EA025511B1 - Способ получения промежуточных соединений эстетрола - Google Patents

Способ получения промежуточных соединений эстетрола Download PDF

Info

Publication number
EA025511B1
EA025511B1 EA201301315A EA201301315A EA025511B1 EA 025511 B1 EA025511 B1 EA 025511B1 EA 201301315 A EA201301315 A EA 201301315A EA 201301315 A EA201301315 A EA 201301315A EA 025511 B1 EA025511 B1 EA 025511B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
group
compound
alkyl
carried out
Prior art date
Application number
EA201301315A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201301315A1 (ru
Inventor
Жан-Клод Паскаль
Original Assignee
Эстетра С.П.Р.Л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эстетра С.П.Р.Л. filed Critical Эстетра С.П.Р.Л.
Publication of EA201301315A1 publication Critical patent/EA201301315A1/ru
Publication of EA025511B1 publication Critical patent/EA025511B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)включающему стадии а) взаимодействия соединения формулы (II) с силилирующим или ацилирующим агентом с получением соединения формулы (III), где Рпредставляет собой защитную группу, выбранную из RSi-RRили RCO-, где Rпредставляет собой группу, выбранную из Cалкила или Сциклоалкила, каждая из групп является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора или Салкила; R, Rи R, каждый независимо, представляют собой группу, выбранную из Cалкила или фенила, каждая группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора или Салкила:b) галогенирования или сульфинилирования соединения формулы (III) с получением соединения формулы (IV); где X представляет собой галоген или -O-SO-Rи Rпредставляет собой группу, выбранную из Сарила или гетероарила, каждая группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными хлора или Салкилас) дегалогенирования или десульфинилирования соединения формулы (IV) с получением соединения формулы (V)d) взаимодействия соединения формулы (V) с восстановителем с получением соединения формулы (I).

Description

Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза ключевого промежуточного соединения в синтезе эстетрола.
Предшествующий уровень техники
Эстрогенные вещества широко используются в способах в гормон-заместительной терапии (НКТ) и в способах женской контрацепции. Эстетрол представляет собой биогенный эстроген, который эндогенно продуцируется в печени плода во время беременности у людей. В последнее время обнаружено, что эстетрол является эффективным в качестве эстрогенного вещества для использования при НКТ. Другие важные применения эстетрола находятся в областях контрацепции, терапии аутоиммунных заболеваний, предотвращения и терапии опухолей груди и толстой кишки, усиления либидо, при уходе за кожей и при заживлении ран.
Синтез эстетрола и его производных известен в данной области. УегЬааг М.Т.; с1 а1. (¥0 2004/041839) описывает способ получения эстетрола, исходя из 3-А-окси-эстра-1,3,5(10),15тетраен-17-она, где А представляет собой С1-С5-алкильную группу или С7-С12-бензильную группу. В этом документе 3-А-окси-эстра-1,3,5(10),15-тетраен-17-ол получают в 6 стадий из эстрона, где А представляет собой бензильную группу, стадии включают защиту группы 3-ОН с помощью бензильной группы, затем преобразование 17-кетогруппы в 17,17-этилендиокси производное, которое галогенируют в С16-положении с использованием пиридиния бромида пербромида. Дегидрогалогенирование осуществляют посредством использования трет-бутоксида калия в диметилсульфоксиде. Снятие защиты с 17-кетогруппы осуществляют с использованием моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты в водном растворе ацетона. Восстановление 17-кетогруппы дает производное 17-ола.
Одним из недостатков способа, описанного в ¥0 2004/041839, является защита функциональной группы с помощью 3-0Н-бензильной группы, которая может удаляться только посредством гидрирования с использованием Рб/С в качестве катализатора на последних стадиях синтеза эстетрола. Кроме того, уровень этого катализатора в конечном лекарственном веществе должен определяться и должен совпадать с ограничениями 1СН.
Другим недостатком синтеза, описанного в ¥0 2004/041839, является двухстадийная защита/снятие защиты 17-кетофункциональной группы с генерированием двойной связи 15-16 с низким выходом.
Остается необходимость в улучшенном синтезе 3-защищенного-окси-эстра-1,3,5(10),15-тетраен-17ола. По этой причине целью настоящего изобретения является создание способа получения 3-защищенного-окси-эстра-1,3,5(10),15-тетраен-17-ола, который преодолевает по меньшей мере один из недостатков предыдущего уровня техники.
Сущность изобретения
Авторы настоящего изобретения теперь обнаружили, что эта цель может быть достигнута посредством использования способа, как определено в прилагаемой формуле изобретения.
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения соединения формулы (I) (3-Р1-окси-эстра-1,3,5(10),15-тетраен-17-ола)
указанный способ включает стадии:
а) взаимодействие соединения формулы (II) с силилирующим или ацилирующим агентом с получением соединения формулы (III), где Р1 представляет собой защитную группу, выбранную из Κ2-δί-Κ3Κ4 или Κ'ί'Ό-, где К1 представляет собой группу, выбранную из С1-6алкила или С3-6циклоалкила, каждая группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора или С1-4алкила; Κ2, Κ и Κ4, каждый независимо, представляют собой группу, выбранную из С1-6алкила или фенила, каждая группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора или С1-4алкила:
- 1 025511
Ь) галогенирование или сульфинилирование соединения формулы (III) с получением соединения формулы (IV); где X представляет собой галоген или -Ο-δΟ-Κ5 и К5 представляет собой группу, выбранную из С6-10арила или гетероарила, каждая группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из хлора или С1-4-алкила
с) дегалогенирование или десульфинилирование соединения формулы (IV) с получением соединения формулы (V)
ά) взаимодействие соединения формулы (V) с восстановителем с получением соединения формулы (I).
Настоящее изобретение предлагает улучшенный способ получения 3-Р1-окси-эстра-1,3,5(10),15тетраен-17-ола формулы (I) со значительно более высоким выходом и/или с более низкими затратами, чем это возможно с помощью любого способа синтеза, известного ранее.
В соответствии со вторым аспектом настоящее изобретение также охватывает способ получения эстетрола, указанный способ включает получение соединения формулы (I) с помощью способа в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения и дополнительное взаимодействие соединения формулы (I) с получением эстетрола.
В соответствии с третьим аспектом настоящее изобретение также охватывает эстетрол, непосредственно получаемый с помощью способа в соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения, для использования в способе, выбранном из способа гормон-заместительной терапии, способа лечения вагинальной сухости, способа контрацепции, способа усиления либидо, способа лечения кожи, способа ускорения заживления ран и способа лечения или предотвращения расстройства, выбранного из группы, состоящей из аутоиммунных заболеваний, опухолей груди и опухолей толстой и прямой кишки.
Указанные выше и другие характеристики, особенности и преимущества настоящего изобретения станут понятны из следующего далее подробного описания, которое иллюстрирует в качестве примера принципы настоящего изобретения.
Осуществление изобретения
Должно быть понятно, что терминология, используемая в настоящем документе, не предназначена для того, чтобы быть ограничивающей, поскольку рамки настоящего изобретения будут ограничиваться только прилагаемой формулой изобретения.
Как используется в настоящем документе, формы, относящиеся к единственному числу, включают ссылки, как на единственное число, так и на множественное, если только контекст четко не диктует иного.
Термины содержащий, содержит и состоящий из, как используется в настоящем документе, являются синонимами терминов включая, включает или включающий в себя и являются инклюзивными или открытыми и не исключают дополнительных, не упомянутых элементов, деталей или стадий способа. Будет понятно, что термины содержащий, содержит и состоит из, как используется в на- 2 025511 стоящем документе, включают термины состоящий из, состоит и состоит из.
Упоминание численных диапазонов с помощью их конечных точек включают все целые и дробные числа, находящиеся внутри соответствующих диапазонов, а также упомянутые конечные точки.
Все ссылки, которые цитируются в настоящем документе, тем самым включаются в качестве ссылок во всей их полноте. В частности, концепции всех ссылок в настоящем документе конкретно упоминаются как включаемые в качестве ссылок.
Если не определено иного, все термины, используемые при описании настоящего изобретения, включая технические и научные термины, имеют такое значение, как обычно понимается специалистом в области, к которой принадлежит настоящее изобретение. Посредством дополнительного пояснения, включаются определения терминов для лучшего понимания концепции настоящего изобретения.
В следующем далее тексте различные аспекты настоящего изобретения определяются более подробно. Каждый аспект, определенный таким образом, может объединяться с любым другим аспектом или аспектами, если только четко не указано иного. В частности, любая особенность, указанная как являющаяся предпочтительной или преимущественной, может объединяться с любой другой особенностью или с особенностями, указанными как являющиеся предпочтительными или преимущественными.
Ссылка в настоящем описании на один из вариантов осуществления или на вариант осуществления означает, что конкретная особенность, структура или характеристика, описанная в связи с вариантом осуществления, включается по меньшей мере в один из вариантов осуществления настоящего изобретения. Таким образом, при появлении фраз в одном из вариантов осуществления или в варианте осуществления в различных местах в настоящем описании, все они не обязательно относятся к одному и тому же варианту осуществления, хотя и могут относиться. Кроме того, конкретные особенности, структуры или характеристики могут объединяться любым пригодным для использования способом, как было бы понятно специалисту в данной области из настоящего описания, в одном или нескольких вариантах осуществления. Кроме того, хотя некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, включают некоторые, но не другие особенности, включенные в другие варианты осуществления, сочетания особенностей из различных вариантов осуществления, как подразумевается, находится в рамках настоящего изобретения, и образуют различные варианты осуществления, как будет понятно специалистам в данной области. Например, в прилагаемой формуле изобретения, любые заявляемые варианты осуществления могут использоваться в любом сочетании.
Термин алкил сам по себе или как часть другого заместителя относится к прямой или разветвленной насыщенной углеводородной группе, соединенной с помощью одинарных связей углерод-углерод, имеющей 1-6 атомов углерода, например 1-5 атомов углерода, например 1-4 атомов углерода, предпочтительно 1-3 атомов углерода. В настоящем документе, когда используют нижний индекс после обозначения атома углерода, нижний индекс относится к количеству атомов углерода, которые может содержать указанная группа. Так, например, С1-6алкил означает алкил из одного-шести атомов углерода. Примеры алкильных групп представляют собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, 2-метилбутил, пентил изоамил и его изомеры, гексил и его изомеры.
Термин С3-6циклоалкил в качестве группы или части группы относится к насыщенному циклическому алкильному радикалу, содержащему примерно от 3 примерно до 6 атомов углерода. Примеры моноциклических С3-6циклоалкильных радикалов включают циклопропил, циклобутил, циклопентинил или циклогексил.
Термин С2-6алкенил сам по себе или как часть другого заместителя относится к ненасыщенной гидрокарбильной группе, которая может быть линейной или разветвленной, содержащей один или несколько двойных связей углерод-углерод. Примеры С2-6алкенильных групп представляют собой этенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил и его изомеры, 2-гексенил и его изомеры, 2,4-пентадиенил, и т.п.
Термин С6-юарил сам по себе или как часть другого заместителя относится к полиненасыщенной, ароматической гидрокарбильной группе, имеющей одно кольцо (т.е. фенил) или несколько ароматических колец, конденсированных вместе (например, нафтил) или связанных ковалентно, как правило, содержащей от 6 до 10 атомов углерода, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. С6-10арил, как предполагается, также включает частично гидрированные производные карбоциклических систем, перечисленных в настоящем документе. Неограничивающие примеры С6-10арила включают фенил, нафтил, инданил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил.
Термин гало или галоген в качестве группы или части группы является общим для фтора, хлора, брома или йода.
Термин С6-юарил-С1-6алкил сам по себе или как часть другого заместителя относится к С1-6алкильной группе, как определено в настоящем документе, где один или несколько атомов водорода заменены одним или несколькими С6-10арилами, как определено в настоящем документе. Примеры аралкильных радикалов включают бензил, фенэтил, дибензилметил, метилфенилметил, 3-(2-нафтил)бутил и т.п.
Термин С1-6-алкилкарбонил в качестве группы или части группы представляет собой группу формулы -СО-К3, где К3 представляет собой С1-6алкил, как определено в настоящем документе.
- 3 025511
Термин Сз_бциклоалкилкарбонил, в качестве группы или части группы, представляет собой группу формулы -СО-Ка, где К3 представляет собой С3-6циклоалкил, как определено в настоящем документе.
Термин С2-балкенил-С1-6алканоат относится к соединению, имеющему формулу КЬ-О-СО-Ка, где Ка представляет собой С1-6алкил, как определено в настоящем документе, и КЬ представляет собой С2-6-алкенил, как определено в настоящем документе.
Термин С2-6алкенил-С3-6циклоалканоат относится к соединению, имеющему формулу КЬ-О-СО-КС, где КС представляет собой С3-6циклоалкил, как определено в настоящем документе, и КЬ представляет собой С2-6алкенил, как определено в настоящем документе.
Термин гетероарил сам по себе или часть другого заместителя относится к ароматическим моноциклическим или полициклическим гетероциклам, предпочтительно имеющим 5-7 атомов в кольце, а более предпочтительно 5-6 атомов в кольце, который содержит один или несколько элементов кольца гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Неограничивающие примеры гетероарила включают пиридинил, пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, оксатриазолил, тиатриазолил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, оксазинил, диоксинил, тиазинил, триазинил. Предпочтительно гетероарил выбирают из группы, включающей пиридинил, пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил и пиразинил. Более предпочтительно гетероарил представляет собой пиридинил.
Настоящее изобретение относится к способу получения 3-Р1-окси-эстра-1,3,5(10),15-тетраен-17-ола формулы (I), где Р1 представляет собой защитную группу, выбранную из К2-§1-К3К4; или К1СО-, где К1 представляет собой группу, выбранную из С1-6алкила или С3-6циклоалкила, каждая группа является необязательно замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из фтора или С1-4алкила; предпочтительно К1 выбирается из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентинил или циклогексил, каждая группа является необязательно замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из фтора или С1-4алкила; более предпочтительно К1 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, циклопентинил или циклогексил, еще более предпочтительно К1 представляет собой метил или этил;
К2, К3 и К4, каждый независимо, представляют собой группу, выбранную из С1-6алкила или фенила, указанный С1-6алкил или фенил является необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из фтора или С1-6алкила;
предпочтительно К2, К3 и К4, каждый, являются необязательно выбранными из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил и фенил, каждая группа является необязательно замещенной 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых является независимо выбранным из фтора или С1-4алкила; предпочтительно К2, К3 и К4, каждый, являются необязательно выбранным из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил или трет-бутил и фенил, каждая группа является необязательно замещенной 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых является независимо выбранным из фтора или С1-2алкила
указанный способ включает стадии:
a) защита гидроксила эстрона формулы (II) с получением соединения формулы (III), где Р1 является таким, как определено выше;
b) галогенирование или сульфинилирование соединения формулы (III) с получением соединения формулы (IV); где X представляет собой галоген или -О-8О-К5 и К представляет собой группу, выбранную из С6-10арила или гетероарила, каждая группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из хлора или С1-4алкила:
- 4 025511
с) дегалогенирование или десульфинилирование соединения формулы (IV) с получением соединения формулы (V)
ά) взаимодействие соединения формулы (V) с восстановителем с получением соединения формулы (I);
и, если это необходимо, любая защитная группа, используемая в реакциях, описанных выше, отщепляется одновременно с другими или они отщепляются последовательно;
по желанию, соединение формулы (I) впоследствии превращается в другое соединение с помощью рутинных способов, применяемых для превращения функциональных групп;
по желанию, соединение формулы (I), полученное таким образом, разделяется на его стереоизомеры.
В одном из вариантов осуществления Р1 представляет собой Κ2-δί-Κ3Κ4. Предпочтительно Р1 выбирают из группы, включающей трет-бутилдиметилсилил, дифенилметилсилил, диметилфенилсилил, триметилсилил, триэтилсилил и триизопропилсилил, каждая группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора или С1-4алкила; более предпочтительно Р1 представляет собой трет-бутилдиметилсилил.
В одном из вариантов осуществления силилирующий агент может быть выбран из группы, включающей С1-6алкилсилилхлорид, С1-6алкилсилилтрифлат, фенилсилилхлорид, фенилсилилтрифлат, С1-6алкилфенилсилилхлорид, С1-6алкилфенилсилилтрифлат, каждая группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора или С1-4алкила.
В другом варианте осуществления Р1 представляет собой К?СО; предпочтительно Р1 представляет собой группу, выбранную из С1-4алкилкарбонила или С4-6циклоалкилкарбонила, каждая группа является необязательно замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из фтора или С1-4алкила; более предпочтительно Р1 представляет собой группу, выбранную из С1-2алкилкарбонила или С5-6циклоалкилкарбонила, каждая группа является необязательно замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из фтора или С1-2алкила; например, Р1 выбирают из ацетила или циклогексилкарбонила, предпочтительно Р1 представляет собой ацетил.
В одном из вариантов осуществления способ получения 3-Р1-эстра 1,3,5(10),15-тетраен-17-ола формулы (I) из эстрона формулы (II) может осуществляться, как показано на схеме. Затем соединение формулы (I) может взаимодействовать дополнительно с получением эстетрола.
В соответствии со схемой гидроксил эстрона формулы (II) защищают с получением соединения формулы (III).
- 5 025511
В одном из вариантов осуществления эстрон формулы (II) взаимодействует с силилирующим агентом. Силилирующий агент может быть выбран из группы, включающей С1-6алкилсилилхлорид, С1-6алкилсилилтрифлат, фенилсилилхлорид, фенилсилилтрифлат, С1-6алкилфенилсилил хлорид, С1-6алкилфенилсилилтрифлат, каждая группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора или С1-4алкила.
Например, образование простого силилового эфира защищенного эстрона может осуществляться посредством взаимодействия силилирующего агента, такого как трет-бутилдиметилсилилхлорид, дифенилметилсилилхлорид, диметилфенилсилилхлорид, триметилсилилхлорид, триэтилсилилхлорид, или триизопропилсилилхлорид, или такого как трет-бутилдиметилсилилтрифлат, дифенилметилсилилтрифлат, диметилфенилсилилтрифлат, триметилсилилтрифлат, триэтилсилилтрифлат или триизопропилсилилтрифлат. Реакция может осуществляться в присутствии пригодного для использования основания, такого как имидазол, 2,6-лютидин, коллидин, триэтиламин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒΠ). Реакция может осуществляться при комнатной температуре или при нагреве с обратным холодильником. Реакция может осуществляться в присутствии пригодного для использования растворителя, такого как дихлорметан, толуол или диметилформамид, или их смеси.
В другом варианте осуществления эстрон формулы (II) взаимодействует с ацилирующим агентом. В одном из вариантов осуществления указанный ацилирующий агент может быть выбран из группы, включающей С2-6алкенил-С1-6алканоат, С2-6алкенил-С3-6циклоалканоат, ацилхлорид и ангидриды. Предпочтительно ацилирующий агент выбирают из группы, включающей С2-6алкенилпропаноат, С2-6алкенилбутаноате, С2-6алкенилпентаноат, С2-6алкенилгексаноат, С2-6алкенилциклопропаноат, С2-6алкенилциклобутаноате, С2-6алкенилциклопентаноат и С2-6алкенилциклогексаноат, ацилхлорид и ангидриды. Более предпочтительно ацилирующий агент выбирают из группы, включающей изопропенилацетат, изопропенилпропионат, изопропенилбутират, изопропенилизобутират, винилацетат, винилпропионат, проп-2-енилциклогексанкарбоксилат, этенилциклопентанкарбоксилат, винилциклогексаноат, ацетилхлорид, пропионилхлорид, бутирилхлорид, уксусный ангидрид и т.п. Более предпочтительно ацилирующий агент выбирают из группы, включающей изопропенилацетат, изопропенилпропионат, изопропенилбутират, изопропенилизобутират, винилацетат, винилпропионат, ацетилхлорид, пропионилхлорид, бутирилхлорид, уксусный ангидрид и т.п.
Ацилирование, когда его осуществляют с помощью С2-6алкенил-С1-6алканоата или С2-6алкенил-С3-6циклоалканоата, может осуществляться в присутствии кислоты, например в присутствии серной кислоты или в присутствии С6-10арилсульфоновой кислоты, необязательно замещенной одним или несколькими хлорными заместителями. Неограничивающие примеры пригодной для использования кислоты включают пара-толуолсульфоновую кислоту и серную кислоту.
Ацилирование, когда его осуществляют с помощью ацилхлорида или ангидрида, может осуществляться в присутствии органического основания, такого как имидазол, триэтиламин и т.п.
Стадия (Ь) способа включает галогенирование или сульфинилирование соединения формулы (III) с получением соединения формулы (IV); где X представляет собой галоген или -О-δΟ-Κ5 и К5 представляет собой группу, выбранную из С6-10арила или гетероарила, каждая из групп является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из хлора или С1-4алкила; предпочтительно К5 представляет собой фенил или пиридинил.
В одном из вариантов осуществления стадия (Ь) представляет собой галогенирование, и это галогенирование осуществляют посредством взаимодействия соединения формулы (III) с галогенирующим реагентом.
Предпочтительно стадия Ь) представляет собой бромирование и X представляет собой бром. В одном из вариантов осуществления бромирующий реагент может быть выбран из группы, включающей бромид меди(П), бром, пиридиния бромида пербромида и т.п.
В другом варианте осуществления стадия (Ь) представляет собой сульфинилирование, и это сульфинилирование осуществляют посредством взаимодействия соединения формулы (III) с основанием и с сульфинилирующим реагентом.
Неограничивающие примеры сульфинилирующего реагента включают метил 2-пиридинсульфинат, метилбензолсульфинат, метил 4-метилбензолсульфинат и метил 4-хлорбензолсульфинат.
Основание, используемое на стадии сульфинилирования, может быть выбрано из группы, включающей гидрид калия, трет-бутилат калия, гидрид натрия, трет-бутилат натрия и их смесь.
Неограничивающие примеры пригодных для использования экспериментальных условий для сульфинилирование описаны в Ваггу Μ. Ττοδΐ с1 а1. в 1оитиа1 οί Отдашс СЬет181гу, 1993, 58, 1579-81; тем самым она включается в качестве ссылки.
Следующая стадия включает дегалогенирование или десульфинилирование соединения формулы (IV) с получением соединения формулы (V).
В одном из вариантов осуществления стадия (с) представляет собой галогенирование, а стадия (ά) включает стадию дегалогенирования, которая может осуществляться в присутствии основания. Основание может быть выбрано из группы, включающей имидазол, коллидин, 2,6-лютидин, триэтиламин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒΠ). Реакция дегалогенирования может осуществляться при темпе- 6 025511 ратуре в пределах между 30 и 130°С. Предпочтительно реакцию дегалогенирования осуществляют в апротонном растворителе.
В другом варианте осуществления стадия (с) представляет собой сульфинилирование, а стадия (б) включает десульфинилирование, которое может осуществляться с помощью тепла, необязательно в присутствии сульфата меди. Температура стадии десульфинилирования может находиться в пределах между 80 и 130°С, предпочтительно между 90 и 120°С, предпочтительно между 100 и 115°С
Следующая стадия способа включает восстановление соединения формулы (V) с помощью восстановителя с получением соединения формулы (I). Предпочтительно указанный восстановитель представляет собой соединение гидрида металла. Например, соединение гидрида металла может быть выбрано из группы, включающей ЫЛ1Н4, ΝαΒΗ.·|. ΝαΒΗ(ΘΛε)3. ΖηΒΗ4, и ЫаВН4/СеС1з. Предпочтительно указанный восстановитель представляет собой ШВН./СеСТ,.
Например, указанное восстановление может осуществляться в пригодном для использования растворителе или в их смеси, таких как тетрагидрофуран или смесь метанола и тетрагидрофурана. Реакция может осуществляться при низких температурах, например ниже 15°С, например ниже 10°С.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что соединение формулы (I) и его промежуточные соединения, могут быть получены с хорошим выходом и улучшенной чистотой.
Способ по настоящему изобретению имеет то преимущество, что 3-Р1-окси-эстра-1,3,5(10),15тетраен-17-ол формулы (I), а впоследствии, эстетрол, могут быть получены из эстрона с улучшенным выходом по сравнению со способами, известными из литературы, что является более удобным для экономичного и промышленного синтеза.
Настоящее изобретение также охватывает способ получения эстетрола, указанный способ включает получение соединения формулы (I) с использованием способа по настоящему изобретению и дополнительное взаимодействие соединения формулы (I) с получением эстетрола.
Настоящее изобретение также охватывает применение эстетрола, непосредственно полученного с помощью способа по настоящему изобретению, для производства фармацевтической композиции, предпочтительно для использования в способе, выбранном из способа гормон-заместительной терапии, способа лечения вагинальной сухости, способа контрацепции, способа усиления либидо, способа лечения кожи, способа ускорения заживления ран и способа лечения или предотвращения расстройства, выбранного из группы, состоящей из аутоиммунных заболеваний, опухолей груди и опухолей толстой и прямой кишки.
Настоящее изобретение иллюстрируется, но не ограничивается с помощью следующих далее примеров.
Примеры
Пример 1. Получение соединения формулы (I), где Р1 представляет собой трет-бутилдиметилсилил в соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения.
Стадия 1. 3-трет-Бутилдиметилсилилокси-эстра-1,3,5(10)-триен-17-он.
К раствору 3-гидрокси-эстра-1,3,5(10)-триен-17-она (100 г, 0,370 моль) в 500 мл дихлорметана добавляют трет-бутилдиметилсилил-хлорид (58,3 г, 0,388 моль) и имидазол (26,4 г, 0,388 моль). Смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Добавляют воду (300 мл), и органический слой промывают 200 мл воды. После концентрирования продукт кристаллизуют из смеси этанол/простой диизопропиловый эфир, собирают с помощью фильтрования и сушат. Его масса 145 г (выход 95%).
’Н-ЯМР (СБС13) δ 0,20 (с, 6Н, (СН3)2-§1-), 0,90 (с, 3Н, СН3 на С-18), 1,00 (с, 9Н, (СН3)3-С-§1-),
1.20- 2,60 (м, 13Н), 2,75-2,95 (м, 2Н), 5,65-5,75 (м, 1Н), 6,58 (ушир. с, 1Н, Н4), 6,63 (дд, 1Н, Н2), 7,12 (д, 1Н, Н1) т. пл.: 171,6°С.
Стадия 2. 3 -трет-Бутилдиметилсилилокси-эстра-1,3,5(10)-15 -тетраен- 17-он.
Раствор трет-бутилата калия (50 г, 0,45 моль) в 800 мл тетрагидрофурана обрабатывают 3-третбутилдиметилсилилокси-эстра-1,3,5(10)-триен-17-оном (86,5 г, 0,225 моль) в атмосфере азота и перемешивают в течение 1 ч, затем добавляют метилбензолсульфинат (70,2 г, 0,45 моль) и триэтиламин. После перемешивания в течение 2 ч раствор выливают в 1000 мл воды и 70 мл хлористоводородной кислоты, поддерживая температуру ниже 5°С. Добавляют 1000 мл толуола, фазы разделяют, и раствор нагревают для отгонки растворителя до тех пор, пока температура не достигнет 115°С. Нагрев с обратным холодильником поддерживают в течение 5 ч. Толуол промывают два раза водой, а затем частично концентрируют. Добавляют гептан. После 1 ч при 5°С твердый продукт собирают с помощью фильтрования и используют на стадии восстановления без дополнительной очистки.
' Н-ЯМР (СБС13) δ 0,20 (с, 6Н, (СН3)2-§1-), 1,00 (с, 9Н, (СН3)3-С-§1-), 1,13 (с, 3Н, СН3 на С-18),
1.20- 2,70 (м, 11Н), 2,80-3,00 (м, 2Н), 6,10 (дд, 1Н, Н15), 6,58 (ушир. с, 1Н, Н4), 6,62 (дд, 1Н, Н2), 7,11 (д, 1Н, Н1), 7,63 (дд, 1Н, Н16), т. пл.: 165°С.
Стадия 3. 3 -трет-Бутилдиметилсилилокси-эстра-1,3,5(10)-15 -тетраен- 17-ол.
Материал, собранный на стадии 2, растворяют в ТНР 300 мл и добавляют раствор церия хлорида гептагидрата (123 г, 0,33 моль) в метаноле (300 мл). Смесь охлаждают до 0°С и добавляют частями боргидрид натрия (17,8 г, 0,47 моль, 1,5 экв.), поддерживая температуру ниже 9°С. В конце этого добавления
- 7 025511 смесь перемешивают в течение 1 ч, затем гасят посредством добавления 2 н раствора НС1 (100 мл), экстрагируют этилацетатом и промывают водой. Органический слой частично выпаривают, затем добавляют простой диизопропиловый эфир. Преципитат собирают с помощью фильтрования и сушат. После кристаллизации из смеси этанол/простой диизопропиловый эфир выделяют указанное в заголовке соединение с выходом 90% в виде беловатого твердого продукта.
Ή-ЯМР (СПС13) δ 0,20 (с, 6Н, (СН3)2-§1-), 0,89 (с, 3Н, СН3 на С-18), 1,00 (с, 9Н, (СНЩ-С-δί-),
1,20-2,40 (м, 10Н), 2,75-2,95 (м, 2Н), 4,40 (ушир. с, 1Н, Н17), 5,65-5,75 (м, 1Н), 5,95-6,10 (м, 1Н), 6,57 (ушир. с, 1Н, Н4), 6,60 (дд, 1Н, Н2), 7,13 (д, 1Н, Н1), т. пл.: 107,5°С.
Пример 2. Получение соединения формулы (I), где Р1 представляет сбой трет-бутилдиметилсилил, в соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения.
Стадия 1. 3-трет-Бутилдиметилсилилокси-эстра-1,3,5(10)-триен-17-он.
3-трет-Бутилдиметилсилилокси-эстра-1,3,5(10)-триен-17-он получают, как описано на стадии 1 примера 1.
Стадия 2. 3-трет-Бутилдиметилсилилокси-эстра-1,3,5(10)-15-тетраен-17-он (посредством Х=Вг).
Бромид меди(11) (100 г, 0,45 моль) добавляют к теплому раствору 3-трет-бутилдиметилсилилоксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-она (86,4 г, 0,225 моль) в метаноле (500 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Горячую смесь фильтруют и выливают в смесь дихлорметана (1000 мл) и воды (800 мл). Органический слой промывают водой. К этому раствору добавляют имидазол (18,3 г, 0,27 моль) и нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения добавляют воду (500 мл) и органический слой концентрируют. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и гептана.
Ή-ЯМР (СПС13) δ 0,20 (с, 6Н, (СН3)2-§1-), 1,00 (с, 9Н, (СН3)3-С-§1-), 1,13 (с, 3Н, СН3 на С-18), 1,202,70 (м, 11Н), 2,80-3,00 (м, 2Н), 6,10 (дд, 1Н, Н15), 6,58 (ушир. с, 1Н, Н4), 6,62 (дд, 1Н, Н2), 7,11 (д, 1Н, Н1), 7,63 (дд, 1Н, Н16), т. пл.: 165°С.
Стадия 3. 3-трет-Бутилдиметилсилилокси-эстра-1,3,5(10)-15-тетраен-17-ол.
Стадию восстановления осуществляют, как описано на стадии 3 примера 1: материал, собранный на стадии 2 примера 2, растворяют в ТНР и добавляют раствор церия хлорида гептагидрата (примерно 1 экв.) в метаноле. Смесь охлаждают до 0°С и добавляют частями боргидрид натрия (1,5 экв.), поддерживая температуру ниже 9°С. В конце этого добавления смесь перемешивают в течение 1 ч, затем гасят посредством добавления 2н. раствора НС1, экстрагируют этилацетатом и промывают водой. Органический слой частично выпаривают, затем добавляют простой диизопропиловый эфир. Преципитат собирают с помощью фильтрования и сушат. После кристаллизации из смеси этанол/простой диизопропиловый эфир выделяют указанное в заголовке соединение в виде беловатого твердого продукта.
Ή-ЯМР (СОС13) δ 0,20 (с, 6Н, (СН3)2-§1-), 0,89 (с, 3Н, СН3 на С-18), 1,00 (с, 9Н, (СН3)3-С-§1-),
1.20- 2,40 (м, 10Н), 2,75-2,95 (м, 2Н), 4,40 (ушир. с, 1Н, Н17), 5,65-5,75 (м, 1Н), 5,95-6,10 (м, 1Н), 6,57 (ушир. с, 1Н, Н4), 6,60 (дд, 1Н, Н2), 7,13 (д, 1Н, Н1), т. пл.: 107,5°С.
Пример 3. Получение соединения формулы (I), где Р1 представляет собой трет-бутилдиметилсилил, в соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения.
Стадия 1. 3-трет-Бутилдиметилсилилокси-эстра-1,3,5(10)-триен-17-он.
3-трет-Бутилдиметилсилилокси-эстра-1,3,5(10)-триен-17-он получают, как описано на стадии 1 примера 1.
Стадия 2. 3-трет-Бутилдиметилсилилокси-эстра-1,3,5(10)-15-тетраен-17-он (посредством Х=пиридинсульфиновый остаток).
3-трет-Бутилдиметилсилилокси-эстра-1,3,5(10)-триен 17-он (8,64 г, 0,0225 моль) добавляют к суспензии гидрида калия (3 экв. 35% дисперсия в масле) в 100 мл тетрагидрофурана. Добавляют метил
2- пиридинсульфинат (5,3 г, 0,034 моль, 1,5 экв.). После 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь выливают в сульфатный буфер. Водную фазу нейтрализуют с помощью водного раствора карбоната натрия, затем экстрагируют толуолом. Раствор нагревают до 110°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор промывают разбавленным раствором гидроксида натрия, затем водой. Органической слой частично концентрируют с последующим добавлением гептана.
3- трет-Бутилдиметилсилилокси-эстра-1,3,5(10)-15-тетраен-17-он собирают с помощью фильтрования.
Ή-ЯМР (СПС13) δ 0,20 (с, 6Н, (СН3)2-§1-), 1,00 (с, 9Н, (СН3)3-С-§1-), 1,13 (с, 3Н, СН3 на С-18),
1.20- 2,70 (м, 11Н), 2,80-3,00 (м, 2Н), 6,10 (дд, 1Н, Н15), 6,58 (ушир. с, 1Н, Н4), 6,62 (дд, 1Н, Н2), 7,11 (д, 1Н, Н1), 7,63 (дд, 1Н, Н16), т. пл.: 165°С.
Стадия 3. 3-трет-Бутилдиметилсилилокси-эстра-1,3,5(10)-15-тетраен-17-ол.
Стадию восстановления осуществляют, как описано на стадии 3 примера 1: материал, собранный на стадии 2 примера 3, растворяют в ТНР и добавляют раствор церия хлорида гептагидрата в метаноле. Смесь охлаждают до 0°С и добавляют частями боргидрид натрия (1,5 экв.), поддерживая температуру ниже 9°С. В конце этого добавления смесь перемешивают в течение 1 ч, затем гасят посредством добавления 2н. раствора НС1, экстрагируют этилацетатом и промывают водой. Органический слой частично выпаривают, затем добавляют простой диизопропиловый эфир. Преципитат собирают с помощью фильтрования и сушат. После кристаллизации из смеси этанол/простой диизопропиловый эфир выделяют
- 8 025511 указанное в заголовке соединение в виде беловатого твердого продукта.
’Н-ЯМР (СИС13) δ 0,20 (с, 6Н, (СН3)2-§1-), 0,89 (с, 3Н, СН3 на С-18), 1,00 (с, 9Н, (СН3)3-С-8С), 1,202,40 (м, 10Н), 2,75-2,95 (м, 2Н), 4,40 (ушир. с, 1Н, Н17), 5,65-5,75 (м, 1Н), 5,95-6,10 (м, 1Н), 6,57 (ушир. с, 1Н, Н4), 6,60 (дд, 1Н, Н2), 7,13 (д, 1Н, Н1), т. пл.: 107,5°С.
Необходимо понять, что хотя описаны предпочтительные варианты осуществления и/или материалы для приведения вариантов осуществления в соответствии с настоящим изобретением, различные модификации или изменения могут быть проделаны без отклонения от рамок и концепции настоящего изобретения.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения формулы (I) включающий стадии:
    а) взаимодействие соединения формулы (II) с силилирующим или ацилирующим агентом с получением соединения формулы (III), где Р1 представляет собой защитную группу, выбранную из К2-§1-К3К4 или К1 СО, где К1 представляет собой группу, выбранную из С1-6алкила или С3-6циклоалкила, каждая группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора или С1-4алкила; К2, К3 и К4, каждый независимо, представляют собой группу, выбранную из С1-6-лкила или фенила, каждая группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора или Щ-4алкила
    Ь) галогенирование или сульфинилирование соединения формулы (III) с получением соединения формулы (IV), где X представляет собой галоген или -8О-К5 и К5 представляет собой группу, выбранную из С6-юарила или гетероарила, каждая группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из хлора или С1-4алкила
    с) дегалогенирование или десульфинилирования соединения формулы (IV) с получением соединения формулы (V)
    - 9 025511
    ά) взаимодействие соединения формулы (V) с восстановителем с получением соединения формулы (I).
  2. 2. Способ по п.1, в котором стадия (Ь) представляет собой сульфинилирование и сульфинилирование осуществляют посредством взаимодействия соединения формулы (III) с основанием и с сульфинилирующим реагентом.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, в котором стадия (Ь) представляет собой сульфинилирование и сульфинилирующий реагент представляет собой метил 2-пиридинсульфинат, метилбензолсульфинат, метил 4-метилбензолсульфинат, метил 4-хлорбензолсульфинат.
  4. 4. Способ по п.2 или 3, в котором основание, используемое на стадии сульфинилирования, выбирают из группы, включающей гидрид калия, трет-бутилат калия, гидрид натрия, трет-бутилат натрия и их смеси.
  5. 5. Способ по п.1, в котором стадия (Ь) представляет собой галогенирование и галогенирование осуществляют посредством взаимодействия соединения формулы (III) с галогенирующим реагентом.
  6. 6. Способ по п.1 или 5, в котором стадия (Ь) представляет собой бромирование и бромирующий реагент выбирают из группы, включающей бромид меди (II), бром и пиридиний бромид пербромид.
  7. 7. Способ по любому из пп.1-4, где стадию десульфинилирования осуществляют с помощью тепла, необязательно в присутствии сульфата меди.
  8. 8. Способ по любому из пп.1, 5, 6, в котором стадию дегалогенирования осуществляют в присутствии основания.
  9. 9. Способ по п.8, в котором основание выбирают из группы, включающей имидазол, коллидин, 2,6-лютидин, триэтиламин или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен.
  10. 10. Способ по любому из пп.1-9, в котором стадию (ά) осуществляют с использованием восстановителя, выбранного из группы соединений гидридов металлов.
  11. 11. Способ по любому из пп.1-10, в котором стадию (ά) осуществляют с использованием восстановителя, выбранного из группы, включающей ЫаВН4/СеС13, ЫЛ1Н4, ЫаВН4, №ВН(ОЛс)3 и ΖηΒΗ4.
  12. 12. Способ по любому из пп.1-11, в котором силилирующий агент выбирают из группы, включающей С3-6алкилсилилхлорид, С3-6алкилсилилтрифлат, фенилсилилхлорид, фенилсилилтрифлат, С3-6алкилфенилсилилхлорид, С1-6алкилфенилсилилтрифлат, каждая из групп является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора или С1-4алкила.
  13. 13. Способ по любому из пп.1-11, в котором ацилирующий агент выбирают из группы, включающей С2-6алкенил-С3-6алканоаты, С2-6алкенил-С3-6циклоалканоат, ацилхлориды и ангидриды.
  14. 14. Способ по любому из пп.1-13, где соединение формулы (I) пригодно для дальнейшего использования в синтезе эстетрола.
EA201301315A 2011-06-01 2012-06-01 Способ получения промежуточных соединений эстетрола EA025511B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161492297P 2011-06-01 2011-06-01
EP11168560 2011-06-01
PCT/EP2012/060446 WO2012164095A1 (en) 2011-06-01 2012-06-01 Process for the production of estetrol intermediates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201301315A1 EA201301315A1 (ru) 2014-05-30
EA025511B1 true EA025511B1 (ru) 2016-12-30

Family

ID=44588329

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201301315A EA025511B1 (ru) 2011-06-01 2012-06-01 Способ получения промежуточных соединений эстетрола

Country Status (25)

Country Link
US (1) US11053273B2 (ru)
EP (1) EP2714712B1 (ru)
JP (1) JP6116550B2 (ru)
KR (1) KR101957937B1 (ru)
CN (1) CN103619867B (ru)
AU (1) AU2012264601C1 (ru)
BR (1) BR112013030833B1 (ru)
CA (1) CA2835979C (ru)
CY (1) CY1118164T1 (ru)
DK (1) DK2714712T3 (ru)
EA (1) EA025511B1 (ru)
ES (1) ES2600703T3 (ru)
HR (1) HRP20161369T1 (ru)
HU (1) HUE031809T2 (ru)
LT (1) LT2714712T (ru)
ME (1) ME02585B (ru)
MX (1) MX342537B (ru)
PL (1) PL2714712T3 (ru)
PT (1) PT2714712T (ru)
RS (1) RS55293B1 (ru)
SG (1) SG195121A1 (ru)
SI (1) SI2714712T1 (ru)
SM (1) SMT201600408B (ru)
WO (1) WO2012164095A1 (ru)
ZA (1) ZA201308445B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2835979C (en) 2011-06-01 2018-05-01 Estetra S.A. Process for the production of estetrol intermediates
PT2714710T (pt) 2011-06-01 2016-07-12 Estetra Sprl Processo para a produção de intermediários de estetrol
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
BR112014008196B8 (pt) 2011-10-07 2020-12-15 Estetra Sprl processo para a preparação de um composto da fórmula (i)
CA2988485A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Mithra Pharmaceuticals S.A. Orodispersible tablet containing estetrol
SI3310333T1 (sl) 2015-06-18 2020-08-31 Estetra Sprl Orodisperzibilna enota odmerka, ki vsebuje komponento estetrola
EP3310346B1 (en) 2015-06-18 2021-03-24 Estetra SPRL Orodispersible tablet containing estetrol
KR102664563B1 (ko) 2015-06-18 2024-05-09 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 에스테트롤 성분을 함유하는 구강분해성 투여 단위
CA3178291A1 (en) 2016-08-05 2018-04-12 Estetra Srl Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain
JOP20200260A1 (ar) 2018-04-19 2019-10-19 Estetra Sprl مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
WO2023021026A1 (en) 2021-08-17 2023-02-23 Aspen Oss B.V. A synthetic pathway to estra-1,3,5(10)-triene-3,15a,16a,17b-tetrol

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004041839A2 (en) * 2002-11-08 2004-05-21 Pantarhei Bioscience B.V. Synthesis of estetrol via estrone derived steroids

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE144266C (ru)
US3138588A (en) 1962-08-24 1964-06-23 American Home Prod 17-ketals of estrone and derivatives thereof
US3177206A (en) 1963-03-07 1965-04-06 American Home Prod Selective bromination of a-ring aromatic 17-ketalized steroids
US3433785A (en) 1966-07-11 1969-03-18 Sterling Drug Inc 15,16-disubstituted aromatic steroids,intermediates and processes
US3673180A (en) 1970-06-18 1972-06-27 Merck & Co Inc 19-nor-6,6-ethylene-20-spiroxenes
US4792620A (en) 1983-10-14 1988-12-20 Bp Chemicals Limited Carbonylation catalysts
US4739078A (en) 1984-02-17 1988-04-19 The Upjohn Company Use of borohydride-salt lanthanide salt reagents for stereo selective reduction of C-15-keto prostaglandin precursors
IE60780B1 (en) 1987-01-23 1994-08-10 Akzo Nv New 11-aryl steroid derivatives
DE3710728A1 (de) 1987-03-31 1988-10-13 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-ethinyl-17ss-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren
US5073374A (en) 1988-11-30 1991-12-17 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
US5340586A (en) 1991-04-12 1994-08-23 University Of Southern California Methods and formulations for use in treating oophorectomized women
JPH07101977A (ja) 1993-10-05 1995-04-18 Kureha Chem Ind Co Ltd ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤
WO1997004752A1 (en) 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
US6117446A (en) 1999-01-26 2000-09-12 Place; Virgil A. Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents
TW548277B (en) * 1999-07-16 2003-08-21 Akzo Nobel Nv Orally active androgens
US20020132801A1 (en) 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
EP1260225A1 (en) 2001-05-18 2002-11-27 Pantarhei Bioscience B.V. A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
DE60217324T2 (de) 2001-05-18 2007-04-26 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmazeutische zusammensetzung für die hormonersatztherapie
ES2337129T3 (es) 2001-05-23 2010-04-21 Pantarhei Bioscience B.V. Sistema de administracion de medicamento comprendiendo un estrogeno tetrahidroxilado para el uso en la anticoncepcion hormonal.
DK1390042T3 (da) 2001-05-23 2008-03-31 Pantarhei Bioscience Bv System for administration af et lægemiddel omfattende tetrahydroxyleret östrogen til anvendelse i hormonal svangerskabsforebyggelse
WO2003018026A1 (en) 2001-08-31 2003-03-06 Pantarhei Bioscience B.V. Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy
DE60216630T2 (de) 2001-11-15 2007-09-20 Pantarhei Bioscience B.V. Verwendung von östrogen in kombination mit progestogen für die hormonsubstitutiionstherapie
US6723348B2 (en) 2001-11-16 2004-04-20 Ethypharm Orodispersible tablets containing fexofenadine
HU227198B1 (en) 2001-11-27 2010-10-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical composition for emergency contraception containing levonorgestrel
MXPA04008185A (es) 2002-02-21 2004-11-26 Schering Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas esteroides, uno o mas componentes de tetrahidrofolato y vitamina b12.
US20050147670A1 (en) 2002-05-29 2005-07-07 Impax Laboratories Inc. Oral disintegrating dosage forms
AU2003274941A1 (en) 2002-06-11 2003-12-22 Pantarhei Bioscience B.V. A method of treating human skin and a skin care composition for use in such a method
CA2489271C (en) 2002-06-11 2011-12-06 Pantarhei Bioscience B.V. Method of treating or preventing immune mediated disorders and pharmaceutical formulation for use therein
ES2299730T3 (es) 2002-07-12 2008-06-01 Pantarhei Bioscience B.V. Composicion farmaceutica que comprende derivados de estetrol para el uso en la terapia del cancer.
SI1556058T1 (sl) 2002-10-23 2008-02-29 Pantarhei Bioscience Bv Farmacevtski sestavki, ki obsegajo estetrolne derivate, za uporabo pri zdravljenju raka
PT1624878E (pt) 2003-05-22 2007-01-31 Pantarhei Bioscience Bv Utilização de composições que compreendem um componente estrogénico para o tratamento e prevenção da dor musculoesquelética
ES2388297T3 (es) 2005-05-26 2012-10-11 Abbott Products Gmbh Inhibidores de 17-HSD1 y STS
EP2098592A3 (de) 2005-07-25 2009-09-30 Technische Universität Dresden RNA-abhängige RNA-Polymerase, Verfahren und Kits zur Amplifikation und/oder Markierung von RNA
US20070048369A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Mucosal delivery tablet
WO2007081206A1 (en) 2006-01-09 2007-07-19 Pantarhei Bioscience B.V. A method of treating an acute vascular disorder
US20070286819A1 (en) 2006-06-08 2007-12-13 Warner Chilcott Company, Inc. Methods to administer ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability
US20080113953A1 (en) 2006-06-08 2008-05-15 Warner Chilcott Company, Inc. Methods to administer solid dosage forms of ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability
MX2008014941A (es) 2006-06-08 2008-12-10 Warner Chilcott Co Inc Metodos para administrar formas de dosificacion solida de etinil estradiol y profarmacos del mismo con biodisponibilidad mejorada.
GB0621926D0 (en) 2006-11-03 2006-12-13 Medlock Medical Ltd Multi directional stretch tubular bandages
CN101541326A (zh) 2006-11-29 2009-09-23 惠氏公司 雌激素/选择性雌激素受体调节剂（serm）和雌激素/孕酮双层药片
BRPI0719486A2 (pt) 2006-12-20 2014-02-18 Duramed Pharmaceuticals Inc "forma farmacêutica sólida oral desitegrante, não-efervescente, métodos para tratar uma mulher que necessite de um contraceptivo de emergência, pacote terapêutico para tratar uma mulher que necessite de contracepção de emergência e processo para a preparação de uma forma sólida de dosagem farmacêutica oral desintegrante, não-efervescente"
DE602008001783D1 (de) 2007-01-08 2010-08-26 Pantarhei Bioscience Bv Verfahren zur behandlung oder prävention von unfruchtbarkeit bei weiblichen säugern und pharmazeutisches kit zur anwendung dieses verfahrens
CN101631536A (zh) 2007-01-12 2010-01-20 惠氏公司 片中片组合物
WO2008156365A1 (en) 2007-06-21 2008-12-24 Pantarhei Bioscience B.V. Treatment of meconium aspiration syndrome with estrogens
ATE533492T1 (de) 2007-07-19 2011-12-15 Pantarhei Bioscience Bv Behandlung oder prävention von hypertensiven erkrankungen in der schwangerschaft oder von wachstumsverzögerung des foeten
EP2085373B8 (en) 2007-08-31 2013-06-26 National University Corporation Nagoya University Method for producing carbonyl compound and pro-oxidant used for production of carbonyl compound
EP2077272A1 (en) 2007-12-21 2009-07-08 Affibody AB Polypeptide libraries with a predetermined scaffold
EP2077273B1 (en) 2007-12-31 2011-09-14 Animal Technology Institute Taiwan Methods for separating casein from soluble proteins in a composition
CN101318983A (zh) * 2008-04-21 2008-12-10 上海大学 螺[(5β,6β,15β,16β-二亚甲基-雄甾-14β-氢-5,7-二烯-3-酮)-17α-2′-(1′-氧-环戊烷-5′-酮)]及其合成方法
WO2010033832A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Evestra, Inc. Estriol formulations
DE102009007771B4 (de) 2009-02-05 2012-02-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bukkales Applikationssystem, 17α-Estradiol enthaltend
CN101560237A (zh) * 2009-05-26 2009-10-21 上海大学 14β-氢-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-3-氧代-17β-孕甾-4-烯-21,17-羧内酯及其合成方法
CN102058604A (zh) 2009-11-17 2011-05-18 北京万全阳光医学技术有限公司 一种含有地诺孕素和戊酸雌二醇的药物组合物及其制备方法
US9603860B2 (en) 2010-07-28 2017-03-28 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
CA2835979C (en) 2011-06-01 2018-05-01 Estetra S.A. Process for the production of estetrol intermediates
PT2714710T (pt) 2011-06-01 2016-07-12 Estetra Sprl Processo para a produção de intermediários de estetrol
ES2545337T3 (es) 2011-07-19 2015-09-10 Pantarhei Bioscience B.V. Comprimido que contiene dehidroepiandrosterona (DHEA)
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
WO2013021025A1 (en) 2011-08-11 2013-02-14 Estetra S.A. Use of estetrol as emergency contraceptive
EP2755632A1 (en) 2011-09-16 2014-07-23 Ferring BV A fast dissolving pharmaceutical composition
BR112014008196B8 (pt) 2011-10-07 2020-12-15 Estetra Sprl processo para a preparação de um composto da fórmula (i)
US9808470B2 (en) 2012-04-19 2017-11-07 Universite De Liege Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders
EP2653163A1 (en) 2012-04-19 2013-10-23 Université de Liège Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders
WO2014159377A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Teva Women's Health, Inc. Compositions containing tanaproget and natural estrogens
JP6254289B2 (ja) 2013-09-18 2017-12-27 クリスタル ファルマ、エセ、ア、ウＣｒｙｓｔａｌ Ｐｈａｒｍａ，Ｓ．Ａ．Ｕ． エステトロールの製造プロセス
CN105979935B (zh) 2013-12-12 2019-07-26 多内斯塔生物科学股份有限公司 包含雌四醇组分的口崩固体剂量单位
SI3310333T1 (sl) 2015-06-18 2020-08-31 Estetra Sprl Orodisperzibilna enota odmerka, ki vsebuje komponento estetrola
EP3310346B1 (en) 2015-06-18 2021-03-24 Estetra SPRL Orodispersible tablet containing estetrol
KR102664563B1 (ko) 2015-06-18 2024-05-09 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 에스테트롤 성분을 함유하는 구강분해성 투여 단위
CA2988485A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Mithra Pharmaceuticals S.A. Orodispersible tablet containing estetrol

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004041839A2 (en) * 2002-11-08 2004-05-21 Pantarhei Bioscience B.V. Synthesis of estetrol via estrone derived steroids

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012264601A1 (en) 2013-11-28
DK2714712T3 (en) 2016-12-05
WO2012164095A1 (en) 2012-12-06
SI2714712T1 (sl) 2016-11-30
ME02585B (me) 2017-06-20
JP2014515391A (ja) 2014-06-30
NZ617591A (en) 2015-12-24
KR20140036206A (ko) 2014-03-25
CN103619867A (zh) 2014-03-05
SG195121A1 (en) 2013-12-30
AU2012264601B2 (en) 2017-02-16
CY1118164T1 (el) 2017-06-28
JP6116550B2 (ja) 2017-04-19
BR112013030833B1 (pt) 2019-09-03
MX342537B (es) 2016-10-04
BR112013030833A2 (pt) 2016-09-06
HUE031809T2 (en) 2017-08-28
US20140107091A1 (en) 2014-04-17
CN103619867B (zh) 2015-12-23
MX2013014044A (es) 2014-08-21
EP2714712A1 (en) 2014-04-09
EP2714712B1 (en) 2016-08-24
CA2835979A1 (en) 2012-12-06
LT2714712T (lt) 2016-11-25
PT2714712T (pt) 2016-11-08
EA201301315A1 (ru) 2014-05-30
US11053273B2 (en) 2021-07-06
PL2714712T3 (pl) 2017-05-31
HRP20161369T1 (hr) 2016-12-02
ES2600703T3 (es) 2017-02-10
AU2012264601C1 (en) 2018-01-25
KR101957937B1 (ko) 2019-03-14
SMT201600408B (ru) 2017-01-10
ZA201308445B (en) 2015-07-29
CA2835979C (en) 2018-05-01
RS55293B1 (sr) 2017-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025511B1 (ru) Способ получения промежуточных соединений эстетрола
DK2764008T3 (en) A process for the preparation of estetrol
JP6479912B2 (ja) エステトロール中間体を製造するための方法
US20150105362A1 (en) Synthesis of estetrol via estrone derived steroids
NZ617591B2 (en) Process for the production of estetrol intermediates
NZ621973B2 (en) Process for the production of estetrol
JP2011500740A (ja) １１β‐フルオロ‐３‐アセトキシエストラ‐３，５‐ジエン‐１７‐オン及びその生産方法