ES2600703T3 - Proceso para la producción de intermediarios de estetrol - Google Patents

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ES2600703T3 ES12729053.4T ES12729053T ES2600703T3 ES 2600703 T3 ES2600703 T3 ES 2600703T3 ES 12729053 T ES12729053 T ES 12729053T ES 2600703 T3 ES2600703 T3 ES 2600703T3
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Abstract

Proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I)**Fórmula** que comprende las etapas de a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II), con un agente sililante o un agente acilante para producir un compuesto de la fórmula (III), en donde P1 es un grupo protector que se selecciona de R2-Si- R3R4 o R1CO-, R1 es un grupo seleccionado de C1-6alquilo o C3-6cicloalquilo, siendo cada grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o C1- 4alquilo; R2,R3 y R4 son cada uno independientemente un grupo seleccionado de C1-6alquilo o fenilo, siendo cada grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o C1-4alquilo;**Fórmula** b) halogenación o sulfinilación del compuesto de fórmula (III) para producir un compuesto de fórmula (IV); en donde X es halo o -SO-R5 y R5 es un grupo que se selecciona de C6-10arilo o heteroarilo, siendo cada grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de cloro o C1-4alquilo;**Fórmula** c) deshalogenación o desulfinilación del compuesto de fórmula (IV) para producir el compuesto de fórmula (V); y**Fórmula** d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con un agente reductor para producir un compuesto de fórmula (I), y donde C6-10arilo se intenta que incluya también derivados parcialmente hidrogenados.

Description

DESCRIPCION
Proceso para la produccion de intermediarios de estetrol
5 Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un proceso nuevo para la smtesis de un intermediario clave en la smtesis de estetrol.
10 ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Las sustancias estrogenicas son comunmente usadas en metodos de Terapia de Reemplazo Hormonal (HRT, por sus siglas en ingles) y metodos para la anticoncepcion femenina. El estetrol es un estrogeno biogenico __ producido de manera endogena por el hfgado fetal durante el embarazo humano. Recientemente, se ha 15 descubierto que el estetrol es efectivo como sustancia estrogenica para uso en HRT. Otras aplicaciones importantes de estetrol se encuentran en los campos de la anticoncepcion, la terapia de enfermedades autoinmunes, la prevencion y la terapia de tumores de mama y de colon, la estimulacion de la libido, el cuidado de la piel y la cicatrizacion de heridas.
20
La smtesis de estetrol y derivados del mismos son conocidos en la tecnica. Verhaar M.T; et al (WO 2004/041839) describen un proceso para la preparacion de estetrol partiendo de 3-A-oxi-estra 1,3,5(10),15-tetraen-17-ona, en donde A es un grupo alquilo de 1 a 5 atomos de carbono o un grupo bencflico de 7 a 12 atomos de carbono. En este documento se prepara 3-A-oxi-estra 1,3,5(10),15-tetraen-17-ol se prepara en 6 etapas a partir de estrona en donde A es un grupo bencilo, comprendiendo las etapas proteccion del grupo 3-OH por un grupo bencilo, 25 despues transformation del grupo 17-ceto a un derivado 17,17-etilendioxi el cual es halogenado en la position Ci6 utilizando perbromuro de bromuro de piridinio. La deshidrohalogenacion se Neva a cabo mediante la utilization de terbutoxido de potasio en sulfoxido de dimetilo. La desproteccion del grupo 17-ceto se Neva a cabo utilizando acido p-toluensulfonico monohidratado en acetona acuosa. La reduction del grupo 17-ceto proporciona el derivado 17-ol.
30
Una de las desventajas de los procesos descritos en WO 2004/041839 es la proteccion de la funcion 3-OH con un grupo bencilo que puede ser separado unicamente por hidrogenacion utilizando Pd/C como catalizador en las ultimas etapas de la smtesis de estetrol. Ademas, el nivel de este catalizador en la sustancia de farmaco final se debe determinar y debe cumplir con las directrices ICH.
35
Otra desventaja de la smtesis descrita en documento WO 2004/041839 es la proteccion/desproteccion en dos etapas de la funcion 17-ceto con el fin de generar el enlace doble 15-16 con un rendimiento bajo.
Permanece la necesidad de una smtesis mejorada de 3-protegido-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ol. Por lo 40 tanto, un objetivo de la presente invencion es proporcionar un proceso para la preparacion de 3-protegido-oxi- estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ol que supere al menos una de las desventajas de la tecnica anterior.
Breve descripcion de la invencion
45 Los presentes inventores han encontrado ahora que este objeto puede obtenerse al utilizar un proceso segun se define en las reivindicaciones anexas.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invencion se proporciona un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I) (3-P1-oxi-estra-1,3,5(10), 15-tetraen-17-ol):
50
55
60 comprendiendo tal proceso las etapas de:
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5
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15
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30
35
40
45
a) hacer reaccionar un compuesto de formula (II), con un agente sililante o un agente acilante para producir un compuesto de formula (III), en donde P1 es un grupo protector que se selecciona de R2-Si- R3R4 o R1CO-, R1 es un grupo seleccionado de Ci-6alquilo o C3-6cicloalquilo, siendo cada grupo opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de fluor o Ci- 4alquilo; R2,R3 y R4 son cada uno independientemente un grupo seleccionado de Ci-6alquilo o fenilo, siendo cada grupo opcionalmente sustituido por uno mas sustituyentes independientemente seleccionados de fluor o Ci-4alquilo;
imagen2
b) halogenacion o sulfinilacion del compuesto de formula (III) para producir un compuesto de formula (IV); en donde X es halo o -SO-R5 y R5 es un grupo que se selecciona de Ce-ioarilo o heteroarilo, siendo cada grupo opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes que independientemente seleccionados de cloro o Ci-4alquilo;
imagen3
c) deshalogenacion o desulfinilacion del compuesto de formula (IV) para producir el compuesto de formula (V); y
imagen4
d) hacer reaccionar el compuesto de formula (V) con un agente reductor para producir un compuesto de 50 formula (I).
La invencion proporciona un proceso mejorado para producir 3-P1-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ol de formula (I) con un rendimiento significativamente mayor y/o un coste menor que el posible mediante la anterior sintesis conocida.
55 De acuerdo con un segundo aspecto, la presente invencion tambien abarca un proceso para la preparacion de estetrol, el cual comprende preparar un compuesto de formula (I) mediante un proceso de acuerdo con el primer aspecto de la invencion y hacer reaccionar adicionalmente el compuesto de formula (I) para producir estetrol.
Aunque no cae dentro del alcance de las reivindicaciones, la presente invencion describe tambien estetrol obtenido directamente por el proceso de acuerdo con el segundo aspecto de la invencion, para su uso en un 60 metodo seleccionado de un metodo de terapia de reemplazo hormonal, un metodo para tratar la sequedad vaginal, un metodo de anticoncepcion, un metodo para estimular la libido, un metodo para el tratamiento de la
piel, un metodo para mejorar la cicatrizacion y un metodo para tratar o prevenir una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de enfermedades autoinmunes, tumores de mama y tumores colorrectales.
Las caracteristicas anteriores y otras, asi como las caracteristicas y las ventajas de la presente invencion, seran evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada, la cual ilustra, a modo de ejemplo, los principios de la invencion.
5 Descripcion detallada de la invencion
Se debe entender, ademas, que la terminologia utilizada en la presente invencion no tiene el proposito de limitar, ya que el alcance de la presente invencion estara limitado unicamente por las reivindicaciones anexas.
<10 Segun se utiliza en la presente invencion, las formas en singular “un”, “una”, “el” y “la” incluyen tanto referentes singulares como plurales a menos que el contexto claramente indique otra cosa.
Los terminos “que comprende”, “comprende” y “compuesto por” segun se utilizan en la presente invencion son sinonimos de “que incluye”, “incluye” o “que contiene”, “contiene”, y son inclusivos o no son limitados y no 15 excluyen etapas de metodos, elementos o miembros adicionales no mencionados. Se apreciara que los terminos “que comprende”, “comprende” y “compuesto por” como se utilizan en la presente invencion comprenden los terminos “que consiste en”, “consiste” y “consistente en”.
La mencion de intervalos numericos mediante criterios de valoracion incluye todos los numeros y fracciones 20 subsumidas dentro de los respectivos intervalos, asi como los criterios de valoracion citados.
A menos que se defina lo contrario, todos los terminos utilizados en la descripcion de la invencion, incluyendo terminos tecnicos y cientificos, tienen el significado que comunmente entiende alguien con conocimiento habitual en la tecnica a la cual esta invencion pertenece. Por medio de orientacion adicional, las definiciones de los 25 terminos estan incluidas para apreciar mejor la ensenanza de la presente invencion.
En el siguiente texto, se definen diferentes aspectos de la invencion mas detalladamente. Cada aspecto asi definido puede estar combinado con cualquier otro aspecto o aspectos a menos que se indique claramente lo contrario. Durante esta descripcion se hace referenda a “una realizacion”, que significa que un rasgo, estructura 30 o caracteristica particular descrito en conexion con la realizacion esta incluida en al menos una realizacion de la presente invencion. De este modo, la aparicion de la frase “en una realizacion” en varias partes durante esta descripcion no necesariamente indica que todas se refieran a la misma realizacion, pero puede ser que si. Adicionalmente, los rasgos, estructuras o caracteristicas particulares pueden ser combinados de cualquier forma adecuada, como podria ser evidente para una persona experta en la tecnica a partir de esta descripcion, en una 35 o mas realizaciones. Adicionalmente, mientras algunas realizaciones descritas en la presente incluyen algunos pero no otros rasgos incluidos en otras realizaciones, las combinaciones de rasgos de las diferentes realizaciones estan destinadas a estar dentro del alcance de la invencion, y formar diferentes realizaciones, como seria entendido por aquellos en la tecnica. Por ejemplo, en las reivindicaciones adjuntas, cualquiera de las realizaciones reivindicadas puede ser utilizada en cualquier combinacion.
40
El termino “alquilo” por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo de hidrocarburos lineales o ramificados saturados unidos por un solo enlace carbono-carbono que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 5 atomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 4 atomos de carbono, preferiblemente de 1 a 3 atomos de carbono. Cuando un subindice se utiliza despues de un atomo de carbono, el subindice se 45 refiere al numero de atomos de carbono que el grupo denominado puede contener. De este modo, por ejemplo, Ci-ealquilo significa un alquilo de uno a seis atomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferf-butilo, 2-metilbutilo, pentilo isoarmlico y sus isomeros, hexilo y sus isomeros.
El termino “C3-6cicloalquilo”, como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un radical alquilo ciclico saturado que contiene de 3 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos de radicales C3-6cicloalquilo monociclicos incluyen 50 ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El termino “C2-6alquenilo” por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarbilo insaturado el cual puede ser linear o ramificado, que comprende uno o mas enlaces dobles de carbono-carbono. Los ejemplos de grupos C2-6alquenilo son etenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo y sus isomeros, 2-hexenilo y sus isomeros, 2-4-pentadienilo y similares.
55 ,
El termino “C6-ioarilo” por si mismo o como parte de otro sustituyente, como un grupo o como parte de un grupo, se refiere a un grupo hidrocarbilo aromatico poliinsaturado que tiene un anillo simple (por ejemplo, fenilo) o multiples anillos fusionados juntos (por ejemplo, naftilo), o enlazados covalentemente, que generalmente contienen de 6 a 10 atomos de carbono; en donde al menos un anillo es aromatico. Los ejemplos no limitantes de C6-ioarilo incluyen fenilo, naftilo, indanilo, o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo.
60 El termino “halo” o “halogeno” como un grupo o parte de un grupo es generico para fluor, cloro, bromo o yodo.
El termino “C6-ioariloCi-6alquilo", por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo Ci-6alquilo segun se define en la presente, en donde uno o mas atomos de hidrogeno estan sustituidos por uno o mas de C6-ioarilo segun se define en la presente. Los ejemplos de radicales aralquilo incluyen bencilo, fenetilo, dibencilmetilo, 3-(2-naftil)-butilo y similares.
El termino “Ci-ealquilcarbonilo”, como un grupo o parte de un grupo, representa un grupo de la Formula -CO-Ra, 5 en donde Ra es Ci-ealquilo segun se define en la presente invencion.
El termino “C3-6cicloalquilcarbonilo”, como un grupo o parte de un grupo, representa un grupo de la Formula -CO- Rc en donde Ra es C3-6cicloalquilo segun se define en la presente invencion.
<10 El termino “C2-6alqueniloCi-6alcanoato" se refiere a un compuesto que tiene la Formula Rb-0-C0-Ra en donde Ra es Ci-ealquilo como se define en la presente invencion y Rb es C2-6alquenilo como se define en la presente invencion.
El termino “C2-6alqueniloC3-6cicloalcanoato” se refiere a un compuesto que tiene la Formula Rb-0-C0-Rc en donde 15 Rc es C3-6cicloalquilo segun se define en la presente invencion y Rb es C2-6alquenilo segun se define en la presente.
El termino “heteroarilo”, por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un heterociclo monocfclico o policfclico aromatico que tiene preferiblemente un anillo de 5 a 7 atomos y mas preferiblemente un anillo de 5 a 6 20 atomos, el cual contiene uno o mas miembros de anillo heteroatomo seleccionados de nitrogeno, oxfgeno, o azufre. Ejemplos no limitantes de heteroarilo incluyen: piridinilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazinilo, dioxinilo, tiazinilo, triazinilo. Preferiblemente, el heteroarilo es seleccionado del grupo que comprende piridinilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, 25 tiazolilo y pirazinilo. Mas preferiblemente el heteroarilo es piridinilo.
La presente invencion se relaciona con un proceso para preparar 3-P1-oxi-estra-1,3,5(10), 15-tetraen-17-ol de formula (I), en donde P1 es un grupo protector que se selecciona de R2-Si-R3R4; o R1CO-, en donde R1 es un grupo seleccionado de Ci-ealquilo o C3-6cicloalquilo, siendo cada grupo opcionalmente sustituido por 1,2 30 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de fluor o Ci-4alquilo; preferiblemente R1 se selecciona del grupo que comprende metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ferf-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, siendo cada grupo opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de fluor o Ci-4alquilo; mas preferiblemente R1 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, aun mas preferiblemente R1 es metilo o etilo;
35 R2, R3 y R4son cada uno independientemente un grupo seleccionado de Ci-ealquilo o fenilo, siendo cada grupo opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de fluor o Ci-6alquilo; preferiblemente R2, R3 y R4 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que comprende metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ferf-butilo y fenilo, siendo cada grupo opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de fluor o Ci-4alquilo; preferiblemente R2, R3 y R4 son 40 cada uno independientemente seleccionados del grupo que comprende metilo, etilo, propilo, isopropilo o ferf- butilo y fenilo, siendo cada grupo opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de fluor o Ci-2alquilo
45
50
el proceso comprende las etapas de:
a) proteger el hidroxilo de estrona de formula (II) para producir un compuesto de formula (III), en donde P1 es segun se define anteriormente,
b) halogenacion o sulfinilacion del compuesto de formula (III) para producir un compuesto de formula (IV); en donde X es halo o -SO-R5 y R5 es un grupo que se selecciona de C6-ioarilo o heteroarilo, siendo cada
imagen5
grupo opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes que se seleccionan independientemente de
cloro o Ci-4alquilo;
5
10
c) deshalogenacion o desulfinilacion del compuesto de formula (IV) para producir el compuesto de formula
(V); y
15
20
25
d) hacer reaccionar el compuesto de formula (V) con un agente reductor para producir un compuesto de 30 formula (I);
y, si es necesario, cualquier grupo protector utilizado en las reacciones descritas anteriormente se separa de manera concurrente o subsecuentemente; y si se desea, el compuesto de formula (I) subsecuentemente se convierte en otro compuesto mediante procesos rutinarios aplicables para conversion de grupos funcionales,
35 si se desea, un compuesto de formula I obtenido de esta manera se resuelve en sus estereoisomeros.
En una realizacion, P1 es R2-Si-R3R4. Preferiblemente, P1 se selecciona del grupo que comprende terbutildimetilsililo, difenilmetilsililo, dimetilfenilsililo, trimetilsililo, trietilsililo y triisopropilsililo, siendo cada grupo opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluor o 6140 4alquilo; mas preferiblemente, P1 es terbutildimetilsililo.
En una realizacion, el agente sililante se puede seleccionar del grupo que comprende Ci-ealquilsililcloruro, Ci- ealquilsililtriflato, fenilsililcloruro, fenilsililtriflato, Ci-6alquilfenilsililcloruro, C^salquilfenilsililtriflato, siendo cada grupo
opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de fluor o Ci-4alquilo.
45
En otra realizacion, P1 es R1CO-; preferiblemente P1 es un grupo que se selecciona de Ci-4alquilcarbonilo o C4-6cicloalquilcarbonilo, siendo cada grupo opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluor o Ci-4alquilo; mas preferiblemente P1 es un grupo que se selecciona de Ci.2alquilcarbonilo o C5-6cicloalquilcarbonilo, siendo cada grupo opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluor o Ci-2alquilo; por ejemplo, P1 se selecciona de 50 acetilo o ciclohexilcarbonilo, preferiblemente P1 es acetilo.
En una realizacion, el proceso para la preparacion de 3-P1-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ol de formula (I) a partir de estrona de formula (II) se puede realizar, como se muestra en el Esquema 1. El compuesto de formula (I) despues se puede hacer reaccionar adicionalmente para preparar el estetrol.
55
imagen6
imagen7
15
20
25
imagen8
30 De acuerdo con el esquema 1, el hidroxilo de estrona de formula (II) se protege para producir el compuesto de formula (III).
En una realizacion, la estrona de formula (II) se hace reaccionar con un agente sililante. El agente sililante se puede seleccionar del grupo que comprende Ci-6alquilsililcloruro, Ci-6alquilsililtriflato, fenilsililcloruro, 35 fenilsililtriflato, C1-6alquilfenilsililcloruro, Ci-6alquilfenilsililtriflato, siendo cada grupo opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de fluor o Ci-4alquilo.
Por ejemplo, la formacion del silileter de estrona protegido se puede realizar por reaccion de un agente sililante tal como fert-butilo, dimetilsililcloruro, difenilmetilsililcloruro, dimetilfenilsililcloruro, trimetilsililcloruro, 40 trietilsililcloruro o triisopropilsililcloruro, o tal como fert-butilo dimetilsililtriflato, difenilmetilsililtriflato, dimetilfenilsililtriflato, trimetilsililtriflato, trietilsililtriflato, o triisopropilsililtriflato. La reaccion puede ser realizada en presencia de una base adecuada tal como imidazol, 2,6-lutidina, colidina, trietilamina, o 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno(DBU). La reaccion puede ser realizada a temperatura ambiente o bajo reflujo. La reaccion puede ser realizada en presencia de un solvente adecuado tal como diclorometano, tolueno o 45 dimetilformamida o una mezcla de los mismos.
50
55
En otra realizacion, la estrona de formula (II) se hace reaccionar con un agente acilante. En una realizacion, dicho agente acilante se puede seleccionar del grupo que comprende C2-6alqueniloCi-6alcanoato, C2-6alqueniloC3- 6dcloalcanoato, cloruro de acilo y anhtdridos. Preferiblemente, el agente acilante se selecciona de un grupo que comprende C2-6alquenilpropanoato, C2-6alquenilbutanoato, C2-6alquenilpentanoato, C2-6alquenilhexanoato, C2- 6alquenilciclopropanoato, C2-6alquenilciclobutanoato, C2-6alquenilciclopentanoato y C2-6alquenilciclohexanoato, cloruro de acilo y anhtdridos. Mas preferiblemente, el agente acilante se selecciona del grupo que comprende acetato de isopropenilo, propionato de isopropenilo, butirato de isopropenilo, isobutirato de isopropenilo, acetato de vinilo, propionato de vinilo, prop-2-enilo ciclohexanocarboxilato, ciclopentanocarboxilato etenilo, ciclohexanoato de vinilo, cloruro de acetilo, cloruro de prionilo, cloruro de butinilo, anhtdrido acetico y similares. Mas preferiblemente, el agente acilante se selecciona del grupo que comprende acetato de isopropenilo, propionato de isopropenilo, butirato de isopropenilo, isobutirato de isopropenilo, acetato de vinilo, propionato de vinilo, cloruro de acetilo, cloruro de prionilo, cloruro de butinilo, anhtdrido acetico y similares.
Cuando la acilacion se realiza con C2-6alquenilCi-6alcanoato 0 C2-6alquenilC3-6Cicloalcanoato se puede realizar en presencia de un acido, tal como en presencia de acido sulfurico, 0 en presencia de un acido C6-ioarilsufonico, opcionalmente sustituido por uno 0 mas sustituyentes de cloro. Los ejemplos no limitantes de un acido adecuado incluyen acido paratoluensulfonico y acido sulfurico.
Cuando la acilacion se realiza con un cloruro de acilo 0 un anhtdrido se puede realizar en presencia de una base
organica tal como imidazol, trietilamina y similares.
La etapa (b) del proceso comprende halogenacion o sulfinilacion del compuesto de formula (III) para producir un compuesto de formula (IV); en donde X es halo o -SO-R5 y R5 es un grupo que se selecciona de C6-1 oarilo o heteroarilo, siendo cada grupo opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes que se seleccionan independientemente de cloro o Ci-4alquilo; preferiblemente R5 es fenilo o piridinilo.
5 En una realizacion, la etapa (b) es una halogenacion y la halogenacion se realiza al hacer reaccionar el compuesto de formula (III) con un reactivo halogenante.
Preferiblemente, la etapa b) es bromacion y X es bromo. En una realizacion, el reactivo de bromacion se puede seleccionar del grupo que comprende bromuro de cobre (II), bromo, perbromo de bromo piridina y similares.
10
En otra realizacion, la etapa (b) es una sulfinilacion y la sulfinilacion se realiza por reaccion del compuesto de formula (III) con una base y con un agente de sulfinilacion.
Los ejemplos no limitantes de reactivo de sulfinilacion incluyen 2-piridinsulfinato de metilo, bencensulfinato de 15 metilo, 4-metil-bencensulfinato de metilo y 4-cloro-bencensulfinato de metilo.
La base utilizada en la etapa de sulfinilacion se puede seleccionar.del grupo que comprende hidruro de potasio, terbutilato de potasio, hidruro de sodio, terbutilato de sodio y una mezcla de los mismos.
20 Los ejemplos no limitantes de condiciones experimentales adecuadas para la sulfinilacion se describen por Barry M Trost et al en Journal of Organic Chemistry, 1993, 58, 1579-81; incorporado en la presente como referenda.
La siguiente etapa comprende la deshalogenacion o desulfinilacion del compuesto de formula (IV) para producir el compuesto de formula (V).
25
En una realizacion, la etapa (c) es una halogenacion y la etapa (d) comprende una etapa de deshalogenacion la cual se puede realizar en presencia de una base. La base se puede seleccionar del grupo que comprende imidazol, colidina, 2,6-lutidina, trietilamina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). La reaccion de deshalogenacion se puede realizar a una temperatura entre 30°C y iso'll;. Preferiblemente, la reaccion de 30 deshalogenacion se realiza en un solvente aprotico.
En otra realizacion, la etapa (c) es una sulfinilacion y la etapa (d) comprende una desulfinilacion la cual se puede llevar a cabo con calor opcionalmente en presencia de sulfato cuprico. La temperatura de la etapa de desulfinilacion puede estar entre 80°C y 130°C, preferiblemente entre 90°C y 120°C, preferiblemente entre 100°C
35 v115°c-
La siguiente etapa en el proceso comprende la reduccion del compuesto de formula (V) con un agente reductor para producir un compuesto de formula (I). Preferiblemente, tal agente reductor es un compuesto de hidruro de metal. Por ejemplo, el compuesto de hidruro de metal se puede seleccionar del grupo que comprende LiAIEU, 40 NaBEU, NaBH(OAc)3, ZnBEU y NaBHVCeCIs, preferiblemente, tal agente reductor es NaBm/CeCE.
Por ejemplo, la reduccion se puede llevar a cabo en un solvente adecuado o una mezcla de los mismos, tal como en tetrahidrofurano, o una mezcla de metanol y tetrahidrofurano. La reaccion se puede realizar a temperaturas bajas tales como inferiores a 15°C, por ejemplo, inferiores a 10°C.
45
Los presentes inventores sorprendentemente han encontrado que el compuesto de formula (I) y sus intermediaries se pueden obtener con buen rendimiento y una pureza mejorada.
El presente proceso tiene la ventaja de que el 3-P1-oxi-estra-1,3,5(10), 15-tetraen-17-ol de formula (I) y subsecuentemente el estetrol, se pueden obtener de estrona con rendimiento mejorado en comparacion con los
procesos de la tecnica anterior, lo cual es mas conveniente para una stntesis economica e industrial.
50
La presente invencion tambien abarca un proceso para la preparacion de estetrol, el cual comprende preparar un compuesto de formula (I) utilizando el proceso de la invencion y hacer reaccionar adicionalmente el compuesto de formula (I) para producir estetrol.
Aunque no cae dentro del alcance de las reivindicaciones, la presente invencion describe tambien estetrol obtenido directamente mediante el proceso de la invencion para la elaboracion de una composicion farmaceutica, preferiblemente para uso en un metodo seleccionado de un metodo de terapia de reemplazo hormonal, un metodo para tratar la sequedad vaginal, un metodo de anticoncepcion, un metodo para estimular la libido, un metodo para el tratamiento de la piel, un metodo para mejorar la cicatrizacion y un metodo para tratar o prevenir una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de enfermedades autoinmunes, tumores de mama y tumores colorrectales.
60 La invencion se ilustra pero no se limita a los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Preparacion de un compuesto de formula (I) en donde P1 es terbutildimetilsililo de acuerdo con una realizacion de la invencion.
Etapa 1: 3-terbutildimetilsililoxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona
5
A una solucion de 3-hidroxi-estra-1,3,5(10)trieno-17-ona (100g, 0.370 moles) en 500 ml de diclorometano se agrega cloruro de terbutildimetilsililo (58.3 g, 0.388 moles) e imidazol (26.4 g, 0.388 moles). La mezcla se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. Se agrega agua (300 ml) y la capa organica se lava con 200 ml de agua. Despues de la concentracion el producto se cristaliza a partir de una mezcla de etanol/diisopropileter <10 recolectada por filtracion y secada. Tiene un peso de 145 g (95% de rendimiento).
1HNMR (CDCIs) 5 0.20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 0.90 (s, 3H, CHs a C-18), 1.00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1.20-2.60 (m, 13H), 2.75-2.95 (m, 2H) , 5.65-5.75 (m, 1 H) ), 6.58 (s amplio, 1H, H4), 6.63 (dd, 1 H), H2), 7.12 (d, 1 H, H1) mp: 171.6°C.
15 Etapa 2: 3-tert-butildimetilsililoxi-estra-1,3,5(10)-15-tetraeno-17-ona
Una solucion de terbutilato de potasio (50g, 0.45 moles) en 80 ml de tetrahidrofurano se trata con 3- terbutildimetilsililoxi-estra-1,3,5(10)trieno-17-ona (86.5g, 0.225 moles) bajo nitrogeno y se agita durante 1 hora, despues se agrega bencensulfinato de metilo (70.2g, 0.45 moles) y trietilamina. Despues de agitar durante 2 20 horas, la solucion se vierte en 1000 ml de agua y 70 ml de acido clorhidrico manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. Se agregan 1000 ml de tolueno, las fases se separan y la solucion se calienta para separar por destilacion el solvente hasta que la temperatura alcanza 115°C. Se mantiene el reflujo durante 5 horas.
Se lava el tolueno con agua dos veces y despues se concentra parcialmente. Se agrega heptano. Despues de 25 una hora a 5°C, el solido se recolecta por filtracion y se utiliza en la etapa de reduccion sin purificacion adicional. 1HNMR (CDCIs) 5 0.20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 1.00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1.13 (s, 3H, CHs a C-18), 1.20-2.70 (m, 11 H), 2.80-3.00 (m, 2H), 6.10 (dd, 1 H), H15), 6.58 (s amplio, 1 H, H4), 6.62 (dd, 1 H, H2), 7.11 (d, 1 H, H1), 7.63 (dd, 1 H), H16), mp: 165°C
30 Etapa 3: 3-ferf-butildimetilsililoxi-estra-1,3,5(10)-15-tetraeno-17-ol
El material recolectado en la etapa 2 se disuelve en 300 ml de THF y se agrega una solucion de cloruro de cerio heptahidratado (123g, 0.33 moles) en metanol (300 ml). La mezcla se enfria a 0°C y se agrega en porciones borohidruro de sodio (17.8g, 0.47 moles, 1.5 equivalentes) manteniendo la temperatura por debajo de 9°C. Al 35 final de la adicion la mezcla se agita durante una hora y despues se suspende por la adicion de una solucion (100 ml) de 2N HCI, se extrae con acetato de etilo y se lava con agua. La capa organica se evapora parcialmente y despues se agrega diisopropileter. El precipitado se recolecta por filtracion y se seca. Despues de la cristalizacion a partir de una mezcla de etanol/diisopropileter se aisla el compuesto del titulo con un rendimiento de 90% como un solido bianco.
40 1HNMR (CDCIs) 5 0.20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 0.89 (s, 3H, CHs a C-18), 1.00 (s, 9H, (CH3)s-C-Si-), 1.20-2.40 (m, 10H), 2.75-2.95 (m, 2H), 4.40 (s amplio, 1 H, H17), 5.65-5.75 (m, 1 H), 5.95-6.10 (m, 1 H), 6.57 (s amplio, 1 H, H4),
6.60 (dd, 1 H, H2), 7.13 (d, 1 H, H1) mp: 107.5°C.
Ejemplo 2: Preparacion de un compuesto de formula (i) en donde P1 es terbutildimetilsililo de acuerdo 45 con una realizacion de la invencion
Etapa 1: 3-ferf-butildimetilsililoxi-estra-1,3,5(10)-trieno-17-ona
Se repara 3-ferf-butildimetilsililoxi-estra-1,3,5(10)-trieno-17-ona como se describe en la etapa 1 del Ejemplo 1.
Etapa 2: 3-ferf-butildimetilsililoxi-estra-1,3,5(10)-15-tetraeno-17-ona (via X = Br)
50
Se agrega bromuro de cobre (II) (100g, 0.45 moles) a una solucion tibia de 3-ferf-butildimetilsililoxi-estra- 1,3,5(10)-trieno-17-ona (86.4g, 0-.225 moles) en metanol (500 ml) y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla caliente se filtra y se vierte en una mezcla de diclorometano (1000 ml) y agua (800 ml). La capa organica se lava con agua.
A esta solucion se le agrega imidazol (18.3g, 0.27 moles) y se calienta bajo reflujo durante 6 horas. Despues de enfriar se agrega agua (500ml) y la capa organica se concentra. El residuo se recristaliza a partir de una mezcla de acetato de etilo y heptano.
1HNMR (CDCIs) 5 0.20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 1.00 (s, 9H, (CHs)s-C-Si-), 1.13 (s, 3h, CHs a C-18), 1.20-2.70 (m, 11 H), 2.80-3.00 (m, 2H), 6.10 (dd, 1H, H15), 6.58 (s amplio, 1 H, H4), 6.62 (dd, 1H, H2), 7.11 (d, 1H, H1), 7.63 (dd, 1 H, H16), mp: 165^
60 Etapa 3: 3-ferf-butildimetilsililoxi-estra-1,3,5(10)-15-tetraeno-17-ol
La etapa de reduccion se realiza como se describe en la etapa 3 del ejemplo 1: el material recolectado en la etapa 2 del ejemplo 2 se disuelve en THF y se agrega una solucion de cloruro de cerio heptahidratado (aproximadamente 1 equivalente) en metanol. La mezcla se enfria a 0qC y se agrega en porciones (1.5 equivalentes) borohidruro de sodio manteniendo la temperatura por debajo de 9qC. Al final de esta adicion la mezcla se agita durante una hora y despues se suspende por la adicion de una solucion de 2N HCI, se extrae con acetato de etilo y se lava con agua. La capa organica se evapora parcialmente y despues se agrega 5 diisopropileter. El precipitado se recolecta por filtracion y se seca. Despues de la cristalizacion a partir de una mezcla de etanol/diisopropileter se aisla el compuesto del titulo como un solido bianco.
1HNMR (CDCIs) 5 0.20 (s, 6H, (CHs)2-Si-), 0.89 (s, 3H, CHs a C-18), 1.00 (s, 9H, (CHs)s-C-Si-), 1.20-2.40 (m, 10H), 2.75-2.95 (m, 2H), 4.40 (s amplio, 1 H, H17), 5.65-5.75 (m, 1 H), 5.95-6.10 (m, 1 H), 6.57 (s amplio, 1 H, H4),
6.60 (dd, 1 H, H2), 7.13 (d, 1 H, H1) mp: 107.5°C
10 „
Ejemplo 3: Preparacion del compuesto de formula (I) en donde P1 es terbutildimetilsililo de acuerdo con
una reivindicacion de la invencion
Etapa 1: 3-ferf-butildimetilsililoxi-estra-1,3,5(10)-trieno-17-ona
15
Se prepara 3-ferf-butildimetilsililoxi-estra-1,3,5(10)-trieno-17-ona como se describe en la etapa 1 del Ejemplo 1.
Etapa 2: 3-ferf-butildimetilsililoxi-estra-1,3,5(10)-15-tetraeno-17-ona (via X = piridinosulfi'nico)
20 Se agrega 3-ferf-butildimetilsililoxi-estra-1,3,5(10)-trieno 17-ona (8.64g, 0.0225 moles) a una suspension de hidruro de potasio (3 equivalentes, dispersion 35% en aceite) en 100 ml de tetrahidrofurano. Se agrega 2- piridinsulfinato de metilo (5.3g, 0.034 moles, 1.5 equivalentes). Despues de 30 min a temperatura ambiente la reaccion se vierte en un amortiguador sulfato. La fase acuosa se neutraliza por una solucion acuosa de carbonato de sodio y despues se extrae con tolueno. La solucion se calienta a 110°C durante una hora. Despues 25 de enfriamiento a temperatura ambiente la solucion se lava con una solucion diluida de hidroxido de sodio y despues con agua. La capa organica se concentra parcialmente seguida por una adicion de heptano. Se recolecta por filtracion 3-terbutildimetilsililoxi-estra-1,3,5(10)-15-tetraeno-17-ona.
1HNMR (CDCIs) 5 0.20 (s, 6H, (CHs)2-Si-), 1.00 (s, 9H, (CH3)s-C-Si-), 1.13 (s, 3H, CH3 a C-18), 1.20-2.70 (m, 11 H), 2.80-3.00 (m, 2H), 6.10 (dd, 1 H, H15), 6.58 (s amplio, 1 H, H4), 6.62 (dd, 1 H, H2), 7.11 (d, 1 H, HI), 7.63 (dd, 30 1 H, H16), mp.: 165°C
Etapa 3: 3-ferf-butildimetilsililoxi-estra-1,3,5(10)-15-tetraeno-17-ol
La etapa de reduccion se realiza como se describe en la etapa 3 del ejemplo 1: El material recolectado en la etapa 2 del ejemplo 3 se disuelve en THF y se agrega una solucion de cloruro de cerio heptahidratado en metanol. La mezcla se enfria a 0°C y se agrega en porciones (1.5 equivalentes) borohidruro de sodio mientras se mantiene la temperatura por debajo de 9°C. Al final de la adicion la mezcla se agita durante una hora y despues se suspende por adicion de una solucion de 2N HCl, se extrae con acetato de etilo y se lava con agua. La capa organica se evapora parcialmente y despues se agrega diisopropileter. El precipitado se recolecta por filtracion y se seca. Despues de la cristalizacion a partir de una mezcla de etanol/diisopropileter se aisla el compuesto del titulo como un solido blanco.
1HNMR (CDCl3) 5 0.20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 0.89 (s, 3H, CH3 a C-18), 1.00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1.20-2.40 (m, 10H), 2.75-2.95 (m, 2H), 4.40 (s amplio, 1 H, H17), 5.65-5.75 (m, 1 H), 5.95-6.10 (m, 1 H), 6.57 (s amplio, 1 H, H4),
6.60 (dd, 1 H, H2), 7.13 (d, 1 H, Hl1) mp.: 107.5°C.
50
55
35
40
45

Claims (11)

  1. Reivindicaciones
    imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    1. Proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (I)
    que comprende las etapas de
    a) hacer reaccionar un compuesto de la formula (II), con un agente sililante o un agente acilante para producir un compuesto de la formula (III), en donde P1 es un grupo protector que se selecciona de R2-Si- R3R4 o R1CO-, R1 es un grupo seleccionado de Ci-6alquilo o C3-6cicloalquilo, siendo cada grupo opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de fluor o Ci- 4alquilo; R2,R3 y R4 son cada uno independientemente un grupo seleccionado de Ci-6alquilo o fenilo, siendo cada grupo opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de fluor o Ci-4alquilo;
    b) halogenacion o sulfinilacion del compuesto de formula (III) para producir un compuesto de formula (IV); en donde X es halo o -SO-R5 y R5 es un grupo que se selecciona de C6-ioarilo o heteroarilo, siendo cada grupo opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de cloro o Ci-4alquilo;
    c) deshalogenacion o desulfinilacion del compuesto de formula (IV) para producir el compuesto de formula (V); y
    imagen5
    d) hacer reaccionar el compuesto de formula (V) con un agente reductor para producir un compuesto de formula (I), y donde Ce-ioarilo se intenta que incluya tambien derivados parcialmente hidrogenados.
  2. 2. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la etapa (b) es una sulfinilacion y la sulfinilacion se 15 realiza al hacer reaccionar el compuesto de formula (III) con una base y un reactivo de sulfinilacion.
  3. 3. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en donde la etapa (b) es una sulfinilacion y el reactivo de sulfinilacion es 2-piridinsulfinato de metilo, bencensulfinato de metilo, 4-metil-bencensulfinato de metilo, 4- cloro-bencensulfinato de metilo.
    20
  4. 4. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 2 o 3, en donde la base utilizada en la etapa de sulfinilacion se selecciona del grupo que comprende hidruro de potasio, terbutilato de potasio, hidruro de sodio, terbutilato de sodio y una mezcla de los mismos.

    25 5. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la etapa (b) es una halogenacion y la
    halogenacion se realiza al hacer reaccionar el compuesto de formula (III) con un reactivo halogenante.

  5. 6. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 5, en donde la etapa (b) es una bromacion y el reactivo de

    bromacion se selecciona del grupo que comprende bromuro de cobre (II), bromo, y perbromo de bromo de
    30 piridina.
  6. 7. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la etapa de desulfinilacion se Neva a cabo con calor, opcionalmente en presencia de sulfato cuprico.

  7. 8. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 a 6, en donde la etapa de
    deshalogenacion se realiza en presencia de una base.
  8. 9. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 8, en donde la base se selecciona del grupo que comprende imidazol, colidina, 2,6-lutidina, trietilamina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
    40 10. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la etapa (c) se realiza utilizando un agente reductor que se selecciona del grupo de compuestos de hidruro de metal.
  9. 11. Proceso de acuerdo con cualquier de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la etapa (c) se realiza utilizando un agente reductor que se selecciona del grupo que comprende NaBHVCeCta, LiAIPU, NaBPU,
    45 NaBH(OAc)sy ZnBH4.
  10. 12. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el agente sililante se selecciona del grupo que comprende Ci-ealquilsililcloruro, Ci-ealquilsililtriflato, fenilsililcloruro, fenilsililtriflato, Ci- ealquilfenilsililcloruro, Ci-salquilfenilsililtriflato, siendo cada grupo opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de fluor o Ci-4alquilo.
    50 13. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el agente acilante se selecciona del grupo que comprende C2-6alqueniloCi-6alcanoato, C2-6alqueniloC3-6cicloalcanoato, cloruro de acilo y anhtdridos.
  11. 14. Proceso para la preparacion de estetrol, que comprende preparar un compuesto de formula (I) mediante un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y adicionalmente hacer reaccionar un compuesto de formula (I) para producir estetrol.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2714710T1 (sl) 2011-06-01 2016-08-31 Estetra S.P.R.L. Postopek za proizvodnjo intermediatov estetrola
SG195121A1 (en) 2011-06-01 2013-12-30 Estetra S A Process for the production of estetrol intermediates
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
CN103890001B (zh) 2011-10-07 2016-05-04 埃斯特拉有限责任公司 用于制备雌四醇的方法
CN116077455A (zh) 2015-06-18 2023-05-09 埃斯特拉有限责任公司 含雌四醇组分的口腔分散剂量单位
ES2877186T3 (es) 2015-06-18 2021-11-16 Estetra Sprl Comprimido orodispersable que contiene estetrol
SI3310346T1 (sl) 2015-06-18 2021-07-30 Estetra Sprl Orodisperzibilna tableta, ki vsebuje estetrol
CA2988498C (en) 2015-06-18 2022-02-08 Mithra Pharmaceuticals S.A. Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
CA3178291A1 (en) 2016-08-05 2018-04-12 Estetra Srl Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
JOP20200260A1 (ar) 2018-04-19 2019-10-19 Estetra Sprl مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث
WO2023021026A1 (en) 2021-08-17 2023-02-23 Aspen Oss B.V. A synthetic pathway to estra-1,3,5(10)-triene-3,15a,16a,17b-tetrol

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE144266C (es)
US3138588A (en) 1962-08-24 1964-06-23 American Home Prod 17-ketals of estrone and derivatives thereof
US3177206A (en) 1963-03-07 1965-04-06 American Home Prod Selective bromination of a-ring aromatic 17-ketalized steroids
US3433785A (en) 1966-07-11 1969-03-18 Sterling Drug Inc 15,16-disubstituted aromatic steroids,intermediates and processes
US3673180A (en) 1970-06-18 1972-06-27 Merck & Co Inc 19-nor-6,6-ethylene-20-spiroxenes
US4792620A (en) 1983-10-14 1988-12-20 Bp Chemicals Limited Carbonylation catalysts
US4739078A (en) 1984-02-17 1988-04-19 The Upjohn Company Use of borohydride-salt lanthanide salt reagents for stereo selective reduction of C-15-keto prostaglandin precursors
IE60780B1 (en) * 1987-01-23 1994-08-10 Akzo Nv New 11-aryl steroid derivatives
DE3710728A1 (de) 1987-03-31 1988-10-13 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-ethinyl-17ss-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren
US5073374A (en) 1988-11-30 1991-12-17 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
US5340586A (en) 1991-04-12 1994-08-23 University Of Southern California Methods and formulations for use in treating oophorectomized women
JPH07101977A (ja) 1993-10-05 1995-04-18 Kureha Chem Ind Co Ltd ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤
WO1997004752A1 (en) 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
US6117446A (en) 1999-01-26 2000-09-12 Place; Virgil A. Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents
TW548277B (en) * 1999-07-16 2003-08-21 Akzo Nobel Nv Orally active androgens
US20020132801A1 (en) 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
EP1260225A1 (en) 2001-05-18 2002-11-27 Pantarhei Bioscience B.V. A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
PT1390040E (pt) 2001-05-18 2007-04-30 Pantarhei Bioscience Bv Composição farmacêutica para ser utilizado na terapia hormonal de substituição.
ES2337129T3 (es) 2001-05-23 2010-04-21 Pantarhei Bioscience B.V. Sistema de administracion de medicamento comprendiendo un estrogeno tetrahidroxilado para el uso en la anticoncepcion hormonal.
WO2002094279A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Pantarhei Bioscience B.V. Drug delivery system comprising a tetrahidroxilated estrogen for use in hormonal contraception
WO2003018026A1 (en) 2001-08-31 2003-03-06 Pantarhei Bioscience B.V. Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy
DE60216630T2 (de) 2001-11-15 2007-09-20 Pantarhei Bioscience B.V. Verwendung von östrogen in kombination mit progestogen für die hormonsubstitutiionstherapie
US6723348B2 (en) 2001-11-16 2004-04-20 Ethypharm Orodispersible tablets containing fexofenadine
HU227198B1 (en) 2001-11-27 2010-10-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical composition for emergency contraception containing levonorgestrel
RS50909B (sr) 2002-02-21 2010-08-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Farmaceutske kompozicije koje se sastoje od jednog ili više steroida, jedne ili više tetrahidrofolatne komponente i vitamina b12
US20050147670A1 (en) 2002-05-29 2005-07-07 Impax Laboratories Inc. Oral disintegrating dosage forms
AU2003274941A1 (en) 2002-06-11 2003-12-22 Pantarhei Bioscience B.V. A method of treating human skin and a skin care composition for use in such a method
PT1511496E (pt) 2002-06-11 2007-01-31 Pantarhei Bioscience Bv Método para tratamento ou prevenção de doenças mediadas pelo sistema imunitário e formulação farmacológica para utilização nas mesmas
US9034854B2 (en) 2002-07-12 2015-05-19 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmaceutical composition comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy
SI1556058T1 (sl) 2002-10-23 2008-02-29 Pantarhei Bioscience Bv Farmacevtski sestavki, ki obsegajo estetrolne derivate, za uporabo pri zdravljenju raka
EP1562976B1 (en) 2002-11-08 2010-05-26 Pantarhei Bioscience B.V. Synthesis of estetrol via estrone derived steroids
PL1624878T3 (pl) 2003-05-22 2007-01-31 Pantarhei Bioscience Bv Zastosowanie kompozycji zawierającej estrogenowy składnik w celu leczenia i zapobiegania bólowi mięśniowo-szkieletowemu
ES2388297T3 (es) 2005-05-26 2012-10-11 Abbott Products Gmbh Inhibidores de 17-HSD1 y STS
ATE478946T1 (de) 2005-07-25 2010-09-15 Riboxx Gmbh Verfahren und kit zur amplifikation von heteropolymerer oder poly(c)- rna
US20070048369A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Mucosal delivery tablet
WO2007081206A1 (en) 2006-01-09 2007-07-19 Pantarhei Bioscience B.V. A method of treating an acute vascular disorder
US20070286819A1 (en) 2006-06-08 2007-12-13 Warner Chilcott Company, Inc. Methods to administer ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability
MX2008014941A (es) 2006-06-08 2008-12-10 Warner Chilcott Co Inc Metodos para administrar formas de dosificacion solida de etinil estradiol y profarmacos del mismo con biodisponibilidad mejorada.
US20080113953A1 (en) 2006-06-08 2008-05-15 Warner Chilcott Company, Inc. Methods to administer solid dosage forms of ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability
GB0621926D0 (en) 2006-11-03 2006-12-13 Medlock Medical Ltd Multi directional stretch tubular bandages
TW200831139A (en) 2006-11-29 2008-08-01 Wyeth Corp Estrogen/SERM and estrogen/progestin bi-layer tablets
EP2124900B1 (en) 2006-12-20 2014-12-03 Teva Women's Health, Inc. Orally disintegrating solid dosage forms comprising progestin and methods of making and use thereof
ATE473746T1 (de) 2007-01-08 2010-07-15 Pantarhei Bioscience Bv Verfahren zur behandlung oder prävention von unfruchtbarkeit bei weiblichen säugern und pharmazeutisches kit zur anwendung dieses verfahrens
WO2008089087A2 (en) 2007-01-12 2008-07-24 Wyeth Tablet-in-tablet compositions
CA2691654C (en) 2007-06-21 2016-06-07 Pantarhei Bioscience B.V. Treatment of meconium aspiration syndrome with estrogens
WO2009011576A1 (en) 2007-07-19 2009-01-22 Pantarhei Bioscience B.V. Treatment or prevention of hypertensive disorders of pregnancy or fetal growth retardation
JPWO2009028676A1 (ja) 2007-08-31 2010-12-02 国立大学法人名古屋大学 カルボニル化合物の製造方法およびカルボニル化合物の製造に用いる酸化促進剤
EP2077272A1 (en) 2007-12-21 2009-07-08 Affibody AB Polypeptide libraries with a predetermined scaffold
EP2077273B1 (en) 2007-12-31 2011-09-14 Animal Technology Institute Taiwan Methods for separating casein from soluble proteins in a composition
CN101318983A (zh) * 2008-04-21 2008-12-10 上海大学 螺[(5β,6β,15β,16β-二亚甲基-雄甾-14β-氢-5,7-二烯-3-酮)-17α-2′-(1′-氧-环戊烷-5′-酮)]及其合成方法
WO2010033832A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Evestra, Inc. Estriol formulations
DE102009007771B4 (de) 2009-02-05 2012-02-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bukkales Applikationssystem, 17α-Estradiol enthaltend
CN101560237A (zh) * 2009-05-26 2009-10-21 上海大学 14β-氢-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-3-氧代-17β-孕甾-4-烯-21,17-羧内酯及其合成方法
CN102058604A (zh) 2009-11-17 2011-05-18 北京万全阳光医学技术有限公司 一种含有地诺孕素和戊酸雌二醇的药物组合物及其制备方法
US9603860B2 (en) 2010-07-28 2017-03-28 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
SI2714710T1 (sl) 2011-06-01 2016-08-31 Estetra S.P.R.L. Postopek za proizvodnjo intermediatov estetrola
SG195121A1 (en) 2011-06-01 2013-12-30 Estetra S A Process for the production of estetrol intermediates
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
EP2734193B1 (en) 2011-07-19 2015-05-20 Pantarhei Bioscience B.V. Tablet containing dehydroepiandrosterone (dhea)
RS55974B1 (sr) 2011-08-11 2017-09-29 Estetra Sprl Upotreba estetrola kao kontraceptivnog sredstva u hitnim slučajevima
JP6174585B2 (ja) 2011-09-16 2017-08-02 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ 速溶性医薬組成物
CN103890001B (zh) 2011-10-07 2016-05-04 埃斯特拉有限责任公司 用于制备雌四醇的方法
EP2653163A1 (en) 2012-04-19 2013-10-23 Université de Liège Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders
US9808470B2 (en) 2012-04-19 2017-11-07 Universite De Liege Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders
WO2014159377A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Teva Women's Health, Inc. Compositions containing tanaproget and natural estrogens
JP6254289B2 (ja) 2013-09-18 2017-12-27 クリスタル ファルマ、エセ、ア、ウＣｒｙｓｔａｌ Ｐｈａｒｍａ，Ｓ．Ａ．Ｕ． エステトロールの製造プロセス
NZ720906A (en) 2013-12-12 2022-04-29 Estetra Sprl Orally disintegrating solid dosage unit containing an estetrol component
SI3310346T1 (sl) 2015-06-18 2021-07-30 Estetra Sprl Orodisperzibilna tableta, ki vsebuje estetrol
CA2988498C (en) 2015-06-18 2022-02-08 Mithra Pharmaceuticals S.A. Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
ES2877186T3 (es) 2015-06-18 2021-11-16 Estetra Sprl Comprimido orodispersable que contiene estetrol
CN116077455A (zh) 2015-06-18 2023-05-09 埃斯特拉有限责任公司 含雌四醇组分的口腔分散剂量单位

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SMT201600408B (es) 2017-01-10

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