JP2014515391A - エステトロール中間体を製造するための方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、ａ）式（ＩＩ）の化合物を、シリル化剤またはアシル化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を製造する工程（式（ＩＩＩ）中、Ｐ１は、Ｒ２−Ｓｉ−Ｒ３Ｒ４またはＲ１ＣＯ−から選択される保護基であり、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）である）と、ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を、ハロゲン化またはスルフィニル化して、式（ＩＶ）の化合物を製造する工程（式（ＩＶ）中、Ｘは、ハロまたは−Ｏ−ＳＯ−Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ６−１０アリールまたはヘテロアリールから選択される基（各基は、任意選択でクロロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）である）と、ｃ）式（ＩＶ）の化合物を脱ハロゲン化または脱スルフィニル化して、式（Ｖ）の化合物を製造する工程と、ｄ）式（Ｖ）の化合物を還元剤と反応させて、式（Ｉ）の化合物を製造する工程とを含む、方法に関する。


【選択図】なし

Description

本発明は、エステトロールの合成における重要な中間体を合成するための新規な方法に関する。
エストロゲン性物質は、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）の方法および女性の避妊法に、一般的に使用される。エステトロールは、ヒトの妊娠中に胎児肝臓により内生的に生成される生体エストロゲンである。最近、エステトロールについて、ＨＲＴに使用するためのエストロゲン性物質として、有効であることが見出されてきた。エステトロールの他の重要な用途は、避妊、自己免疫疾患の治療、乳房腫瘍および大腸腫瘍の予防および治療、性欲の増強、スキンケアならびに傷の治療の分野においてである。
エステトロールおよびその誘導体の合成は、当該分野において公知である。Ｖｅｒｈａａｒ Ｍ．Ｔら（国際公開第２００４／０４１８３９号パンフレット）は、３−Ａ−オキシ−エストラ １，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン（ここで、Ａは、Ｃ１−Ｃ５アルキル基またはＣ７−Ｃ１２ベンジル基である。）から開始する、エステトロールの調製方法を記載している。この文献では、３−Ａ−オキシ−エストラ １，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オール（Ａはベンジル基である）が、エストロンから６つの工程で調製される。前記工程には、ベンジル基による３−ＯＨ基の保護と、その後の１７−ケト基の１７，１７−エチレンジオキシ誘導体への変換が含まれ、１７，１７−エチレンジオキシ誘導体は、過臭化臭化ピリジニウムを使用して、Ｃ１６位がハロゲン化されている。脱ハロゲン化水素が、カリウムｔ−ブトキシド（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｔｅｒｂｕｔｏｘｙｄｅ）を使用することにより、ジメチルスルホキシド中で行われる。１７−ケト基の脱保護が、ｐ−トルエン−スルホン酸一水和物を使用して、含水アセトン中で行われる。１７−ケト基の還元により、１７−オール誘導体が得られる。
国際公開第２００４／０４１８３９号パンフレットに記載の方法の欠点の１つは、３−ＯＨ官能基の保護が、前記エステトロールの合成の最終工程において、触媒としてＰｄ／Ｃを使用する水素化によってのみ除去し得るベンジル基によることである。さらに、最終的な薬剤原料中のこの触媒のレベルは、ＩＣＨガイドラインにより決定され、適合しなければならない。
国際公開第２００４／０４１８３９号パンフレットに記載の合成における別の欠点は、低収率で１５−１６二重結合を生成させるための、１７−ケト官能基の保護／脱保護の２工程である。
３−保護−オキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オールの合成について改善の必要性が残っている。したがって、本発明の目的は、従来技術の少なくとも１つの欠点を克服する、３−保護−オキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オールの調製方法を提供することにある。
本発明者は、添付の特許請求の範囲に規定された方法を使用することにより、この目的が達成されうることを見出した。
本発明の第１の観点によれば、式（Ｉ）の化合物（３−Ｐ１−オキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オール）の調製方法が提供され、

前記方法は、
ａ）式（ＩＩ）の化合物を、シリル化剤またはアシル化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を製造する工程と、

（式（ＩＩＩ）中、Ｐ１は、Ｒ２−Ｓｉ−Ｒ３Ｒ４またはＲ１ＣＯ−から選択される保護基であり、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）である。）
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を、ハロゲン化またはスルフィニル化して、式（ＩＶ）の化合物を製造する工程と、

（式（ＩＶ）中、Ｘは、ハロまたは−Ｏ−ＳＯ−Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ６−１０アリールまたはヘテロアリールから選択される基（各基は、任意選択でクロロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）である。）
ｃ）式（ＩＶ）の化合物を、脱ハロゲン化または脱スルフィニル化して、式（Ｖ）の化合物を製造する工程と、

ｄ）式（Ｖ）の化合物を、還元剤と反応させて、式（Ｉ）の化合物を製造する工程とを含む。
本発明は、従来公知の合成によるよりも、顕著に高い収率および／または低コストで、式（Ｉ）の３−Ｐ１−オキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オールを製造する改善された方法を提供する。
第２の観点によれば、本発明は、エステトロールの調製方法であって、本発明の第１の態様による方法により、式（Ｉ）の化合物を調製する工程と、さらに、式（Ｉ）の化合物を反応させて、エステトロールを製造する工程とを含む方法も包含する。
第３の観点によれば、本発明は、ホルモン補充療法の方法、膣乾燥を治療する方法、避妊法、性欲を増強する方法、皮膚を処置する方法、傷の治癒を促進する方法、ならびに、自己免疫疾患、乳房腫瘍および大腸腫瘍からなる群より選択される障害を治療または予防する方法から選択される方法に使用するための、本発明の第２の態様による方法により直接的に得られるエステトロールも包含する。
本発明の上記および他の特徴、特性および利点は、本発明の原理を例示として説明する後述の詳細な説明から明らかとなるであろう。
本願明細書で使用される専門用語は、限定することを意図しておらず、このため、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるであろうことが理解すべきである。
本願明細書で使用されているとき、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、明確に断らない限り、単数および複数の指示対象の両方を含む。
本願明細書で使用されているとき、「含有（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ ｏｆ）」の用語は、「含有（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」または「含有（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」と同義語であり、包含的またはオープンエンドであり、更なる、挙げていない部材、要素または方法の工程を排除しない。本願明細書で使用されているとき、「含有（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ ｏｆ）」の用語は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」、「なる（ｃｏｎｓｉｓｔ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」の用語を含むと、理解されるであろう。
終点による数値範囲の列挙は、各範囲内に包含される全ての数および分数、ならびに、列挙された終点を含む。
本願明細書で引用された全ての参考文献は、その全体が参照により、本願明細書に組み込まれる。具体的には、本願明細書で特に参照される全ての参考文献の教示が、参照により組み込まれる。
特に断らない限り、技術的および科学的用語を含む本発明の開示に使用される全ての用語は、本発明の属する当業者により通常理解される意味を有する。更なる指導の手段により、用語の定義が、本発明の教示をより良く理解するのに含まれる。
下記の文章では、本発明の種々の態様が、より詳細に明らかにされる。そのように明らかにされた各態様は、明確に反対の記載がない限り、１つ以上の任意の他の態様と組み合わせられてもよい。具体的には、好ましいまたは有利であると示された任意の特性は、好ましいまたは有利であると示された、１つ以上の任意の他の特性と組み合わせられてもよい。
「一実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」に対する本願明細書を通しての言及は、その実施形態に関連して記載された特定の特性、構造または特徴が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。このため、本願明細書を通した様々な箇所における、「一実施形態では」または「実施形態では」の表現の出現は、必ずしも同じ実施形態の全てを参照する必要はないであろうが、そうであってもよい。さらに、特定の特性、構造または特徴は、１つ以上の実施形態における本開示から、当業者に明らかであろう場合には、任意の適切な方法で組み合わせられてもよい。さらに、本願明細書に記載された一部の実施形態が、他の実施形態には含まれない他の特徴の一部を含む場合、種々の実施形態における特性の組み合わせは、本発明の範囲内であること、および、当業者により理解されるであろう、種々の実施形態を形成することを意味する。例えば、添付の特許請求の範囲では、クレームされた実施形態のいずれかが、任意の組み合わせに使用され得る。
用語「アルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、１から６個の炭素原子、例えば、１から５個の炭素原子、例えば、１から４個の炭素原子、好ましくは、１から３個の炭素原子を有する、炭素−炭素単結合により結合された、直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。本願明細書では、下付き文字が炭素原子に続けて使用されるとき、該下付き文字は、名付けられた基が含み得る炭素原子の数を意味する。このため、例えば、Ｃ１−６アルキルは、１から６個の炭素原子のアルキルを意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体である。
用語「Ｃ３−６シクロアルキル」は、基または基の一部として、約３から約６個の炭素原子を含む飽和環状アルキル基を意味する。単環式のＣ３−６シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが挙げられる。
用語「Ｃ２−６アルケニル」は、それ自体または別の置換基の一部として、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状または分岐鎖状であり得る不飽和ヒドロカルビル基を意味する。Ｃ２−６アルケニル基の例は、エテニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニルおよびその異性体、２−ヘキセニルおよびその異性体、２，４−ペンタジエニル等である。
用語「Ｃ６−１０アリール」は、それ自体または別の置換基の一部として、単環（すなわち、フェニル）または、互いに融合した多芳香環（例えば、ナフチル）を有するポリ不飽和芳香族ヒドロカルビル基を意味する。または、共有結合され、典型的には、６から１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの環が芳香族である、ポリ不飽和芳香族ヒドロカルビル基を意味する。Ｃ６−１０アリールは、本願明細書に列挙された炭素環式系の、部分的に水素化された誘導体を含むことも意図している。Ｃ６−１０アリールの非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、インダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチルを含む。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、基または基の一部として、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードの総称である。
用語「Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、１つ以上の水素原子が、１つ以上の本願明細書に定義のＣ６−１０アリールにより置換されている、本願明細書に定義のＣ１−６アルキル基を意味する。アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ジベンジルメチル、メチルフェニルメチル、３−（２−ナフチル）−ブチル等が挙げられる。
用語「Ｃ１−６アルキルカルボニル」は、基または基の一部として、式：−ＣＯ−Ｒａの基を表わし、Ｒａは、本願明細書に定義のＣ１−６アルキルである。
用語「Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル」は、基または基の一部として、式：−ＣＯ−Ｒｃの基を表わし、Ｒａは、本願明細書に定義のＣ３−６シクロアルキルである。
用語「Ｃ２−６アルケニルＣ１−６アルカノエート」は、式：Ｒｂ−Ｏ−ＣＯ−Ｒａを有する化合物を意味し、Ｒａは、本願明細書に定義のＣ１−６アルキルであり、Ｒｂは、本願明細書に定義のＣ２−６アルケニルである。
用語「Ｃ２−６アルケニルＣ３−６シクロアルカノエート」は、式：Ｒｂ−Ｏ−ＣＯ−Ｒｃを有する化合物を意味し、Ｒｃは、本願明細書に定義のＣ３−６シクロアルキルであり、Ｒｂは、本願明細書に定義のＣ２−６アルケニルである。
用語「ヘテロアリール」は、それ自体または別の置換基の一部として、窒素、酸素または硫黄から選択される、１つ以上のヘテロ原子環員を含む、好ましくは５から７個の環原子、より好ましくは５から６個の環原子を有する、単環式または多環式の芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジニル、ピローリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニルが挙げられる。好ましくいヘテロアリールは、ピリジニル、ピローリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびピラジニルを含む群から選択される。より好ましいヘテロアリールは、ピリジニルである。
本発明は、式（Ｉ）の３−Ｐ１−オキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オールの調製方法に関し、

（式（Ｉ）中、Ｐ１は、Ｒ２−Ｓｉ−Ｒ３Ｒ４またはＲ１ＣＯ−から選択される保護基であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換され）であり；Ｒ１は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを含む群から選択され（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換される）；Ｒ１は、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ１は、さらにより好ましくは、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルから選択される基であり、前記Ｃ１−６アルキルまたはフェニルは、任意選択で、フルオロまたはＣ１−６アルキルから独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換され；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、好ましくは、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびフェニルを含む群から選択され（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換される）；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、好ましくは、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルおよびフェニルを含む群から選択される（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−２アルキルからそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基により置換される）。）
前記方法は、
ａ）式（ＩＩ）のエストロンにおけるヒドロキシルを保護して、式（ＩＩＩ）の化合物（式（ＩＩＩ）中、Ｐ１は、上記定義の通りである）を製造する工程と、
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を、ハロゲン化またはスルフィニル化して、式（ＩＶ）の化合物を製造する工程と、

（式（ＩＶ）中、Ｘは、ハロまたは−Ｏ−ＳＯ−Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ６−１０アリールまたはヘテロアリールから選択される基（各基は、任意選択でクロロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）である。）
ｃ）式（ＩＶ）の化合物を、脱ハロゲン化または脱スルフィニル化して、式（Ｖ）の化合物を製造する工程と、

ｄ）式（Ｖ）の化合物を、還元剤と反応させて、式（Ｉ）の化合物を製造する工程とを含み、
必要であれば、上記反応に使用される任意の保護基が、同時にまたは後に開裂され、
必要に応じて、式（Ｉ）の化合物が、官能基の変換に適用可能な常用の方法により、後で別の化合物に変換され、
必要に応じて、このようにして得られた式Ｉの化合物が、その立体異性体に光学分割される。
実施形態では、Ｐ１は、Ｒ２−Ｓｉ−Ｒ３Ｒ４である。好ましくは、Ｐ１は、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル、ジフェニル−メチル−シリル、ジメチル−フェニル−シリル、トリメチル−シリル、トリエチル−シリルおよびトリイソプロピル−シリルを含む群から選択され、各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換され；より好ましくは、Ｐ１は、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルである。
実施形態では、シリル化剤は、Ｃ１−６アルキルシリルクロリド、Ｃ１−６アルキルシリルトリフラート、フェニルシリルクロリド、フェニルシリルトリフラート、Ｃ１−６アルキルフェニルシリルクロリド、Ｃ１−６アルキルフェニルシリルトリフラートを含む群から選択でき、各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される。
別の実施形態では、Ｐ１は、Ｒ１ＣＯ−であり；好ましくは、Ｐ１は、Ｃ１−４アルキルカルボニルまたはＣ４−６シクロアルキルカルボニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換されえる）であり、；Ｐ１は、より好ましくは、Ｃ１−２アルキルカルボニルまたはＣ５−６シクロアルキルカルボニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−２アルキルから独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換される）であり；例えば、Ｐ１は、アセチルまたはシクロヘキシルカルボニルから選択され、Ｐ１は、好ましくはアセチルである。
実施形態では、式（ＩＩ）のエストロンから、式（Ｉ）の３−Ｐ１−エストラ １，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オールを調製する方法は、スキーム１に示されるように行われ得る。ついで、式（Ｉ）の化合物は、さらに反応させてエステトロールを調製し得る。
スキーム１では、式（ＩＩ）のエストロンにおけるヒドロキシルが保護され、式（ＩＩＩ）の化合物を製造する。
実施形態では、式（ＩＩ）のエストロンはシリル化剤と反応する。シリル化剤は、Ｃ１−６アルキルシリルクロリド、Ｃ１−６アルキルシリルトリフラート、フェニルシリルクロリド、フェニルシリルトリフラート、Ｃ１−６アルキルフェニルシリルクロリド、Ｃ１−６アルキルフェニルシリルトリフラートを含む群から選択でき、各基が、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される。
例えば、保護されたエストロンシリルエーテルの生成は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ジフェニルメチルシリルクロリド、ジメチルフェニルシリルクロリド、トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリドもしくはトリイソプロピルシリルクロリドなど、または、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート、ジフェニルメチルシリルトリフラート、ジメチルフェニルシリルトリフラート、トリメチルシリルトリフラート、トリエチルシリルトリフラートもしくはトリイソプロピルシリルトリフラートなどのシリル化剤の反応により行われ得る。本反応は、イミダゾール、２，６−ルチジン、コリジン、トリエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの適切な塩基の存在下で行われ得る。本反応は、室温で行われ得るか、または、還流下で行われ得る。本反応は、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、トルエンもしくはジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物の存在下で行われ得る。
別の実施形態では、式（ＩＩ）のエストロンは、アシル化剤と反応する。実施形態では、前記アシル化剤は、Ｃ２−６アルケニルＣ１−６アルカノエート、Ｃ２−６アルケニルＣ３−６シクロアルカノエート、アシルクロリドおよび無水物を含む群から選択され得る。アシル化剤は、好ましくは、Ｃ２−６アルケニルプロパノエート、Ｃ２−６アルケニルブタノエート、Ｃ２−６アルケニルペンタノエート、Ｃ２−６アルケニルヘキサノエート、Ｃ２−６アルケニルシクロプロパノエート、Ｃ２−６アルケニルシクロブタノエート、Ｃ２−６アルケニルシクロペンタノエートおよびＣ２−６アルケニルシクロヘキサノエート、アシルクロリドおよび無水物を含む群から選択される。アシル化剤は、より好ましくは、イソプロペニルアセテート、イソプロペニルプロピオネート、イソプロペニルブチレート、イソプロペニルイソブチレート、ビニルアセテート、ビニルプロピオネート、プロプ−２−エニルシクロヘキサンカルボキシレート、エテニルシクロペンタンカルボキシレート、ビニルシクロヘキサノエート、アセチルクロリド、プロピオニルクロリド、ブチリルクロリド、無水酢酸等を含む群から選択される。アシル化剤は、より好ましくは、イソプロペニルアセテート、イソプロペニルプロピオネート、イソプロペニルブチレート、イソプロペニルイソブチレート、ビニルアセテート、ビニルプロピオネート、アセチルクロリド、プロピオニルクロリド、ブチリルクロリド、無水酢酸等を含む群から選択される。
Ｃ２−６アルケニルＣ１−６アルカノエートまたはＣ２−６アルケニルＣ３−６シクロアルカノエートにより行われる場合のアシル化は、酸の存在下、例えば、硫酸の存在下、または、場合により、１つ以上のクロロ置換基により置換されたＣ６−１０アリールスルホン酸の存在下で行われ得る。適切な酸の非限定的な例としては、パラ−トルエンスルホン酸および硫酸が挙げられる。
アシルクロリドまたは無水物により行われる場合のアシル化は、有機塩基、例えば、イミダゾール、トリエチルアミン等の存在下で行われ得る。
本方法における工程（ｂ）は、式（ＩＩＩ）の化合物を、ハロゲン化またはスルフィニル化して、式（ＩＶ）の化合物（Ｘは、ハロまたは−Ｏ−ＳＯ−Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ６−１０アリールまたはヘテロアリールから選択される基（各基は、任意選択でクロロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）であり；好ましいＲ５は、フェニルまたはピリジニルである）を製造する工程を含む。
実施形態では、工程（ｂ）はハロゲン化であり、該ハロゲン化は、式（ＩＩＩ）の化合物を、ハロゲン化試薬と反応させることにより行われる。
工程ｂ）は、好ましくは、臭素化であり、Ｘはブロモである。実施形態では、臭素化試薬は、臭化銅（ＩＩ）、臭素、過臭化臭化ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｂｒｏｍｉｎｅ ｐｅｒｂｒｏｍｉｄｅ）等を含む群から選択され得る。
別の実施形態では、工程（ｂ）は、スルフィニル化であり、該スルフィニル化は、式（ＩＩＩ）の化合物を、塩基およびスルフィニル化試薬と反応させることにより行われる。
スルフィニル化試薬の非限定的な例としては、メチル２−ピリジンスルフィネート、メチルベンゼンスルフィネート、メチル４−メチル−ベンゼンスルフィネートおよびメチル４−クロロ−ベンゼンスルフィネートが挙げられる。
スルフィニル化工程に使用される塩基は、水素化カリウム、カリウムターブチレート（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｔｅｒｂｕｔｙｌａｔｅ）、水素化ナトリウム、ナトリウムターブチレート（ｓｏｄｉｕｍ ｔｅｒｂｕｔｙｌａｔｅ）およびこれらの混合物を含む群から選択され得る。
スルフィニル化の適切な実験条件の非限定的な例は、参照により本願明細書に組み込まれる、ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）のバリー エム トロ−スト（Ｂａｒｒｙ Ｍ Ｔｒｏｓｔ）ら、１９９３，５８，１５７９−８１に記載されている。
次の工程は、式（ＩＶ）の化合物を、脱ハロゲン化または脱スルフィニル化して、式（Ｖ）の化合物を製造する工程を含む。
実施形態では、工程（ｃ）はハロゲン化であり、工程（ｄ）は塩基の存在下で行われ得る脱ハロゲン化工程を含む。塩基は、イミダゾール、コリジン、２，６−ルチジン、トリエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を含む群から選択され得る。脱ハロゲン化反応は、３０℃から１３０℃の温度で行われ得る。脱ハロゲン化反応は、好ましくは非プロトン性溶媒中で行われる。
別の実施形態では、工程（ｃ）はスルフィニル化であり、工程（ｄ）は加熱により行われ、場合により硫酸銅の存在下で行われ得る脱スルフィニル化を含む。脱スルフィニル化工程の温度は、８０℃から１３０℃の間で、好ましくは９０℃から１２０℃の間で、好ましくは１００℃から１１５℃との間であり得る。
本方法における次の工程は、式（Ｖ）の化合物を、還元剤により還元して、式（Ｉ）の化合物を製造することを含む。前記還元剤は、好ましくは、金属ヒドリド化合物である。金属ヒドリド化合物は、例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＺｎＢＨ４およびＮａＢＨ４／ＣｅＣｌ３を含む群から選択され得る。好ましくは、前記還元剤は、ＮａＢＨ４／ＣｅＣｌ３である。
例えば、前記還元は、適切な溶媒またはその混合物、例えば、テトラヒドロフラン、またはメタノールとテトラヒドロフランとの混合物中で行われ得る。本反応は、１５℃未満などの低温、例えば、１０℃未満で行われ得る。
本発明者は、驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物およびその中間体が、良好な収率および改善された純度で得られ得ることを見出した。
本方法は、式（Ｉ）の３−Ｐ１−オキシ−エストラ １，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オールと、その後のエステトロールとが、従来の方法と比較して改善された収率で、エストロンから入手され得るという利点を有し、経済的および工業的な合成のためにより都合が良い。
本発明は、エステトロールの調製方法でもあり、この方法は、本発明の方法を使用して式（Ｉ）の化合物を調製する工程と、さらに、式（Ｉ）の化合物を反応させて、エステトロールを製造する工程とを包含する。
本発明は、薬学的組成物の製造のための、好ましくは、ホルモン補充療法の方法、膣乾燥を治療する方法、避妊法、性欲を増強する方法、皮膚を処置する方法、傷の治癒を促進する方法、ならびに、自己免疫疾患、乳房腫瘍および大腸腫瘍からなる群より選択される障害を治療または予防する方法から選択される方法における使用のための、本発明の方法により直接的に得られるエステトロールの使用も包含する。
本発明は、下記の実施例により説明されるが、それに限定されものではない。
実施例１：本発明の実施形態による、Ｐ１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである式（Ｉ）の化合物の調製
工程１：３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（１００ｇ、０．３７０モル）の５００ｍｌジクロロメタン溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−クロリド（５８．３ｇ、０．３８８モル）、および、イミダゾール（２６．４ｇ、０．３８８モル）を添加した。混合物を室温で２４時間攪拌した。水（３００ｍｌ）を添加し、有機層を２００ｍｌの水で洗浄した。濃縮後、生成物をエタノール／ジイソプロピルエーテルの混合物から結晶化し、ろ過により収集し、乾燥させた。重量は１４５ｇ（収率９５％）であった。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ０．２０（ｓ，６Ｈ，（ＣＨ３）２−Ｓｉ−），０．９０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ−１８），１．００（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３−Ｃ−Ｓｉ−），１．２０−２．６０（ｍ，１３Ｈ），２．７５−２．９５（ｍ，２Ｈ），５．６５−５．７５（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，Ｈ４），６．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｈ１）ｍｐ：１７１．６℃
工程２：３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン−１７−オン
カリウムターブチレート（５０ｇ、０．４５モル）の８００ｍｌテトラヒドロフラン溶液を、３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（８６．５ｇ、０．２２５モル）で、窒素下において処理し、１時間攪拌し、ついで、メチルベンゼンスルフィネート（７０．２ｇ、０．４５モル）およびトリエチルアミンを添加した。２時間の攪拌後、溶液を、５℃未満に温度を保ちながら、１０００ｍｌの水および７０ｍｌの塩酸に注いだ。１０００ｍｌのトルエンを添加し、相を分離し、溶液を加熱して、温度が１１５℃に達するまで、溶媒を蒸留した。還流を５時間維持した。
トルエンを水で２回洗浄し、ついで、部分的に濃縮した。ヘプタンを添加した。５℃で１時間後、固形物をろ過により収集し、更なる精製をすることなく、還元工程に使用した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ０．２０（ｓ，６Ｈ，（ＣＨ３）２−Ｓｉ−），１．００（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３−Ｃ−Ｓｉ−），１．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ−１８），１．２０−２．７０（ｍ，１１Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１５），６．５８（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，Ｈ４），６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｈ１），７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１６），ｍｐ：１６５℃
工程３：３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン−１７−オール
工程２で収集した材料をＴＨＦ３００ｍｌに溶解し、塩化セシウム七水和物（１２３ｇ、０．３３モル）のメタノール溶液（３００ｍｌ）を添加した。混合物を、０℃に冷却し、９℃未満に温度を保ちながら、ホウ素化水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｏｒｏｈｙｂｒｉｄｅ）（１７．８ｇ、０．４７モル、１．５当量）を、一部ずつ添加した。添加の最後に、混合物を１時間攪拌し、ついで、２Ｎ ＨＣｌ溶液（１００ｍｌ）の添加により、反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を部分的に蒸発させ、ついで、ジイソプロピルエーテルを添加した。沈殿物を、ろ過により収集し、乾燥させた。エタノール／ジイソプロピルエーテルの混合物から（ｆｏｒｍ）の結晶化後、表題の化合物を、オフホワイトの固形物として、収率９０％で単離した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ０．２０（ｓ，６Ｈ，（ＣＨ３）２−Ｓｉ−），０．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ−１８），１．００（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３−Ｃ−Ｓｉ−），１．２０−２．４０（ｍ，１０Ｈ），２．７５−２．９５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，Ｈ１７），５．６５−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．９５−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，Ｈ４），６．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｈ１）ｍｐ：１０７．５℃
実施例２：本発明の実施形態による、Ｐ１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである式（Ｉ）の化合物の調製
工程１：３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンを、実施例１の工程１に記載のように調製した。
工程２：３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン−１７−オン（Ｘ＝Ｂｒ経由）
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（８６．４ｇ、０．２２５モル）の温めたメタノール溶液（５００ｍｌ）に、臭化銅（ＩＩ）（１００ｇ、０．４５モル）を添加し、混合物を、還流下で２時間加熱した。熱混合物をろ過し、ジクロロメタン（１０００ｍｌ）と水（８００ｍｌ）との混合物に注いだ。有機層を水で洗浄した。
この溶液に、イミダゾール（１８．３ｇ、０．２７モル）を添加し、還流下で６時間加熱した。冷却後、水（５００ｍｌ）を添加し、有機層を濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘプタンとの混合物から結晶化した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ０．２０（ｓ，６Ｈ，（ＣＨ３）２−Ｓｉ−），１．００（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３−Ｃ−Ｓｉ−），１．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ−１８），１．２０−２．７０（ｍ，１１Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１５），６．５８（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，Ｈ４），６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｈ１），７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１６），ｍｐ：１６５℃
工程３：３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン−１７−オール
還元工程を、実施例１の工程３に記載のように行った。実施例２の工程２で収集した材料を、ＴＨＦに溶解し、塩化セシウム七水和物（約１当量）のメタノール溶液を添加した。混合物を、０℃に冷却し、９℃未満に温度を保ちながら、ホウ素化水素ナトリウム（１．５当量）を一部ずつ添加した。添加の最後に、混合物を１時間攪拌し、ついで、２Ｎ ＨＣｌ溶液の添加により反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を部分的に蒸発させ、ついで、ジイソプロピルエーテルを添加した。沈殿物をろ過により収集し、乾燥させた。エタノール／ジイソプロピルエーテルの混合物から（ｆｏｒｍ）の結晶化後、表題の化合物を、オフホワイトの固形物として単離した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ０．２０（ｓ，６Ｈ，（ＣＨ３）２−Ｓｉ−），０．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ−１８），１．００（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３−Ｃ−Ｓｉ−），１．２０−２．４０（ｍ，１０Ｈ），２．７５−２．９５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，Ｈ１７），５．６５−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．９５−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，Ｈ４），６．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｈ１）ｍｐ：１０７．５℃
実施例３：本発明の実施形態による、Ｐ１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである式（Ｉ）の化合物の調製
工程１：３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンを、実施例１の工程１に記載のように調製した。
工程２：３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン−１７−オン（Ｘ＝ピリジンスルフィン経由）
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（８．６４ｇ、０．０２２５モル）を、水素化カリウムの１００ｍｌのテトラヒドロフラン懸濁液（３当量、油中に３５％分散）に添加した。メチル２−ピリジンスルフィネート（５．３ｇ、０．０３４モル、１．５当量）を添加した。室温で３０分後、反応物を硫酸塩緩衝液中に注いだ。水相を、炭酸ナトリウムの水溶液により中和し、ついで、トルエンで抽出した。溶液を１時間、１１０℃に加熱した。室温に冷却後、溶液を、水酸化ナトリウムの希釈溶液で洗浄し、ついで、水で洗浄した。有機層を部分的に濃縮し、続けてヘプタンを添加した。３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン−１７−オンを、ろ過により収集した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ０．２０（ｓ，６Ｈ，（ＣＨ３）２−Ｓｉ−），１．００（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３−Ｃ−Ｓｉ−），１．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ−１８），１．２０−２．７０（ｍ，１１Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１５），６．５８（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，Ｈ４），６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｈ１），７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１６），ｍｐ：１６５℃
工程３：３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン−１７−オール
還元工程を、実施例１の工程３に記載のように行った。実施例３の工程２で収集した材料を、ＴＨＦに溶解し、塩化セシウム七水和物のメタノール溶液を添加した。混合物を、０℃に冷却し、９℃未満に温度を保ちながら、ホウ素化水素ナトリウム（１．５当量）を一部ずつ添加した。添加の最後に、混合物を１時間攪拌し、ついで、２Ｎ ＨＣｌ溶液の添加により反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を部分的に蒸発させ、ついで、ジイソプロピルエーテルを添加した。沈殿物をろ過により収集し、乾燥させた。エタノール／ジイソプロピルエーテルの混合物から（ｆｏｒｍ）の結晶化後、表題の化合物を、オフホワイトの固形物として単離した
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ０．２０（ｓ，６Ｈ，（ＣＨ３）２−Ｓｉ−），０．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ−１８），１．００（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３−Ｃ−Ｓｉ−），１．２０−２．４０（ｍ，１０Ｈ），２．７５−２．９５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，Ｈ１７），５．６５−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．９５−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，Ｈ４），６．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｈ１）ｍｐ：１０７．５℃
本発明による実施形態を提供するために、好ましい実施形態および／または材料を検討してきたが、本発明の範囲および趣旨を逸脱することなく、様々な改良または変更がなされてもよいことが、理解されるべきである。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、

    ａ）式（ＩＩ）の化合物を、シリル化剤またはアシル化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を製造する工程と、

    （式（ＩＩＩ）中、Ｐ１は、Ｒ２−Ｓｉ−Ｒ３Ｒ４またはＲ１ＣＯ−から選択される保護基であり、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）である。）
    ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を、ハロゲン化またはスルフィニル化して、式（ＩＶ）の化合物を製造する工程と、

    （式（ＩＶ）中、Ｘは、ハロまたは−Ｏ−ＳＯ−Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ６−１０アリールまたはヘテロアリールから選択される基（各基は、任意選択でクロロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）である。）
    ｃ）式（ＩＶ）の化合物を、脱ハロゲン化または脱スルフィニル化して、式（Ｖ）の化合物を製造する工程と、

    ｄ）式（Ｖ）の化合物を、還元剤と反応させて、式（Ｉ）の化合物を製造する工程とを含む、方法。
  2. 工程（ｂ）が、スルフィニル化であり、該スルフィニル化が、式（ＩＩＩ）の化合物を、塩基およびスルフィニル化試薬と反応させることにより行われる、請求項１に記載の方法。
  3. 工程（ｂ）が、スルフィニル化であり、スルフィニル化試薬が、メチル２−ピリジンスルフィネート、メチルベンゼンスルフィネート、メチル４−メチル−ベンゼンスルフィネート、メチル４−クロロ−ベンゼンスルフィネートである、請求項１または２に記載の方法。
  4. スルフィニル化工程に使用される塩基が、水素化カリウム、カリウムターブチレート、水素化ナトリウム、ナトリウムターブチレートおよびこれらの混合物を含む群から選択される、請求項２または３に記載の方法。
  5. 工程（ｂ）が、ハロゲン化であり、該ハロゲン化が、式（ＩＩＩ）の化合物を、ハロゲン化試薬と反応させることにより行われる、請求項１に記載の方法。
  6. 工程（ｂ）が、臭素化であり、臭素化試薬が、臭化銅（ＩＩ）、臭素および過臭化臭化ピリジンを含む群から選択される、請求項１または５記載の方法。
  7. スルフィニル化工程が、加熱により行われ、場合により硫酸銅の存在下で行われる、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
  8. 脱ハロゲン化工程が、塩基の存在下で行われる、請求項１、５および６のいずれかに記載の方法。
  9. 塩基が、イミダゾール、コリジン、２，６−ルチジン、トリエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを含む群から選択される、請求項８に記載の方法。
  10. 工程（ｃ）が、金属ヒドリド化合物の群から選択される還元剤を使用して行われる、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
  11. 工程（ｃ）が、ＮａＢＨ４／ＣｅＣｌ３、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３およびＺｎＢＨ４を含む群から選択される還元剤を使用して行われる、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
  12. シリル化剤は、Ｃ１−６アルキルシリルクロリド、Ｃ１−６アルキルシリルトリフラート、フェニルシリルクロリド、フェニルシリルトリフラート、Ｃ１−６アルキルフェニルシリルクロリド、Ｃ１−６アルキルフェニルシリルトリフラートを含み、各基が、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換されている、群から選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
  13. アシル化剤が、Ｃ２−６アルケニルＣ１−６アルカノエート、Ｃ２−６アルケニルＣ３−６シクロアルカノエート、アシルクロリドおよび無水物を含む群から選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
  14. エステトロールの調製方法であって、
    請求項１〜１３のいずれかに記載の方法により、式（Ｉ）の化合物を調製する工程と、さらに、式（Ｉ）の化合物を反応させてエステトロールを製造する工程とを含む、方法。
  15. ホルモン補充療法の方法、膣乾燥を治療する方法、避妊法、性欲を増強する方法、皮膚を処置する方法、傷の治癒を促進する方法、ならびに、自己免疫疾患、乳房腫瘍および大腸腫瘍からなる群より選択される障害を治療または予防する方法から選択される方法に使用するための、請求項１４に記載の方法により直接的に得られるエステトロール。
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