1 do 13 i daljeg reagovanja jedinjenja formule (I) da se proizvede estetrol.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161492300P | 2011-06-01 | 2011-06-01 | |
| EP11168561 | 2011-06-01 | ||
| PCT/EP2012/060447 WO2012164096A1 (en) | 2011-06-01 | 2012-06-01 | Process for the production of estetrol intermediates |
| EP12729054.2A EP2714710B1 (en) | 2011-06-01 | 2012-06-01 | Process for the production of estetrol intermediates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME02454B true ME02454B (me) | 2016-09-20 |
Family
ID=45003353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2016-130A ME02454B (me) | 2011-06-01 | 2012-06-01 | Postupak proizvodnje intermedijarnih proizvoda estetrola |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11053274B2 (me) |
| EP (1) | EP2714710B1 (me) |
| JP (2) | JP6425540B2 (me) |
| KR (1) | KR101994805B1 (me) |
| CN (2) | CN107266514A (me) |
| AU (1) | AU2012264602B2 (me) |
| BR (1) | BR112013030830B1 (me) |
| CA (1) | CA2835981C (me) |
| CY (1) | CY1118150T1 (me) |
| DK (1) | DK2714710T3 (me) |
| EA (1) | EA023991B1 (me) |
| ES (1) | ES2579175T3 (me) |
| HR (1) | HRP20160692T2 (me) |
| HU (1) | HUE029252T2 (me) |
| ME (1) | ME02454B (me) |
| MX (1) | MX341561B (me) |
| PL (1) | PL2714710T3 (me) |
| PT (1) | PT2714710T (me) |
| RS (1) | RS54880B1 (me) |
| SG (1) | SG195118A1 (me) |
| SI (1) | SI2714710T1 (me) |
| SM (1) | SMT201600206B (me) |
| WO (1) | WO2012164096A1 (me) |
| ZA (1) | ZA201308446B (me) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2012264601C1 (en) | 2011-06-01 | 2018-01-25 | Estetra Srl | Process for the production of estetrol intermediates |
| PT2714710T (pt) | 2011-06-01 | 2016-07-12 | Estetra Sprl | Processo para a produção de intermediários de estetrol |
| EP2383279A1 (en) | 2011-07-19 | 2011-11-02 | Pantarhei Bioscience B.V. | Process for the preparation of estetrol |
| EP2764008B1 (en) | 2011-10-07 | 2016-08-17 | Estetra S.P.R.L. | Process for the production of estetrol |
| HUE054589T2 (hu) | 2015-06-18 | 2021-09-28 | Estetra Sprl | Szájban diszpergálódó esztetrol tartalmú tabletta |
| MY195019A (en) | 2015-06-18 | 2023-01-03 | Estetra Sprl | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component |
| MD3310346T2 (ro) | 2015-06-18 | 2021-06-30 | Estetra Sprl | Comprimată orodispersabilă ce conține estetrol |
| JP6866560B2 (ja) | 2015-06-18 | 2021-04-28 | エステトラ ソシエテ プリーヴ ア レスポンサビリテ リミテ | エステトロール成分を含有する口腔内崩壊性投与単位 |
| CN105837424A (zh) * | 2016-03-31 | 2016-08-10 | 常州大学 | 一种1-氯-3-甲基-3-丁烯-2-酮的合成方法 |
| KR102712911B1 (ko) | 2016-08-05 | 2024-10-04 | 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 | 월경통 및 생리통의 관리방법 |
| JP6935766B2 (ja) | 2018-02-15 | 2021-09-15 | 日本精工株式会社 | スピンドル装置 |
| TWI801561B (zh) | 2018-04-19 | 2023-05-11 | 比利時商依思特拉私人有限責任公司 | 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途 |
| JOP20200260A1 (ar) | 2018-04-19 | 2019-10-19 | Estetra Sprl | مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث |
| ES2948324R1 (es) | 2019-09-27 | 2025-09-11 | Ind Chimica Srl | Proceso para preparar (15alfa,16alfa,17beta)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,15,16,17-tetrol monohidrato (Estetrol monohidrato) |
| IT201900021879A1 (it) | 2019-11-22 | 2021-05-22 | Ind Chimica Srl | PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI (15α,16α,17β)-ESTRA-1,3,5(10)-TRIENE-3,15,16,17-TETROLO (ESTETROLO) ED INTERMEDI DI DETTO PROCESSO |
| IT201900017414A1 (it) | 2019-09-27 | 2021-03-27 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di (15α,16α,17β)-estra-1,3,5(10)-triene-3,15,16,17-tetrolo (Estetrolo) ed intermedi di detto processo |
| TWI893101B (zh) | 2020-04-16 | 2025-08-11 | 比利時商埃斯特拉有限責任公司 | 具有降低之副作用之避孕組成物 |
| WO2023021026A1 (en) | 2021-08-17 | 2023-02-23 | Aspen Oss B.V. | A synthetic pathway to estra-1,3,5(10)-triene-3,15a,16a,17b-tetrol |
| ES2976651B2 (es) | 2021-10-01 | 2025-12-05 | Ind Chimica Srl | PROCESO PARA PREPARAR (15alfa,16alfa,17beta)-ESTRA-1,3,5(10)-TRIENO-3,15,16,17-TETROL (ESTETROL) Y ESTETROL MONOHIDRATO |
| AU2023428138A1 (en) | 2023-02-02 | 2025-09-04 | Industriale Chimica S.R.L. | PROCESS FOR PREPARING (15α,16α,17β)-ESTRA-1,3,5(10)-TRIENE-3,15,16,17-TETROL (ESTETROL) MONOHYDRATE |
Family Cites Families (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE144266C (me) | ||||
| US3138588A (en) | 1962-08-24 | 1964-06-23 | American Home Prod | 17-ketals of estrone and derivatives thereof |
| US3177206A (en) | 1963-03-07 | 1965-04-06 | American Home Prod | Selective bromination of a-ring aromatic 17-ketalized steroids |
| US3433785A (en) | 1966-07-11 | 1969-03-18 | Sterling Drug Inc | 15,16-disubstituted aromatic steroids,intermediates and processes |
| US3673180A (en) | 1970-06-18 | 1972-06-27 | Merck & Co Inc | 19-nor-6,6-ethylene-20-spiroxenes |
| US4792620A (en) | 1983-10-14 | 1988-12-20 | Bp Chemicals Limited | Carbonylation catalysts |
| US4739078A (en) | 1984-02-17 | 1988-04-19 | The Upjohn Company | Use of borohydride-salt lanthanide salt reagents for stereo selective reduction of C-15-keto prostaglandin precursors |
| IE60780B1 (en) | 1987-01-23 | 1994-08-10 | Akzo Nv | New 11-aryl steroid derivatives |
| DE3710728A1 (de) | 1987-03-31 | 1988-10-13 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-ethinyl-17ss-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren |
| US5073374A (en) | 1988-11-30 | 1991-12-17 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
| US5340586A (en) | 1991-04-12 | 1994-08-23 | University Of Southern California | Methods and formulations for use in treating oophorectomized women |
| JPH07101977A (ja) | 1993-10-05 | 1995-04-18 | Kureha Chem Ind Co Ltd | ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤 |
| WO1997004752A1 (en) | 1995-07-26 | 1997-02-13 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use |
| US6117446A (en) | 1999-01-26 | 2000-09-12 | Place; Virgil A. | Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents |
| TW548277B (en) | 1999-07-16 | 2003-08-21 | Akzo Nobel Nv | Orally active androgens |
| US20020132801A1 (en) | 2001-01-11 | 2002-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Drospirenone for hormone replacement therapy |
| EP1260225A1 (en) | 2001-05-18 | 2002-11-27 | Pantarhei Bioscience B.V. | A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy |
| US8048869B2 (en) | 2001-05-18 | 2011-11-01 | Pantarhei Bioscience B.V. | Pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy |
| DK1390042T3 (da) | 2001-05-23 | 2008-03-31 | Pantarhei Bioscience Bv | System for administration af et lægemiddel omfattende tetrahydroxyleret östrogen til anvendelse i hormonal svangerskabsforebyggelse |
| EP1390041B1 (en) | 2001-05-23 | 2009-11-25 | Pantarhei Bioscience B.V. | Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception |
| WO2003018026A1 (en) | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Pantarhei Bioscience B.V. | Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy |
| CA2467222C (en) | 2001-11-15 | 2010-06-08 | Herman Jan Tijmen Coelingh Bennink | Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy |
| US6723348B2 (en) | 2001-11-16 | 2004-04-20 | Ethypharm | Orodispersible tablets containing fexofenadine |
| HU227198B1 (en) | 2001-11-27 | 2010-10-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical composition for emergency contraception containing levonorgestrel |
| CA2476940C (en) | 2002-02-21 | 2011-11-01 | Herman Jan Tijmen Coelingh Bennink | Pharmaceutical compositions comprising one or more steroids, one or more tetrahydrofolate components and vitamin b12 |
| US20050147670A1 (en) | 2002-05-29 | 2005-07-07 | Impax Laboratories Inc. | Oral disintegrating dosage forms |
| US7943604B2 (en) | 2002-06-11 | 2011-05-17 | Pantarhei Bioscience B.V. | Method of treating human skin and a skin care composition for use in such a method |
| CN1691947B (zh) | 2002-06-11 | 2011-11-23 | 潘塔希生物科学股份有限公司 | 雌激素成分在制备用于治疗或预防免疫介导的疾病中的应用以及包含所述雌激素成分的药物组合物 |
| CA2492287C (en) | 2002-07-12 | 2011-12-13 | Pantarhei Bioscience B.V. | Pharmaceutical composition comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy |
| CN100528167C (zh) | 2002-10-23 | 2009-08-19 | 潘塔希生物科学股份有限公司 | 用于治疗癌症的包含雌四醇衍生物的药物组合物 |
| ATE469165T1 (de) * | 2002-11-08 | 2010-06-15 | Pantarhei Bioscience Bv | Synthese von oestetrol aus von oestron abgeleiteten steroiden |
| DK1624878T3 (da) | 2003-05-22 | 2007-01-08 | Pantarhei Bioscience Bv | Anvendelse af præparater som omfatter en östrogen komponent til behandling og forebyggelse af muskel-skelet-smerte |
| JP5268635B2 (ja) | 2005-05-26 | 2013-08-21 | アボット プロダクツ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | １７β−ＨＳＤ１及びＳＴＳインヒビター |
| EP2077322B1 (de) | 2005-07-25 | 2010-08-25 | RiboxX GmbH | Verfahren und Kit zur Amplifikation von heteropolymerer oder poly(C)- RNA |
| US20070048369A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Mucosal delivery tablet |
| CA2636638C (en) | 2006-01-09 | 2014-02-18 | Pantarhei Bioscience B.V. | A method of treating an acute vascular disorder |
| US20070286819A1 (en) | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Warner Chilcott Company, Inc. | Methods to administer ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability |
| ES2659316T3 (es) | 2006-06-08 | 2018-03-14 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Procedimientos para administrar formas de dosificación sólidas de etinilestradiol y profármacos del mismo con biodisponibilidad mejorada |
| US20080113953A1 (en) | 2006-06-08 | 2008-05-15 | Warner Chilcott Company, Inc. | Methods to administer solid dosage forms of ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability |
| GB0621926D0 (en) | 2006-11-03 | 2006-12-13 | Medlock Medical Ltd | Multi directional stretch tubular bandages |
| CA2670544A1 (en) | 2006-11-29 | 2008-06-05 | Wyeth | Estrogen/ serm and estrogen/ progestin bi-layer tablets |
| CA2674776A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Orally disintegrating solid dosage forms comprising progestin and methods of making and use thereof |
| US8236785B2 (en) | 2007-01-08 | 2012-08-07 | Pantarhei Bioscience B.V. | Method of treating or preventing infertility in a female mammal and pharmaceutical kit for use in such method |
| PE20081632A1 (es) | 2007-01-12 | 2008-12-10 | Wyeth Corp | Composiciones de tableta en tableta |
| CN102014924B (zh) | 2007-06-21 | 2012-07-18 | 潘塔希生物科学股份有限公司 | 用雌激素治疗胎粪吸入综合征 |
| WO2009011576A1 (en) | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Pantarhei Bioscience B.V. | Treatment or prevention of hypertensive disorders of pregnancy or fetal growth retardation |
| EP2085373B8 (en) | 2007-08-31 | 2013-06-26 | National University Corporation Nagoya University | Method for producing carbonyl compound and pro-oxidant used for production of carbonyl compound |
| EP2077272A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-08 | Affibody AB | Polypeptide libraries with a predetermined scaffold |
| EP2077273B1 (en) | 2007-12-31 | 2011-09-14 | Animal Technology Institute Taiwan | Methods for separating casein from soluble proteins in a composition |
| US20110250274A1 (en) | 2008-09-19 | 2011-10-13 | Shaked Ze Ev | Estriol formulations |
| DE102009007771B4 (de) | 2009-02-05 | 2012-02-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bukkales Applikationssystem, 17α-Estradiol enthaltend |
| CN102058604A (zh) | 2009-11-17 | 2011-05-18 | 北京万全阳光医学技术有限公司 | 一种含有地诺孕素和戊酸雌二醇的药物组合物及其制备方法 |
| US9603860B2 (en) | 2010-07-28 | 2017-03-28 | Laboratorios Leon Farma Sa | Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same |
| AU2012264601C1 (en) | 2011-06-01 | 2018-01-25 | Estetra Srl | Process for the production of estetrol intermediates |
| PT2714710T (pt) | 2011-06-01 | 2016-07-12 | Estetra Sprl | Processo para a produção de intermediários de estetrol |
| EP2383279A1 (en) | 2011-07-19 | 2011-11-02 | Pantarhei Bioscience B.V. | Process for the preparation of estetrol |
| WO2013012326A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Pantarhei Bioscience B.V. | Tablet containing dehydroepiandrosterone (dhea) |
| HRP20170797T1 (hr) | 2011-08-11 | 2017-08-11 | Estetra S.P.R.L. | Primjena estetrola kao hitnog kontraceptiva |
| NZ620897A (en) | 2011-09-16 | 2016-07-29 | Ferring Bv | A fast dissolving pharmaceutical composition |
| EP2764008B1 (en) | 2011-10-07 | 2016-08-17 | Estetra S.P.R.L. | Process for the production of estetrol |
| EP2653163A1 (en) | 2012-04-19 | 2013-10-23 | Université de Liège | Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders |
| US9808470B2 (en) | 2012-04-19 | 2017-11-07 | Universite De Liege | Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders |
| WO2014159377A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Teva Women's Health, Inc. | Compositions containing tanaproget and natural estrogens |
| CA2924255C (en) | 2013-09-18 | 2022-11-22 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for the preparation of estetrol |
| KR102265150B1 (ko) | 2013-12-12 | 2021-06-16 | 에스테트라 에스.피.알.엘. | 에스테트롤 성분을 함유하는 구강 붕해성 고체 투여 단위 |
| MY195019A (en) | 2015-06-18 | 2023-01-03 | Estetra Sprl | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component |
| MD3310346T2 (ro) | 2015-06-18 | 2021-06-30 | Estetra Sprl | Comprimată orodispersabilă ce conține estetrol |
| HUE054589T2 (hu) | 2015-06-18 | 2021-09-28 | Estetra Sprl | Szájban diszpergálódó esztetrol tartalmú tabletta |
| JP6866560B2 (ja) | 2015-06-18 | 2021-04-28 | エステトラ ソシエテ プリーヴ ア レスポンサビリテ リミテ | エステトロール成分を含有する口腔内崩壊性投与単位 |
-
2012
- 2012-06-01 PT PT127290542T patent/PT2714710T/pt unknown
- 2012-06-01 EP EP12729054.2A patent/EP2714710B1/en active Active
- 2012-06-01 KR KR1020137031483A patent/KR101994805B1/ko active Active
- 2012-06-01 CN CN201710354709.5A patent/CN107266514A/zh active Pending
- 2012-06-01 CN CN201280026162.1A patent/CN103703014A/zh active Pending
- 2012-06-01 RS RS20160478A patent/RS54880B1/sr unknown
- 2012-06-01 US US14/122,872 patent/US11053274B2/en active Active
- 2012-06-01 SG SG2013086681A patent/SG195118A1/en unknown
- 2012-06-01 HU HUE12729054A patent/HUE029252T2/en unknown
- 2012-06-01 SI SI201230598A patent/SI2714710T1/sl unknown
- 2012-06-01 ME MEP-2016-130A patent/ME02454B/me unknown
- 2012-06-01 JP JP2014513214A patent/JP6425540B2/ja active Active
- 2012-06-01 MX MX2013014045A patent/MX341561B/es active IP Right Grant
- 2012-06-01 AU AU2012264602A patent/AU2012264602B2/en active Active
- 2012-06-01 PL PL12729054T patent/PL2714710T3/pl unknown
- 2012-06-01 HR HRP20160692TT patent/HRP20160692T2/hr unknown
- 2012-06-01 DK DK12729054.2T patent/DK2714710T3/en active
- 2012-06-01 ES ES12729054.2T patent/ES2579175T3/es active Active
- 2012-06-01 CA CA2835981A patent/CA2835981C/en active Active
- 2012-06-01 EA EA201301316A patent/EA023991B1/ru unknown
- 2012-06-01 WO PCT/EP2012/060447 patent/WO2012164096A1/en not_active Ceased
- 2012-06-01 BR BR112013030830A patent/BR112013030830B1/pt active IP Right Grant
-
2013
- 2013-11-11 ZA ZA2013/08446A patent/ZA201308446B/en unknown
-
2016
- 2016-06-15 CY CY20161100525T patent/CY1118150T1/el unknown
- 2016-06-30 SM SM201600206T patent/SMT201600206B/it unknown
-
2017
- 2017-08-10 JP JP2017155801A patent/JP6479912B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME02454B (me) | Postupak proizvodnje intermedijarnih proizvoda estetrola | |
| AU2012264602A1 (en) | Process for the production of estetrol intermediates | |
| CA2924255C (en) | Process for the preparation of estetrol | |
| EP2764008B1 (en) | Process for the production of estetrol | |
| ES2602227T3 (es) | Procedimiento para la preparación de estetrol | |
| EP2714712B1 (en) | Process for the production of estetrol intermediates | |
| AU2011343615A1 (en) | Methods and compounds for preparing 3alpha-oxygen substituted steroids | |
| HK1245281A1 (en) | Process for the production of estetrol intermediates | |
| NZ617613B2 (en) | Process for the production of estetrol intermediates | |
| HK1199882B (en) | Process for the production of estetrol | |
| NZ617591B2 (en) | Process for the production of estetrol intermediates | |
| NZ621973B2 (en) | Process for the production of estetrol |