BR112013030830B1 - processo para a preparação de um composto de fórmula (i) e processo de preparação de estetrol - Google Patents
processo para a preparação de um composto de fórmula (i) e processo de preparação de estetrol Download PDFInfo
- Publication number
- BR112013030830B1 BR112013030830B1 BR112013030830A BR112013030830A BR112013030830B1 BR 112013030830 B1 BR112013030830 B1 BR 112013030830B1 BR 112013030830 A BR112013030830 A BR 112013030830A BR 112013030830 A BR112013030830 A BR 112013030830A BR 112013030830 B1 BR112013030830 B1 BR 112013030830B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- alkyl
- produce
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 86
- AJIPIJNNOJSSQC-NYLIRDPKSA-N estetrol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)[C@@H]4O)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AJIPIJNNOJSSQC-NYLIRDPKSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 229950009589 estetrol Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 66
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 44
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 27
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 26
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 21
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- -1 alkylsilyl chloride Chemical compound 0.000 claims description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- NBWIIOQJUKRLKW-UHFFFAOYSA-N chloro(phenyl)silane Chemical compound Cl[SiH2]C1=CC=CC=C1 NBWIIOQJUKRLKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- PZABZCASVQXUET-UHFFFAOYSA-N phenylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)O[SiH2]C1=CC=CC=C1 PZABZCASVQXUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 18
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 3
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- KJGLZJQPMKQFIK-UHFFFAOYSA-N methanolate;tributylstannanylium Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)OC KJGLZJQPMKQFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHCIILYMWWRNIZ-UHFFFAOYSA-N benzhydryl(chloro)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([SiH2]Cl)C1=CC=CC=C1 FHCIILYMWWRNIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-phenylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)C1=CC=CC=C1 KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N ethenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC=C UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- LSJFMTWFOIHWKQ-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-2-yl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OC(C)=C LSJFMTWFOIHWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDBWEHKCAUAROT-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-2-yl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(C)=C PDBWEHKCAUAROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDFTWSUPLJCQD-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-2-yl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC(C)=C NLDFTWSUPLJCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006719 (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJWRLTDLJGGCDG-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)C(=O)O.C=C Chemical group C1(CCCC1)C(=O)O.C=C WJWRLTDLJGGCDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010024421 Libido increased Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- ZPVOVHKDYRROOB-UHFFFAOYSA-N benzhydrylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([SiH2]OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZPVOVHKDYRROOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N bis(prop-2-enyl) carbonate Chemical compound C=CCOC(=O)OCC=C JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940106582 estrogenic substances Drugs 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- JZRGFKQYQJKGAK-UHFFFAOYSA-N ethenyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound C=COC(=O)C1CCCCC1 JZRGFKQYQJKGAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- BNHFWQQYLUPDOG-UHFFFAOYSA-N lithium;1,2,2,3-tetramethylpiperidine Chemical compound [Li].CC1CCCN(C)C1(C)C BNHFWQQYLUPDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- YHLVIDQQTOMBGN-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enyl carbonate Chemical group COC(=O)OCC=C YHLVIDQQTOMBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- AIPJCMMALQPRMK-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound C=CCOC(=O)C1CCCCC1 AIPJCMMALQPRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N triethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OS(=O)(=O)C(F)(F)F STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
processo para a preparação de um composto de fórmula (i) e processo de preparação de estetrol a presente invenção refere-se a um processo de preparação de compostos de fórmula (i), em que o dito processo compreende as etapas de: (a) reação de um composto de fórmula (ii) com um agente acilante ou sililante para produzir um composto de fórmula (iii), em que p1 e p2 são, independentemente entre si, um grupo protetor selecionado a partir de r2-si- r3r4 ou r1co-, em que r1 é um grupo selecionado a partir de alquila c1-6 ou cicloalquila c3-6, cada grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro ou alquila c1-4; r2, r3 e r4 são, independentemente entre si, um grupo selecionado a partir de alquila c1-6 ou fenila, em que cada grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro ou alquila c1-4; (b) reação do composto de fórmula (iii) na presença de acetato de paládio ou um de seus derivados para produzir composto de fórmula (iv); e (c) reação do composto de fórmula (iv) com um agente redutor para produzir o composto de fórmula (i).
Description
“PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA (I) E PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE ESTETROL” Campo da Invenção [001] A presente invenção refere-se a um novo processo de síntese de um intermediário chave na síntese de estetrol.
Antecedentes da Invenção [002] Substâncias estrogênicas são comumente utilizadas em métodos de terapia de substituição hormonal (HRT) e métodos de contracepção feminina. Estetrol é um estrogênio biogênico que é produzido de forma endógena pelo fígado do feto durante a gestação humana. Recentemente, descobriu-se que estetrol é eficaz como substância estrogênica para uso em HRT. Outras aplicações importantes de estetrol encontram-se nos campos de contracepção, terapia de doenças autoimunes, prevenção e terapia de tumores do cólon e de mama, aumento da libido, cuidado com a pele e cura de feridas.
[003] A síntese de estetrol e seus derivados é conhecida na técnica. Verhaar, M. T. et al (WO 2004/041839) descrevem um processo de preparação de estetrol a partir de uma 3-A-oxiestra 1,3,5(10),15-tetraen-17-ona, em que A é um grupo alquila C1-C5 ou um grupo benzílico C7-C12. Nesse documento, 3-A-oxiestra 1,3,5(10),15-tetraen-17-ol é preparado em seis etapas a partir de estrona em que A é um grupo benzílico e as etapas compreendem a proteção do grupo 3-OH por um grupo benzila e transformação em seguida do grupo 17-ceto em um derivado 17,17-etilenodióxi que é halogenado na posição C16 utilizando perbrometo brometo de piridínio. A desidro-halogenação é conduzida utilizando terbutóxido de potássio em sulfóxido de dimetila. A desproteção do grupo 17-ceto é conduzida utilizando mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico em acetona aquosa. A redução do grupo 17-ceto gera o derivado 17-ol.
[004] Uma das desvantagens do processo descrito em WO 2004/041839 é a proteção da função 3-OH com um grupo benzila que pode ser removido apenas por meio de hidrogenação utilizando Pd/C como catalisador nas últimas etapas da síntese de estetrol. Além disso, o nível deste catalisador na substância de droga final deve ser determinado e deve atender às orientações do ICH.
[005] Outra desvantagem da síntese descrita em WO 2004/041839 é a proteção/desproteção em duas etapas da função 17-ceto a fim de gerar a ligação dupla 15-16.
[006] Permanece a necessidade de síntese aprimorada de oxiestra-1,3,5(10),15-tetraeno-17-ol 3-protegido.
[007] É, portanto, um objeto da presente invenção fornecer um processo de preparação de oxiestra-1,3,5(10),15-tetraeno-17-ol 3-protegido que supere pelo menos uma das desvantagens do estado da técnica.
Descrição Resumida da Invenção [008] Os inventores do presente descobriram agora que este objeto pode ser obtido utilizando um processo conforme definido nas reivindicações anexas.
[009] Segundo um primeiro aspecto da presente invenção, é fornecido um processo de preparação de composto de fórmula (I) (3-P1-oxiestra-1,3,5(10),15-tetraeno-17-ol): em que o dito processo compreende as etapas de: a. reação de um composto de fórmula (II) com um agente acilante ou sililante para produzir um composto de fórmula (III), em que P1 e P2 são, independentemente entre si, um grupo protetor selecionado a partir de R1CO- ou R2-Si-R3R4, em que R1 é um grupo selecionado a partir de alquila C1-6 ou cicloalquila C3-6, cada grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro ou alquila C1-4; R2, R3 e R4 são, independentemente entre si, um grupo selecionado a partir de alquila C1-6 ou fenila, em que cada grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro ou alquila Ci-4; b. reação do composto de fórmula (III) na presença de acetato de paládio ou um de seus derivados para produzir composto de fórmula (IV); e c. reação do composto de fórmula (IV) com um agente redutor para produzir o composto de fórmula (I).
[0i0] Preferencialmente, a presente invenção engloba um processo de preparação de composto de fórmula (I), em que o dito processo compreende as etapas de: a. reação de um composto de fórmula (II) com um agente acilante ou sililante para produzir um composto de fórmula (III), em que Pi e P2 são, independentemente entre si, um grupo protetor selecionado a partir de R2-Si-R3R4 ou RiCO-, em que Ri é um grupo selecionado a partir de alquila Ci-6 ou cicloalquila C3-6, cada grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro ou alquila C1-4; R2, R3 e R4 são, independentemente entre si, um grupo selecionado a partir de alquila C1-6 ou fenila, em que cada grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro ou alquila C1-4; b. reação do composto de fórmula (III) na presença de acetato de paládio presente em quantidades catalíticas ou sub-estequiométricas em atmosfera de oxigênio para produzir o composto de fórmula (IV); e c. reação do composto de fórmula (IV) com um agente redutor para produzir o composto de fórmula (I).
[011] A presente invenção fornece um processo aprimorado de produção de 3-P1-oxiestra-1,3,5(10),15-tetraeno-17-ol de fórmula (I) em rendimento significativamente mais alto e/ou custo mais baixo que o possível por meio das sínteses conhecidas anteriormente.
[012] Conforme um segundo aspecto, a presente invenção também engloba um processo de preparação de estetrol, em que o dito processo compreende a preparação de um composto de fórmula (I) por meio de um processo de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção e um composto reagente adicional de fórmula (I) para produzir estetrol.
[013] Segundo um terceiro aspecto, a presente invenção também engloba estetrol obtido diretamente por meio do processo de acordo com o segundo aspecto da presente invenção, para uso em um método selecionado a partir de um método de terapia de substituição hormonal, método de tratamento de secagem vaginal, método contraceptivo, método de aumento da libido, método de tratamento da pele, método de promoção da cura de feridas e método de tratamento ou prevenção de distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste de doenças autoimunes, tumores de mama e tumores colorretais.
[014] As características, funções e vantagens da presente invenção acima e outras tornar-se-ão evidentes a partir da descrição detalhada a seguir, que ilustra, como forma de exemplo, os princípios da presente invenção.
Descrição Detalhada da Invenção [015] Também se deve compreender que a terminologia utilizada no presente não se destina a ser limitadora, pois o escopo da presente invenção será limitado apenas pelas reivindicações anexas.
[016] Da forma utilizada no presente, as formas no singular “um”, “uma” e “o/a” incluem referências no singular e no plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário.
[017] As expressões “que compreende”, “compreende” e “composto de”, da forma utilizada no presente, são sinônimas de “que inclui”, “inclui” ou “que contém”, “contém” e são inclusivas ou possuem extremidades abertas e não excluem membros, elementos ou etapas de método não indicadas adicionais. Apreciar-se-á que as expressões “que compreende”, “compreende” e “composto de”, da forma utilizada no presente, compreendem as expressões “que consiste de”, “consiste” e “consiste de”.
[018] A indicação de faixas numéricas pelas extremidades inclui todos os números e frações em soma parcial dentro das faixas correspondentes, bem como as extremidades indicadas.
[019] Todas as referências referidas no presente relatório descritivo são integralmente incorporadas ao presente como referência. Particularmente, os ensinamentos de todas as referências indicadas especificamente no presente são incorporados como referência.
[020] A menos que definido em contrário, todos os termos utilizados na descrição da presente invenção, incluindo termos técnicos e científicos, possuem o significado comumente compreendido pelos técnicos comuns no assunto ao qual pertence a presente invenção. Por meio de orientação adicional, são incluídas definições de termos para melhor apreciação do ensinamento da presente invenção.
[021] Nas passagens a seguir, são definidos com mais detalhes aspectos diferentes da presente invenção. Cada aspecto definido desta forma pode ser combinado com qual(is)quer outro(s) aspecto(s), a menos que indicado claramente em contrário. Particularmente, qualquer característica indicada como sendo preferida ou vantajosa pode ser combinada com qual(is)quer outra(s) característica(s) indicada(s) como sendo preferida(s) ou vantajosa(s).
[022] Referência ao longo do presente relatório descritivo a “uma realização” ou “realização” indica que uma função, estrutura ou característica específica descrita com relação à realização é incluída em pelo menos uma realização da presente invenção. Desta forma, inclusões da expressão “em uma realização” em vários pontos ao longo de todo o presente relatório descritivo não se referem todas, necessariamente, à mesma realização, mas podem referir-se. Além disso, as funções, estruturas ou características específicas podem ser combinadas de qualquer forma apropriada, como seria evidente para os técnicos no assunto a partir do presente relatório descritivo, em uma ou mais realizações. Adicionalmente, embora algumas realizações descritas no presente incluam algumas mas não todas as características incluídas em outras realizações, combinações de funções de diferentes realizações destinam-se a estar dentro do escopo da presente invenção e formam realizações diferentes, como compreenderiam os técnicos no assunto. Nas reivindicações anexas, por exemplo, qualquer uma das realizações reivindicadas pode ser utilizada em qualquer combinação.
[023] O termo “alquila”, isoladamente ou como parte de outro substituinte, designa um grupo hidrocarboneto saturado linear ou ramificado ligado por ligações carbono-carbono simples que contêm de um a seis átomos de carbono, tal como de um a cinco átomos de carbono, por exemplo de um a quatro átomos de carbono e, preferencialmente, de um a três átomos de carbono. Ao utilizar-se um subscrito no presente após um átomo de carbono, o subscrito designa a quantidade de átomos de carbono que o grupo indicado pode conter. Desta forma, por exemplo, alquila C1-6 indica um alquila com um a seis átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila são metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, 2-metilbutila, pentil isoamila e seus isômeros, hexila e seus isômeros.
[024] A expressão “cicloalquila C3-6”, como grupo ou parte de um grupo, designa um radical alquila cíclico saturado que contém cerca de três a cerca de seis átomos de carbono. Exemplos de radicais cicloalquila C3-6 monocíclicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.
[025] A expressão “alquenila C2-6” isolada ou como parte de outro substituinte designa um grupo hidrocarbila insaturado, que pode ser linear ou ramificado e compreende uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Exemplos de grupos alquenila C2-6 são etenila, 2-propenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-pentenila e seus isômeros, 2-hexenila e seus isômeros, 2,4-pentadienila e similares.
[026] A expressão “arila C6-10”, isolada ou como parte de outro substituinte, designa um grupo hidrocarbila aromático póli-insaturado que contém um único anel (ou seja, fenila) ou diversos anéis aromáticos fundidos entre si (por exemplo, naftila) ou ligados covalentemente, tipicamente que contêm de seis a dez átomos de carbono, em que pelo menos um anel é aromático. Arila C6-10 também se destina a incluir os derivados parcialmente hidrogenados dos sistemas carbocíclicos indicados no presente. Exemplos não limitadores de arila C6-10 compreendem fenila, naftila, indanila ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftila.
[027] A expressão “arila C6-10 alquila C1-6”, isolada ou como parte de outro substituinte, designa um grupo alquila C1-6 conforme definido no presente, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um ou mais arilas C6-10 conforme definido no presente. Exemplos de radicais aralquila incluem benzila, fenetila, dibenzilmetila, metilfenilmetila, 3-(2-naftil)-butila e similares.
[028] A expressão “alquilcarbonila C1-6”, como grupo ou parte de um grupo, representa um grupo de fórmula -CO-Ra, em que Ra é alquila C1-6 conforme definido no presente.
[029] A expressão “cicloalquilcarbonila C3-6”, como grupo ou parte de um grupo, representa um grupo de fórmula -CO-Rc, em que Ra é cicloalquila C3-6 conforme definido no presente.
[030] A expressão “alquenila C2-6 alcanoato C1-6” indica um composto que possui a fórmula Rb-O-CO-Ra em que Ra é alquila C1-6 conforme definido no presente e Rb é alquenila C2-6 conforme definido no presente.
[031] A expressão “alquenila C2-6 cicloalcanoato C3-6” indica um composto que possui a fórmula Rb-O-CO-Rc em que Rc é cicloalquila C3-6 conforme definido no presente e Rb é alquenila C2-6 conforme definido no presente.
[032] A expressão “carbonato de alquileno C1-6” indica um composto que possui a fórmula Rb-O-CO-O-Ra em que Ra é alquila C1-6 conforme definido no presente e Rb é alquenila C2-6 conforme definido no presente.
[033] A presente invenção refere-se a um processo de preparação de 3-P1-oxiestra-1,3,5(10),15-tetraeno-17-ol de fórmula (I), em que P1 é um grupo protetor selecionado a partir de R1CO-, R2Si-R3R4, em que: - R1 é um grupo selecionado a partir de alquila C1-6 ou cicloalquila C3-6, em que cada grupo é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro ou alquila C1-4; preferencialmente, R1 é selecionado a partir do grupo que compreende metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila, em que cada grupo é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro ou alquila C1-4; de maior preferência, R1 é metila, etila, propila, isopropila, ciclopentila ou ciclo-hexila e, de preferência ainda maior, R1 é metila ou etila; - R2, R3 e R4 são, independentemente entre si, um grupo selecionado a partir de alquila C1-6 ou fenila, em que o dito alquila C1-6 ou fenila é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro ou alquila C1-6; preferencialmente, R2, R3 e R4 são selecionados, independentemente entre si, a partir do grupo que compreende metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila e fenila, em que cada grupo é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, cada qual selecionado independentemente a partir de fluoro ou alquila C1-4; preferencialmente, R2, R3 e R4 são selecionados, independentemente entre si, a partir do grupo que compreende metila, etila, propila, isopropila ou terc-butila e fenila, em que cada grupo é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, cada qual selecionado independentemente a partir de fluoro ou alquila C1-2; em que o dito processo compreende as etapas de: a. proteção do hidroxila e da cetona de estrona de fórmula (II) para produzir o composto de fórmula (III), em que P1 é conforme definido acima e P2 é um grupo protetor selecionado a partir de R1CO-, R2-Si-R3-R4; b. reação do composto de fórmula (III) na presença de acetato de paládio ou um de seus derivados, tais como cloreto de paládio ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (Pd2(dba)3) para produzir um composto de fórmula (IV), preferencialmente na presença de atmosfera de oxigênio; e c. reação do composto de fórmula (IV) com um agente redutor para produzir o composto de fórmula (I); e se necessário, qualquer grupo protetor utilizado nas reações descritas acima é dividido simultânea ou subsequentemente; e se desejado, o composto de fórmula (I) é convertido em seguida em outro composto por meio de processos de rotina aplicáveis para a conversão de grupos funcionais; e se desejado, um composto de fórmula (I) obtido desta forma é resolvido nos seus estereoisômeros.
[034] Em uma realização, P1 é R1CO-; preferencialmente, P1 é um grupo selecionado a partir de alquilcarbonila C1-4 ou cicloalquilcarbonila C4-6, em que cada grupo é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro ou alquila C1-4; de maior preferência, P1 é um grupo selecionado a partir de alquilcarbonila C1-2 ou cicloalquilcarbonila C5-6, em que cada grupo é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro ou alquila C1-2; P1, por exemplo, é selecionado a partir de acetila ou ciclo-hexilcarbonila; preferencialmente, P1 é acetila.
[035] Em uma realização, P2 é R1CO-; preferencialmente, P2 é um grupo selecionado a partir de alquilcarbonila C1-4 ou cicloalquilcarbonila C4-6, em que cada grupo é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro ou alquila C1-4; de maior preferência, P2 é um grupo selecionado a partir de alquilcarbonila C1-2 ou cicloalquilcarbonila C5-6, em que cada grupo é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro ou alquila C1-4; P2, por exemplo, é selecionado a partir de acetila ou ciclo-hexilcarbonila; preferencialmente, P2 é acetila.
[036] Em uma realização, P1 e P2 são, independentemente entre si, R1CO-.
[037] Em uma realização, P1 é R2-Si-R3R4. Preferencialmente, P1 é selecionado a partir do grupo que compreende terc-butildimetilsilila, difenilmetilsilila, dimetilfenilsilila, trimetilsilila, trietilsilila e tri-isopropilsilila, em que cada grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro ou alquila C1-4; de maior preferência, P1 é terc-butildimetilsilila.
[038] Em uma realização, a etapa (a) compreende as etapas de: a1. proteção do hidroxila do composto de fórmula (II) com um agente sililante para produzir um composto de fórmula (IIa), em que P1 é R2-Si-R3R4; e a2. proteção da cetona do composto de fórmula (IIa) na presença de um agente acilante para produzir o composto de fórmula (III), em que P2 é R1CO-.
[039] Em uma realização, P2 é R2-Si-R3R4; preferencialmente, P2 é selecionado a partir do grupo que compreende terc-butildimetilsilila, difenilmetilsilila, dimetilfenilsilila, trimetilsilila, trietilsilila e tri-isopropilsilila, em que cada grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro ou alquila C1-4; de maior preferência, P2 é terc-butildimetilsilila.
[040] Em uma realização, P1 e P2 são, independentemente entre si, R2-Si-R3R4.
[041] Em uma realização, P1 é R2-Si-R3R4; e P2 é R1CO-. Preferencialmente, P1 é selecionado a partir do grupo que compreende terc-butildimetilsilila, difenilmetilsilila, dimetilfenilsilila, trimetilsilila, trietilsilila ou tri-isopropilsilila, em que cada grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro ou alquila C1-4; de maior preferência, P1 é terc-butildimetilsilila; e, preferencialmente, P2 é um grupo selecionado a partir de alquilcarbonila C1-6 ou cicloalquilcarbonila C3-6, em que cada grupo é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro ou alquila C1-4; preferencialmente, P2 é um grupo selecionado a partir de alquilcarbonila C1-4 ou cicloalquilcarbonila C5-6; em que cada grupo é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro ou alquila C1-2; de maior preferência, P2 é alquilcarbonila C1-2 ou cicloalquilcarbonila C5-6; P2, por exemplo, é acetila ou ciclo-hexilcarbonila, preferencialmente acetila.
[042] Em uma realização, o agente sililante pode ser selecionado a partir do grupo que compreende cloreto de alquilsilila C1-6, triflato de alquilsilila C1-6, cloreto de fenilsilila, triflato de fenilsilila, cloreto de alquilfenilsilila C1-6, triflato de alquilfenilsilila C1-6, em que cada grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro ou alquila C1-4.
[043] Em uma realização, o processo de preparação de 3-P1-estra 1,3,5(10),15-tetraeno-17-ol de fórmula (I) a partir de estrona de fórmula (II) pode ser realizado em três etapas, conforme exibido no Esquema 1. O composto de fórmula (I) pode reagir adicionalmente para preparar estetrol.
Esquema 1 [044] Segundo o Esquema 1, o hidroxila e a cetona de estrona de fórmula (II) são ambos protegidos, preferencialmente em uma etapa, para produzir o composto de fórmula (III).
[045] Em uma realização, em que P1 e P2 são, independentemente entre si, R1CO-, estrona reage com um agente acilante. Preferencialmente, o dito agente acilante é alcanoato C1-6 de alquenila C2-6 ou cicloalcanoato C3-6 de alquenila C2-6. Preferencialmente, o agente acilante é selecionado a partir do grupo que compreende propanoato de alquenila C2-6, butanoato de alquenila C2- 6, pentanoato de alquenila C2-6, hexanoato de alquenila C2-6, ciclopropanoato de alquenila C2-6, ciclobutanoato de alquenila C2-6, ciclopentanoato de alquenila C26 e ciclo-hexanoato de alquenila C2-6. De maior preferência, o agente acilante é selecionado a partir do grupo que compreende acetato de isopropenila, propionato de isopropenila, butirato de isopropenila, isobutirato de isopropenila, acetato de vinila, propionato de vinila, ciclo-hexanocarboxilato de prop-2-enila, ciclopentanocarboxilato de etenila e ciclo-hexanoato de vinila. De maior preferência, o agente acilante é selecionado a partir do grupo que compreende acetato de isopropenila, propionato de isopropenila, butirato de isopropenila, isobutirato de isopropenila, acetato de vinila e propionato de vinila.
[046] A acilação pode ser realizada na presença de ácido, tal como na presença de ácido sulfúrico, ou na presença de ácido arilsulfônico C6-10, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cloro. Exemplos não limitadores de um ácido apropriado incluem ácido paratoluenossulfônico e ácido sulfúrico.
[047] Estrona de fórmula (II), por exemplo, pode reagir com acetato de isopropenila na presença de ácido sulfúrico ou ácido paratoluenossulfônico para gerar 3,17-diacetato de estra-1,3,5(10),16-tetraeno-3,17-diol. A reação pode ser realizada em refluxo, opcionalmente sob atmosfera inerte, tal como atmosfera de nitrogênio. O produto pode ser utilizado desta forma na etapa seguinte ou adicionalmente purificado por meio de métodos conhecidos na técnica, tais como cromatografia, por exemplo sobre sílica, com um eluente apropriado, tal como cloreto de metileno/hexano ou acetato de etila/hexano.
[048] Em uma realização, em que P1 e P2 são, independentemente entre si, R2-Si-R3R4, estrona de fórmula (II) reage com um agente sililante. O agente sililante pode ser selecionado a partir do grupo que compreende triflato de alquilsilila C1-6, triflato de fenilsilila, triflato de alquilfenilsilila C1-6, cloreto de alquilsilila C1-6, cloreto de fenilsilila C1, cloreto de alquilfenilsilila C1-6, em que cada grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro ou alquila C1-4.
[049] A formação de silil éter de estrona protegido pode ser realizada, por exemplo, por meio da reação de um agente sililante tal como dimetilsililtriflato de terc-butila, difenilmetilsililtriflato, dimetilfenilsililtriflato, trimetilsililtriflato, trietilsililtriflato ou tri-isopropilsililtriflato. A reação pode ser conduzida na presença de uma base apropriada tal como imidazol, 2,6-lutidina, colidina, trietilamina ou 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). A reação pode ser realizada à temperatura ambiente ou sob refluxo. A reação pode ser realizada na presença de um solvente apropriado tal como diclorometano, tolueno, dimetilformamida ou uma de suas misturas. A formação de silil éter de estrona protegido pode também ser realizada por meio da reação de um agente sililante tal como dimetilsililcloreto de terc-butila, difenilmetilsililcloreto, dimetilfenilsililcloreto, trimetilsililcloreto, trietilsililcloreto ou tri-isopropilsililcloreto na presença de uma base apropriada tal como di-isopropilamida de lítio (LDA), bis(trimetilsilil)amida de terc-butil lítio, sódio ou potássio (NaHMDS, KHMDS) ou tetrametilipiperidina de lítio.
[050] A etapa (b) do presente processo compreende a reação do composto de fórmula (III) na presença de acetato de paládio ou um de seus derivados tais como cloreto de paládio ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (Pd2(dba)3), preferencialmente acetato de paládio ou cloreto de paládio, de maior preferência acetato de paládio, para produzir um composto de fórmula (IV).
[051] Em uma realização, o dito acetato de paládio ou um de seus derivados pode estar presente em quantidades estequiométricas ou quantidades catalíticas sub-estequiométricas.
[052] A reação da etapa (b), por exemplo, pode ser conduzida utilizando quantidades estequiométricas de acetato de paládio, cloreto de paládio ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, preferencialmente quantidades estequiométricas de acetato de paládio, preferencialmente em um solvente apropriado tal como acetonitrila, benzonitrila ou sulfóxido de dimetila, preferencialmente benzonitrila.
[053] Esta reação pode ser conduzida à temperatura ambiente.
[054] Em outro exemplo, a dita etapa (b) pode ser realizada utilizando quantidades catalíticas sub-estequiométricas de acetato de paládio, cloreto de paládio ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, preferencialmente quantidades catalíticas sub-estequiométricas de acetato de paládio, na presença de um carbonato de alquileno C1-6 tal como carbonato de alila e na presença de um composto de organoestanho como catalisador. Preferencialmente, o composto de organoestanho é metóxido de tributilestanho. Preferencialmente, o carbonato de alquileno C1-6 é carbonato de alil metila. A reação pode ser conduzida sob condições de refluxo, opcionalmente sob atmosfera inerte tal como atmosfera de nitrogênio ou argônio.
[055] Em outro exemplo, a dita etapa (b) pode ser realizada utilizando quantidades catalíticas sub-estequiométricas de acetato de paládio sob atmosfera de oxigênio. Em outro exemplo, a dita etapa (b) pode ser realizada utilizando quantidades catalíticas sub-estequiométricas de cloreto de paládio, sob atmosfera de oxigênio. Em outro exemplo, a dita etapa (b) pode ser realizada utilizando quantidades catalíticas sub-estequiométricas de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, sob atmosfera de oxigênio.
[056] Preferencialmente, a dita atmosfera de oxigênio é oxigênio molecular puro ou oxigênio atmosférico (ar ou ar em circulação, ou ar renovável).
[057] Preferencialmente, na etapa (b), a quantidade de acetato de paládio, cloreto de paládio ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio é de, no máximo, 0,50 equivalentes, preferencialmente no máximo 0,40 equivalentes, de maior preferência no máximo 0,30 equivalentes, de preferência ainda maior no máximo 0,2 equivalentes, de preferência ainda maior no máximo 0,10 equivalentes, de preferência ainda maior no máximo 0,05 equivalentes e, de preferência ainda maior, no máximo 0,03 equivalentes por equivalente de composto de fórmula (III).
[058] Em uma realização preferida, a etapa (b) é realizada com, no máximo, 0,10 equivalentes de acetato de paládio, preferencialmente no máximo 0,05 equivalentes, preferencialmente no máximo 0,03 equivalentes por equivalente de composto de fórmula (III), na presença de oxigênio molecular puro ou oxigênio atmosférico.
[059] A etapa seguinte do processo compreende a redução do composto de fórmula (IV) com um agente redutor para produzir o composto de fórmula (I). Preferencialmente, o dito agente redutor é um composto de hidreto metálico. O composto de hidreto metálico pode, por exemplo, ser selecionado a partir do grupo que compreende LiAlH4, NaBH4, NaBH(OAc)3, ZnBH4 e NaBH4/CeCl3. Preferencialmente, o dito agente redutor é NaBH4/CeCl3.
[060] A dita redução pode ser realizada, por exemplo, em um solvente apropriado ou sua mistura, tal como em tetra-hidrofuran, ou uma mistura de metanol e tetra-hidrofuran. A reação pode ser conduzida sob baixas temperaturas, tais como abaixo de 15 °C, por exemplo abaixo de 10 °C.
[061] Em uma realização, o composto de fórmula (IV) não é isolado, mas é diretamente reduzido no álcool utilizando o dito agente redutor. Nesta realização, as etapas (b) e (c) são realizadas em um recipiente. Este procedimento de um recipiente/dois recipientes é o processo químico mais curto descrito para obter um composto de fórmula (I).
[062] Este processo oferece as vantagens de que a função 17-hidróxi do composto de fórmula (I) poderá também ser protegida por um grupo protetor tal como um grupo acila, de maior preferência um grupo acetila que poderá ser removido ao mesmo tempo que o grupo 3-protetor tal como 3-acetila, preferencialmente grupo 3-acetóxi que oferece uma síntese de estetrol em seis etapas nunca antes descrita. A função 17-hidróxi do composto de fórmula (I) poderá também ser protegida por um grupo silila, que poderá ser removido ao mesmo tempo em que o grupo protetor 3-silila que oferece uma síntese de estetrol em seis etapas nunca antes descrita.
[063] Segundo uma outra realização, a etapa (a) pode ser realizada em duas etapas e compreende as etapas de: a1. proteção do hidroxila do composto de fórmula (II) utilizando um agente sililante para produzir um composto de fórmula (IIa), em que P1 é R2-Si-R3R4; e a2. conversão da cetona do composto de fórmula (IIa) no seu éter de enol na presença de um agente acilante para produzir um composto de fórmula (III).
[064] Segundo a presente realização, o processo de preparação de 3-P1-estra 1,3,5(10),15-tetraeno-17-ol de fórmula (I) a partir de estrona de fórmula (II) pode ser realizado conforme exibido no Esquema 2.
Esquema 2 [065] Na presente realização, ilustrada no Esquema 2, em que P1 é independentemente R2-Si-R3R4 e P2 é CO-R1, estrona de fórmula (II) reage com um agente sililante para produzir o composto de fórmula (IIa). O agente sililante pode ser selecionado a partir do grupo que compreende cloreto de alquilsilila C1-6, cloreto de fenilsilila e cloreto de alquilfenilsilila C1-6; em que cada grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro ou alquila C1-4.
[066] A formação de silil éter de estrona protegido pode ser realizada, por exemplo, por meio da reação de um agente sililante tal como dimetilsililcloreto de terc-butila, difenilmetilsililcloreto, dimetilfenilsililcloreto, trimetilsililcloreto, trietilsililcloreto ou tri-isopropilsililcloreto. A reação pode ser conduzida na presença de uma base tal como imidazol, 2,6-lutidina, colidina, trietilamina ou 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
[067] A etapa seguinte compreende a conversão da cetona do composto de fórmula (IIa) na presença de um agente acilante para produzir um composto de fórmula (II) em que P2 é acila (composto de fórmula (IIIa)). Agentes acilantes e condições apropriadas são conforme descrito acima.
[068] A etapa seguinte do processo do Esquema 2 compreende a reação do composto de fórmula (IIIa) na presença de acetato de paládio ou um de seus derivados, tais como cloreto de paládio ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (Pd2(dba)3) para produzir o composto de fórmula (IV) em que P1 é R2-Si-R3R4 (composto de fórmula (IVa)). Esta reação pode ser conduzida conforme descrito acima.
[069] A etapa seguinte do processo compreende a redução do composto de fórmula (IVa) com um agente redutor para produzir o composto de fórmula (I), em que P1 é R2-Si-R3R4 (composto de fórmula (Ia)). Esta reação pode ser realizada conforme descrito acima.
[070] Os processos de acordo com a presente invenção possuem a vantagem de que o grupo protetor pode ser removido in situ ao final da síntese por meio de métodos convencionais, tais como a remoção de grupo protetor silila com íons de fluoreto, tais como fluoreto de tetra-n-butilamônio; conforme descrito em Coppola, G. M., Org. Prep. Proced., 2007, 39 (2), 199-292, incorporado ao presente como referência; ou remoção de grupos protetores silila utilizando 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona, conforme descrito em Tanemura, K., J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1992 (22), 2997-2998; incorporado ao presente como referência.
[071] O processo do presente possui a vantagem de que 3-P1-oxiestra 1,3,5(10),15-tetraen-17-ol de fórmula (I) e em seguida estetrol podem ser obtidos a partir de estrona em uma quantidade reduzida de etapas em comparação com processos do estado da técnica, o que é mais conveniente para síntese econômica e industrial.
[072] A presente invenção também engloba um processo de preparação de estetrol, em que o dito processo compreende a preparação de um composto de fórmula (I) utilizando o processo de acordo com a presente invenção e reação adicional do composto de fórmula (I) para produzir estetrol.
[073] A presente invenção também engloba o uso de estetrol obtido diretamente por meio do processo de acordo com a presente invenção para a fabricação de uma composição farmacêutica, preferencialmente para uso em um método selecionado a partir de um método de terapia de substituição hormonal, método de tratamento de secagem vaginal, método de contracepção, método de aumento da libido, método de tratamento da pele, método de promoção da cura de feridas e método de tratamento ou prevenção de distúrbios selecionados a partir do grupo que consiste de doenças autoimunes, tumores de mama e tumores colorretais.
[074] A presente invenção é ilustrada, mas não limitada pelos exemplos a seguir.
Exemplos Exemplo 1 [075] Preparação de um composto de fórmula (I) em que P1 é acetila de acordo com uma realização da presente invenção: Etapa 1: 3,17-diacetato de estra-1,3,5(10),16-tetraeno-3,17-diol.
[076] 100 g de 3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ona (0,370 mol) foram despejados em 500 ml de acetato de isopropenila e 10 g de ácido paratoluenossulfônico. A mistura foi mantida em refluxo. Acetona e acetato de isopropenila foram destilados continuamente até que a temperatura atingisse 98 °C. A mistura foi resfriada em seguida a 0 °C e adicionou-se K2CO3.
[077] Após uma hora a 0 °C, a mistura foi filtrada, a solução resultante foi concentrada e adicionou-se éter de di-isopropila. O precipitado foi recolhido por meio de filtragem e seco. Ele pesou 111,5 g (rendimento: 85%).
[078] NMR 1H (CDCl3) δ 0,90 (s, 3H, CH3 a C-18), 1,30-1,50 (m, 11H), 2,20 (s, 3H, acetato de CH3), 2,30 (s, 3H, acetato de CH3), 2,30-2,50 (m, 2H), 5,54 (s amplo, 1H), 6,80 (s amplo, 1H, H4), 6,82 (dd, 1H, H2), 7,27 (d, 1H, H1), ponto de fusão = 148,3 °C.
Etapa 2: 3-acetoxiestra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona.
[079] A uma solução de 115,5 g (0,315 mol) de 3,17,diacetato de estra-1,3,5(10)-tetraeno-3,17-diol em 1500 ml de acetonitrila, adicionou-se 30,4 g (0,095 mol) de metóxido de tri-n-butilestanho, 11,2 g (0,05 mol) de acetato de paládio (II) e 20 ml de carbonato de alil metila. A mistura foi mantida em refluxo por duas horas, resfriada em seguida à temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de sílica gel. A reação foi diluída em seguida com água e extraída com acetato de etila. Após a concentração em um terço do volume inicial, adicionou-se lentamente 1000 ml de di-isopropil éter. O precipitado foi recolhido por meio de filtragem, lavado com di-isopropil éter e utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[080] NMR 1H (CDCl3) δ 1,10 (s, 3H, CH3 a C-18), 1,30-2,60 (m, 9H), 2,30 (s, 3H, 3-acetato de CH3), 2,90-3,00 (m, 2H), 6,00-6,15 (m, 1H, H15), 6,80 (s amplo, 1H, H4), 6,85 (dd, 1H, H2), 7,29 (d, 1H, H1), 7,60 (d, 1H, H16); ponto de fusão: 177,7 °C.
Etapa 3: 3-acetoxiestra-1,3,5(10),15-tetraeno-17-ol.
[081] O material coletado foi dissolvido em 300 ml de tetra-hidrofuran (THF) e adicionou-se uma solução de hepta-hidrato cloreto de cério (123 g, 0,33 mol) em metanol (300 ml). A mistura foi resfriada a 0 °C e adicionou-se boro-hidreto de sódio (17,8 g, 0,47 mol, 1,5 q) parceladamente, mantendo a temperatura abaixo de 5 °C. Ao final da adição, a mistura foi agitada por uma hora e resfriada em seguida por meio da adição de uma solução de 2 N HCl (100 ml). A solução foi evaporada parcialmente in situ e adicionou-se água (4 l). O precipitado foi coletado por meio de filtragem e seco. Após a cristalização a partir de uma mistura de etanol e di-isopropil éter, foi isolado 3-acetoxiestra-1,3,5(10),15-tetraeno-17-ol em rendimento de 75%.
[082] NMR 1H (CDCl3) δ 0,85 (s, 3H, CH3 a C-18), 1,20-2,50 (m, 8H), 2,30 (s, 3H, 3-acetato de CH3), 2,80-3,05 (m, 2H), 4,40 (s amplo, 1H, H17), 5,75 (s amplo, 1H), 6,04 (s amplo, 1H), 6,80 (s amplo, 1H, H4), 6,84 (s amplo, 1H, H2), 7,29 (d, 1H, H1); ponto de fusão: 120,7 °C.
Exemplo 2 [083] Preparação de um composto de fórmula (I) em que P1 é t-butildimetilsilila de acordo com uma realização da presente invenção: Etapa 1: 3,17-di-t-butildimetilsiloxiestra-1,3,5(10)-16-tetraeno-17-ol.
[084] A uma solução de estrona (50 g, 0,185 mol) e 2,6-lutidina (62 g, 0,58 mol) em diclorometano, foram adicionados 400 ml de dimetilsililtriflato de t-butila (102,6 g, 0,39 mol). A solução foi agitada à temperatura ambiente por seis horas. Adicionou-se água (300 ml) e a camada orgânica foi lavada com uma solução diluída de carbonato de sódio. A solução de diclorometano foi parcialmente evaporada e adicionou-se acetato de etila. Agregou-se di-isopropil éter a essa solução. A mistura foi agitada por duas horas a 0 °C. O precipitado foi coletado por meio de filtragem e seco. Foram obtidos 83 g do composto título (rendimento de 90%).
[085] NMR 1H (CDCl3) δ 0,20 (s, 12H, (CH3)2-Si-), 0,90 (s, 3H, CH3 a C-18), 0,95 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1,00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1,20-2,40 (m, 11H), 2,75-2,95 (m, 2H), 4,48 (m, 1H, H16), 6,58 (s amplo, 1H, H4), 6,62 (dd, 1H, H2), 7,12 (d, 1H, H1); ponto de fusão: 97,6 °C.
Etapa 2: 3-t-butildimetilsiloxiestra-1,3,5(10)-15-tetraeno-17-ona.
[086] A uma solução de 83 g de 3,17-di-t-butildimetilsiloxiestra- 1,3,5(10)-16-tetraeno-17-ol (0,166 mol) em 400 ml de acetonitrila, adicionou-se 3,8 g de Pd(OAc)2 (0,017 mol) em atmosfera de oxigênio. A mistura foi agitada a 40 °C por doze horas e filtrada em seguida através de uma almofada de celite. Adicionou-se uma solução diluída de carbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila.
[087] Após concentração, adicionou-se di-isopropil éter e a mistura foi agitada a 0 °C por uma hora. O produto (54,7 g, rendimento de 86%) foi recolhido por meio de filtragem e utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[088] NMR 1H (CDCl3) δ 0,20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 1,00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1,13 (s, 3H, CH3 a C-18), 1,20-2,70 (m, 11H), 2,80-3,00 (m, 2H), 6,10 (dd, 1H, H15), 6,58 (s amplo, 1H, H4), 6,62 (dd, 1H, H2), 7,11 (d, 1H, H1), 7,63 (dd, 1H, H16); ponto de fusão: 165 °C.
Etapa 3: 3-t-butildimetilsiloxiestra-1,3,5(10)-15-tetraeno-17-ol.
[089] O material coletado (54,7 g, 0,143 mol) foi dissolvido em 300 ml de THF e adicionou-se a uma solução de hepta-hidrato cloreto de cério (53,3 g, 0,143 mol) em metanol (300 ml). A mistura foi resfriada a 0 °C e adicionou-se boro-hidreto de sódio (8,12 g, 0,213 mol, 1,5 eq) parceladamente, mantendo a temperatura abaixo de 9 °C. Ao final dessa adição, a mistura foi armazenada por uma hora e resfriada em seguida pela adição de uma solução de 2 N HCl (100 ml). A solução foi parcialmente evaporada in situ e adicionou-se água (4 l). O precipitado foi coletado por meio de filtragem e seco. Após cristalização a partir de uma mistura de etanol e di-isopropil éter, o produto foi coletado por meio de filtragem e seco. Ele pesou 46,6 g (rendimento de 85%).
[090] NMR 1H (CDCl3) δ 0,20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 0,89 (s, 3H, CH3 a C-18), 1,00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1,20-2,40 (m, 10H), 2,75-2,95 (m, 2H), 4,40 (s amplo, 1H, H17), 5,65-5,75 (m, 1H), 5,95-6,10 (m, 1H), 6,57 (s amplo, 1H, H4), 6,60 (dd, 1H, H2), 7,13 (d, 1H, H1); ponto de fusão: 107,5 °C.
Exemplo 3 [091] Preparação de composto de fórmula (I) em que P1 é t-butildimetilsilila de acordo com uma realização da presente invenção: Etapa 1: 3-t-butildimetilsiloxiestra-1,3,5(10)-trieno-17-ona.
[092] A uma solução de estrona (100 g, 0,37 mol) em 400 ml de diclorometano, adicionou-se imidazol (50,36 g, 0,74 mol) e cloreto de t-butildimetilsilila (61,3 g, 0,41 mol). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. Adicionou-se água (200 ml) em seguida. A camada orgânica foi parcialmente evaporada e adicionou-se di-isopropil éter. O sólido branco formado foi coletado por meio de filtragem e seco. Ele pesou 135,2 g, rendimento 95%, ponto de fusão 172 °C.
[093] NMR 1H (CDCl3) δ 0,20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 0,90 (s, 3H, CH3 a C-18), 1,00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1,20-2,60 (m, 13H), 2,75-2,95 (m, 2H), 5,655,75 (m, 1H), 6,58 (s amplo, 1H, H4), 6,63 (dd, 1H, H2), 7,12 (d, 1H, H1); ponto de fusão: 171,6 °C.
Etapa 2: 17-acetato de 3-t-butildimetilsiloxiestra-1,3,5(10)-16-tetraeno.
[094] 135 g de 3-t-butildimetilsiloxiestra-1,3,5(10)-trieno-17-ona (0,351 mol) foram despejados em 600 ml de acetato de isopropenila e 12 g de ácido paratoluenossulfônico. A mistura foi mantida em refluxo. Acetona e acetato de isopropenila foram destilados continuamente até que a temperatura interna atingisse 98 °C. A mistura foi resfriada em seguida a 0 °C e adicionou-se carbonato de potássio. Após uma hora a 0 °C, a mistura foi filtrada. A solução resultante foi parcialmente concentrada e adicionou-se di-isopropil éter. O precipitado foi coletado por meio de filtragem e cristalizado a partir de uma mistura de acetato de etila e heptano. O produto foi coletado por meio de filtragem e seco. Ele pesou 119,5 g (rendimento de 80%).
Etapa 3: t-butildimetilsiloxiestra-1,3,5(10)-15-tetraeno-17-ona.
[095] A uma solução de 119,5 g de 17-acetato de 3-t-butildimetilsiloxiestra-1,3,5(10)-16-tetraeno (0,280 mol) em acetonitrila (1500 ml), foram adicionados 27,2 g (0,085 mol de metóxido de tributilestanho, 11,2 g (0,05 mol) de acetato de paládio e 64 ml (0,560 mol) de carbonato de alil metila. A mistura foi mantida em refluxo por duas horas, resfriada em seguida à temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de sílica gel. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila. Após concentração em um terço do volume inicial, adicionou-se di-isopropil éter e a solução foi resfriada a 0 °C por uma hora.
[096] O produto foi coletado por meio de filtragem. Ele pesou 91 g (rendimento de 85%) e foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[097] NMR 1H (CDCl3) δ 0,20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 1,00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1,13 (s, 3H, CH3 a C-18), 1,20-2,70 (m, 11H), 2,80-3,00 (m, 2H), 6,10 (dd, 1H, H15), 6,58 (s amplo, 1H, H4), 6,62 (dd, 1H, H2), 7,11 (d, 1H, H1), 7,63 (dd, 1H, H16); ponto de fusão: 165 °C.
Etapa 4: 3-t-butildimetilsiloxiestra-1,3,5(10)-15-tetraeno-17-ol.
[098] A etapa de redução foi realizada conforme descrito na etapa 3 do Exemplo 2. O material coletado foi dissolvido em THF e adicionou-se uma solução de hepta-hidrato cloreto de cério (1 eq) em metanol. A mistura foi resfriada a 0 °C e adicionou-se boro-hidreto de sódio (1,5 eq) parceladamente, mantendo a temperatura abaixo de 9 °C. Ao final dessa adição, a mistura foi armazenada por uma hora e resfriada em seguida por meio da adição de uma solução de 2 N HCl. A solução foi parcialmente evaporada in situ e adicionou-se água. O precipitado foi coletado por meio de filtragem e seco. Após cristalização a partir de uma mistura de etanol e di-isopropil éter, o produto foi coletado por meio de filtragem e seco.
[099] NMR 1H (CDCl3) δ 0,20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 0,89 (s, 3H, CH3 a C-18), 1,00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1,20-2,40 (m, 10H), 2,75-2,95 (m, 2H), 4,40 (s amplo, 1H, H17), 5,65-5,75 (m, 1H), 5,95-6,10 (m, 1H), 6,57 (s amplo, 1H, H4), 6,60 (dd, 1H, H2), 7,13 (d, 1H, H1); ponto de fusão: 107,5 °C.
Exemplo 4 [0100] A etapa 2 do Exemplo 1 foi repetida utilizando diferentes condições de reação e reagentes conforme relacionado na Tabela 1. Obteve-se 3-acetoxiestra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona. Os rendimentos e as taxas de conversão são fornecidos na Tabela 1.
Tabela 1 [0101] THF: tetra-hidrofuran; ACN: acetonitrila; RT: temperatura ambiente; DMSO: sulfóxido de dimetila; ND: não determinado.
Exemplo 5 [0102] A etapa 2 do Exemplo 2 foi repetida utilizando diferentes reagentes e condições de reação conforme relacionado na Tabela 2. Foi obtida 3-t-butildimetilsiloxiestra-1,3,5(10)-15-tetraeno-17-ona. Os rendimentos e as taxas de conversão são fornecidos na Tabela 2.
Tabela 2 [0103] THF: tetra-hidrofuran; ACN: acetonitrila; RT: temperatura ambiente; DMSO: sulfóxido de dimetila; ND: não determinado.
[0104] Deve-se compreender que, embora tenham sido discutidas realizações e/ou materiais preferidos para fornecer realizações da presente invenção, podem ser realizadas diversas modificações ou alterações sem abandonar o escopo e o espírito da presente invenção.
Reivindicações
Claims (14)
1. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA (I): caracterizado pelo dito processo compreender as etapas de: (a) reação de um composto de fórmula (II) com um agente acilante ou sililante para produzir um composto de fórmula (III), em que P1 e P2 são, independentemente entre si, um grupo protetor selecionado a partir de R2-Si-R3R4 ou R1CO-, em que R1 é um grupo selecionado a partir de alquila C1-6 ou cicloalquila C3-6, cada grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro ou alquila C1-4; R2, R3 e R4 são, independentemente entre si, um grupo selecionado a partir de alquila C1-6 ou fenila, em que cada grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro ou alquila C1-4; (b) reação do composto de fórmula (III) na presença de acetato de paládio ou um derivado do mesmo para produzir um composto de fórmula (IV); e (c) reação do composto de fórmula (IV) com um agente redutor para produzir um composto de fórmula (I).
2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por P1 ser R1CO-.
3. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por P1 ser R2-Si-R3R4.
4. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por P2 ser R2-Si-R3R4.
5. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por P2 ser R1CO-.
6. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pela etapa (a) compreender as etapas de: (a1) proteção do hidroxila do composto de fórmula (II) com um agente sililante para produzir um composto de fórmula (IIa) em que P1 possui o mesmo significado definido na reivindicação 3; e (a2) proteção da cetona do composto de fórmula (IIa) na presença de um agente acilante para produzir um composto de fórmula (III).
7. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 5 e 6, caracterizado pelo agente acilante ser alcanoato C1- 6 de alquenila C2-6 ou cicloalcanoato C3-6 de alquenila C2-6.
8. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 7, caracterizado pelo agente sililante ser selecionado a partir do grupo que compreende cloreto de alquilsilila C1-6, triflato de alquilsilila C1-6, cloreto de fenilsilila, triflato de fenilsilila, cloreto de alquilfenilsilila C1-6 e triflato de alquilfenilsilila C1-6, em que cada grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de fluoro ou alquila C1-4.
9. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pela etapa (b) ser realizada na presença de um carbonato de alquileno C1-6 e um composto de organoestanho.
10. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo dito acetato de paládio estar presente em quantidades estequiométricas.
11. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pela dita reação ser realizada com acetato de paládio presente em quantidades catalíticas ou sub-estequiométricas, preferencialmente, a reação é realizada em uma atmosfera de oxigênio.
12. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo agente redutor na etapa (c) ser selecionado a partir do grupo de compostos de hidreto metálico.
13. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo composto de hidreto metálico ser selecionado a partir do grupo que compreende NaBH4/CeCl3, LiAlH4, NaBH4, NaBH(OAc)3 e ZnBH4.
14. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE ESTETROL, caracterizado pelo dito processo compreender a preparação do composto de fórmula (I) por meio de um processo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e reação adicional do composto de fórmula (I) para produzir estetrol.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161492300P | 2011-06-01 | 2011-06-01 | |
| EP11168561 | 2011-06-01 | ||
| PCT/EP2012/060447 WO2012164096A1 (en) | 2011-06-01 | 2012-06-01 | Process for the production of estetrol intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112013030830A2 BR112013030830A2 (pt) | 2016-08-30 |
| BR112013030830B1 true BR112013030830B1 (pt) | 2019-12-03 |
Family
ID=45003353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112013030830A BR112013030830B1 (pt) | 2011-06-01 | 2012-06-01 | processo para a preparação de um composto de fórmula (i) e processo de preparação de estetrol |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11053274B2 (pt) |
| EP (1) | EP2714710B1 (pt) |
| JP (2) | JP6425540B2 (pt) |
| KR (1) | KR101994805B1 (pt) |
| CN (2) | CN103703014A (pt) |
| AU (1) | AU2012264602B2 (pt) |
| BR (1) | BR112013030830B1 (pt) |
| CA (1) | CA2835981C (pt) |
| CY (1) | CY1118150T1 (pt) |
| DK (1) | DK2714710T3 (pt) |
| EA (1) | EA023991B1 (pt) |
| ES (1) | ES2579175T3 (pt) |
| HR (1) | HRP20160692T2 (pt) |
| HU (1) | HUE029252T2 (pt) |
| ME (1) | ME02454B (pt) |
| MX (1) | MX341561B (pt) |
| PL (1) | PL2714710T3 (pt) |
| PT (1) | PT2714710T (pt) |
| RS (1) | RS54880B1 (pt) |
| SG (1) | SG195118A1 (pt) |
| SI (1) | SI2714710T1 (pt) |
| SM (1) | SMT201600206B (pt) |
| WO (1) | WO2012164096A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA201308446B (pt) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2714710B1 (en) | 2011-06-01 | 2016-04-06 | Estetra S.P.R.L. | Process for the production of estetrol intermediates |
| ES2600703T3 (es) | 2011-06-01 | 2017-02-10 | Estetra S.P.R.L. | Proceso para la producción de intermediarios de estetrol |
| EP2383279A1 (en) | 2011-07-19 | 2011-11-02 | Pantarhei Bioscience B.V. | Process for the preparation of estetrol |
| DK2764008T3 (en) | 2011-10-07 | 2016-11-07 | Estetra Sprl | A process for the preparation of estetrol |
| TN2017000499A1 (en) | 2015-06-18 | 2019-04-12 | Mithra Pharmaceuticals S A | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component |
| GEP20217243B (en) | 2015-06-18 | 2021-04-26 | Sprl Estetra | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component |
| LT3310346T (lt) | 2015-06-18 | 2021-06-10 | Estetra Sprl | Burnoje disperguojama tabletė, turinti estetrolio |
| ES2877186T3 (es) | 2015-06-18 | 2021-11-16 | Estetra Sprl | Comprimido orodispersable que contiene estetrol |
| CN105837424A (zh) * | 2016-03-31 | 2016-08-10 | 常州大学 | 一种1-氯-3-甲基-3-丁烯-2-酮的合成方法 |
| KR20220144885A (ko) | 2016-08-05 | 2022-10-27 | 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 | 월경통 및 생리통의 관리방법 |
| JP6935766B2 (ja) | 2018-02-15 | 2021-09-15 | 日本精工株式会社 | スピンドル装置 |
| TWI801561B (zh) | 2018-04-19 | 2023-05-11 | 比利時商依思特拉私人有限責任公司 | 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途 |
| JOP20200260A1 (ar) | 2018-04-19 | 2019-10-19 | Estetra Sprl | مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث |
| IT201900017414A1 (it) | 2019-09-27 | 2021-03-27 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di (15α,16α,17β)-estra-1,3,5(10)-triene-3,15,16,17-tetrolo (Estetrolo) ed intermedi di detto processo |
| IT201900021879A1 (it) | 2019-11-22 | 2021-05-22 | Ind Chimica Srl | PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI (15α,16α,17β)-ESTRA-1,3,5(10)-TRIENE-3,15,16,17-TETROLO (ESTETROLO) ED INTERMEDI DI DETTO PROCESSO |
| CH718008B1 (it) | 2019-09-27 | 2024-01-31 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di (15alpha,16alpha,17beta)-estra-1,3,5(10)-triene-3,15,16,17-tetrolo (estetrolo) ed intermedi di detto processo. |
| WO2023021026A1 (en) | 2021-08-17 | 2023-02-23 | Aspen Oss B.V. | A synthetic pathway to estra-1,3,5(10)-triene-3,15a,16a,17b-tetrol |
| AU2021467221A1 (en) | 2021-10-01 | 2024-05-16 | Industriale Chimica S.R.L. | Process for preparing (15alpha,16alpha,17 eta)-estra-1,3,5(10)-triene-3,15,16,17-tetrol (estetrol) monohydrate |
Family Cites Families (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE144266C (pt) | ||||
| US3138588A (en) | 1962-08-24 | 1964-06-23 | American Home Prod | 17-ketals of estrone and derivatives thereof |
| US3177206A (en) | 1963-03-07 | 1965-04-06 | American Home Prod | Selective bromination of a-ring aromatic 17-ketalized steroids |
| US3433785A (en) | 1966-07-11 | 1969-03-18 | Sterling Drug Inc | 15,16-disubstituted aromatic steroids,intermediates and processes |
| US3673180A (en) | 1970-06-18 | 1972-06-27 | Merck & Co Inc | 19-nor-6,6-ethylene-20-spiroxenes |
| US4792620A (en) | 1983-10-14 | 1988-12-20 | Bp Chemicals Limited | Carbonylation catalysts |
| US4739078A (en) | 1984-02-17 | 1988-04-19 | The Upjohn Company | Use of borohydride-salt lanthanide salt reagents for stereo selective reduction of C-15-keto prostaglandin precursors |
| IE60780B1 (en) | 1987-01-23 | 1994-08-10 | Akzo Nv | New 11-aryl steroid derivatives |
| DE3710728A1 (de) | 1987-03-31 | 1988-10-13 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-ethinyl-17ss-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren |
| US5073374A (en) | 1988-11-30 | 1991-12-17 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
| US5340586A (en) | 1991-04-12 | 1994-08-23 | University Of Southern California | Methods and formulations for use in treating oophorectomized women |
| JPH07101977A (ja) | 1993-10-05 | 1995-04-18 | Kureha Chem Ind Co Ltd | ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤 |
| WO1997004752A1 (en) | 1995-07-26 | 1997-02-13 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use |
| US6117446A (en) | 1999-01-26 | 2000-09-12 | Place; Virgil A. | Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents |
| TW548277B (en) | 1999-07-16 | 2003-08-21 | Akzo Nobel Nv | Orally active androgens |
| US20020132801A1 (en) | 2001-01-11 | 2002-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Drospirenone for hormone replacement therapy |
| EP1260225A1 (en) | 2001-05-18 | 2002-11-27 | Pantarhei Bioscience B.V. | A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy |
| DK1390040T3 (da) | 2001-05-18 | 2007-04-23 | Pantarhei Bioscience Bv | Farmaceutisk præparat til anvendelse i hormonerstatningsterapi |
| EP1390041B1 (en) | 2001-05-23 | 2009-11-25 | Pantarhei Bioscience B.V. | Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception |
| US7732430B2 (en) | 2001-05-23 | 2010-06-08 | Pantarhei Bioscience B.V. | Drug delivery system comprising a tetrahydroxilated estrogen for use in hormonal contraception |
| WO2003018026A1 (en) | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Pantarhei Bioscience B.V. | Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy |
| EP1446128B1 (en) | 2001-11-15 | 2006-12-06 | Pantarhei Bioscience B.V. | Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy |
| US6723348B2 (en) | 2001-11-16 | 2004-04-20 | Ethypharm | Orodispersible tablets containing fexofenadine |
| HU227198B1 (en) | 2001-11-27 | 2010-10-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical composition for emergency contraception containing levonorgestrel |
| MXPA04008185A (es) | 2002-02-21 | 2004-11-26 | Schering Ag | Composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas esteroides, uno o mas componentes de tetrahidrofolato y vitamina b12. |
| US20050147670A1 (en) | 2002-05-29 | 2005-07-07 | Impax Laboratories Inc. | Oral disintegrating dosage forms |
| ATE340579T1 (de) | 2002-06-11 | 2006-10-15 | Pantarhei Bioscience Bv | Methode zur behandlung oder prävention immunologischer erkrankungen und pharmazeutische zusammensetzung zur solchen anwendung |
| WO2003103685A1 (en) | 2002-06-11 | 2003-12-18 | Pantarhei Bioscience B.V. | A method of treating human skin and a skin care composition for use in such a method |
| AU2003253506A1 (en) | 2002-07-12 | 2004-02-02 | Pantarhei Biosciences B.V. | Pharmaceutical composition comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy |
| CN100528167C (zh) | 2002-10-23 | 2009-08-19 | 潘塔希生物科学股份有限公司 | 用于治疗癌症的包含雌四醇衍生物的药物组合物 |
| WO2004041839A2 (en) | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Pantarhei Bioscience B.V. | Synthesis of estetrol via estrone derived steroids |
| US20060276414A1 (en) | 2003-05-22 | 2006-12-07 | Coelingh Bennink Herman Jan Ti | Use of compositions comprising an estrogenic component for the treatment and prevention of musculoskeletal pain |
| CA2609726C (en) | 2005-05-26 | 2013-10-01 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | 17.beta.-hsd1 and sts inhibitors |
| DE502006007749D1 (de) | 2005-07-25 | 2010-10-07 | Riboxx Gmbh | Verfahren und Kit zur Amplifikation von heteropolymerer oder poly(C)- RNA |
| US20070048369A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Mucosal delivery tablet |
| WO2007081206A1 (en) | 2006-01-09 | 2007-07-19 | Pantarhei Bioscience B.V. | A method of treating an acute vascular disorder |
| US20070286819A1 (en) | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Warner Chilcott Company, Inc. | Methods to administer ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability |
| SG174785A1 (en) | 2006-06-08 | 2011-10-28 | Warner Chilcott Co Llc | Methods to administer solid dosage forms of ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailabilty |
| US20080113953A1 (en) | 2006-06-08 | 2008-05-15 | Warner Chilcott Company, Inc. | Methods to administer solid dosage forms of ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability |
| GB0621926D0 (en) | 2006-11-03 | 2006-12-13 | Medlock Medical Ltd | Multi directional stretch tubular bandages |
| CL2007003429A1 (es) | 2006-11-29 | 2008-04-11 | Wyeth Corp | Tableta bi-capa que comprende una primera capa con al menos un estrogeno y una segunda capa con uno o mas agentes terapeuticos seleccionados entre un modulador selectivo del receptor de estrogeno y un agente progestacional; proceso de produccion, uti |
| MX2009006823A (es) | 2006-12-20 | 2009-07-03 | Duramed Pharmaceuticals Inc | Formas de dosificacion solidas de desintegracion oral que comprenden progestina y metodos para hacer y usar las mismas. |
| CN101583363B (zh) * | 2007-01-08 | 2013-08-21 | 潘塔希生物科学股份有限公司 | 治疗或预防雌性哺乳动物不育症的方法和此类方法中使用的药物试剂盒 |
| AR064875A1 (es) | 2007-01-12 | 2009-04-29 | Wyeth Corp | Composiciones de tableta en tableta |
| EP2155205B1 (en) | 2007-06-21 | 2011-12-21 | Pantarhei Bioscience B.V. | Treatment of meconium aspiration syndrome with estrogens |
| ATE533492T1 (de) | 2007-07-19 | 2011-12-15 | Pantarhei Bioscience Bv | Behandlung oder prävention von hypertensiven erkrankungen in der schwangerschaft oder von wachstumsverzögerung des foeten |
| CN101541725B (zh) | 2007-08-31 | 2013-08-28 | 国立大学法人名古屋大学 | 羰基化合物的制造方法和用于制造羰基化合物的氧化促进剂 |
| EP2077272A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-08 | Affibody AB | Polypeptide libraries with a predetermined scaffold |
| EP2077273B1 (en) | 2007-12-31 | 2011-09-14 | Animal Technology Institute Taiwan | Methods for separating casein from soluble proteins in a composition |
| US20110250274A1 (en) | 2008-09-19 | 2011-10-13 | Shaked Ze Ev | Estriol formulations |
| DE102009007771B4 (de) | 2009-02-05 | 2012-02-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bukkales Applikationssystem, 17α-Estradiol enthaltend |
| CN102058604A (zh) | 2009-11-17 | 2011-05-18 | 北京万全阳光医学技术有限公司 | 一种含有地诺孕素和戊酸雌二醇的药物组合物及其制备方法 |
| US9603860B2 (en) | 2010-07-28 | 2017-03-28 | Laboratorios Leon Farma Sa | Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same |
| EP2714710B1 (en) | 2011-06-01 | 2016-04-06 | Estetra S.P.R.L. | Process for the production of estetrol intermediates |
| ES2600703T3 (es) | 2011-06-01 | 2017-02-10 | Estetra S.P.R.L. | Proceso para la producción de intermediarios de estetrol |
| KR102033187B1 (ko) | 2011-07-19 | 2019-10-16 | 판타레이 바이오사이언스 비.브이. | 디하이드로에피안드로스테론(ｄｈｅａ)을 함유하는 정제 |
| EP2383279A1 (en) | 2011-07-19 | 2011-11-02 | Pantarhei Bioscience B.V. | Process for the preparation of estetrol |
| US9579329B2 (en) | 2011-08-11 | 2017-02-28 | Estetra S.P.R.L. | Use of estetrol as emergency contraceptive |
| US9731018B2 (en) | 2011-09-16 | 2017-08-15 | Ferring B.V. | Fast dissolving pharmaceutical composition |
| DK2764008T3 (en) | 2011-10-07 | 2016-11-07 | Estetra Sprl | A process for the preparation of estetrol |
| EP2653163A1 (en) | 2012-04-19 | 2013-10-23 | Université de Liège | Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders |
| US9808470B2 (en) | 2012-04-19 | 2017-11-07 | Universite De Liege | Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders |
| WO2014159377A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Teva Women's Health, Inc. | Compositions containing tanaproget and natural estrogens |
| CA2924255C (en) | 2013-09-18 | 2022-11-22 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for the preparation of estetrol |
| CA2932855C (en) | 2013-12-12 | 2022-07-19 | Donesta Bioscience B.V. | Orally disintegrating solid dosage unit containing an estetrol component |
| ES2877186T3 (es) | 2015-06-18 | 2021-11-16 | Estetra Sprl | Comprimido orodispersable que contiene estetrol |
| TN2017000499A1 (en) | 2015-06-18 | 2019-04-12 | Mithra Pharmaceuticals S A | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component |
| GEP20217243B (en) | 2015-06-18 | 2021-04-26 | Sprl Estetra | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component |
| LT3310346T (lt) | 2015-06-18 | 2021-06-10 | Estetra Sprl | Burnoje disperguojama tabletė, turinti estetrolio |
-
2012
- 2012-06-01 EP EP12729054.2A patent/EP2714710B1/en active Active
- 2012-06-01 KR KR1020137031483A patent/KR101994805B1/ko active IP Right Grant
- 2012-06-01 DK DK12729054.2T patent/DK2714710T3/en active
- 2012-06-01 SG SG2013086681A patent/SG195118A1/en unknown
- 2012-06-01 EA EA201301316A patent/EA023991B1/ru unknown
- 2012-06-01 US US14/122,872 patent/US11053274B2/en active Active
- 2012-06-01 CN CN201280026162.1A patent/CN103703014A/zh active Pending
- 2012-06-01 WO PCT/EP2012/060447 patent/WO2012164096A1/en active Application Filing
- 2012-06-01 RS RS20160478A patent/RS54880B1/sr unknown
- 2012-06-01 CN CN201710354709.5A patent/CN107266514A/zh active Pending
- 2012-06-01 ME MEP-2016-130A patent/ME02454B/me unknown
- 2012-06-01 HU HUE12729054A patent/HUE029252T2/en unknown
- 2012-06-01 ES ES12729054.2T patent/ES2579175T3/es active Active
- 2012-06-01 BR BR112013030830A patent/BR112013030830B1/pt active IP Right Grant
- 2012-06-01 AU AU2012264602A patent/AU2012264602B2/en active Active
- 2012-06-01 MX MX2013014045A patent/MX341561B/es active IP Right Grant
- 2012-06-01 SI SI201230598A patent/SI2714710T1/sl unknown
- 2012-06-01 PT PT127290542T patent/PT2714710T/pt unknown
- 2012-06-01 JP JP2014513214A patent/JP6425540B2/ja active Active
- 2012-06-01 PL PL12729054T patent/PL2714710T3/pl unknown
- 2012-06-01 CA CA2835981A patent/CA2835981C/en active Active
-
2013
- 2013-11-11 ZA ZA2013/08446A patent/ZA201308446B/en unknown
-
2016
- 2016-06-15 CY CY20161100525T patent/CY1118150T1/el unknown
- 2016-06-17 HR HRP20160692TT patent/HRP20160692T2/hr unknown
- 2016-06-30 SM SM201600206T patent/SMT201600206B/it unknown
-
2017
- 2017-08-10 JP JP2017155801A patent/JP6479912B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BR112013030830B1 (pt) | processo para a preparação de um composto de fórmula (i) e processo de preparação de estetrol | |
| AU2012264602A1 (en) | Process for the production of estetrol intermediates | |
| ES2602227T3 (es) | Procedimiento para la preparación de estetrol | |
| BR112014008196B1 (pt) | processo para a preparação de um composto da fórmula | |
| CA2924255C (en) | Process for the preparation of estetrol | |
| BR112013030833B1 (pt) | processo para a preparação de um composto de fórmula (i) e processo para a preparação de estetrol | |
| KR102527821B1 (ko) | 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-6,7-다이온 스테로이드 | |
| KR102546748B1 (ko) | 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-3,7-다이온 스테로이드 | |
| EP2825547B1 (en) | Combined synthesis route for etonogestrel and desogestrel | |
| Batist et al. | The chemistry of 9α-hydroxysteroids. 3. Methods for selective formation and dehydrations of 17β-cyano-9α, 17α-dihydroxyandrost-4-en-3-one | |
| NZ617613B2 (en) | Process for the production of estetrol intermediates | |
| CN105237605A (zh) | 一种用于合成孕二烯酮的中间体及其制备方法和应用 | |
| Murai et al. | 12, 13-Epoxy-C-nor-D-homosteroids. I. The synthesis and stereochemistry of 17. ALPHA.-acetyl-12, 13-epoxyetiojervanes. | |
| US3294824A (en) | 3alpha-alkoxy-6beta-methyl-5alpha-androstan-17-ones and derivatives thereof | |
| US3387007A (en) | 6beta-methyl-5alpha-androst-2-en-17-one and derivatives thereof | |
| NZ617591B2 (en) | Process for the production of estetrol intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B25D | Requested change of name of applicant approved |
Owner name: ESTETRA S.P.R.L. (BE) |
|
| B25G | Requested change of headquarter approved |
Owner name: ESTETRA S.P.R.L. (BE) |
|
| B25G | Requested change of headquarter approved |
Owner name: ESTETRA S.P.R.L. (BE) |
|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 01/06/2012, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. (CO) 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 01/06/2012, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |
|
| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: MITHRA RECHERCHE ET DEVELOPPEMENT SA (BE) |