PT98199A - Processo para a preparacao de {3,2-c}pirazolesteroides e de {3,2-d}triazolesteroides anti-androgeneos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de in ve ação de SGHEHING- AKTIENGESELLS-CHAF!, alemã» indastrial e comercial lom sede em Berlim e Bergkamen (endejeço posteis 170-178 Mllere-trasse, Berlim 65)* República Federal Alemã» (inventores: Dr. Helaut Hofmeiester, Dieter Bittler, Dr. Horst ãichna, Dr. Ur sul a Habenicht e Dr. Karl-Heinricb. Fritzemeier, residentes na República Federal Alemã), para TOOCESSQ PARA A PREPARAÇÃO DE /5 »2-c TPIRAZOLESIfEROIDES E DE /5 <2-à7TRIA20LESTER0IDES AKTI-ABDROGjgREOS E DE COMPOSIÇÕES FARMA-CSUmiCAS QUE OS COMEfo"

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a

/?,2-c7pirazolesteroides e a ^,2-d7triazolesteroides de fórmula geral I 1 um κ,

/ Sv s 1 s 1 v4^ K4

(D na qual X representa o grupo GH ou um átomo de azoto, E1 representa o grupo alquilsulfonilo R-SG^- e, se X representar o grupo CH, R1 representa adicionalmente um grupo acilo ROO-, representando R em cada caso um grupo alouilo com 1 a 5 átomos de carbono, 5 4 representa uma ligação simples ou uma dupla ligação 0-C,

R representa um átomo de hidrogénio ou, no caso de uma ligação simples G^-G^, um grupo metilo em posição ou , li6 ri e R representam cada um um átomo de hidrogénio, ou em conjunto representam um grupo 6,6-metileno ou -etileno, *7 c ci R representa um átomo de hidrogénio ou, se E e R representarem cada um átanos de hidrogénio, B? representa adicionalmente um gi ipo cC- ou p -alquilo saturado ou insaturado con 1 a 4 átomos de carbono, ou 6 7 e R repi isentam, um grupo 6 qr, 7 cr-metileno ou 6 β , 7 p-metileno ou uma ligação adicional entre os átomos de carbono 6 e 7, ou — 2 —

Α τι R° representa um átomo de hidrogénio, R χ representa um IX* átomo de hidrogénio, de flúor ou de cloro e R repre- 11 li· senta um átomo de hidrogénio, ou S e R em conjunto 1«5 ng representam um grupo metilet >, li ^ o R representam ca da um um átomo de hidrogénio, 16 -15-^ representa uma du *la ligaçeo C-G, um grupo 15 <Ç, 6 fi· 16 cC-meti^ ^no ou 15 /!»* lo/l -metileno cu - se R e R em conjunto representarem um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono X representar ui>: átomo de azoto -representa adicionalmente uma ligação simples C-G, ou K representa um átomo de hiírogénio, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo vinilo, Ξ- ou S-halo-genovinilo (halogéneo significa fluor, cloro, bromo, iodo), alilo, etinilo, bromoe-tinilo, cloroetinilo ou propinilo, assim como a um processo para a preparação destes compostos, a composições farmacêuticas contendo estes esteroide-azois de férmula geral I, bem como á sua utilização para a preparação de medicamentos.

De harmonia com a invenção são preferidos os seguintes compostos 1 · -«íesil-l? tiC-metil-l · H-androsta-4 ,15-dieno/5,2-c7pirazol- -ivfi-ol 4 ,17 oç-Dimetil-l^mesil-l^-androsta^jlp-dieno^ ,2-c7pirazol--17/¾-ol 17 Qr-Xtinil-1*-mesil-l*D-endrosta-4,15-dieno/?,2-c7pirazol--17/5 -ol 17 tj^-^tinil-l · -mesil-4-metil-l * I-andrcsts -4 ,15-dieno/ã »S-c7-pirazol-17/5 -ol 17 ct-Cloroe uinil-l *-mesil-l' X-andro s 18 -4,lf-dieno/ã, 2-c7pi ra-zol-17 β-οΐ 17 pL-Bromoetinii-l*-mesil-l*S-androsta-4,15-dieno^T ,2-c7pira-zol-17 β -ol . 1 * —iíiesil—17 cr-propino-1-:.1-1 *H-£ ndrosta-4,15-dieno^ ,2-c7pira-• zol-17/5-ol - 5 -

1 · -Acetoxi-17 «x-metil-l *H-androsta-4 *15-dieno£5,2-c7pirazol--1? /i-ol l*-Âcetoxi-4,17 <-dimetil-L 'H-atic.rosta—’i <,2-0?pira- zol-17/j>-ol 1 * -...esil-17 (jç -metil-tí-uetileno-l *H-t;ridroet-a-4 ,15-dieno^3,2-c7~ pirazol-17^-ol 1 esil-l^A-metil -S-af ti? eno-*l 'u-andrcáta-^-eno/^ *2-c7pIrazol·--17^-01 5.6- itíilsno-l * -assil-17 χ-metlj. «1 *3-s diDstia-4-eno^5,2~c7pira- zol-17 /j-ol 4,17 ^«Dimetil-1' -mesil-6-metileno-1 *H-androsfca-4-eno2[5*2-c7-pirazol-17^-ol 7,^,17^-.Qimetll«l ’-mesil-l 'H-andro st a-4-eno^ ,2-e7pirazoÍ- —17 β—ol 1 ;8sil-4,7 (jr ,17 ór-trimetil-l‘H-androsta^-eno^,2-c7pirazol- 17/* -ol 1 *-«esil-7 x-metil-17 vinil-1 *H-androsta-4-eno/3 ,2-c7pirazol-· -17 β-ol 1 *-desil-17 fiC-metil-15 cc*16 «®-Eetileno-l'H-andosta-4-eno^,2-ç^r piiazol-17 />-01 I * -„.ôsil-17 ác-metil-ll-metileno-1 *S-androsta-4-eno/3’, 2-c7pira-zol-1-7 /b —ol) II (b -fluor-1 * -mesil-17 «o-aefcil-1 'H-androsteno^ ,2-c7pirazol--17/* -ol, 1•-^esil-l?oc,-metil-7 cç-vinil-l* H-andro sta-4-en o/5 »2-c7piPaz ol* * -17^-01, 2'-.hGSíI-4,17cc-di:ietil-2,.i-triazalo/4* ,5* \2,^7androsl!ft-4-en--17ft-ol, 2^26311-17^^6^1-2^1-^13^10^1 ;2*£7anJrosta-4-en- -17/^-01, 2*-ãúesil-17 dL-mftÍl-2*íí-u??iaz >10^5' ,v ;2t^7androsta-4^5-dieno--17 |*-ol, 2*~^sil-4,17« -ã Amo il-2*H-lriazolo/5' ,5' i2,^7androsta-4,15--dieno-17/>-ol, 6.6- mtiieno-2,-cie3il-17 ct-metil-aMI-triazolo^Ç* ,5* ;2,27andros-ta«4-eno~17fl-ol* - 4 - 2’-. Μ

esil-17 .^-metil-r? /.-vinil-2 *H-triazolo/5* ,5» s2,£7androsta- -4-eno-17 β -ol» 2*-Mesil-7 &,17 ^-aimetil^H-triazc.lo^' ,5* *2*yandrosta-4-«>5TI0*17 —Ol f 2f-*;esil-17 <c-metil-2fH-triazolo^ * »$' i?.£?andr?sta-4,6-àie-no-17 c-ol* 2^esil-l7<£^metil-4i-metil*sn< -2*xl-'Griazolo/5* ,5* *2,;57andras-ta-4-eno-17 fi> -oi , 11 ^-l?luor-2*-mesil<-lr5 âC-meti3 -2'il-tr í azolo/5* ,5* «2,;|7ardros-ta-4-eno-17 fi-ol·

Os esteraide^,2-c7pirazois do tipo es-tarazolol (estanozolol * 17x-metil-5 c&-androstano^,2-c7pira-zol-1? (* -ol) são já conhecidos da Especificação EP O 2Q7 l^lAl Trata-se neste caso de androstanos da série 5 ou 4-eno-|, que possuem um anel pirazol condensado ao anel k do esteroide e substituído na posição IT-l. Estes compostos possuem proprie dades antiandrégenas e são aelectivamerte eficazes perifericamente· Gomo compostos particularmente preferidos indicam-se na Especificação EP 0 207 375 AI 17 jfc-efcinil-1•-meeil-l»H-5 «--androstano/5 ,2-c7pirazol-lr» ft -ol e 17 ^c-etinil-l * -aesil--4-metil-l'H-androsta-4-eno/^,2-£7pirazol-17^ -ol· lestes dois compostos» no ensaio clássico de >ntianárégenos em ratos orquiectomizados, substituídos com ptcpionato de testoaterona (dose: 0,1 mg/animal/dia) donoip de um tratamento de 7 dias (s.c») com 5 mg/animal/dia do an-tir/Mráseno, exibem apenas cerca de 30% da potência antiandro genica do acetato de oiproterona (3^ ac-acetoxi-6-cloro--loC,2a:--mctilerro-4,6-pregnadieno-3*20-diona) qu? serve como padrão de antiandrogénio gilt (rriedmarú Teuaann, liudolf Wiechert, Oie iescbiuxice von Oyprotert, nacetat, língewOiinlicbe '%ege bei der Entjiftcklung edit-s Arrrteimittels» LlPá Eedi zini scb-Pha rma-zetftische StidiengesellsoaaJt e .Y. ilainz, Eainz 1984), - 5 - 0 antianáro^êneo mais forte descrito na Especificação EP 0 20? 375 Al, com uma antiandrogenids.de comparável à do acetato de ciorotercna* I o 4,lf1oC-dimetil-l '-me-sil-l,Ti-a’ndrosta-4-e!icJ^>2-c7pirc'.zo que no entanto* devido à sua acçâo central* e.leví. o nívei de testo st erona no soro (contra-regut ação por reaco >lamento) e consequentemente não possui qualquer se3ectividaie periférica.

Para o embaio da selectividade periférica medem-se os níveis de tesoosterora 24 horas depois da adiai nistração de 10 mg, por via subcutânea* da substância à rataza na; a persistência da contra-regulação é avaliada como selec-tividacle periférica. 0 objeeto da presente invenção é por consequência colocar à disposição compostos que possuam sensivelmente a eficácia do acetato de ciprosterona* sem contudo exer-cereíá, como este, influência sobre o sistema hipotálaao-hipá-fise* isto é, procurar descobrir compostos que sejam apenas selectivametite eficazes perifericamente * que não causem a libertação de substâncias eficazes como androgêneos através de uma contrarregulação controlada centralmente.

Descobriu-se agora, surpreendentemente, que os compostos de fórmula geral I representam antiandrége-nos com a selectividade periférica pretendida e que possuem aproximadamente a eficácia do acetato de ciprosterona. O quadro 1 mostra a comparação dos compostos de acordo com a invenção· (A) 1'—me3il-in oc-mex.il—i *j i-androsta-4,15-dieno^3 »b-c7pira-zol-17^-ol (3) 6,6-e tile'0-; 1 -meei.’.-!'? 0C -metil-1 *H-andro st a-4-en ofê *2- -c7pirazoa.-17^ -ol (G) ^(^l^a-dimetil-P-mesil-l^í-an&rosta^-eno^S-c^pi-razol-17/3 -ol - 6 -

(B) 2*-mesil-17 a -aetil^H-triasol-Z?' *5* í2,37androsta--4.15-dieno-l? -ol com o composto descrito na Lspecificação 13? 0 20? 3n5 (C) 4,l?íC-dimetil-l '-mesil-l *i -anrro, ta*-4~eno/3*2-c7pira-ζοΙ-Γ?^ -ol.

Quadro 3,

Composto 1'este de antiandrogéneo 0 mg s.c.) Co^trarre- % de inibição do peso da próstata gulação 1 . Λ 80 (97)* não 3 73 (86)* não 0 53 (87)* não B 90 (95)" não ..j 88 (100)* sim ^Comparação acetato de ciproterona

Os novos compostos de fórmula geral X destinguem-se dos compostos conhecidos a) se λ representar um grupo OH* por uma dupla ligação adicional 15*16* por uma ponce de metileno adicional I5úC(f&)* 16<t(ft) e/ou por uma ponte 6,6-metileno ou 6*6-etileno adicional e/ou por grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono adicional na pcsição 7 χ ou do resíduo esteroide, ou b,i se X representar um á »omc de azoto, pelo menos por este átomo de azoto, i presente invenção refere-se também a . um processo para a preparação ios compostos de fórmula geral I.

Neste caso, se no composto de fórmula I X deve representar a) um grupo OH* faz-se sulfonilar ou acilr- ? * com obtenção d a "um composto de fórmula /er?al I (-UC H), um eou?roide/5 »2-c7l Ή--pirazol de í 5rm ala geral Ha

e ^ 7 têm os significados indicados na fórmula I (X-OH), com um composto de fórmula IIIa ou de fórmula IXIb H - S02-Xa (Illa) ou H - 0(0)-14 (Illb) a nas quais X e X representam um átomo de cloro ou de bromo, ou então Xa representa o radical 0-30g-H ou respectivamente rep^ese^te o radical 0-0(0)-Ti, ou se b) . deve represmtar um átomo de azoto, faz-se cic-izar, com obtenção Xe um composto de fórmula geral I (X*N), uma alquilsulfonilHidrazona de fórmula geral Ilb - 8 - f *

na qual _4 .6 .,6' ,,11 „11· ,15 Λ , Λ » Λ , t\ ,ϋ , ii. · .,16 . * ii e li têm os significados indicados para a fórmula I (x*N). A sulfonilação dos compostos do fórmula geral IIa ó realizada de acordo cora processos convencionais, oox* exemplo os descritos na Especificação EP 0 207 AI e os processos descritos nos exemplos da Invenção.

Pf»ra a acilação servem igualmente processos do domínio do® ospecielistae* 0 fecho do anel das alquilsulfonilhidra-zonas de fórmula geral IXb com obtenção dos tiazois de fórmula geral I (X*H) ê realizada por exemplo por reacçao do composto IXb com cloreto de aetanossulfonilo em piridina. λ invenção refero«ae ainda a composições farmacêuticas que contêm pe_ o menos um composto de fórmula geral I, bem como umi substancia veicular íarmaceuticame"te acei távol. 9

Para a determinação <la quantidade eficaz como antiandrógeno de cada um dos coivpostos de fórmula geral I pode recorrer-se aos métodos descritos antericnaente ·

Devido à sur eiovada intensidade de acçao antiandrogénica com simultânea e icícia selectiva periférica, os compostos de acordo com a invonção são utixizáveis priacipaL menti para a prepar<ção A« medicamentos que são apropriados o ara a terapia de hiperplasias jeniçras Da próstata e oo carcinoma da próstata dependente; de androgéneos. *.tms oambéa po-ôe.íi ser utilizados para o tratamento d? outros perturbações e doenças dependentes de androgéneos.

As composições farmacêuticas podem ser des finadas a admimistração oral, purentéxica, transcutânea, rectal ou vaginal, e podem ser preparadas em forma sólida ou em formae de dosagem líquidas, como desi&naãamente capsules, comprimi dos supositórios, soluções, suspensões ou emulsões.

Para o tratamento da hiperplasia benigna da próstata, do carcinoma da próstata dependente de androge-neos, bem como de outras perturbações e doenças dependentes de androgéneos, administra-se uma dose diária de 10 a 1000 mg/dia de um composto de fórmula geral X.

As quatrtidades biologicamente equivalentes podem ser determinadas facilmente por ensaios comparativos em conformidade com os métodos indicados acima.

Pata a preparação das composições farmacêuticas as substâncias activrs 3e fórmula geral X, mediante a utilização de veículos (oubstíncias de suporte) correntes inermes, farmacol ogioanenfí «uee-táveis, são manipuladas de acordo com processos comuns na técnica galénica. - 10 -

Os esteroido^J^-cZ-^H-pirazois, necessá rios para a preparação dos compostos de fórmula ^;eral I* possuindo a fórmula geral lia

J? 11; 16 i jÕ I JUy t Λ t Xv i 9 ,11 .11 · Jtv , xi , Hl5. rf16 e H6*, m qual 4 i ·“»'

it""·' tãra og significados indicados na fórmula I C&*0H), são oouidos por condensação de S-Mdroximetileno-ó-ceto-esteroi-des correspondentemente substituídos, de fórmula geral IV

com Mdraaina. is condições de ep*o indicadas no exemplo de «fntese 53* - 11 -

Os 2-hidroximetileno-5-ceto-esteroides de fórmula geral IV também servem cama compostas de partida para a preparação das alquilsulíonilhidrazonas de fórmula geral Ilb necessárias para a reacção de cie li2 ação b' . Λ reacção dos 2--hídroximetllenos de fórmula IV ora ácidos nitxoso conduz às correspondentes 2-oximan que são transformadas eia meio ácido com metanossulforil-hidrazidas ra-s alquiisulfonilhidrazonrs de fórmula Ilb.

Para se obterem os compostos de fórmula 4 6 15, Rib e .l17, bem como de 0 vy^ pretendidos no composto final (e cons^que^tement* também já presentes na fórmula IV) cão necessárias diversas vias de síntese. ,11 d »

geral IV, consoante o significado das r»ubí; bituinteSc^ , A , 1A

rP dl η π H» m _lfi 1C J? A) Preparação dos compostos em lõ-eno insubstituidos em . h v—4 (Η * II; * dupla ligaçao) h 13 <ç-:iidroxi-4-androsteno-3,1^-diona 1 (Jii-A 3 404 862) ê transformada no éter 3-dienolmotílico £ passando pelo eomaos- to intermédio de 15 oC-acetato 2. .4 adição nucleófila de alcuid 1*7 # 1*7 -lí Aio R -LI ou de halogeneto de alquilmagnesio R '-iíg-Hal, ln em que dal representa cloro, bromo ou iodo (R corres»onde ao significado indicado no fórmula geral I) metinilo de llcio, cloroetinilo de lítio ou oropiuilo de lítio produz, com eliminação adicional do grano 15 «t-acetoui, os 15-eno-190£-alquil-earbinol ou 17 Qfc-alquilôarbinol 4 que é transíerraa&o em meio ácido no 3-ceto-4,15~cxono-fcSteioide A reaccão do composto £ por exemp-’.α cum rormip.Íc c.e utilo 11a presença de uma base forte, como por exemplo litdeeto ao 3Ódio ou metileto de sódio, conduz necessário 2-uf.iroximetileno-3-ceto-esteroi-de de fórmula geral :.Ya« - 12 -

13

metil-esteroide 6 e em seguida tratamento com Raney-níquel* k reacção dc composto 2 a0 necessário composto de 2-hidroxi-metileno-3-oeto de fírmula geral IVfc é realizada come foi já descrito em 4}* â s

IVb 0) Preparação de 4t15-dienu«4-metil-17 -alquilcarbinois p v urD V^va de un grupo 17-aleirilo um grupo 4-metilo não pode ser inserido de acordo eciá Fetrcw et al no sistema 4-eno-3--ceto, visto que neste caso também reage o grupo 17 <2>etinilo. por conseguinte* o composto 3e partida 1 em a) ê convertido no composto de 4-nt fcilo £ aralogamerto a P) de acordo coo PetiW et al* passando nslc composto o. Depois da acetiiação do grupo 15-níóroxi mo composto 10 e formarão do éter 3~dienat jietílico XX fez-se reagir com alcinil-lítio R^-Li (R1?* . * etinilo ou propinilo) com dissociação adicional do grupo - 14 - tiMMttJJÂ]

15-êster, obtendo-se o 15-eno-l? ^-alcinilcarbinol 1£« Depois da dissociação do éster 3-dien61ico ao composto 1£ pela via áá indicada, o grupo 2-hidroxlmetileno é tra^sfomado analogamente a A)t obfcendo-se o necessário campo; to da -'ar-,ida xv«. u

1« ·

V

3» Síntese dos esteroidepirazois com ligação simples

Esta síntese é realizada a partir dos derivados de 17ct-alquil ou 1? ct-etinil-testosterona, co rrespondentemente substituídos no átomo de carbono 4, 6 e/ou 7 (isto é, R^ representa hidrogénio ou alquilo) segundo uma sequência reactiva análoga â indicada nos esquemas de reacção em A) até C).

Os exemplos seguintes servem para uma melhor elucidação da invenção.

PREPARAÇÃO SOS COMPOSTOS RE PARTIRA

Exemplo 1 l?f> -Mdroxi-l7<jç-metil-androsta-4,15-dieno-3-ona a) 15 cc-acetoxi-4-androsteno-3.17-diona 168 g de 15 cc-hidroxi-4-androsteno-3*17· -diona em 250 ml de pirldina e 125 ml de anidxido acético são aquecidos em banho de vapor. Recorridos 90 minutos a mistura reactiva é incorporada em gelo/água. 0 produto que precipita é isolado por filtração, é tomado em cloreto de metileno, é lavado com água e é seco com sulfato de sódio* Depois da re-cristalização em acetato de etilo obtêm-se 12Q g de 15cÇ-acetoxji -4~androsteno-3,17-diona. Ponto de fusão» 145°G. b) 15 tg-aeetoxi-3-metoxi-androsta-5 *5-dieno-17-ona 10 ,0 g de 15 cc-acetoxi-4-androsteno-3,17--diona são aquecidos ao refluxo com 60 ml de dimetoxipropano e 1,0 g de 4-toluenossulfonato de piridínio, sob agitação. Recorridas 5 horas adieiona-se 1 ml de pirldina, dilui-se com acetato de etilo, lava-se com água até â neutralidade e seca--se* 0 produto bruto é recristalizado em hexano/acetona· Rendimentos 9,6 g de 15 c&.aoetoxi-3-metoxi-androsta-3,5-áieno--17-ona* Ponto de fusãos 209°C. - 16 -

C) 5-metoxi-I7 cC-metil-anarosta-3 S «15-trieno-17 β -ol A 13*2 g de 15 ar-acetoxi-3-metoxi-anàros-ta-3 *5-dieno-l7-ona em 500 ml de tetrahidrofurano adicionam-se gota a gota a 0°G, sob atmosfera de árgon, 80 ml de uma solução 1,6 molar de metil-lítio em éter» Depois de 45 minutos mistura-se cuidadosamente com solução saturada de cloreto de aménio, dilui-se com acetato de etilo* lava-se com água, seca--se e concentra-se em vácuo· Depois da cromatografia do produto bruto através de sílica-gel com um gradiente de hexano--acetato de etilo, obtêm-se 11,9 g de 3-metoxi-l?ec-metil--androsta-3,5,15-trieno-l? β-ol. Ponto de fusão: 146,8°0 (em acetona/bsxano)· d) 17/$-hidroxi-17 cc-metil-androata-4 «15-dieno-3-ona A 14,9 S de 3-metoxi-17cc-metil-anàrosta--3 *5 *15~trieno-17^ -ol em 360 ml de metanol e 3? ml de água adicionam-se gota a gota à temperatura ambiente 12 ml de ácido clorídrico concentrado· Passadas 3 boras a mistura reactiva é incorporada em gelo/água mediante agitação· 0 produto que precipita é removido por filtração, é lavado com água, é seco e é concentrado em vácuo· 0 produto bruto é cromatografado através de sílica-gel com um gradiente de hexano-acetato de etilo. Rendimentoϊ 5*8 g de 17A-hidroxi-17 oç-metil-androsta--4,15-dieno-3-ona* Ponto de fusão: 170*3°Q (em acetonaAexano),

Exemplo 2 17 cC-etinil-17/3-hidraxi-androsta-4,15-&ieno-3-ona

Em 200 ml de solução de butil-lítio (1,6 mol em hexano) em 600 ml de tetrahidrofurano faz-se borbulhar acetileno durante 45 minutos a 0°0. Em seguida adicionam-se 20,0 g de 15 c(-aeetoxi-3-metoxi-androsta-3^5*dieno-17-ona em 400 ml de t e trahidrof urano. Passadas 2 horas mistura-se eui-dadosamente com solução saturada de cloreto de aménio, dilui- - 17 -

-se com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se e concentra-se em vácuo. Ao produto bruto dissolvido em 400 ml de metanol e 50 ml de água adicionam-se gota a gota, à temperatura ambiente, 14 ml de ácido clorídrico concentrado, Decorridas 1,5 horas a mistura reactiva é incorporada por agitação em gelo /água* 0 produto çpie precipita á removido por filtração, á lavado com água, é dissolvido em acetato de etilo, á seco e á concentrado em vácuo# 0 produto bruto é cromatografado a través de sílica-gel com uma mistura em gradiente hexano-ace-tato de etilo. Obtêm-se 9,5 g de 17<r-etinil-17^ -hidroxi--androsta-4,15-dieno-3-ona de ponto de fusão 206,4°0 (em acetona/hexano).

Exemplo 5 1? cç-cloroetinil-l?β -hidroxi-andrasta-4,15-dieno-3-ona A 6 ml de 1,2-dicloroetileno em 100 ml de éter dietílico adicionam-se gota a gota a 0°0 80 ml de solução de metil-lítio (1,6 aol em éter dietílico)* Passados 3D minutos adicionam-se 6,3 g de 15 ^-acetoxi^-metoxi-androsta--3,5-dieno-17-ona em 100 ml de tebráhidrofurano. A mistura reactiva é misturada, passados 15 minutos, com uma solução saturada de cloreto de aiánio, dilui-se com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se e concentra-se em vácuo# Ao produto bruto dissolvido em 130 ml de metanol e 15 ml de água adicionam-se gota a gota, à temperatura ambiente 4 ml de ácido clorl drico concentrado# Passados 30 minutos incorpora-se a misturn reactiva por agitação em gelo/água,filtra-se o produto que se separa por precipitação, lava-se este com água, dissolve-se em acetato de etilo, seca-se e concentra-se em vácuo. 0 produto é cromatografado através de sílica-fel com um gradiente de hexano-ae tato de etilo. Obtêm-se 2,6 g de 1?cç-cloroeti-nil-l? P -hidroxi-androsta-4,15-dieno-3-ona na forma de uma espuma. - 18 -

Exemplo 4 17 c(-bromoetinil-17 fi -hidroxi-androsta-4 ,15-.àieno-3~ona 4*0 g de 17 a^etinil-l?y#-hidroxi-andros-ta-4,15-dieno-3~ona em 80 ml de acetona â 10 ml de água são misturados à temperatura ambiente com2,8 g de N-bromossuccini-mida e 300 mg de nitrato de prata. Passados 30 minutos adioio na-se a mistura reactiva a gelo/água contendo sulfito de sódio. 0 produto que precipita ê isolado por filtração, é lavado com água, ê dissolvido em acetato de etilo, ê seco e concentrado em vácuo· Obtêm-se 4,1 g de 17oC~tromoetinil-.17 fi~hidroxi-an~ drosta-4,15-dieno-3-ona na forma de uma espuma*

Exemplo 5 l^-hidroxi-17 <*-propino-l~Íl-andro sta-4,15-dieno-3-ona

Em 150 ml de solução de butil-lítlo (1,6 mol em hexano) em 400 ml de tetrahidrofurano faz-se borbulhar propino a 0°0 durante 30 minutos. Seguidamente adicionam-se gota a gota 15 g de 15 &-acetoxi-3~metoxi-androsta-3,5-*dieno--17-ona em 300 ml de tetrahidrofurano, deixa-se reagir durante 1 hora e mistura-se depois com solução saturada de cloreto de amónio. Dilui-se com acetato de etilo, lava-se com água, seca -se e concentra-se em vácuo. 0 produto bruto ê misturado gota a gota numa mistura de 300 ml de metanol e 20 ml de água, â temperatura ambiente, com 10 al de ácido clorídrico concentrado. Decorrida 1 bora verte-se a mistura reactlva em gelo/água, filtra-se o produto que precipita, lava-se com água, dissolve--se em acetato de etilo, seca-se e concentra-se em vácuo. Depois da cromatografia do produto bruto através se sílica-gel com um gradiente de hexano-acetato de etilo, obtêm-se 6,3 g de 17/3 -hidroxi-17€t-propino-l-il-androsta-4,15-dieno-3-ona na forma de uma espuma»

Exemplo 6 17/¾ -hidroxi-4,1? *-dimetil-androsta-4,15-dieno-3-ona a) 17 β -hidroxi-17 Cg-metil-4-( feniltiometil)-androsta-4,15--dleno-3-ona 9*2 g de 17/5 -hiaroxi-17 cc-metil-andros-ta-4 ,15-dieno~3-ona em 80 ml de trietanolaraina são levados a reagir com 2*1 ml de tiofenol e 2,1 ml de solução aquosa de formaldeído (a 37%) sob atmosfera de árgon a 110°0 * Passadas 5 horas e mais 18 horas adicionam-se de cada vez 2,1 ml de tio feno! e 2*1 ml da solução de fermaldeído. Ao todo a mistura reactiva é agitada 32 horas e em seguida é adicionada a gelo/ /agua· 0 produto que precipita $ isolado por filtração, ê lavado com água, ê tomado em cloreto de metileno, é seco e concentrado em váouo. Depois da cromatografia do produto bruto por silica-gel com um gradiente de hexano-acetato de etilo obttm-se 7,9 g de 17/i -hidroxi-17 oc-metil-4-(feniltiometil)--androsta-4,15-dieno-3-ona. Ponto de fusãos 146,8°C (em ace-tona/hexano) · b) 17 ^-hidroxi-4-,17 dC~dimetiI-androata-4«15-dieno-5-ona A cerca de 10 g de Raney-níquel em 200 ml de acetona adicionam-se 6,8 g de 17 y3-hidroxi-17<f-metil-4-(fe-niltiometil)-androsta-4,l$-dieno~3-ona em 200 ml de acetona e agita-se â temperatura ambiente sob atmosfera de árgon. Decor ridas 30 horas decanta-se para remover o catalisador de níquel, lava-se por várias vezes o catalisador de Raney-níquel com acetona, reunem-se as soluçdes em acetona, filtra-se através de celite e concentra-se o filtrado em vácuo· 0 produto brutoj é recristalizado em acetona/hexano *

Rendimentos 3,4 g de 17-hidroxi-4,17ct-dimetil-androsta-4,15- -dieno-3-ona. Ponto de fusãoϊ 184°G (em acetona/hexano). - 20 -

Exemplo ? 1? ec-etinil-17 fi -hidroxi-4-metil-androsta-4,15-dieno-3-ona a) 15 cr-hidroxi~4-( feniltiometil) -androsta-4-eno-3 %17-diona 15 g de 15 cÇ-hidroxi-androsta-4-eno-3 ,17·· -diona são levados a reagir analogamente ao exemplo 6a) com tiofenol e formaldeido em trletanolamina. Depois da cromato-grafia do produto bruto por sílica-gel com um gradiente de he~ xano-acetato de etilo obtém-se 11 g de 15 <£-hidroxi-4-(feniltiometil )-androsta-4-eno~3 ,17-dÍona ma forma de uma espuma· b) 15 ct-hidroxi-4-metil-androsta-4-eno-3 ,17-diona 10,0 g de 15 cC“kidroxi-4-(feniltiometil)-* -androsta-4-eno-3,17-diona são tratados analogamente ao exemplo 6b) com Baney-níquel« Isolam-se na forma de uma espuma 4,8 g de 15afhÍdroxi-4-metil-androsta-4-eno-3,17-diona. c) 15 oC-acetoxi-4-metil-androsta-4-eno-3 ·17-ά1οη& 4,2 g de 15 cC-bidroxi~4~metll-androsta-4-· -eno-3,17-diona são acetilados analogamente ao exemplo la)· Depois da cromatografia do produto bruto com sílica-gel com um gradiente de hexano-aeetato de etilo, obtém-se 3*9 S de 15 «c--acetoxi-4-metil-androsta-4-eno-3,17-dioma« d) 15 cc-acetexÍ-3-metoxl-4-metil-andgosta~3,5-dieno-17-ona 5,0 g de 15 oc-acetoxi-4-metil-androsta-4--emo-3,17-dioma são agitados a 80°G em 40 ml de 2,2-dimetoxi-propamo com 500 mg de 4-toluenossulfonato de piridínio· Passadas 6 horas adiciona-se-lhe 1 ml de trietilamima, dilui-se com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se e concentra--se em vácuo· 0 produto bruto é cromatografâio através de sí~ lica-gel que contém 2% de trietilamina, com um gradiente de hexano/acetato de etilo * Obtém-se 3,8 g de 15 «C -acetaxi-3-me tç, xi-4-metil-androsta-3,5-dieno-17-ona fta forma de um éleo.

3*5 S de 1$ !*-acetoxi-3-metoxi-4-môtil--androsta-^ ,5-dieno-l7-ona são submetidos a reacção, analogamente ao exemplo 5* com acetileno. 0 17 a>etinil-3~metoxÍ-4--metil-androsta-3,5*15-trieno-17 /-ol obtido é submetido a reacção com ácido clorídrico concentrado numa mistura metanol/ /água, como se descreve no exemplo 5* Depois da cromatogra-fia do produto bruto através de sílica-gel com um gradiente de hexano/acetato de etilo obtêm-se 1*3 g de 17<3C-etinil-17^--hidroxi-4~metil-androsta-4,15-dieno-3-ona na forma de espuma.

Exemplo 8 17 -bidroxi-17 οζ-metÍl-6-metileno-anirosta-4,15-dieno-3-ona 500 mg de 17 β -hidroxi-17 oc-metil-anàros-ta-4*15-dieno-3-ona em 8*3 ml de tetráhldrofurano são agitado* com 348 mg de paraformaldeido e 2*2 g de trifluoracetato de TT-metilanilínio, a 60°G , sob atmosfera de árgon. Passadas 3*5 boras dilui-se com acetato de etilo* lava-se com água* seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. Depois da cromatografia do produto bruto por sílica-gel, com um gradiente de pentano-áter dietílico * obtêm-se 226 mg de 17 £-hi-droxi-17 QÇ-metil-6-metiIeno-androsta-4 *15-dieno-3-ona. Ponto de fusão t 162°0 (em éter ísoproplllco)#

Exemplo 9 17/4 -bidroxi-4 *l7e?*>dimetil-6-me tileno-androsta-4-eno-3-ona a) 17 β -bidroxi-17 cr -metil-6-metileno-4-C feniltiometil )-an-droata-4H»no-3-OBa 200 mg de 17/3 -liidroxi-17 oC-metil-6-me-tileno-androsta-4-eno-3-ona (Tetrahedron 20* $97* 1964) são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 6a) eom tiofenol e formaldeído em trietanolamina. Depois da cromatografia do — 22 —

produto bruto por sílica-gel com um gradiente de hexano-aceta-to de etilof obtêm-ae 190 mg de 17# -bidroxi-17 ^-metil-ô-meti leno-4-(feniltiometil)-androsta-4-eno-3-ona na forma de dleo b) 4-»17 cl ~diaetil-17 # -Mdroxi~6-ffletileno-anáxogta-4-eno-5~ -ona 400 mg de 17# -hidroxi-l7<a!;-metil-6-"metl«· leno-4-( feniltiometil)-endros ta-4~e:no-3~ons são trataios com Haney-níquel analogamente ao exemplo 6b)« Obtãm-se 107 mg de 4,17 & -dimetil-17 p -bidroxÍ-6«àtetilen0-androsta-4-ettô«3~ona · Ponto de fusão1 193-196°C·

Exemplo 10 17/5 -bidx’oxi-4,7cç f17-trimetil-anarosta~4~eno-3-on& a) 17 ft-bldroxi-7 <t »17ar -dimetil~4~( feniltiometil )-andros ta--4~eno-3-ona 1*3 g de 17 Λ -hidroxi-7 «C *1? <* -dimetil--androsta-4-«no-3“ona (Steroids 1, 299* 1963) são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 6a) com tiofenol e foxraal-deído em trietanolamina. Obtêm-se 2 g de 17/1-bidroxi-7 * ,174* -dimetil-4—( feniltiometil) -androsta-4-eno-3-ona na forma de um produto bruto* b) 17 fi -fridroxi-4»? flUl7 g-trimetil~anarosta-4-eno-3~Otta 2*0 g de 17 #-hidroxi-7 cc*17cc~dimetil~ -4-(feniltiometil)-androsta-4-eno-5-ona são tratados analogamente ao exemplo 6b) com Kaney-níquel* Depois da cromatograflí do produto bruto por sílica-gel com um gradiente de pentano--éter dietílico* obtlm-se 765 mg de 17 /? -hidroxi-4,7 oc *17 CC--trimetil-a»droeta~4-eno-3-ona* Ponto de fusão; 126°0 («1 éter isopropílico)· - 23 -

Exeftplo 11 17 /1 -hidroxi-17 * Haetil-ll-metileno-androsta«4-eno-3»-otta a) 3 «5;17.17-big-etilenodioxi-anárosta-5-eno-ll cc-ol 50 g de 11 <*-hidroxi-androsta-4-eno~3 *17--diona Org* Chem. 19» W (195^17 em 570 ai da cloreto de metileno» 315 ml de etilenoglicol e 105 al de ortoformiato de t rime tilo são agitados» conáuntamente com 530 mg de ácido p-toluenossulfénico» a 60ô0. Decorridas 6 horas adicionam-se 10 ml de piridina» concentra-se em vácuo e verte-se o resíduo sobre gelo/água. 0 produto que precipita é isolado por filtração» ê lavado com água» ê dissolvido em cloreto de metileno* é seco e concentrado em vácuo» Depois da cristalização em acetato de etilo obtêm-se 49 g de 3 »3 íl7*l?-bis-etileno-dioaci-androsta-5-eno-ll OC-ol# Ponto de fusão 1 211-216°C (em acetona/hexano) * b) 3 »3 íl7,l7-bis-etilenodioxi-endrosta-5-eno-ll-ona A 48 g de 3 »3;l?»l?-bis~etilenodioxi--androsta-5-eno-ll oc-ol em 290 ml de àiaetilformamida adicio-nam-se» mediante arrefecimento com gelo/ágma* 66,2 g de dicro-mato de piridinio. M seguida agita-se à temperatura amfriente. Passadas 20 horas adiciona-se a mistura a 2 litros de acetato de etilo e filtra-se através de Kieselgur. A fase em acetato de etilo é lavada com água» é seca e concentrada em vácuo. Obtêm-se 39 g de 3*3íl7*17-^lsetilenodÍoxi-androsta-5-eno-ll--ona. Ponto de fusão1 180-182°0 (em acetona/hexano). c) 3.3 tl7.17-bisetilenodioxl-ll oC-metil-androata-5-eno-ll 10 g de 3»3»l7*17-bis-etilenodioxi-anàroe ta-5-eno-ll-ona em 130 ml de tetrahidrofurano são adicionados» sob atmosfera de árgon e mediante arrefecimento com gelo/água, a 98 ml de uma solução de metil-lítlo em éter (1,6 mol) em 130 ml de tetrahidrofurano. Decorrida 1 hora aâiciona-se, go- 24

ta a gota e lentamente, solução saturada de cloreto de amónio, dilui-se com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se e concentra-se em vácuo, Depois da cristalização em acetona/ /hexano obtêm-se ? g de 3,3 il?,l?-bis-etilenodioxi~llcr-metil--androsta-5-eno-ll fk -ol de ponto de fusão 18?-189°0 (em aceto-na/hexano), d) 11 -hidroxi-11 qç-Aetil-artdro sta-4-eno-3 TI7-diona 2,1 g de 5f35l?,17-bisetilenodioxi-lloC--metil-androsta-5-*cnu-ll /^-ol em 40 ml de acetona são misturados à temperatura ambiente com 0,8 ml de ácido clorídrico 2ft. Passadas 6 horas adiciona-se a solução a uma mistura gelo/ /água. 0 produto que precipita 4 removido por filtração, á lavado com água, é seco e concentrado em vácuo* Depois da cromatografia do produto bruto por sílica-gel, com um gradiente de cloreto de metileno-acetato de etilo, e cristalização em acetona/hexano, obtêm-se 1,1 g de 11/3 -hidroxi-11 qr-me-til-androsta-4-eno-3,17-diona de ponto de fusão 150-151°C (em acetona/hexano)« e) 11-metileno-andrpsta-4-eno3 %17-diona

Fazem-se reagir 9 8 de 11 β -hidroxi-11 Cf--metil-androsta-4~eno-5,17-diona com 109 ml de ácido íórmico concentrado a 50aG* Passadas 6 horas incorpora-se a solução, mediante agitação, em gelo/água contendo hidróxido de sódio. 0 produto precipitado á isolado por filtração, á lavado com água, é dissolvido em acetato de etilo, ê seco e concentrado em vácuo. 0 produto bruto á cromatografado por sílica-gel com um gradiente de cloreto de metileno-acetato de etilo. Obtêm--se 5 g de ll-metileno-androsta-4-eno-3,l?-diona de ponto de fusão 157-160*0 (em acetona/hexano). f) 3»3-etilenoditio-ll-metileno-androBta-4-eno-17-ona 25 -

A uma suspensão de X g de 11-metileno-an-drosta~4-eno-3,17-diona em 5 ml de metanol adicionam-se à temperatura ambiente 0*2 ml de eterato de trifluoreto de boro e 0*6 ml de 1*2-etanodltiol* Pasmadas 22 h adiciona-se a mistura reactiva a gelo/água* filtra-se pare remover o produto que precipita e lava-se este com metanol frio» Depois da croa&to-grafia do produto bruto por sílica-gel com um gradiente de be-xano-acetato de etilo obtêm-se 960 mg de 3,3-otilenoditio-ll--metileno-androata-4-eno-I7-ona de p*£. 215~216°C (em acetona/ /hexano)· g) 3 <i5~atilenodltio-17 cc-aetil-ll-metileno-androsta-4-eno--17 /»-ol 5*4 ml de uma solução de brometo de metil -magnésio (3 mole em éter dietílico) são adicionados à tempera tura ambiente* sob atmosfera de árgon* a 1 g de f,3-etilenodi-tio-ll-môtile»o-androsta-4-eno-17-ena em 15 ml de tetrabidro-furano* Passadas 4 b adiciona-se solução saturada de cloreto de amónio* dilui-se com acetato de etilo* lava-se com égua e seca-se· O produto bruto ê cromatografado por sílica-gel com um gradiente de hexano-acetona* Obtêm-se 820 mg de 3*3-etile-noditio-17 <x-aetil-ll-Lietileno-androsta-4-eno-17 fi -ol de p *£. 174~1?5°C (em acetona/bexano)* b) 17 β -bidroxi-17 <r -metil-ll-aetileno-androsta-4-eno-3-ona  500 mg de 3 *3-etilenoditio-17ar ~metil- -ll-metileno-andrO£ta-4-eno~17fl -ol em 18 ml de metanol e 2 ml de água adicionam-se â temperatura ambiente 800 mg de /Bis--(trifluoracetoxi)-iodo7**ben2ieno · Passados 10 min· incorpora--se* mediante agitação, a mistura reactiva em gelo/água* 0 produto precipitado ê isolado por filtração, ê lavado com água ê dissolvido em acetato de etilo, é seco e concentrado em vácuc. Depois da cromatografia do produto broto por sílica-gel, com um gradiente de bexano-acetona* obtém-se 520 mg de 17£ -hidroxi - 26 -

-17 oc -metil-ll-metileno-androsta-4-eno-3-*ona de p.f # 155-157°C (em acetona/hexano), Exemplo 12 11 β -íluor-l?^ -Màroxi-17ccHttetil-anãrosta-4~etto-3-ôna a) 11 /? -fluog-3-aetoxi-androBta-5 .5~áleno-i7—ona 10*0 g de ll/^-fluor-endrosta-4-enG-lí ,17--diona patente americana 3 966 713 (197617 s&° agitados sob refluxo com 60 ml de dimetoxipropano e 1*0 g de 4-tolueno-sul-fonato de piridínio. Passadas 8 h adiciona-se 1 ml de piridi-na* dilui-se eom acetato de etilo, lava-se com água até à neutralidade e seca-se. 0 produto bruto ê eromatografado através de sílica-gel com um gradiente de acetona-bexano. Rendimento t 7,8 g de 11 fi -fluor-3-metoxi-andiO3ta«3,5-dieno-17-ona na forma de espuma. b) llj^fluor-3-metoxi-17ft: -metil-androsta-3«5-dieno-17 /^-ol A 2 *4 ê de 11 β -fluor-3-aetoxi-androsta--3,5-dieno-17-ona em 50 ml de tmtrahidrofurano adicionam-se a 0°0 e sob atmosfera de árgon* gota a gota* 0 ml de uma solução 1*6 molar de metil-lítio em éter. Passados 45 mlzu mistura-se cuidadosamente com solução saturada de cloreto de aménio, dilui-se com acetato de etilo, lava-se com égua* seca-se e con centra-se em vácuo« Depois da cromatografia do produto bruto por silica-gel com um gradiente de bexano-acetato de etilo obtêm-se 900 mg de llf -fiuor-3-metoxÍ-17 «c-motil~androsta-3 -dieno-17 /5 -ol na forma de espuma. e) 11 ft -fluor-17 β -bidroxi-17 cc Hneti.I-androsta~4-eno-5-ona A 1*5 g de 11 (> -flttor-3-metoxi-17cc-metil -androsta-3 *5-dieno-17 β -ol em 35 »1 de metancl e 3 *5 ml de • água adicionam-se gota a gota* à temperatura ambiente* 1,2 ml - 27

de ácido clorídrico concentrado» Passada uma hora a mistura reactiva á incorporada em gelo/água mediante agitação» D produto que precipita é isolado por filtcação, ê lavado com água* á seco e concentrado m vácuo* 0 produto bruto é eromatografa do através de siliea-gel com nm gradiente de hexano-acetato de etilo* Rendimento j 1,1 g de 11 p -fluor-17 -hidroxi-17 áC«-aettL -.androsta-4*-eno-5-*ona na forma de espuma*

Exemplo 13 1£ β -hidroxi-17 ct -metil-7 cC -vinil-andro8ta-*4—eno-3-ona a) 17 b -acetoxl-17 <£ -metil~3-oxo~androsta-4-eno-17 oc -carboni-trilo 17,1 g de 17/* -acetoxi-17d( -metil-andros-ta-4 ,6-dieno-3-ona /patente americana 3 033 752 (196227 ®a 170 ml de tolueno são misturados à temperatura ambiente com 100 ml de solução de cianeto de dietilaluaínio (1 mole em tolueno) · Passadas 24 h adiciona-se a mistura reactiva a uma solução Ae tartarato de sódio-potássio, dilui-se com acetato de etilo e agifca-ss a mistura 1 h à temperatura ambiente» Extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água, seca-se e concentra-se em vácuo. 0 produto bruto obtido é submetido a reacção em 300 ml de metanol, à temperatura ambiente, com 360 mg de carbonato de potássio, passadas 2,5 h concentra-se a mistura em vácuo, dilui-se com acetato de etilo, lava-se com água e seca-se » hepois da eromatografia do produto bruto por sílica-gel com um gradiente de cloreto de metile-no-(éter t-butil-metílico) obtém-se 13 s 17/3-acetoxi-17cç --metil-3-oxo-androsta-4-eno-7CC-carbonitrilo de p.f· 211-216°0 (em éter isopropílico)» b) 17 -acetoxi-3 »3-etilenodltio-17of-metil-androsta-4-eno--7 cr -carbonitrilo 28

X uma suspensão de 1 g de 17/1 -acetoaci--17 ec~metil~3-oxo-androsta-4-eno-7<í -carbonitrilo em 5 ml de metanol adicionam-se à temperatura ambiente 0*2 ml de eterato de trifluoreto de boro e 0*6 ml de 1,2-etanoditiol· Passadas 3 horas incorpora-se a mistura reactiva por agitação em gelo/ /água* filtra-se o produto que precipita e lava-se com metanol frio. Depois da cromafrografia do produto bruto por sílica -gel com um gradiente de pentano-eter dietílico obtêm-se 1*1 g de 17^ -acetoxi-3,3-etilenoàitio-l?cç-metil-anàrosta-4-eno--7 oC-oaibonitrilo de ponto de fusão 249-250°C (em éter uiso- proDÍlico)* o) 5 ,3-etlIenoditio~i7#-hidroxi-17 oc-aetil-andiOsta-4-ena--7 ot-carbaldeído 9,8 g de 17-aeetoxi-3,3-etilenoditio--17 .l~metil-androsta~4-eno-7 <x-carbonitrilo em 294 ml de to-lueno são misturadda a -20°0 sob atmosfera de árgon com 41,3 ml de solução de hidreto de dilsobutilalumínio (20% em tolue-no)· Passadas 2 horas a solução ê adicionada a 600 ml de solução a 10% de ácido tartárico* dilui-se com acetato de etilo e agita-se 1 hora à temperatura ambiente, Depois da extracção coa acetato de etilo a fase orgânica ê lavada com água, é seca e concentrada em vácuo. O produto bruto ê cromatografadc por sílica-gel com um gradiente de hexano-scetato de etilo. .Rendimento : 4,6 g de 3 ,3-etanoditio-l? β -hidroxi-l? -metil-an-drosta-4-eno-7cC-carbaldeído na forma de espuma. d) 3 ,3-etilenoditio-17 cç Hnetil-7 o:-vinil-anAroata-4-eno-l7 β -—ol À uma suspensão de 34*5 g de brometo de metil-trifenilfosfónio em 100 ml de dioxano adicionam-se gota a gota* sob atmosfera de árgon e arrefecimento oom gelo/água* 58*5 ml de solução de butil-lítio (1,3 mol em hexano) * 1 temperatura ambiente agita-se consecutivamente durante 1 hora - 29 »

I

x±-17<£ -metil-androsta-4-eno-7 ατ-carbaldeido em 60 ml de àio-xano, Passados 30 minutos verte-se a mistura reactiva em gelo/água, filtra-se para isolar o produto que precipita, disso! ve~se este em acetato de etilo, lava-se com água, seca-se e concentra-se em vácuo* 0 produto bruto ê cromatografado por sílica-gel com um gradiente de hexaao-acetato de etilo* Hen-dimento,: 4 g de 3 ,3~etilenodltio-17 oç -metil-? <z -vinil-androsta -4-eno-17y9 -ol de ponto de fusão 113-114°C (em éter iaopropí-lico)* e) 17/3 -hidroxi-17 ¢: -metil-7 «. -vinil-androsta-4-eno-3-ona 4,6 de 3*3-etileno-ditio-17<c-metil-7 oc--vinil-androsta-4~erio-17-61 em 115 ml de acetonitrilo e 2 »3 ml de água são agitados eonáuntamente com 2*3 g de hiõro-genooarbonato de sédio e 23*5 «1 de iodeto de metilo a 70°0. Passadas 6 horas dilui-se com acetato de etilo* lava-se com água, seca-oe e concentra-se au vácuo· A cromatografia do produto bruto por s£lica-gel com um gradiente de hexano-ace-fcato de etilo produz 3 g de 17/ϊ -hidroxi-17 q>metil-7<3T**vinil--androsta-4-eno-3-ona de ponto de fusão 116-117°C (em éter isopropílioo)·

PiJSPAfcAÇãO PQS 00,120 SOJOS BB 2-ΗΙΪ)Β0ΧΙΜΙΒΕΙ0 Exemplo 14 (Z)-l?/s -Mâroxi-S-hidroximetileno-l?* -aetil-androsta-4*15--dieno-3-ona A 4,6 g de 17 /) -hidroxi-17 <χ-metil-androa ta-4*15-dieno-3-osa em 40 ml de tetrahidrofurano e 70 ml de tolueno adicionam-se â temperatura ambiente 4*6 ml de xormia-to de etilo* Em seguida adicionam-se em pequenas porções 3,5 g de hidreto de sédio (suspensão a 60% em parafina)* Passadas 6 horas incorporar-se cuidadosamente a mistura reactiva* por 30 -

agitação , em gelo/água contendo ácido clorídrico, filtra-se para isolar o produto precipitado, lava-se este com água, dissolve-se em cloreto de metileno, seca-se e concentra-se· Depois da cromatografia do produto bruto por silica-gel com um gradiente de bexano-acetato de etilo obtêm-se 2,4 g de (Z}~ -17 /5 -Mdroxi~2~hidroximetileno-17|£'~^etil-androsta-4t15--dieno-3-ona. Ponto de fusãoí 1?6ο0 (em acetona/bexano)*

Exemplo 15 ( 2)-1?4Γ -etinil-17 0 -bÍdroxi-2-bidrQXÍaetileno~androsta-4 ,15--dieno-3-ona 9,0 g de 17^-etinil-17^-hidroxi-andros-ta-4,15-dieno-3-ona são submetidos & reacção analogamente ao exemplo 14 com obtenção de Cz)-l7cc-etÍnil-17^-bidroxi-2-biâ^ ximetileno-androsta-4,15-dieno-3-ona· Rendimentos 6,2 g do produto bruto·

Exemplo 16 (Z)-17 cc-cloreetinil-17 f> -hidroxi-2-bÍdroxÍmetileno-androsta-—4,15—die ηo —3—ona 6,2 g de 17 cc-cloroetinil-l?P-bidroxi--androsta-4,15-dieno-3-ona são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 14 com obtenção de (")-17o:^loroetinil-17{í> --hidroxi-2-bi droximetileno-an do st ra-4,15-dieno-3-ona. Rendimento s 2,8 g na forma de espuma·

Exemplo 17 ( Z)-17 dC-ta>moetinil-17 β -hidroxi-2-hidroximetileno-androsta-—4 ,15—dieno—3—ona 4,3 g de 17 Qr-bromoetinil-l7 (J-bidroxi--androsta-4,15-dieno-3-ona são submetidos a reacção analoga-\ mente ao exemplo 14 com obtenção de (Z)-17 cç-bromoetinil-17 - 31 >

-bidroxi-2-liidroximetileno-androsta-4 ,15-dieno-3-o»a * Rendimento: 2,3 g (óleo)*

Exemplo 18 (2)-17 A -bidroxi-2-hidroximetileno-17 ee -propino-l-il-androsta--4 t15-dIeno-3-ona 2,9 S de 17 β -bidroxÍ~17 Qr-propino-l-il--andostra-4,15-dieno-3-ona são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 14 com obtenção de (2)-17 β -hidroxi-2-hidroxi metileno-17oí-propino-I-il-androsta-4,15-dieno-3-ona * Rendimento : 1,4 g na forma de espuma*

Exemplo 19 (Z)-17 A -McLroxi-2-h±droxiittetileTio-4 ,17 &-dimetil-aridrosta-4 ^ > -dleno-3-ona 5,0 g de 17/5 -hidroxi-4,17 ec-dimetil-an-drosta-4,15-dieno-3-ona são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 14 com obtenção de (2)-17 0-Mdroxi-2-bidroximetile no-4,l?cC -diaetil-androsta-4,15-dieno-3-ona. Rendimento s 1,3 g de ponto de fusão 218°C (em acetona/hexano) ·

Exemplo 20 (2)-17 <r-etinil-X7A -bidroxi-2-hidroximetileno-4<Hmetil-andros-ta-4,15-dieno-3-ona n— 4,6 g de 1? cf-etinil-17 β -hidroxi-4-metil -androsta-4,15~dieno-3-ona são submetidos a reacção analogame te ao exemplo 14, com obtenção de (2)-17.1&'-etinii«17 -bidroxi -2-bidroximetileno-4-metil-androsta-4,15-dieno-3-ona. Rendimento: 2,1 g «a forma de espuma.

Exemplo 21 <Z)-17A -biàroxi-2-bidroximetileno-17 3-aetil~6~metilerio-an-. dros ta-4-eno-3-ona —32 **

X 3 ,0 g de 1Π β -hi i.roxi-17 cc-metil-6-me-tileno-androsta-4-eno-5-ona (Oíetrahedron 20 , 59?» 1964) eia 70 ml de piriàina e 10,2 ml de íormiato de nietilo adicionam-se à temperatura ambiente 2,2 g de metilato de sódio. Passadas 18 h incorpora-se a mistura reactiva, mediante agitação, em gelo/ /água contendo ácido clorídrico. O produto que precipita é isolado oor filtração, ó dissolvido em acetato de etilo, é lavado com água e seca com sulfato de sódio. Depois da croma-tografia do produto bruto por silica-^el com um gradiente de cloreto de ietileno-éter t-butil-metílieo obtêm-se 2,1 g de (3)-17β -hidroxi-2-hidroxiraetileno-17 or-metil-6-metileno-an-drosta-4-eno-3-ona na forma de espuma. dxemplo 22 (3)-6,õ-etileno-17 (ò -hi iroxi-2-bidroximet i1eno-17 A -metil-an -drosta-4-eno-3-ona 16,0 g de 17/3 -acetoxi-6,6-etileno-17<L--metil-androsta-4-eno-3-ona /[patente americana 3 499 891 (197027 são submetidos a reaeçâo analogamente ao exemplo 21. Depois da cromatografia do produto bruto por sílica-gel com um gradiente de cloreto de metileno-éter t-butil-metilico obtêm-se 15,5 g de (Z)-6,6-etileno-l7/}-hidroxi-2-hidroxi-metileno-17ct-metil-an ;rosta-4-eno-3-ona na forma de espuma. .dxemplo 23 (3)-17 /3 -hidroxi-2-hidroxi-metileno-l7 <χ-meti 1 -6-meti 1 eno-an-drosta-4,15-dieno-$-ona 6,8 g de 17/5-hidroxi-17 oc-metil-6Hmetile no—androsta-4,15-dieno-3-ona são submetidos a reaeçâo analogamente ao exemplo 21 com obtenção de (2)~1?$ -hidroxi-2-hidro ximetileno-1? of -metil-6-metileno-androsta-4,15-*dieno-3*-ona. rendimento: 5,3 g na forma de espuma. - 33 -

Exemplo 24 (3)-17^¾ -Mdroxi-2-hidroximetileno-7oc ,17 <x-dimetil-ar irosta--4-eno-3-ona 4o0 mg de 17/* -h.idroxi-7 <£ »17«; -iimetil--androsta-4-eno-3-ona (Steroides 1, 299» 1963) sao submetidos a reaôção analogamente ao exemplo 21 com obtenção de (Σ)-17β--Mdroxi-2-Mdroximetileno~7 ^ ,17 cç,-dimeti1-androsta-4-eno -3 --ona, Rendimento í 360 mg na forma de espuma* jxemplo 25 (3)-17 fi -bi aroxi-2-hidroximetileno-4,1? <£-&imeuil-É-metileno--androsta-4-eno-3-ona 2,5 g de 17 ^-hidroxi^l^ar-dimetil-e--metileno-androsta-4-eno-3-ona são submetidos a reacçao analogamente ao exemplo 21, com obtenção de (3)-17 β-hidroxi-2-hi-droximetileno-4,l7oí.-dimetil-6-metileno-androsta-4-eno-3-ona* Rendimentoϊ 2,1 g na forma de esouma.

Exemplo 26 (3)-17 /i-hidroxi-2-liidroximetileno-4,7 <r,l^ cc-trimetil-andros-ta-4-eno-3-ona -androsta-4-eno-3-ona são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 21 com obtenção de (3)-1^/3 -Mdroxi-2-iiidroximetileno--4,7 (X. ,17 oc-trimetil-ancrosta-4-eno-3-ona. Rendimento: 414 mg na forma de espuma.

Exemplo 27 (3)-17 f> -bidroxi-2-hidroxi me tileno-7 cc -mo uil-17 -tfinil-andros ta-4-eno-3-ona - 34 -

1,3 s de 17/¾-liidroxi-7 a-metil-17cc~vinil -androsta-4-eno-3-ona /oete-nte americana 3 262 949 (1966^7 são submetidos a reacçâo analogamente ao exeiplo 14·, com obtenção de (t)-!7/!* -liidroxi-2-hidroxiiaetileno-7íc -metil-17 oc,~7inil- -androsta-4-eno~3-ona. Rendimento: 850 mg »a forma de espuma. dxe aolo 28 ( j)-17/b-hidxx>xi-2-Mdroximetileno-17a:~metil-15 <X »16 ac-meti-leno-anárosta-4—eno-3-ona 314· mg de 17 p-liidroxi-17 Qr.-metil-15 oc , 16 <£-metileno-androsta-4-eno-3-ona (0hem. Der. 106, 888 (1973)) são submetidos a reacçâo analogamente ao exemplo 14 com obtenção de (3)-17 β -bidroxi-2-hiároximetileno-17a;-metil-~15 oC»16 <Xr-metileno-androsta-4-eno->3-ona. Rendimento: 210 mg, 2f. 199-2j0°0 (em acetona/hexano). dxe iolo 29 (3)-17 /&-biároxi-2-Mároximetileno-17 cc-metil-ll-metileno--aMrosta-4-eno-3-ana 1,6 g de 17 (\> -iiidroxi-17 cc-metil-ll-meti-leno-androsta-4-eno-3-ona são submetidos a reacçâo analogamente ao exemplo 14 com obtenção de (\,)-17β Shidroxi-2-hidroxime-tileno-17úC-metil-ll~metileno-androsta-4-eno-3-ona. Rendimento í 960 mg forma de espuma. *re aolo 30 (3)-11 β> -fluor-1^ (b-hidraxi-2-h.idroximebileno-17 gc -metil-andros t a—4—e no—3 "*ona 650 mg de ll^fluor-17/^-bidroxi-17^-me-til-androsta-4-eno-3-ona são submetidos a reacçâo analogamente ao exemplo 14 com ootenção de (3)-11(¾ -fluor-17/* -hidroxi-2-hi· . droximetileno-l^ «i-metil-androsta-4-eno-3-ona. Rendimento: ’ 380 mg na forma de espuma. 35 -

Exemplo 31 (3)-17/¾ -Mdroxi-2~hidroxiaetileno-lr?£í,-metil-7 cç-vinil-andros·· ta-4-eno-3-ona 386 mg de 17/¾ -bidroxi-l^ -metil-7 ΰς-vi-nil-androsta-4-eno-3-ona são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 14· com obtenção de (Z)-17 fc -hidroxi-2-kixroximetiIe no-17.^-metil-?^-vinil-androsta-4~eno-3-ona. Rendimentoí 395 mg na forma de espuma·

Exemplo 32 (3) -17 β -hidroxi-2-hidroximetileno-4 cl ,17 ^-dimetil-5 ct -andros-tano-3-ona 1 g de 17 p -hidroxi-4 cC,17 eC-di:netil-5 <fc-androstano--3-ona /pkS 1134-371 (1962^7 são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 14- com obtenção de (3)-17/¾ -hidroxi-2-hidroxi metileno-4 X ,17 c-dimetil-5 x -androstano-3-ona. iiendimento: 1 g na forma de espuma. PRmPARAQlO DOS BSIEEOIDQ/5,2~o7l «H-PIixASUIa Exemplo 33 17 cc-metil-1 'H-androsta-4-,15-dieno/5 ,2-c7pirazol-17 |3-ol 1,8 g de (£)-17/9-bidroxi-2-h.i dro-ximetileno-l?^-metil-androsta~4^,15-dieno-3-ona em 30 ml de etanol são misturados â temperatura ambiente com 0*6 ml de hi-drazina (a 95%). Passada 1 h. a mistura reactiva é vertida em gelo/água. 0 produto que precipita é isolado por filtração, é dissolvido em acetato de etilo, ê lavado com água e seco. Obtêm-se 1,8 g do composto bruto 17cc-metil-l*H-androsta-4,15--die^o/^-cTpi^azol-l7 /b-ol.

Exemplo 34- • 4-»17 ç)(-dimetil-l*H—androsta-4,15-disir'0Z5»2-c7pirazol—17 β> -ol - 36 -

2,7 g (3)-17/¾ -Mároxi-2-hidraxinietileno~ -4,17cc-dimetil-androsta-4,15-dieno-3-ona são submetidos a reae ção analogamente ao exemplo 33 com obtenção de 4,11^«c-uimetil--1 *’T-androsta-4,15-dieno/9t2-c7pii‘azol-17/® -ol. Eendimento: 1.3 g de p.f. 162°0. i.xeraplo 33 l^fy -etinil-l *lí-androsta-4 ,15-die-no/3,2-c7oirazol~17^ -ol 5.4 g de (3)-17cC-etinil-17 β -hidroxi-2-~liidroximetileno-androsta-4,15-dieno-3-ona são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 33 com obtenção de 17«r-etinil -1 V'I-androsta-4,15“dieno^,2-c7?irazol-17/3 -ol. Eendimento: 4,2 g de um produto bruto.

Sxem- ?lo 36 17 οζ -e tinil-4-metil-l *H-androsta-4,15-dieno/ã , 2-07.)11^201-1^/3 --ol 4.5 g (3)-17 οζ-etinil-17/3-hidroxi-2-hido ximetileno-4-metil-androsta-4,15-dienc-3-ona são submetidos a reação analogamente ao exemplo 33 obtendo-se 17 of-etinil-4-me-til-1*H-androeta-4,15-dieno/ã,2-c7pirazol-17 β-οΐ· Eendimento;; 3.4 g na forma de espuma.

Exemplo '37 lrr<Ç-cloroetinil-l,H-androsta-4,13-dieno/5,2-c7pirazol-17β -ol 2,3 g de (ϊ)~17λ-oloroetinil-l?β-hidro-xi-2-hidroximetileno-anarosta-4,15-dieno-3-ona são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 33, obtendo-se 17^-cloroeti nil-1'H-androsta-4,15-dieno/ã,2-c 7-piraz ol-17β -ol· mendirnen-toj 2,1 g na forma de produto bruto. v :e i.;lo 36 17 oç-brojioetinil-l ,H-androsta-4,15-dienoj/3,2-c7pirazol-17 p-ol - 37 -

1,9 .j ,je ^-^-x^^-broaoetiTíil-l^/i-hidro-xi«;-hil£'oxl3etiieno~an:;i.03£a^ ^«jj^no-s-ona r>ão au0dstido3 a reacção analogamente ao exe4Px0 53, obtendo-se l^^-broioa-UiT)il-l^i-awirò3tJa^a5^difino/5r,2-c7t>i^2oX-i7/--ol. uendimen t»Oí l*o * na ioi.ua do j>xO(iuba bruto· ;K0 olo 59 l^lr-jx’opino-l~il~l,*i-an,u.,jstía-^*X5—-ιίβ^ο/3*2~ο7ρΐΓβ;δν>1-17ρ-ο1 1,5 j \q -hidroxi-2-hi iro^im· tile ηα-Ι'*’o, —propino—l-il—pn .ιό-d')-^ ,15-^1^3-5-0^3 3ao subsieti-dos •i s^al^s-ie^te :r,iô 33 abberdo-pe 17<*-_>r0i?ino- -1-il-l#H-at*drosfca-4»X5—lie*%2-ú??ÍTaz>.*l-\r? f -ol · dendimen-bo í 1,2 5 na forma do produto "bruto« ,.ce rnlo 40 1" jQ-o-,&il-o-mdtilnno-l ••r.*-andi,osta-4,15*dlono^,2-c7pira3sol-

—1*^ fi —oX 2,0 * Ue ( O~17 p-iitdroxi-2-àl iroxiaetile ^0-17 x-aotil-6-íaíít.iXeriõ-Hn,íia'3ta-b *X5-dieno~5-ona são suometi uQS α reacçao analo^aaenbe ao exenplo 33, obtendo-se 17 .χ «meti! -ó-nwtiler>o-leH-androsta-4 *X5-aieno/5,2-c7piia2ol-17^ ol. .osMiaentoi 1,4 .£ na íorms de espuma« e -..vlo 41 l* χ-%*&iX-6-«c silono-l ♦ii-s^dyosta-^-enoβ,2-c?oirazol-17 fl-ol 2,1 2 ’Xe (1)-17^. i-oxi-2-hidroximetile T'o-lr’c^-wbtil-6-Pietilerto-nncirosta-*'i-e'no*.3.o,na não subiastidos a rencção analogamente ao exemplo 55 H3e 17 *-metil-6-me- uil a^o-1 •d-endroata-^-e^o/ã»2-c7oXrasoi^io j;~ol .Rendimento X ,9 ; na íoraa de esou^a*

Exemplo 42 6,6-etileno-17 <£-metil-l'H-androsta-4-enoβ ,2-c7pirazol-17^-ol 15*3 S de ( Z ) -6,6-etileno-17/5 -hidroxi-2--hidroximetileno-17 t-metil-androsta-4-eno-3-ona são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 33 obtendo-se 6,6-etile-no-17 x-metil-l *H-androsta-4-eno/^,2-c7pirazol-17 β -ol . Rendimento: 15*8 g na forma de espuma.

Exemplo 43 4,17<x -dimetil-6-metileno-l 'H-androsta-4-eno2^ ,2-c7pi^a2°l“l^--ol 3,4 g de (3)-1^β -hidroxi-2-hidroximetile·-no-4,17 cC-dimetil-6-metileno-androsta-4-eno-3-ona são submetidos a reacçao analogamente ao exemplo 33 obtendo-se 4,17 or-di-metil-6-metileno-l 'H-androsta-4-eno/^,2-c7pirazol-17 f> -ol· Rendimentos 3,1 g de um produto bruto na forma de espuma.

Exemplo 44 7 <x,17 a-dimetil-l*H-androsta-4-eno/^,2-c7pirazol-17^-ol 1,8 g de (Z)-7«*l?<Z-dimetil-17/$ -hidroxi -2-hidroximetileno-androsta-4-eno-3-ona são submetidos a reac-ção analogamente ao exemplo 33 obtendo-se 7ct,17 <c -dimetil-1 *H--androsta-4-eno/^,2-c7pirazol-17 A-ol. Rendimento: 1,5 S do produto bruto na forma de espuma.

Exemplo 45 4,7 (x,17 c*-trimetil-l,H-androsta-4-eno/3*2-c7plrazol-l7p -ol 405 mg de (z)-17 ji -hidroxi-2-hidroximeti-leno-4,7<x ,17a-trimetil-androsta-4-eno-3-ona são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 33 obtendo-se 4,7 Qr,l?«-trime·* til-1 ♦H-androsta-4-enoβ ,2-c7pirazol-17 f3 -ol. Rendimento: 435 mg do produto bruto na forma de espuma.

- 39 -

Exemplo 46 7 oc-me ti 1-17 o.-vinil—1 ,H-androsta-4-eno2$,2-c7pi^a-zol—17 P—ol 680 mg de (2)-17 Γ -iiidroxi-2-hidroximeti-leno-7<£-metil-17cc-vinil-androsta-4-eno-3-ona são submetidos a reaoçao analogamente ao exemplo 33 obtendo-se 7 '£-metil-17cc--vinil-1 'H-androsta-4-enoJ/5í2-c7pii>azol-17 ( -ol · Rendimento 580 mg na forma de espuma.

Exemplo 4? 17<X-metil-15 cC ,16 cç -metileno-1 'H-androsta-4-eno^ ,2-c7pirazol -17 /3 -ol 970 mg de (2)-17/$ -Mdroxi-2-liidroximeti-leno-17oc-metil-15 ££,16 cc-metileno-androsta-4-eno-3-ona são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 33 obtendo-se 17οζ^Θ·υί1-15 CC*16 ai-metileno-l^-androsta-^-eno^^-çs/pirazol -17/3-ol. Rendimento: 930 mg Pf. 19Q-200°C.

Exemplo 48

17 cc -metil-11-metileno-1 lH-androsta-4-enoβ,2-^pirazol-l7 f5 -o L 800 mg de (3)-17 ^-h.idroxi-2-h.idroximeti-leno-17 <£-metil-ll-metileno-androsta-4-eno-3-ona são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 33 obtendo-se 17cc-metil» -11-metileno-l 'Il-androsta-^í—eno^ ,2-c7pirazol-l^ p -ol · Rendimento 750 mg na forma de produto bruto.

Exemplo 49 ll^-fluoro-l? (x-metil-1 ,H-androsta-4-enoJ/5,2-c7pirazol-l7 p -ol 1,4 g de (Z)-llí -fluor-17Í-liidroxi-2--hidroximetileno-17 oc-metil-androsta-4-eno-3-ona são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 33 obtendo-se 11 β-fluor -17 !r-metil-l*H-androsta-4-eno2^T,2-c7pirazol-17ji-ol. Rendimento: 1,2 g na forma de produto bruto. 40

Exemplo 50 17 cc-metil-7 oc-vinil-1 *H-androsta-4-eno/3 »2-c7pirazol~17 /1 -ol 357 mg de (Z) -17 /¾ -fc. idroxi-2-hidroximeti-leno-17 <χ -metil-7 c£-vinil-androsta-4-eno-3-ona são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 33 obtendo-se 17 <oc-metil-7«c--vinil-1*H-androsta-4-eno/3,2-ç7pirazol-17β -ol · Rendimento: 309 mg produto bruto.

Exemplo 51 4 cC,l? ct-dimetil-1 Ή-5 ct-androstano/3,2-c7pirazol-17 β -ol 1 g de (Z)-!?/* -bidroxi-2-Mdroximetileno -4 cc»17<£*dimetil~5 cc-an dr o st ano -3 -ona são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 33 obtendo-se 4 cí ,17 <x-dimetil-l *H-5 on--androstano^3,2-c7piradol-17p-ol. Rendimento: 950 mg do produto bruto· PREPARAÇlO DOS 1' -AGIL-E1 MmSIL-ESTEROIDO/3,2-c7PIEAZOIS Exemplo 52 1 ,-mesile?17 cc-metil-1 ’H-androsta-4,15-dienoí/3,2-c7pirazol-17^--ol A 1,6 g de 17 tíc-metil-l*H-androsta-4,15--dieno/3i2-c7pirazol-17/5 -ol em 10 ml de piridina adicionam-se gota. a gota a 0°0 0,5 ml de cloreto de metanossulfonilo. Passados 30 minutos a mistura reactiva ê incorporada, mediante agitação, em gelo/água. 0 produto que precipita é isolado por filtração, ê dissolvido em cloreto de metileno, ê lavado com água, ê seco e concentrado em vácuo. Depois da cromatografia do produto bruto por sílica-gel com um gradiente de hexano--acetatoçde etilo obtêm-se 1,0 g de 1 *-mesil-17 cc-metil-1'H--androsta-4,15-dieno/3,2-c7pirazol-17 p> -ol. Ponto de fusão: 198°C (em acetona/hexano)· — 41 —

Exemplo 53 l'-mesil-4,17 cc-dimetil-l’H-androsta-4,15-dieno/5,2-c7pirazol--17/*-ol 2,2 g de 4,17 ei-dimetil-1'H-androsta-4,15 -dieno(/5‘,2-c7pirazol-17^ -ol são submetidos a reacção analoga-mente ao exemplo 52 obtendo-se 1 *-mesil-4,17 cC -dimetil~l *H-an-· drosta-4,15-dieno/5,2-c7pirazol-17 β -ol. Rendimento ? 1,6 g. Ponto de fusão: 218°C (em aeetona/h®xano).

Exemplo 54- 1? çc-etinil-1 *-mesil-l ,H-androsta-4,15“dieno£5,2-cJpirazol--17/3-ol 3,1 g de 17«;-etinil-l'H androsta-4,15--dieno/^,2-c7pirazol-17^-ol são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 52 obtendo-se 17íC-etinil-l,-mesil-l*H-an-drosta-4,15-dieno/3»2-ç7pirazol-17/5~°3*· Rendimento: 1,2 g. Ponto de fusão: 246°C (em acetona/h.e,xano) ·

Exemplo 55 17 oc -etinil-1'-mesil-4-metil-l ,H-androsta-4,15-dieno^,2-c7~ pirazol-17 β-ol 1,3-S de 17 OC-etinil-4-metil-l 'H-andros-ta-4,15-dieno^/3,2-c7pirazol-17 -ol são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 52 obtendo-se 17dC-etinil-1'-mesil-4--metil-1'H-androsta-4,15-dieno/5,2-c7pirazol-l7 β-οΐ. Rendimento: 250 mg na forma de espuma.

Exemplo 56 1? eC-cloroetinil-1*-mesil-1'H-androsta-4,15-dieno/5,2-c7pira- zol-17 β-ol 1,8 g de 17 OC-cloroetinil-1 'H-androsta--4,15-dieno2>» ,2-c7piorazol-17 p“-ol são submetidos a reacção a-nalogamente ao exemplo 52 obtendo-se 17<£>cloroetinil-l'-mesil--1 'H-androsta-4,15-dieno^,2-c7pirazol-l7β-ol · Rendimento: 980 mg na forma de espuma. 42 -

57

Exemplo 17 ^-bromoetinil-l *-mesil-l *H-andostra-4,15-dieno/'? ,2-c7pira-zol-l? /*-01 «? - 1,3 g de 17CC-bromoetinil-l*H-androsta-' ^t15-dieno/J,2-o7!pia?azol-17/* -ol são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 52 obtendo-se 17a-bromoetinil-1'-me-' sil-1 'H-androsta-4,15-dieno/3,2-c7pirazol-17β-οΐ. Rendimentos 680 mg na forma de espiima.

Exemplo 58 1'-mesil-17 GC-propino-l-il-1'H-androsta-4,15-dieno^J,2-c7pi· razol-l? p-ol 800 mg de 17 ct-propino-l-il-1Ή-androsta--4,15-androsta-4,15-dienoi/J,2-ç7P^ra20^~^7^-ol são submetidos a reacgão analogamente ao exemplo 52 obtendo-se l'-mesil-l7<r--propino-l-il-1'H-androsta-4,15-dieno/3,2-a7pirazol-17 /2» -ol. Rendiíáento: 340 mg na forma de espuma.

Exemplo 59 l*-acetoxi-17 cç-metil-l*H-androsta-4,15-dieno/^,2-c7pirazol--17^-ol A 1,1 g de 17 tf-metil-l*H-androsta-4,15--dieno^,2-c7pirazol-l7 β-ol em 7 ml de piridina adicionam-se gota a gota à temperatura ambiente 0,5 ml de anidrodo acético. Passados 30 minutos a mistura reactiva ê incorporada em gelo/ água mediante agitação. 0 produtos precipitado é isolado por filtração, é dissolvido em acetato de etilo, é lavado com água, ê seco e concentrado em vácuo. Depois da cromatografia do produto bruto por sílica-gel com um gradiente de hexano-aceta-to de etilo obtêm-se 530 mg de l,-acetoxi-17oc-fflL®bil-l,H-an-drosta-4,15-dieno/5i2-o7pi:i?azol-17 f>-ol na forma de espuma. — 43 —

Exemplo 60 l'-acetoxi-4,l7 cC-dimetil-1 *H-androsta-4, 15-di e no ^/3 »2-c 7pi r a-zol-17/i-ol 950 mg de 4,17«C-dimetil-l *H-androsta--4,15-dieno/^,2-c7pÍ£azol-l7ψ -olsão submetidos a reacção analogamente ao exemplo 59 com anidrido acético obtendo-se 1'-acetoxi-4,17 dC-dimetil-1 Ή-androsta-4,15-dieno/3,2-c7pi-razol-17 β-òl* Rendimento: 570 mg na forma de espuma* l

Exemplo 61 1 '-mesil-17 cC-metil-6-metileno-l 'Ii-androsta-4,15-dieno /5 * 2-0/ pirazol-17|3 -ol dra 860 mg de 17íT-metIl-6-metileno-l*H-an ta-4,15“dieno/5»2-c7pirazol-17/^-ol são submetidos a reacção analogamente ao Exemplo 52 obtendo-se 1' -mesil-17 <3C-metil-6--metileno-1' H-andro st aT4,15-dieno/3»2-c7pi r az ol -17|?> -ol* Rendimentos 210 mg na forma de espuma

Exemplo 62 1 *-mesil-17 cC-metil-6-metileno-lΉ-androsta-4-eno/3,2-c7pira-zol-17 /¾ —ol 1,9 g de 17 ct-metil-G-metileno-l 'H-andros ta-4-enoβ> ,2-cJpirazol-17 β-οΐ são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 52 obtendo-se 1'-mesil-17^C-metil-ô-metile> no-1'H-androsta-4-eno/5,2e7pirazol-17P -ol. Rendimentos 74-2 mg. Ponto de fusão: 190°0 (decomposição, em éter isopropilíco).

Exemplo 63 6,6-ètileno-l'-mesil—17θζ-metil-1'H-androstβ-4-βηο^3,2-c7pi-razol-17 ψ-ol 17,1 g de 6,6-etíleno-l7 -metil-1 'H-an^· drosta-4-eno^,2-c7pi^azol-17p-ol são submetidos a reacção - 44

exemplo 52 obtendo-se 6,6-etileno-l*-mesil analogamente ao -17 e(-metil-l *H-androsta-4-eno^/5 ,2-c7piFazol-l 7 f*> -ol. Rendimento: 8,1 g. Ponto de fusão; 195~^96°G (em áter isopropfli-co) .

Exemplo 64 1 '-mesil-4,17 c(-dimetil-6-metileno-l 'H-androsta-4-eno/5,2-c7· pirazo 1-17/3-ol 1,7 g de 4,17(^-dimetil-6-metileno-l,H-an drosta-4-eno^,2-c7pirazol-17/&-ol são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 52 obtendo-se 1*-mesil-4,17 cÇ-dimetil--6-metileno-l'H-androsta-4-eno/5,2-c7pirazol-17β-ol, Rendimento; 850 mg na forma de espuma.

Exemplo 65 !e-mesil-7 cC ,17 <χ -dimetil-1 *K-androsta-4-eno^Ê,2-c7pirazol-l 7/Í-—ol 1,4 g de 7 cc ,17cC “<iimetil-l *H-androsta-4--eao/5,2-c7pirazol-17 β -ol são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 52 obtendo-se l*-mesil-7 qc,17<£-dimetil-l*H-~androsta-4-eno/5í2-c7pirazol~17j5>ol. Rendimento: 940 mg. Ponto de fusãoí 191-192°0 (em éter isopro^ílico).

Exemplo 66 .1 '-mesil-4,7 <X»17 QC-trimetil-l,E-androsta-4-eno/5,2-c7pi^azol--17^-ol 430 mg de 4,7 cc ,17 ec-trimetil-1'H-andros-ta-4-eno/5,2-ο7ρίΓ»ζ°1···17 β -ol são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 52 obtendo-se l'-mesil-4,7 cc»17<z -trimetil--1 *lI-androsta-4-eno/5»2-o7pirazol-17 β -ol * Rendimento: 290 mg, Ponto de fusão: 210°0 (em éter isopropílico).

Exemplo 67 l*-mesil-7 oc-metil-17 oc-vinil-l 'H-androsta-4-eno/^ ,2-c7pirazol--. -17 p-ol - 45 -

640 mg de 7 c<-metil-17<“VÍnil-l 'fí-andros ta-4-eno/5*2-c7pirazol-17/3> -ol são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 52 obtendo-se l'-mesil-7s$-2ietil-17ef-vinil, -1 *H-androsta-4-eno^J, 2-c7pirazol-l 7/¾ -ol. Rendimento : 290 mg na forma de espuma.

Exemplo 68 1*-mesil-17 «ζ-me til-15 çç »16 <ar-metileno-l'Handrosta~4-βηο/β^Ζ- -c7pirazol-17 /*-ol 840 mg de 17 ^-metil-15 oC *16 «jç-metileno--1'Handrosta-4-eno/5,2-c7pi^azol-17 fo-ol são submetidos a reac ção analogamente ao exemplo 52 obtendo-se 1 *-inesil-17<3C-metil-—15 CC *16 flC“metileno-l 'H-androsta-4-eno/5 *2-c7pirazol-17 £-ol. Rendimento: 450 mg. Ponto de fusão: 199°0 (decomposição).

Exemplo 69 1*-mesil-17 cç-metil-ll-metileno-l*H-androsta-4-eno^,2-c7pira-zol-17 |*-ol 320 mg de 17 cC-aetil-ll-metileno-l 'H-an** drosta-4-eno£5,2-c7pinazol-17/& -ol são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 52 obtendo-se Ι’-Ώββϋ—17 oc-metil-11--metileno-l,H-androsta-4-eno^,2-c7pirazol-17 /*-ol. Rendimento: 130 mg na forma de espuma.

Exemplo 70 11 fi -fluor-1 *-mesil-17. úC-metil-1 ,H-androsteno^272-c7pirazol-17|í--ol 530 mg de 11 f -fluor-17 cC -metil-1 ‘H-anârai ta-4-enoi/ã»2-c7pirazol-17 -ól são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 52 obtendo-se 11^ -fluor-1'mesil-17 CÇ-metil--l*E-androsteno/5*2-c7pirazol-17|!í-ol. Rendimento: 31Q mg na forma de espuma. - 46

Exemplo 71 1 *-mesi1-17 cç-metil-7 éc-vinil-1 *H-androsta-4-eno/3»2-47pirazol --17 β -ol 500 mg de 17 çç -metil-7 «ç -vinil-1 '•H-ancbx) 3 ta-4-eno/5 ,2-ç7pirazol-17 P> -*ol são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 52 obtendo-se 1 'mesil-17 ÊE-metil-?g;-vinil--1 *H-aodrosta-4-eno2j »2-c7pirazol-l7 /¾ -ol. Rendimento: 153 mg de ponto de fusão 175-176°0 (em éter isopropílico).

Exemplo 72 1' -iaesil-4 <χ ,17 oC-dimetil-1 Ή-5 cç-androstano/f »2-e7pirazol--17/5-01 1,1 g de 4 ec*17oC-dimetil-l,H-5cc-andros-tano/£,2-e7piz‘azol-17 são submetidos a reacção analogamen te áo exemplo 52 obtendo-se l'mesil-4 ^,l?bc-dimetil-l *H-5 cc--andróstano^5»2-o7pii*azol-l7^ -ol. Rendimento: 945 mg de ponto de fusão 197-198°0 (éter isopropílico). PREPARAÇÃO DOS mESILTRIASOIS Exemplo 73 2 *-mesil-4,17 oc-dimetil-2 'H-triazolo/?·,5' *2^^androsta-R-eno--17^-01 a) 17 -Iiidroxi-2-Mdroxiimino-4,17 C-dimetil-androsta-4-eno--5-ona A 25 g'de (Z)-17 ^-bidroxi-2-bidroximeti-letip-4,17c[-dimetil-androsta-4-eno-3-ona patente Americana 3 704 295 (197227 em 200 ml de tetrabidrofurano e 200 ml de metanol adicionam-se 25 g de nitrilo de sódio em 50 ml de água. Seguidamente adiciona-se gota a gota durante 15 minutos, a 15-20°C, 43,7 ml de ácido acético glacial. Passada 1 bora incorpora-se a mistura reacfciva, mediante agitação, em gelo/ água. 0 produto que precipita é isolado por filtração, é . dissolvido em cloreto de metileno, é lavado com água, ê seco - 47 -

e ê concentrado em vácuo» 0 produto bruto, depois da cromato-grafia por sílica-gel com um gradiente de cloreto de metileno* -acetona, produz 25 6 de 1 -hidroxi-2-hidroxiimino-4,17 <Xs~ -dimetil-androsta-4-eno~3-ona de ponto de fusão 198-200°0 (em éter isopropilico)* b) 2-hidroxiimino-3-mesil-hidrazono-4,19 g-dimetil-androsta- -4-eno-17 fiyol 20 g de 17 f -hidroxi-2-hidroxiimino-4,17oc--dimetil-androsta-4-eno-3-ona em 500 ml de metanol são mistura dos à temperatura ambiente com 7 g de metanossulfonilhidrazida e 1,6 ml de ácido clorídrico concentrado* Passadas 24 horas adicionam-se 3 g de acetato de sódio, elimina-se 0 dissolvente por destilação em vácuo, dissolve-se 0 produto da reacção em eter. dietílico, lava-se com ágxia, seca-se e concentra-se ea vácuo. Depois da cromatografia do produto bruto por sílica--gel çom um gradiente de cloreto de metileno-acetona obtêm-se 16 g de 2-hiàroxiimino-3-mesilhidrazona-4,17 βζ-dimetil-andros-ta-4-eno-!?/}> -ol como um produto bruto . c) 2*-mesil-4,17 <C-dímetil-2*H-tria2olo/4*,5*i2*37androsta--4-eno-17ft-ol 16 g de 2-hiàroxiimino-3-mesilhidrazono--4,17 a -dimetil-androsta-4-eno-17^-ol são misturados em 160 ml de piridina â temperatura ambiente, com 8 ml de cloreto de metanos sulfonilo. Passadas 3,5 horas adicionam-se, mediante arrefecimento por gèlo/água, 1,8 ml de água, agita-se 30 minutos e em seguida verte-se a mistura reactiva em gelo/água. 0 produto gue precipita é Isolado por filtração, é dissolvido em acetato de etilo, ê lavado com água, é seco e concentrado em vácuo. 0 produto bruto ê cromatografado por sílica-gel com um gradiente de cloreto de metileno-éter metil-t-butílico. Rendimentos 10,2 g de 2*-mesil-4,17 -^11116^1-2‘H-triasolo/?* ,5* J2,^ androsts-4-eno-l7p -ol de ponto de fusão 190-191°0 (decomposição, em éter isopropilico). - 48 - ♦

Exemplo 74 2'-mesil-17 <r-metil-2'H-triazolo/4' ,5' :2,37androsta-4-eno-l?p·* -ol a) 17 -liidroxi-2-h.i Aroxiiiàino-17 oç-metil-androsta-4-eno-3--o na 1*8 g de (2) -17 (b -hidroxi-2-bidroximetile no-17 0C-metil-androsta-4-eno-3-ona são submetidos a reacção analogamente ao ex.eáplo 73a) obtendo-se 17 f> -hldroxi-2-Iiidro-xiimino-17<3C-metil-androsta-4-eno-3“Ona* Rendimento i 880 mg como produto bruto* b) 2-iii âroxlimino-3 -mesilhidrazono-17 QC -metil-androsta-4-eno--17 -ol 800 mg de 17 £-hidroxi-2-hidroxiimino--17 QC-metil-androsta-4-eno-3-ona são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 73b) obtendo-se 2-b.idroxiimino-3-me silhi-drazono-17 CL -metil-androsta-4-eno-l 7 β -ol, Rendimento: 665 mg como produto bruto, c) 21 -mesil-17flC-metil-2'H-trrazolo/ff* »51:2»37androsta-4-e no -17/8 -ol 490 mg de 2-hidroxiimino-3-mesilbidrazono -17 <£ -metil-androsta-4—eno-17p> -ol são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 73c) obtendo-se 2*-mesil-17cc-metil--2'H-triazolo/4',51:2,37androsta-4-eno-17$ -ol, Rendimento: 235 mg de ponto de fusão 198-2Q4ÔG (decomposição* em éter isopropílico).

Sxemplo 75 2'-me sil- 17cC -metil-2,E-triazolo/4' ,5':2,37androsta-4,15-áieno j* -l?f> -ol a) l?ft -hidroxl-2-hidroxiimino-17<t-metil-androsta-4*15-dieno·· -5-ona 49 -

1,2 g de (3)-17/3 -hidroxi-2-hidroximetile no-17cç-metil-androsta-4,15-dieno-3-o«a são submetidos a reac-ção analogamente ao exemplo 73a) obtendo-se 17/3 -hidroxi-2-hir droxximino-17 çç-metil-androsta-4 ,l$-aieno-3-ona , Eendimento: 1 g como produto bruto. b) 2-Mdroxiimino-3-mesilhidrazono-17 cç-metil-androsta-4,1$--dieno-17 -ol 338 mg de 17^ -hidroxi-2-hidroxiimino-l 7¾ --metxl-anarostá-4,15-dieno-3-ona são submetidos a reacção s.r>a-logamente ao exemplo 73b) com obtenção de 2-liidroxiimin 0-3-me-silhidrazono-17 «G-metil-androsta-4,15-dieno-17 £-ol· Ben&imen to: 260 mg como produto bruto. c) 2*-mesil-l7g -ia.etil-2>B-triazolo/jlt ,3* ;2,57an&rosta-4,l$--dieno-17/9 -ol 430 mg de 2-imino-3-mesilhidrazono-17 ct-^aetil-androsta-4,15~dieno-17/i -ol são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 73c) obtendo-se 2*-mesil-17 ít-metil--2 'H-triazolo/5 ',5*12 ,j|7a&drosta-4,15-dieno-17 β -ol. "Rendimento: 116 mg de pf. 180-181°0 (em éter isopropílico).

Bxemplo 76 2'-mesil-4,17 cc-aimetil^^-triazolo^' ,5*; 2,gandra st a-4, 1$--dieno-17 /&-ol a) 17 fi -bidroxi-2-bidroxiimino-4,17 ft-dimetil-anórosta-4,15--dieno-5-ona 860 mg (2)-17β -hidraxi-2-hidraximetileno -4,17oC-dimetil-androsta-4,15-dieno-3-ona são submetidos a reac ção analogamente ao exemplo 73a) obtendo-se -bidroxi-2--bxdroximino-4,17 oc -dimetil-androsta-4,15-dieno-3-ona* -Rendimento : $60 mg como produto bruto. b) 2-b.idroxiimino-3-mesilbidrazono-4,17 -dimetil-androsta--4,l$-dieno-17 β-ol - 50 -

540 mg de 17 <c-Mdroxi-2-hidroxiimino--4§17 A -dimetil-androsta-4,15-dieno-3-ona são submetidos a reaoção analogamente ao exemplo 73 *>) obtendo-se 2-h.idroxi-imino-3-mesilhidrazono-4,17 fC -dimetil-androsta-4,15-dieno--17/^-ol. Rendimentoi 213 mg como produto bruto. c) 2*-mesi 1-4,17 (g-dimetil^H-triazol/ff* ,3* :2,37androsta--4,13-dieno-17 à -ol 200 mg de 2-bidroxiimino-3-mesilhidrazono -4,17 ¢(-dimetil-androsta-4,15-dieno-17/5 -ol são submetidos a reacçâo analogamente ao exemplo 73 c) obtendo-se 2'-mesil--4,19a-dimetil-2*H-triazolo/5*,5*: 2,37androsta-4,15-dieno--I7/&-0I. Rendimento: $7 &S de pf. 171-173°C (decomposição, em éter isoptfopilico)·

Exemplo 77 e,6-etileno-2*-mesil-17 úC-metil-2*H-triazolo/4' ,3* :2,37an<^ros” ta-4-eno-17 /*-ol a) 6,6-etileno-17 β -hidroxi-2-hidroxiimino-17 cr -metil-anflros-ta-4-eno-3~ona 3,8 g (2 )-6,6-e tileno-17 /i-hidroxi-2-hidix, ximetileno-17cc-metil-androsta-4-eno-3-ona são submetidos a reao ção analogamente ao exemplo 73 a) obtendo-se 6,6-e tileno-17/3 --hidroxi-2-h.idroxiimino-17<lt;“*metil-androsta-4-eno-3~ona. Rendimento; 2,6 g na forma de produto bruto. b) 6' ,6-etileno-2-bidroxiimino--3-mesilbidrazono-l7 fic-metil-an-drosta-4-eno-17 P-ol 2,5 g de 6,6-etileno-17/írb.idroxi-2-3iidro-xiimino-17<c-metil~androsta-4-eno-3-ona são submetidos a reac-ção analogamente ao exemplo 73 b) obtendo-se 6,6-átileno-2-bi-droxiimino-3-mesilMdrazono-17 oç~meti 1 -andr0sta-4-eno-17β -ol. \ Rendimento; 1,6 g na forma de produto bruto. - 51 - c) 6,6~etileno»2l»mesil~17 cf«-metil*2tH-triazol&/^.V<5< :2,57-androsta-4-eno-l7β-ol if — i II rnli· μ ——-f— —"— 1,5 g de 6.,6-etileno-2-hidroxlimino-3--mesilhidrazono-l?oc-metil-androsta-4-éno-17P“Ol são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 75 d) obtendo-se 6,6--etileno~2*-mesil~l7 a-metil-2^H-triazolo£4* ,5* \2,^7androsta--4-eno-17 p-ol. Rendimento j 770 mg de pf. 195-196°G (decomposição, em éter isopropílico).

Exemplo 78 2 * -mesil-17<(-metil-7 <C -vinil-2 'H-triazolo/£»,51 -*2 ^androsta--4-eno-17|£ -ol a) àZl -bidroxi-2-iiidroxiimino-17 g-metil-7 cC-vinil-androsta-l ~4-eno-5-ona 1,3 g de (Z)-17^ -bidroxi-2-Mdroximeti-leno-17 cr-metil--7 tíC-vini 1 -andro sta-4-eno-3-ona são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 73 a) obtendo-se 17^-hidro-xi-2-Μ &r oxiimino-17βζ-metil-7 £-vinil-androsta-4-eno-3-ona. Rendimento; 990 mg como produto bruto* b) 2-hidroxiimino-3-mesilhidrazono-17 cc-metil-7<r-vinil-ando sta-4-eno-l 7 h -ol 990 mg de 17/&-Mdroxi-2-hidroxiimino-l?ecU -metil-7 et-vinil-androsta-4-eno—3-ena são submetidos a reaoção analogamente ao exemplo 73 b) com obtenção de 2-hidroxiimino--3-mesilbidrazono-17a-metil~7oC-vinil-androsta-4-eno-17 (3-ol* Rendimento: 500 mg na forma de produto bruto* c) 2l-mesil-17cC -metil-17a: -vinil-2lE-triazoloAt S% :2,37-androsta-4-eno-17 fi-ol 500 mg de 2-hidroxiimino-3-mesilbidrazono -17 cf-metil“7cç-vinil-androsta-4-eno—17 ^5~ol são submetidos a - 52 *

reacção analogamente ao exemplo 73 c) obtendo-se 2^10.6311-17 -metil-7 oq -vi nil-2 * H-t ri az olo£4 ' ,5' :2,37androsta-4-eno-17 β -ol Eendimenta: 306 mg na forma de espuma·

Ifcemplo 79 i 2f-mesil-7# ,17 <¾-&imetIl-2,H-triazolo^f, ,5*:2,27androsta-4--eno -17/ -ol a) 17 /3-hidroxi-2-hidroxiimlno-7 ct. ,17 flr-dimetil-androsta-4--eno-5-ona 3,3 g de (Z)-17fi -hidroxi-2-hidroxiaetile no-7 (R A7 fiC-dimetil-androsta-4-eno-3-ona são submetidos a reseção analogamente ao exemplo 73 a) obtendo-se 17/¾ -hidroxi-2-hi droxiimino-7 oC *17 cC-dimetil-androsta-4-eno-3-ona. Rendimentoi 3,1 g como produto bruto* b) 2-hidrQXÍ-imino-3-mesilhidrazono-7 tf,!? ce.~dimetil-androsta· -4-eno-17 ft-ol 1 g de 17/¾ -hidroxi-2-hidroxiimino-7 cc ,17 -&imetil-androsta~4-eno-3-ona são submetidos a reacção analoga mente ao exemplo 73 b) obtendo-se 2-h.idroxiimino-3-mesilb.idra-zono-7 cc ,17 cc-dimetil-androsta-4-eno-17 β -ol. Eendimento: 820 mg como produto bruto, c) 2f-mesil-7 CC,17 0C-dinetil-2lH-triazolo/4t ,5' ;2,37androsta- -4-eno-17 -ol 810 mg de 2-hidroxiimino-3-me silhidrazono--7 cc*17cc -dimetil-androsta-4-eno-17p> -ol são submetidos a reac ção analogamente ao exemplo 73 e) obtendo-se 2,-mesil-7oC ,17cr - -dimetil-2'H-triazolo^',5's2,37androsta-4-eno-17 β -ol , Eendimento : 306 mg de ponto se fusão 163-164°0 (em éter isopropi- - 53 -

<ν X

Exemplo 80 2*-mesil-17 (t-metil-a^I-triaaolo/i',5':2,37androsta-4,6-dieno~ -17 β~ο1 a) 17 β -hidroxi-2-Mdroxiimino-17 cC-metil-androsta-4.6-dieno· -5-ona 4 g de (3)-17 β -hidrQxi—2-Μ.droxime -11 enç -I7& -metil-androsta-4,6-dieno-3-Qna patente Americana 3 704 295 (197227 são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 73 a) obtendo-se 17 β -hidroxi-2-hidroxiimino-17íC -me-til-androsta-4,6-dieno~3-ona, ^endimento: 3,6 g como produto bruto·* d) 2-hidroyliroino—3-mesilh.idrazono-i7 & -metil-androsta-4,6--dieno-17β-ol 3,5 S de 17^ -Mdix>xi-2-bi droxiimino-17<£·· -meti1-andro3 ta-4,6-dieno-3-ona são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 73 b) obtendo-se 2-hidroxiimino-3-mesil-liidrazono-17 Λ -metil-androsta-4,6-dieno-17 β -ol. Rendimento: 3 g como produto bruto. c) 2*-mesil-17oC-metil-2tH-triazolo/?> *5*;2»37androsta-4»6--dieno-17fi -ol 9 g de 2-h.idroxiimino-3~mesilIiidrazono-17<r -metil-androsta-4,6-dieno-l7 (b-ol são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 75 c) obtendo-se 2*-mesil-l7 cC-metil-2'Η--tri aaolo/4',51»2,27androsta-4,6-dieno-17 β-ol· Rendimento: 2,1 g de ponto de fusão 205“206°0 (em éter isopropilico).

Exemplo 81 2,-mesil-17°t-metil~ll-mΘtilero-2*H-triazolo/4, ,5* :2,2/andros--4-eno-17 |J -ol a) 17 P-bidroxi-2-hidroxiimino-l7tt-metil-ll-metileno-ardrosta--4-eno-3-ona - 54 - \

2,8 g de (3)-17/1 -hidroxi-2-hidroximetile no-17 <*-metil-Xl-metileno-androsta-4-eno-3-ona são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 73 a) obtendo-se 17/J-bidro-xi-2-bidroxiimino-17 d -metil-11-metileno-androsta-4-eno-3-ona· Rendimento: 1,4 g na forma do produto bruto* b) 2-hidroxiimiuo-3-mesiIhidrazono-17 -metil-ll-metileno--androsta-4-eno-17 ft-ol 1,2 g de 17 /¾ “hidroxi-2-hidroxiimino-l?«T“ -aetil-ll~metilena-androstà-4-eno-3-ona são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 73 b) obtendo-se 2-hidroxiimino-3--rae s i 1M. dr azono-17 Λ -aetil-ll-metileno-androsta-4-eno-17 -ol * Rendimento: 860 mg como produto brito* c) 2^1116311-17 OÇ-metil-ll-metileno-2 "H-triazolo /4 ♦ ,31:2,57-andro s ta-4-eno-17 A~ol > hiíxii— Μ—X—n*ir-n mwi ii-ikíi.iiiiwéi Iiiim· imnutmi 790 mg de 2-hidroxiimino-3-mesil]iidrazonO’|--17cf -metil-ll-metileno-androsta-4-eno-l? /¾ -ol são submetidos a x^eacção analogamente ao exemplo 73c) obtendo-se 2*-mesil-l7ce wmetil-ll-metileno-2,H-triazolo/4' ,5'; 2,37androsta“4-enQ--17 --ol. Rendimento: 410 mg na forma de espuma* jixempio aé 11 Çt -f luor-2' -,-4-eno-17 -ol mesil-l?d.-mesil-2'H-triazolo/”' ,5* :2,37androsta·· a) 11 h -fluor-17 fi -bidroxi-2-hidroxiimino-l7 oc -metil-androsta--4-eno-3-ona 2,1 g de (Z)-llf> -fluor-17 $ -biaroxi-2--hiàroximetilenO“l7QÇ-metil-androsta-4-eno-3~ona são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 73a) obtendo-se llj1--fluor-17 β -hidroxi-2-íiidroxiimino-17 cC-metil-androsta-4-eno--3-ona. Rendimento: 1,1 g como produto bruto. - 55 -

Claims (2)

1. fc) 11 fi-fluor~2"hiAroxiimlno-3-mesilliicÍrazono-»I7 az-metil--androsta-4-eno-17 fi -ol · 1 g de 11$ -fluor-17 ^~bidroxi-2-biclrQXÍ-imino-17i£Hnetil-andro!3ta-4-eno-3--ona são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 73 b) obtendo-se 11ψ -fluor-2-hidroxi-imino-3-me silhidrazono-17&-metil-anárosta-4~eno-17 ol. Hendimentoi 710 mg como produto bruto* e) 11 -£luor-2<-inesil-17C~metil-2>E-tria2ioloA·* »3* i2,5?-andrOBta-4-eno-17/^ol 560 mg de 11 $ -fluor-2-hidroxiiiaino-3-me-sil-bidrazoáo-17fc-metil-andrQsta-4~eno-17 p»-ol são submetidos a reacção analogamente ao exemplo ?3c) obtendo-se 11$-fluor-^2f-mesil-17<c-®etil~2*H“triàzolo^cf5 *:2,37androsta-4-eno-17^·' -ol* Hendimentoi" 210 mg na forma de espuma* S Έ I I Π Π Q 1 Ç õ I a - is - Processo para a preparação de /3»2-c7pi~ razolesteroidôs e de /5*2-d7triazalesteroiáes formula geral X

   - 56 -

   na gual X representa o grupo GH ou um átomo de azoto, representa o grupo alquilsulfonilo E-S0o- e, se X repre- 1 ^ sentar o grupo GH, E representa adicionalmente um grupo acllo EGO-, representando E em cada caso um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono

   a 7 representa uma ligação simples ou uma dupla ligação 0-0, representa um átomo de hidrogénio ou, no caso de uma simples 0^-0^, um grupo me tilo em posição cc ou (3, e E° representam cada um um átomo de hidrogénio, ou em conjunto representam um grupo 6,6-metileno ou -etileno, 6 6* representa um átomo de hidrogénio ou, se B e E re- ry presentarem cada um átomos de hidrogénio, ít representa adicionalmente um grupo cC- ou (δ-alquilo saturado ou in-saturado com 1 a 4 átomos de carbono, ou n6 H5 e R7 representam um grupo 6cc » 7 «t-metileno ou 6 β ,7β ~ -metileno ou uma ligação adicional entre os átomos de carbono 6 e 7* ou 11 representa um átomo de hidrogénio, E representa um 11 * átomo de hidrogénio, de fluor ou de cloro e E repre-senta um átomo de hidrogénio, ou E’ 9 E em conjunto representam um grupo metileno, E1^ e representam cada um um átomo de hidrogénio, 16 15-/ representa uma dupla ligação G-G, um grupo 15 oC,16 ac c gt -metileno ou 15 β,16 fí>~metileno ou - se E e K em conjunto representarem um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou X representar um átomo de azoto -representar um átomo de azoto - representa adicionalmejí te uma ligação simples C-C, ou E17 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo yinilo» E- ou Z~ halo genovinilo (halogêneo significa flúor, cloro * bromo, iodq - 57 - i

   alilo, etinilo, bromoetinilo, cloroetinilo ou propinilo, caracterizado por, se no composto de fórmula I X deve representar a) um grupo GE, se sulfonilar ou se acilar, com obtenção de um composto de fórmula geral I (X-CH), um esteroido/3,2-c/l"íí-pirazol de fórmula geral IXa

   R·^ e tem os significados indicados na fórmula X (XaOH), com um composto de fórmula IXIa ou de fórmula Illb II R - SQ2-Xa (Illa) ou R - 0(0)-Xb (IXXb) n.as quais Xa e X*3 representam um átomo de cloro ou de bromo, ou então Xa representa o radical 0-300~E ou respeetivamente X representa o radical 0-0(0)-11, ou b) X deve representar tua átomo de azoto , se ciclisar com obtenção de um composto de fórmula geral I (X»N), uma alquilsulfonilbidrazona de fórmula geral Ilb - 58 - ϊ

   tem os significados indicados para a fórmula I (Χ*ϊΤ) * — 2δ — Processo de acordo coa a reivindicação 1 caracterizado por se obterem esteroide-azois de fórmula (I) na qual X representam OH. - 3E ~ Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por se obterem esteroideazois de fórmula I na qual R^ representa um grupo acetilo. Processo de acordo cora a reivindicação 2 caracterizado por se obterem esteroide-azois de fórmula I na qual R*** representa um grupo metilsulfonil-(mesilo) - 59 -

   Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes esteroide-azois de fórmula geral I 1 *l!esil-17 <3C-metil-l 'H-ardrosta-4,15-dieno/J » 2-c7pirazol-l 7 |3>-o L 4.17 fJf-Piaetil-l ‘-mesi1-1 'H-androsta-4,15-dienoβ>,2-c7pirazol--17β “Ol 17 <£-Stinil-l * -mesil-1 *E-andros t a-4,15-dieno/5 *2--c7pirazol--17 β-οΐ 17 (^-Etinil-1f -me si 1 -4-m31 i i -1' E-androsta-4,15-dieno/J,2-^7-pirazol-17 β-ol 17 (C -Cloroetinil-1 f-mesil-l1 H-androsta-4,15-dieno/3,2-e 7-piraz 0X-I7 -ol 1? oç-Bromoetinil-1 *-mesil-l *E-androsta-4,15-dieno/íT, 2-c7- pirazol-17 β-οΐ 1 * -blesil-17 βζ-propino-l-âl-l *H-androsta-4,15-dieno/3,2-cJ- \ pirazol-17 (*>-ol l^ácetoxi- 1?CC -metil-1,H-androsta-4,13-dieno/5i2-ç7pirazol-—17 jb -o l 1*~Aeetoxi«4,17 cc-dimetil-l *E-androsta-4,15-dieno/j ,2-c7pi~ razol-17 β-οΐ 1 *-ilesil-17 <K -metil-6-met ileno-1 * H-andr0 st a-4,15-dieno^ ,2--c7pirazol-17 j^-ol 1f-Mesil-17 flC-metil-6-metileno-l 'H-anárosta-4-eno^,2-ç7-pirazol-17 -ol 6,6-Etileno -1 * aesi 1 -17 oC -me til-21 il-andro st a-4~enoi/3,2-c7 pirazol-17 β-οΐ 4.17 cc -Dimetil-11-mesil-6-metileno-lΉ-androsta-4-eno/5,2--c7pi^a20l-17 f> -ol 7 cc,17 θζ-Dimetil-l r-mesil-l <H-androsta-4-eno^,2-c7pirazol-. -17 P-0I - 60 4 %

   1 · -;âe sil-4 , 7<z*l 7 oc-trimetil-1 *H-and3?Qsta-4-e]io/5 * 2-c7pirazol--17 /l-ol . 1 '-áesil-7 <£-me t il-17 <%.-vini 1-1 'H-androsta-4-eno/5í2“27Pira“ zol-17 /5 -ol 1 * -í.íesil-17 cC-nietíil-l^o^lô cG-metileno-1 *Handrosta-4-eTio/3,2--c_7pirazol-17 ft>~ol I * *-;'i©sil-17 cc-metil-ll-metileno-1 ’-androsta-4-e:no/5,2-c7pi£a-zol-17/^-pl» II β-fluor-l *-me si 1-17 cC^metil-l ,H-aT?drosweno/5*2-c7pi^azol--17>-ol, 1 *-idesIl~17 ít-metil-7 <3&*-vinil-l 'H-androsta-4-ena£5 ,2-e7pira-zol-17 ρ>-<?1* 2 *-..¾sil-4,17&-dimetil-2'H-triazolo/# * ,5 *: 2 ,^7andro sta-4--en-17 fi-ol, 2f-Uesil-17^ -metil-2'H-triazol^i·1,5’:2,$7androsta-4-enal7-β -ol, . 2'-;iesil-l7 -metil-2*H-ti:'iazolo/4! ,5*;2,37androsta-4,15--dieno-17 β-οΐ» 2»-,.ιΘsil-4,17oC-dimetil-2?#-triazolo/£* ,$♦ ?2,janeiros ta--4 ,15-dieno-17 p » 6,6-Etileno-2*-mesil-17 cc-me til-2'H-triazolo/4' ,5' ;2,37an- di?osta-4-eno-17 (^-ol* 1 2'~iesil-17 Λ·“®·βΐϋ-7 <z-vinil-2*H-triazolo^í' ,5* :2,37andros-ta-4-en.o-17/^ -o1 * 2'-*iesil-7<£ ,17ar-diiaetil-2'H-triazolo/?' *5’ :2,J?androsta-4--eno-17/3 -ol, 2'-iílesil-17tf -metil^H-triazolo^* ,5* i2,^7a.ndrosta-4,6-dieno--17/i-ol, 2*-í,íesil-17 tf-metil-ll-aetilena-2 'H-triazolo/jí' ,5' :2,^7andros-ta-4-eno-l 7 /> -ol *
2. 11 -Pluor-2 * -mesil-17 úí-metil-2 *E-triazolo/4 * ,5 *: 2 ,^7andros-* ta-4-eno-17 P -ol * - 61 - 6® - « 6. - 6® - « 6.

   Processo para a preparação de composições farmacêuticas caraeterizado por se incorporar como ingrediente activo, numa quantidade que permita administrar diariamente 10 a 1000 mg da substância activa» de um composto de fórmula geral I, quando obtido por um processo de acorde com as reivindicações anteriores» em combinação com substâncias veiculares farmacêuticamente aceitáveis. A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 4 de Julho de 1990» sob o m, P·40 21 433.8♦ Lisboa, 3 de Julho de 1991 0 A®SIH3 OMCIAL BA FB0?SIS»ABS1 EÍBIJOTIM.

   -· -SP-