BR112013030833B1 - processo para a preparação de um composto de fórmula (i) e processo para a preparação de estetrol - Google Patents

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Abstract

“processo para a preparação de um composto de fórmula (i) e, processo para a preparação de estetrol e estetrol” a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula (i) que compreende as etapas de a) reagir um composto de fórmula (ii) com um agente sililante ou acilante para produzir o composto de fórmula (iii), em que p1 é um grupo protetor selecionado dentre r2-si-r3r4 ou r1co-, r1 é um grupo selecionado dentre alquila c1-6 ou cicloalquila c3-6, em que cada grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre fluoro ou alquila c1- 4; r2, r3 e r4 são cada um independentemente um grupo selecionado dentre alquila c1-6 ou fenila, em que cada grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre fluoro ou alquila c1-4; b) halogenação ou sulfinilação do composto de fórmula (iii) para produzir um composto de fórmula (iv); em que x é halo, ou -o-so-r5 e r5 é um grupo selecionado dentre heteroarila ou arila c6-10, sendo que cada grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre cloro ou alquila c1-4; c) desalogenação ou dessulfinilação do composto de fórmula (iv) para produzir o composto de fórmula (v); e d) reagir o composto de fórmula (v) com um agente redutor para produzir o composto de fórmula (i).

Description

“PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA (I) E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ESTETROL”
Campo da Invenção [001] A presente invenção refere-se a um novo processo para a síntese de um intermediário chave na síntese de estetrol.
Antecedentes da Invenção [002] Substâncias estrogênicas são comumente usadas em métodos de Terapia de Substituição Hormonal (ou, em inglês, Hormone Replacement Therapy - HRT) e métodos de contracepção feminina. Estetrol é um estrogênio biogênico que é endogenamente produzido pelo fígado fetal durante a gravidez humana. Recentemente, estetrol foi considerado eficaz como uma substância estrogênica para uso em HRT. Outras aplicações importantes de estetrol estão nos campos de contracepção, terapia de doenças autoimunes, prevenção e terapia de tumores de seio e cólon, aumento da libido, cuidados da pele e cicatrização de feridas.
[003] A síntese de estetrol e derivados do mesmo é conhecida na técnica. Verhaar M.T; et al (WO 2004/041839) descreve um processo para a preparação de estetrol começando-se de um 3-A-oxi-estra 1,3,5(10), 15tetraen-17-ona, em que A é um grupo alquila C1-C5, ou um grupo benzílico C7C12. Neste documento, 3-A-oxi-estra 1,3,5(10),15-tetraen-17-ol é preparado em 6 etapas de estrona em que A é um grupo benzila, sendo que as etapas compreendem proteção do grupo 3-OH por um grupo benzila, então transformação do grupo 17-ceto em um derivado de 17,17-etilenodióxi que é halogenado na posição C16 usando-se perbrometo de brometo de piridínio. A desidrohalogenação é realizada usando-se terc-butóxido de potássio em dimetilsulfóxido. A desproteção do grupo 17-ceto é conduzida usando-se monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico em acetona aquosa. A redução do grupo 17-ceto proporciona o derivado 17-ol.
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2/21 [004] Uma das desvantagens do processo descrito no documento n2 WO 2004/041839 é a proteção da função 3-OH com um grupo benzila que só pode ser removido por hidrogenação usando-se Pd/C como catalisador nas últimas etapas da síntese de estetrol. Ademais, o nível desse catalisador na substância final da droga deve ser determinada e deve estar de acordo com as diretrizes de ICH.
[005] Outra desvantagem da síntese descrita no documento n2 WO 2004/041839 é a proteção/desproteção de duas etapas da função 17-ceto de forma a gerar a ligação dupla 15-16 com um baixo rendimento.
[006] Mantém-se a necessidade de uma síntese melhorada de 3Protegido-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraeno-17-ol. É, portanto, um objetivo da presente invenção, fornecer um processo para a preparação de 3-Protegidooxi-estra-1,3,5(10),15-tetraeno-17-ol que supere pelo menos uma das desvantagens da técnica anterior.
Descrição Resumida da Invenção [007] Os presentes inventores descobriram que esse objetivo pode ser alcançado usando-se um processo conforme definido nas reivindicações anexas.
[008] De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) (3-P1-oxi-estra1,3,5(10), 15-tetraeno-17-ol) é fornecido:
(i) o dito processo compreende as etapas de
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a) reagir um composto de fórmula (II) com um agente sililante ou acilante para produzir composto de fórmula (III), em que P1 é um grupo protetor selecionado dentre R2_Si-R3R4 ou R1CO-, R1 é um grupo selecionado dentre alquila C1-6 ou cicloalquila C3-6, sendo que cada grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre fluoro ou alquila C1-4; R2, R3 e R4 são cada, independentemente, um grupo selecionado dentre alquila C1-6 ou fenila, sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que cada grupo é independentemente selecionados dentre fluoro ou alquila C1-4;
b) halogenação ou sulfinilação do composto de fórmula (III) para produzir um composto de fórmula (IV); em que X é halo, ou -SO-R5, e R5 é um grupo selecionado dentre heteroarila ou arila C6-10, sendo que cada grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre cloro ou alquila C1-4;
(iv)
c) desalogenação ou dessulfinilação do composto de fórmula (IV) para produzir composto de fórmula (V); e
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(V)
d) reagir o composto de fórmula (V) com um agente redutor para produzir composto de fórmula (I).
[009] A invenção fornece um processo melhorado para produção de 3-P1-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraeno-17-ol de fórmula (I) com rendimento significantemente maior e/ou custo menor que o possível pelas sínteses anteriormente conhecidas.
[010] De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção também engloba um processo para a preparação de estetrol, sendo que o dito processo compreende preparar um composto de fórmula (I) através de um processo de acordo com o primeiro aspecto da invenção e adicionalmente reagindo-se o composto de fórmula (I) para produzir estetrol.
[011] De acordo com um terceiro aspecto, a presente invenção também engloba estetrol diretamente obtido pelo processo de acordo com o segundo aspecto da invenção, para uso em um método selecionado dentre um método de terapia de reposição hormonal, um método de tratamento de ressecamento vaginal, um método de contracepção, um método de aumento de libido, um método para cuidados da pele, um método para promover cicatrização de feridas e um método para tratar ou evitar uma enfermidade selecionada dentre o grupo que consiste em doenças autoimunes, tumores da mama e tumores colorretais.
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5/21 [012] As características, recursos, vantagens acima e outros da presente invenção se tornarão evidentes a partir do seguinte relatório descritivo detalhado que ilustra, a título de exemplo, os princípios da invenção.
Descrição Detalhada da Invenção [013] Deve-se entender que a terminologia usada no presente documento não tem a intenção de ser limitante, uma vez que o escopo da presente invenção será limitado apenas pelas reivindicações anexas.
[014] Conforme usado no presente no documento, as formas singulares um, uma, e o/a incluem referentes tanto singulares quanto plurais, a menos que o contexto claramente dite o contrário.
[015] Os termos que compreende, compreende e composto por, conforme usado no presente no documento, são sinônimos de que inclui, inclui ou que contém, contém e são inclusivos ou indeterminados e não excluem membros, elementos ou etapas de processo adicionais não declarados. Deve-se verificar que os termos que compreende, compreende e composto por, conforme usado no presente no documento, compreendem os termos que consiste em, consiste e consiste em.
[016] A citação de faixas numéricas por parâmetros inclui todos os números e frações contidos nas faixas respectivas, bem como os parâmetros citados em si.
[017] Todas as referências citadas no presente relatório descritivo são neste incorporadas por referência em sua totalidade. Particularmente, os ensinamentos de todas as referências neste especificamente referias são incorporados por referência.
[018] A menos que determinado de outra forma, todos os termos usados ao revelar a invenção, incluindo termos técnicos e científicos, têm o significado como comumente composto por alguém versado na técnica à qual esta
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6/21 invenção pertence. A título de orientação adicional, as definições de termos são inclusas para melhor apreciação do ensinamento da presente invenção.
[019] Nas passagens seguintes, diferentes aspectos da invenção são definidos em mais detalhes. Cada aspecto definido pode ser combinado com qualquer outro aspecto ou aspectos a menos que claramente indicado do contrário. Particularmente, qualquer recurso indicado como preferido ou vantajoso poderá ser combinado com qualquer outro recurso ou recursos indicados como preferidos ou vantajosos.
[020] Referência ao longo deste relatório descritivo a “uma (1) realização” ou “uma realização” significa que um recurso, estrutura ou característica particular descrita em conjunto com a realização é incluída em pelo menos uma (1) realização da presente invenção. Logo, as vezes em que aparecem as frases “em uma (1) realização” ou “em uma realização” diversas vezes ao longo deste relatório descritivo não necessariamente é feito referência à mesma realização, mas é possível que sim. Ademais, os recursos, estruturas ou características particulares podem ser combinados de qualquer maneira adequada, como seria aparente a uma pessoa versada na técnica desta revelação, em uma ou mais realizações. Ademais, ainda que algumas realizações descritas no presente no documento incluam alguns recursos e não outros, inclusos em outras realizações, combinações de recursos de diferentes realizações devem estar dentro do escopo da invenção, e formam realizações diferentes, como seria entendido por aqueles versados na técnica. Por exemplo, nas reivindicações anexas, qualquer uma das realizações reivindicas pode ser usada em qualquer combinação.
[021] O termo “alquila”, por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado normal ou ramificado unido por ligações de carbono-carbono que têm de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo de 1 a 5 átomos de carbono, por exemplo de 1 a 4
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7/21 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 3 átomos de carbono. Quando um subscrito é usado no presente no documento seguindo um átomo de carbono, o subscrito refere-se ao número de átomos de carbono que o grupo nomeado pode conter. Logo, por exemplo, alquila C1-6 que dizer uma alquila de um a seis átomos de carbono. Exemplos de grupos de alquila são metila, etila, propila, isproprila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, 2-metilbutila, pentil iso-amila e seus isômeros, hexila e seus isômeros.
[022] O termo “cicloalquila C3-6”, como um grupo ou parte de um grupo, refere-se a radical de alquila cíclica saturada que contém cerca de 3 a cerca de 6 átomos de carbono. Exemplos de radicais monocíclicos cicloalquila C3-6 incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila.
[023] O termo “alquenila C2-6” por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo insaturado de hidrocarbila, que pode ser linear ou ramificado, compreendendo uma ou mais ligações duplas de carbonocarbono. Exemplos de grupos alquenila C2-6 são etenila, 2-propenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-pentenila e seus isômeros, 2-hexenila e seus isômeros, 2,4pentadienila e similares.
[024] O termo “arila C6-10”, por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo de hidrocarbila aromático poli-insaturado, que tem um único anel (isto é, fenila) ou múltiplos anéis aromáticos fundidos (por exemplo, naftila), ou ligados de forma covalente, que tipicamente contém de 6 a 10 átomos de carbono, em que pelo menos um anel é aromático. Arila C6-10 também deve incluir os derivados parcialmente hidrogenados dos sistemas carbocíclicos enumerados no presente no documento. Exemplos não limitantes de C6-10 arila compreendem fenila, naftila, indanila, ou 1,2,3,4tetraidro-naftila.
[025] O termo “halo” ou “halogênio” como um grupo ou parte de um grupo é genérico para fluoro, cloro, bromo ou iodo.
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8/21 [026] O termo arilC6-ioalquilCi-6, por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo alquila C1-6 conforme definido no presente no documento, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um ou mais C6-10 arilas, conforme definido no presente no documento. Exemplos de radicais aralquila incluem benzila, fenetila, dibenzilmetila, metilfenilmetila, 3-(2-naftil)-butila e similares.
[027] O termo “alquilcarbonila C1-6”, como um grupo ou parte de um grupo, representa um grupo de Fórmula -CO-Ra, em que Ra é alquila C1-6 conforme definido no presente no documento.
[028] O termo “cicloalquilcarbonila C3-6”, como um grupo ou como parte de um grupo, representa um grupo de Fórmula -CO-Rc, em que Ra é cicloalquila C3-6, conforme definido no presente no documento.
[029] O termo “alquenilC2-6 alcanoatoC1-6” refere-se a um composto que tem a Fórmula Rb-O-CO-Ra em que Ra é alquila C1-6, conforme definido no presente no documento e Rb é alquenila C2-6, conforme definido no presente no documento.
[030] O termo “alquenilC2-6 cicloalcanoatoC3-6” refere-se a um composto que tem a Fórmula Rb-O-CO-Rc em que Rc é cicloalquila C3-6, conforme definido no presente no documento e Rb é alquenila C2-6, conforme definido no presente no documento.
[031] O termo “heteroarila”, por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a heterociclos aromáticos monocíclicos ou policíclicos que têm, preferivelmente, de 5 a 7 átomos de anel e, mais preferivelmente de 5 a 6 átomos de anel que contêm um ou mais membros de anel de heteroátomo selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Exemplos não limitantes de heteroarila incluem: piridinila, pirrolila, furanila, tiofeno, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, oxatriazolila, tiatriazolila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, oxazinila,
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9/21 dioxinila, tiazinila, triazinila. Preferivelmente, a heteroarila é selecionada do grupo que compreende piridinila, pirrolila, furanila, tiofeno, imidazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila e pirazinila. Mais preferivelmente, a heteroarila é piridinila.
[032] A presente invenção refere-se a um processo para preparar 3-P1-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraeno-17-ol de fórmula (I), em que P1 é um grupo protetor selecionado de R2-Si-R3R4; ou R1CO-, em que [033] R1 é um grupo selecionado dentre alquila C1-6 ou cicloalquila C3-6, sendo que cada grupo é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre fluoro ou alquila C1-4; preferivelmente R1 é selecionado do grupo que compreende metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila, sendo que cada grupo é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre fluoro ou alquila C1-4; mais preferivelmente R1 é metila, etila, propila, isopropila, ciclopentila ou ciclohexila, ainda mais preferivelmente R1 é metila ou etila;
[034] R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente um grupo selecionado dentre alquila C1-6 ou fenila, sendo que a dita alquila C1-6 ou fenila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre fluoro ou alquila C1-6; preferivelmente R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre o grupo que compreende metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila e fenila, sendo que cada grupo é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado dentre fluoro ou alquila C1-4; preferivelmente R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados dentre o grupo que compreende metila, etila, propila, isopropila, ou terc-butila e fenila, sendo que cada grupo é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente selecionado dentre fluoro ou alquila C1-2,
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10/21
OH
(I) o dito processo que compreende as etapas de:
a) proteger a hidroxila de estrona de fórmula (II) para produzir composto de fórmula (III), em que P1 é conforme definido acima,
b) halogenação ou sulfinilação do composto de fórmula (III) para produzir um composto de fórmula (IV); em que X é halo, ou -SO-R5 e R5 é um grupo selecionado dentre heteroarila ou arila C6-10, sendo que cada grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre cloro ou alquila C1-4;
(IV)
c) desalogenação ou dessulfinilação do composto de fórmula (IV) para produzir composto de fórmula (V); e (V)
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11/21
d) reagir o composto de fórmula (V) com um agente redutor para produzir composto de fórmula (I);
e, caso necessário, qualquer grupo de proteção usado nas reações descritas acima é clivado concomitantemente ou subsequentemente; e caso desejado, o composto de fórmula (I) é subsequentemente convertido em outro composto por processos de rotina aplicáveis para conversão de grupos funcionais, caso desejado, o composto de fórmula I assim obtido é redissolvido em seus estereoisômeros.
[035] Em uma realização, P1 é R2-Si-R3R4 Preferivelmente, P1 é selecionado do grupo que compreende terc-butil-dimetil-silila, difenil-metil-silila, dimetil-fenil-silila, trimetil-silila, trietil-silila e triisopropil-silila, sendo que cada grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre fluoro ou alquila C1-4; mais preferivelmente P1 é terc-butil-dimetil-silila.
[036] Em uma realização, o agente sililante pode ser selecionado do grupo que compreende alquilsililcloreto C1-6, alquilsililtriflato C1-6, fenilsililcloreto, fenilsililtriflato, alquilfenilsililcloreto C1-6, alquilfenilsililtriflato C1-6, sendo que cada grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre fluoro ou alquila C1-4.
[037] Em outra realização, P1 é R1CO-; preferivelmente P1 é um grupo selecionado dentre alquilcarbonila C1-4 ou cicloalquilcarbonila C4-6, sendo que cada grupo é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre fluoro ou alquila C1-4; mais preferivelmente P1 é um grupo selecionado dentre alquilcarbonila C1-2 ou cicloalquilcarbonila C5-6, sendo que cada grupo é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre fluoro ou alquila C1-2; por exemplo P1 é selecionado dentre acetila, ou ciclohexilcarbonila, preferivelmente P1 é acetila.
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12/21 [038] Em uma realização, o processo para a preparação de 3-P1estra 1, 3, 5(10),15-tetraeno-17-ol de fórmula (I) de estrona de fórmula (II) por ser realizado como mostrado no Esquema 1. O composto de fórmula (I) por então ser adicionalmente reagido para preparar estetrol.
(l)
Esquema 1 [039] De acordo com o esquema 1, a hidroxila de estrona de fórmula (II) é protegido, para produzir composto de fórmula (III).
[040] Em uma realização, estrona de fórmula (II) é reagida com um agente sililante. O agente sililante pode ser selecionado do grupo que compreende alquilsililcloreto C1-6, alquilsililtriflato C1-6, fenilsililcloreto, fenilsililtriflato, alquilfenilsililcloreto C1-6, alquilfenilsililtriflato C1-6, sendo que
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13/21 cada grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre fluoro ou alquila C1-4.
[041] Por exemplo, a formação de éter silílico de estrona protegido pode ser realizada reagindo-se um agente sililante como dimetilsililcloreto de terc-butila, difenilmetilsililcloreto, dimetilfenilsililcloreto, trimetilsililcloreto, trietilsililcloreto, ou triisopropilsililcloreto, ou como dimetilsililtriflato de terc-butila, difenilmetilsililtriflato, dimetilfenilsililtriflato, trimetilsililtriflato, trietilsililtriflato ou triisopropilsililtriflato. A reação pode ser realizada na presença de uma base adequada como imidazol, 2,6-lutidina, colidina, trietilamina, ou 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). A reação pode ser realizada em temperatura ambiente ou sob refluxo. A reação pode ser realizada na presença de um solvente adequado como diclorometano, tolueno ou dimetilformamida ou a mistura dos mesmos.
[042] Em outra realização, estrona de fórmula (II) é reagida com um agente acilante. Em uma realização, o dito agente acilante pode ser selecionado do grupo que compreende alquenil C2-6alcanoato C1-6, Alquenil C26cicloalcanoato C3-6, cloreto de acila e anidridos. Preferivelmente, o agente acilante é selecionado do grupo que compreende alquenilpropanoato C2-6, alquenilbutanoato C2-6, alquenilpentanoato C2-6, alquenilhexanoato C2-6, alquenilciclopropanoato C2-6, alquenilciclobutanoato C2-6, alquenilciclopentanoato C2-6, e alquenilciclohexanoato C2-6, cloreto de acila e anidridos. Mais preferivelmente, o agente acilante é selecionado do grupo que compreende acetato de isopropenila, propionato de isopropenila, butirato de isopropenila, isobutirato de isopropenila, acetato de vinila, propionato de vinila, ciclohexanocarboxilato de prop-2-enila, ciclopentanocarboxilato de etenila, ciclohexanoato de vinila, cloreto de acetila, propionilcloreto, butirilcloreto, anidrido acético e similares. Mais preferivelmente, o agente acilante é selecionado do grupo que compreende acetato de isopropenila, propionato de
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14/21 isopropenila, butirato de isopropenila, isobutirato de isopropenila, acetato de vinila, propionato de vinila, cloreto de acetila, propionilcloreto, butirilcloreto, anidrido acético e similares.
[043] A acilação, quando realizada com alquenil C2-6alcanoato C1-6 ou alquenil C2-6cicloalcanoato C3-6, pode ser realizada na presença de um ácido, como na presença de um ácido sulfúrico, ou na presença de um ácido arilsulfônico C6-10, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de cloro. Exemplos não limitantes de um ácido adequado incluem ácido sulfônico para-tolueno e ácido sulfúrico.
[044] A acilação, quando realizada com um cloreto de acila ou um anidrido, pode ser realizada na presença de uma base orgânica, como imidazol, trietilamina e similares.
[045] A Etapa (b) do processo compreende halogenação ou sulfinilação do composto de fórmula (III) para produzir um composto de fórmula (IV); em que X é halo, ou -SO-R5 e R5 é um grupo selecionado dentre heteroarila ou arila C6-10, cada grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre cloro ou alquila C14; preferivelmente R5 é fenila ou piridinila.
[046] Em uma realização, a etapa (b) é uma halogenação e a halogenação é realizada reagindo-se o composto de fórmula (III) com um reagente de halogenação.
[047] Preferivelmente, a etapa b) é uma brominação e X é bromo. Em uma realização, o agente de brominação pode ser selecionado do grupo que compreende brometo de cobre(II), bromo, brometo-perbrometo de piridínio e similares.
[048] Em outra realização, a etapa (b) é uma sulfinilação e a sulfinilação é realizada reagindo-se o composto de fórmula (III) com uma base e com um reagente de sulfinilação.
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15/21 [049] Exemplos não limitantes de reagente de sulfinilação incluem sulfinato de metil 2-piridina, sulfinato de metil benzeno, sulfinato de metil 4-metil-benzeno e sulfinato de metil 4-cloro-benzeno.
[050] A base usada na etapa de sulfinilação pode ser selecionada do grupo que compreende hidreto de potássio, terbutilato de potássio, hidreto de sódio, terbutilato de sódio e a mistura dos mesmos.
[051] Exemplos não limitantes de condições adequadas de experimentação para a sulfinilação são descritos em Barry M Trost et al em Journal of Organic Chemistry, 1993, 58, 1579-81; doravante incorporada para referência.
[052] A etapa seguinte compreende a desalogenação ou dessulfinilação do composto de fórmula (IV) para produzir composto de fórmula (V).
[053] Em uma realização, a etapa (c) é uma halogenação, e a etapa (d) compreende a etapa de desalogenação que pode ser realizada na presença de uma base. A base pode ser selecionada do grupo que compreende imidazol, colidina, 2,6-lutidina, trietilamina ou 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). A reação de desalogenação pode ser realizada em uma temperatura entre 30 °C e 130 °C. Preferivelmente, a reação de desalogenação é realizada em um solvente aprótico.
[054] Em outra realização, a etapa (c) é uma sulfinilação e a etapa (d) compreende uma dessulfinilação que pode ser realizada com calor opcionalmente na presença de sulfato cúprico. A temperatura da etapa de dessulfinilação pode ser entre 80 °C e 130 °C, preferivelmente entre 90 °C e 120 °C, preferivelmente entre 100 °C e 115 °C.
[055] A próxima etapa no processo compreende a redução do composto de fórmula (V) com um agente redutor para produzir composto de fórmula (I). Preferivelmente, o dito agente redutor é um composto de metal
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16/21 híbrido. Por exemplo, o composto de metal híbrido pode ser selecionado do grupo que compreende LiAlH4, NaBH4, NaBH(OAc)3, ZnBH4, e NaBH/CeCl3 preferivelmente, o dito agente redutor é NaBH4/CeCl3.
[056] Por exemplo, a dita redução pode ser realizada em um solvente adequado ou em uma mistura dos mesmos, como em tetraidrofurano, ou uma mistura de metanol e tetraidrofurano. A reação pode ser realizada em baixas temperaturas como abaixo de 15 °C, por exemplo abaixo de 10 °C.
[057] Os presentes inventores surpreendentemente descobriram que o composto de fórmula (I) e seus intermediários podem ser obtidos com bom rendimento e pureza melhorada.
[058] O presente processo tem a vantagem de que 3-P1-oxiestra1,3,5(10),15-tetraen-17-ol de fórmula (I), e subsequentemente estetrol, podem ser obtidos de estrona com rendimento melhorado quando comparado a processos anteriores da técnica, o que é mais conveniente para uma síntese econômica e industrial.
[059] A presente invenção também engloba um processo para a preparação de estetrol, sendo que o dito processo compreende preparar o composto de fórmula (I) usando-se o processo da invenção e adicionalmente reagindo o composto de fórmula (I) para produzir estetrol.
[060] A presente invenção também engloba o uso de estetrol diretamente obtido pelo processo da invenção para a manufatura de uma composição farmacêutica, preferivelmente para uso em um método selecionado de um método de terapia de reposição hormonal, um método para tratar ressecamento vaginal, um método para contracepção, um método para aumento de libido, um método para cuidados com a pele, um método para promover cicatrização de feridas e um método para tratar ou evitar uma enfermidade selecionada do grupo que consiste em doenças autoimunes, tumores de mama e tumores colorretais.
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17/21 [061] A invenção é ilustrada, porém sem limitação, pelos exemplos seguintes.
Exemplos
Exemplo 1: Preparação De Um Composto De Fórmula (I) Em Que P1 É TercButildimetilsilila De Acordo Com Uma Realização Da Invenção.
Etapa 1: 3-terc-butildimetilsililoxi-estra-1,3,5(10)-trieno-17-ona [062] A uma solução de 3-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trieno-17-ona (100 g, 0,370 mol) em 500 ml de diclorometano foi adicionado tercbutildimetilsilil-cloreto (58,3 g, 0,388 mol) e imidazol (26,4 g, 0,388 mol). A mistura foi agitada por 24 horas à temperatura ambiente. Água (300ml) foi adicionada e a camada orgânica foi lavada com 200 ml de água. Após concentração, o produto foi cristalizado a partir de uma mistura de etanol/éter de diisopropila, coletada por filtro e secada. A mesma pesava 145 g (95% de rendimento).
[063] RMN de 1H (CDCla) δ 0,20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 0,90 (s, 3H, CH3 em C-18), 1,00 (s, 9H, (CHs)3-C-Si-), 1,20 e 2,60 (m, 13H), 2,75 e 2,95 (m, 2H), 5,65 e 5,75 (m, 1H), 6,58 (amplo s, 1H, H4), 6,63 (dd, 1H, H2), 7,12 (d, 1H, H1) mp: 171,6 °C
Etapa 2: 3-Terc-Butildimetilsililoxi-Estra-1,3,5(10)-15-Tetraeno-17-Ona [064] A solução de terbutilato de potássio (50 g, 0,45 mol) em 800 ml de tetraidrofurano foi tratada com 3-terc-butildimetilsililoxi-estra1,3,5(10)-trieno-17-ona (86,5 g, 0,225 mol) sob nitrogênio e agitada por 1 hora, então sulfinato de metil benzeno (70,2 g, 0,45 mol) e trietilamina foram adicionados. Após agitar por 2 horas, a solução foi despejada em 1.000 ml de água e 70 ml de ácido clorídrico, mantendo-se a temperatura abaixo de 5 °C. 1.000 ml de tolueno foram adicionados, as fases foram separadas e a solução foi aquecida para destilar o solvente até que a temperatura alcançasse 115 °C. O refluxo foi mantido por 5 horas.
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18/21 [065] Tolueno foi enxaguado com água duas vezes e então parcialmente concentrado. Heptano foi adicionado. Após uma hora a 5 °C, o sólido foi coletado por filtragem e usado na etapa de redução sem purificação adicional.
[066] RMN de 1H (CDCla) δ 0,20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 1,00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1,13 (s, 3H, CH3 em C-18), 1,20 e 2,70 (m, 11H), 2,80 e 3,00 (m, 2H), 6,10 (dd, 1H, H15), 6,58 (amplo s, 1H, H4), 6,62 (dd, 1H, H2), 7,11 (d, 1H, H1), 7,63 (dd, 1H, H16), mp: 165 °C
Etapa 3: 3-7erc-Butildimetilsililoxi-Estra-1 ,3,5(10)-15-T etraeno-17-Ol [067] O material coletado na etapa 2 foi dissolvido em 300 ml de THF e a solução de heptahidrato de cloreto de cério (123 g, 0,33 mol) em metanol (300 ml) foi adicionada. A mistura foi resfriada a 0 °C e borohidreto de sódio (17,8 g, 0,47 mol, 1,5 q) foi adicionado em porções, mantendo a temperatura abaixo de 9 °C. No final dessa adição, a mistura foi agitada por uma hora e então resfriada por adição de uma solução de 2N HCl (100 ml), extraída com acetato de etilo e lavada com água. A camada orgânica foi parcialmente evaporada e então di-isopropil éter foi adicionado. O precipitado foi coletado por filtragem e secado. Após formar por cristalização uma mistura de etanol/éter de diisopropila, o composto titular foi isolado em 90% de rendimento como um sólido esbranquiçado.
[068] RMN de 1H (CDCl3) δ 0,20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 0,89 (s, 3H, CH3 em C-18), 1,00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1,20 e 2,40 (m, 10H), 2,75 e 2,95 (m, 2H), 4,40 (amplo s, 1H, H17), 5,65 e 5,75 (m, 1H), 5,95 e 6,10 (m, 1H), 6,57 (amplo s, 1H, H4), 6,60 (dd, 1H, H2), 7,13 (d, 1H, H1) mp: 107,5 °C
Exemplo 2: Preparação De Um Composto De Fórmula (I) Em Que P1 É 7ercButildimetilsilila De Acordo Com Uma Realização Da Invenção.
Etapa 1: 3-7erc-Butildimetilsililoxi-Estra-1,3,5(10)-Trieno-17-Ona [069] 3-terc-butildimetilsililoxi-estra-1,3,5(10)-trieno-17-ona foi preparada como descrito na etapa 1 do Exemplo 1.
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19/21
Etapa 2: 3-7erc-Butildimetilsililoxi-Estra-1,3,5(10)-15-Tetraeno-17Ona (Via X=Br) [070] Brometo de cobre(II) (100 g, 0,45 mol) foi adicionado a uma solução morna de 3-terc-butildimetilsililoxi-estra-1,3,5(10)-trieno-17ona (86,4 g, 0,225 mol) em metanol (500 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 2 horas. A mistura quente foi filtrada e despejada em uma mistura de diclorometano (1.000 ml) e água (800 ml). A camada orgânica foi lavada com água.
[071] A essa solução imidazol (18,3 g, 0,27 mol) foi adicionado e aquecido sob refluxo por 6 horas. Após, água arrefecedora (500 ml) foi adicionada e a camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi cristalizado de uma mistura de acetato de etila e heptano.
[072] RMN de 1H (CDCla) δ 0,20 (s, 6H, (CHa)2-Si-), 1,00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1,13 (s, 3H, CH3 em C-18), 1,20 e 2,70 (m, 11H), 2,80 e 3,00 (m, 2H), 6,10 (dd, 1H, H15), 6,58 (amplo s, 1H, H4), 6,62 (dd, 1H, H2), 7,11 (d, 1H, H1), 7,63 (dd, 1H, H16), mp: 165 °C
Etapa 3: 3-7erc-Butildimetilsililoxi-Estra-1,3,5(10)-15-Tetraeno-17-Ol [073] A etapa de redução foi realizada como descrito na etapa 3 do exemplo 1: O material coletado na etapa 2 do exemplo 2 foi dissolvido em THF e a solução de heptahidrato de cloreto de cério (cerca de 1 eq) em metanol foi adicionada. A mistura foi resfriada a 0 °C e borohidreto de sódio (1,5 eq) foi adicionado em porções, mantendo-se a temperatura abaixo de 9 °C. Nesse fim da adição, a mistura foi agitada por uma hora e então resfriada por adição de uma solução de 2N HCl, extraída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi parcialmente evaporada e então di-isopropil éter foi adicionado. O precipitado foi coletado por filtragem e secado. Após formar por cristalização uma mistura
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20/21 de etanol/éter de diisopropila o composto foi isolado como um sólido esbranquiçado.
[074] RMN de 1H (CDCh) δ 0,20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 0,89 (s, 3H, CH3 em C-18), 1,00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1,20 a 2,40 (m, 10H), 2,75 a 2,95 (m, 2H), 4,40 (amplo s, 1H, H17), 5,65 a 575 (m, 1H), 5,95 a 6,10 (m, 1H), 6,57 (amplo s, 1H, H4), 6, 60 (dd, 1H, H2), 7,13 (d, 1H, H1) mp: 107,5 °C
Exemplo 3: Preparação De Um Composto De Fórmula (I) Em Que P1 É Terc-Butildimetilsilila De Acordo Com Uma Realização Da Invenção Etapa 1: 3-7erc-ButHdimetilsilHoxi-Estra-1,3,5(10)-Trieno-17-Ona [075] 3-terc-butildimetilsililoxi-estra-1,3,5(10)-trieno-17-ona foi preparada como descrito na etapa 1 do Exemplo 1.
Etapa 2: 3-Terc-Butildimetilsililoxi-Estra-1,3,5(10)-15-Tetraeno-17Ona (Via X= Piridinassulfínico) [076] 3- terc-butildimetilsililoxi-estra-1,3,5(10)-trieno 17-ona (8,64 g, 0,0225 mol) foi adicionada a uma suspensão de hidreto de potássio (3 eq. 35% de dispersão em óleo) em tetraidrofurano 100 ml. Sulfinato de metil 2-piridina (5,3 g, 0,034 mol, 1,5 eq) foi adicionado. Após 30 min à temperatura ambiente, a reação foi despejada em um tampão de sulfato. A fase aquosa foi neutralizada por uma solução aquosa de carbonato de sódio e então extraída com tolueno. A solução foi aquecida a 110 °C por uma hora. Após resfriamento à temperatura ambiente, a solução foi lavada com uma solução diluída de hidróxido de sódio e então com água. A camada orgânica foi parcialmente concentrada seguida de uma adição de heptano. A 3-terc-butildimetilsililoxi-estra-1,3,5(10)-15tetraeno-17-ona foi coletada por filtragem.
[077] RMN de 1H (CDCla) δ 0,20 (s, 6H, (CHa)2-Si-), 1,00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1,13 (s, 3H, CH3 em C-18), 1,20 a 2,70 (m, 11H), 2,80 a
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3,00 (m, 2H), 6,10 (dd, 1H, H15), 6,58 (amplo s, 1H, H4), 6,62 (dd, 1H, H2), 7,11 (d, 1H, H1), 7,63 (dd, 1H, H16), mp: 165 °C
Etapa 3: 3-7erc-Butildimetilsililoxi-Estra-1 ,3,5(10)-15-T etraeno-17-Ol [078] A etapa de redução foi realizada como descrito na etapa 3 do exemplo 1: O material coletado na etapa 2 do exemplo 3 foi dissolvido em THF e a solução de heptahidrato de cloreto de cério em metanol foi adicionada. A mistura foi resfriada a 0 °C e borohidreto de sódio (1,5 eq) foi adicionado em porções, mantendo a temperatura abaixo de 9 °C. No fim dessa adição, a mistura foi agitada por uma hora e então resfriada por adição de uma solução de 2N HCl, extraída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi parcialmente evaporada e então di-isopropil éter foi adicionado. O precipitado foi coletado por filtragem e secado. Após formar por cristalização uma mistura de etanol/éter de diisopropila o composto foi isolado como um sólido esbranquiçado [079] RMN de 1H (CDCla) δ 0,20 (s, 6H, (CHs)2-Si-), 0,89 (s, 3H, CH3 em C-18), 1,00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1,20 e 2,40 (m, 10H), 2,75 e 2,95 (m, 2H), 4,40 (amplo s, 1H, H17), 5,65 e 5,75 (m, 1H), 5,95 e 6,10 (m, 1H), 6,57 (amplo s, 1H, H4), 6,60 (dd, 1H, H2), 7,13 (d, 1H, H1) mp: 107,5 °C [080] Deve-se entender que embora realizações e/ou materiais preferidos tenham sido discutidos por fornecerem realizações de acordo com a presente invenção, várias modificações ou mudanças podem ser feitas sem que se afaste do escopo e espírito desta invenção.
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Claims (12)

1. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO
DE FÓRMULA (I):
(I) caracterizado por compreender as etapas de
a) reagir um composto de fórmula (II) com um agente sililante ou acilante para produzir o composto de fórmula (III), em que P1 é um grupo protetor selecionado dentre R2_Si-R3R4 ou R1CO-, sendo que R1 é um grupo selecionado dentre alquila C1-6 ou cicloalquila C3-6, em que cada grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre fluoro ou alquila C1-4; sendo que R2, R3 e R4 são cada um independentemente um grupo selecionado dentre alquila C1-6 ou fenila, em que cada grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre fluoro ou alquila C1-4;
(II) (III)
b) halogenação ou sulfinilação do composto de fórmula (III) para produzir um composto de fórmula (IV); em que X é halo, ou -SO-R5, e R5 é um
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2/4 grupo selecionado dentre heteroarila ou arila Ce-io, sendo que cada grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre cloro ou alquila C1-4;
(IV)
c) desalogenação ou dessulfinilação do composto de fórmula (IV) para produzir o composto de fórmula (V); e (V)
d) reagir o composto de fórmula (V) com um agente redutor para produzir o composto de fórmula (I).
2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela etapa (b) ser uma sulfinilação e a sulfinilação ser realizada reagindo-se o composto de fórmula (III) com uma base e com um reagente de sulfinilação.
3. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pela etapa (b) ser uma sulfinilação e o reagente de sulfinilação ser sulfinato de metil 2-piridina, sulfinato de metil benzeno, sulfinato de metil 4-metil-benzeno, sulfinato de metil 4-cloro-benzeno.
4. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 3, caracterizado pela base usada na etapa de sulfinilação
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3/4 ser selecionada dentre o grupo que compreende hidreto de potássio, terbutilato de potássio, hidreto de sódio, terbutilato de sódio e uma mistura dos mesmos.
5. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela etapa (b) ser uma halogenação e a halogenação ser realizada reagindo-se o composto de fórmula (III) com um reagente de halogenação.
6. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 5, caracterizado pela etapa (b) ser uma brominação e o agente de brominação ser selecionado dentre o grupo que compreende brometo de cobre(II), bromo e brometo-perbrometo de piridínio.
7. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pela etapa de dessulfinilação ser realizada com calor, opcionalmente na presença de sulfato cúprico.
8. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 5 e 6, caracterizado pela etapa de desalogenação ser realizada na presença de uma base. 9. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 8,
caracterizado pela base ser selecionada dentre o grupo que compreende imidazol, colidina, 2,6-lutidina, trietilamina ou 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7eno.
10. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pela etapa (d) ser realizada com o uso de um agente redutor selecionado dentre o grupo de compostos de hidreto de metal.
11. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pela etapa (d) ser realizada com o uso de um agente redutor selecionado dentre o grupo que compreende NaBH4/CeCl3, LiAlH4, NaBH4, NaBH(OAc)3 e ZnBH4.
Petição 870190055636, de 17/06/2019, pág. 35/64
4/4
12. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo agente sililante ser selecionado dentre o grupo que compreende alquilsililcloreto C1-6, alquilsililtriflato C1-6, fenilsililcloreto, fenilsililtriflato, alquilfenilsililcloreto C1-6, alquilfenilsililtriflato C1-6, sendo que cada grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre fluoro ou alquila C1-4.
13. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo agente acilante ser selecionado dentre o grupo que compreende alquenil C2-C6alcanoatos C1-6, alquenil C2C6cicloalcanoato C3-6, cloretos de acila e anidridos.
14. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ESTETROL, caracterizado pelo dito processo compreender preparar um composto de fórmula (I) por meio de um processo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e adicionalmente reagir o composto de fórmula (I) para produzir estetrol.
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