PT1322660E

PT1322660E - 17-alfa-fluoroalquilesteróides, processo para a sua preparação e composições farmacêuticas contendo estes compostos

Info

Publication number: PT1322660E
Application number: PT01982167T
Authority: PT
Inventors: Sven Ring; Walter Elger; Guenter Kaufmann; Ralf Wyrwa
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 2000-09-29
Filing date: 2001-09-28
Publication date: 2007-01-31
Also published as: EE200300124A; CA2422056A1; DK1322660T3; HRP20030334A2; ZA200303216B; DE10049736A1; HK1061860A1; ATE338054T1; UA76125C2; AU1382202A; ES2272550T3; EA005772B1; EP1322660A2; IL154828A; BG107763A; JP2004509971A; CN1466592A; NO325058B1; YU22903A; SK5192003A3

Description

DESCRIÇÃO "17-ALFA-FLUOROALQUILESTERÓIDES, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO ESTES COMPOSTOS" A invenção refere-se a 17-metilenoesteróides, processo para a sua preparação e composições farmacêuticas contendo estes compostos. Os compostos de acordo com a invenção possuem actividade androgénica.

Os compostos 17-perfluoroalquilados da série estrano e 13-etil-gonano são conhecidos. 17β-1ι1άΓθχϊ-17α-^1ί luorometil-estr-4-en-3-ona, 17p-hidroxi-17a-trifluorometil-estra-4,9-dien-3-ona e 17β-ϊιίάηοχί-17α-^1ί1υοηοιη€^1-θ3^3-4, 9, ll-trien-3-ona, 13-θ^1-17β-ϊιίάηοχί-17α-^ίί luorometil-gon-4-en-3-ona, 13-etil-17β-ϊιίάηοχί-17α-^ίίluorometil-gona-4, 9-dien-3-ona e 13-etil-17β-ϊιίά^χί-17α-^ίΐ1υο^ιη6^1^οη3-4,9,ll-trien-3-ona foram descritos em Sei. China, Ser. B: Chem. (1997), 40(3), 294-301, CN 94-11218 e Bioorg. Med. Chem. Lett. (1995), 5(17), 1899-1902, respectivamente. Os compostos devem apresentar actividade gestagénica. A 17β-ϊιίά^χί-17α-^ίίluorometil-androst-4-en-3-ona está descrita como produto intermediário no documento WO 9313122. Não são conhecidos até à data esteróides 17-pentafluoroetilalquilados da série estrano ou androstano. A presente invenção disponibiliza 17a-fluoroalquilesteróides da fórmula geral (I) 1

onde R1 representa um grupo alquilo-Ci-4, R2 representa um grupo hidroxilo, um grupo OC (0) -R20 ou OR21, em que R20 e R21 significam um grupo alquilo-Ci-12/ um grupo cicloalquilo-C3-8, um grupo arilo ou um grupo arilalquilo-Ci-4, R3 representa um residuo da fórmula CnF2n+i/ em que n = 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, R4 e R5 representam, respectivamente, um átomo de hidrogénio, em conjunto uma ligação dupla ou uma ponte metileno, R5 e R6 representam, respectivamente, um átomo de hidrogénio, em conjunto uma ligação dupla ou uma ponte metileno, ESTERÓIDE representa um sistema anelar de tipo esteróide ABC das fórmulas parciais A, B, C, D, E e F:

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em que se pode encontrar uma ligação dupla adicional na posição 1,2 em A e C e se podem encontrar uma ou duas ligações duplas adicionais na posição 8,9 e posição 11,12 em B, R7 significa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo ou um grupo trifluorometilo, X significa um átomo de oxigénio ou dois átomos de hidrogénio, R8 significa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo, R9 significa um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo ou, em conjunto com R10, representa uma ligação dupla, R10 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo metilo ou etilo ou, em conjunto com R9, representa uma ligação dupla, R11 significa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo-Ci-4, um grupo nitrilo, um grupo hidroximetileno ou formilo, R12 significa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo-Ci-4 ou um grupo nitrilo, R11 e R12 significam em conjunto uma ponte metileno, a par dos significados mencionados anteriormente, R13 significa um átomo de hidrogénio ou, em conjunto com R7, uma ligação dupla, R14 e R15 representam, em conjunto, uma ligação dupla, um anel oxirano, um anel tiirano, um anel [2,3c] oxadiazole, um anel [3,2c]isoxazole ou um anel [3,2c]pirazole, Y representa um átomo de oxigénio ou de azoto, 3 em que as linhas serpenteadas em R7, R8, R11, R12, R13, R14 e R15 significam que estes substituintes podem estar em posição α ou β e se excluem os seguintes compostos: 17 p-hidroxi-17a-trifluorometil-androst-4-en-3-ona, 17 β-ϊιίάηοχ1-17α-^ί£ luorometil-estr-4-en-3-ona, 17 β-ϊιίά^χί-17α-^ί£ luorometil-estra-4,9-dien-3-ona, 17β-1ιίάΓθχϊ-17οί-^ϊ£1υοΓθΐηβΡΐ1-θ3Ρ^-4,9,ll-trien-3-ona, 13-etil-17p-hidroxi-17a-trifluorometil-gon-4-en-3-ona, 13-etil-17p-hidroxi-17a-trifluorometil-gona-4,9-dien-3-ona e 13-etil-17p-hidroxi-17a-trifluorometil-gona-4,9,ll-trien-3-ona·

Os compostos de acordo com a invenção possuem actividade androgénica.

Por "grupo alquilo-Ci-4", no entendimento da presente invenção, entende-se um resíduo alquilo ramificado ou de cadeia linear com 1 até 4 átomos de carbono. Como exemplos sejam mencionados um grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo ou terc-butilo.

Por "grupo alquilo-Ci-12", no entendimento da presente invenção, entende-se um resíduo alquilo ramificado ou de cadeia linear com 1 até 12 átomos de carbono. Como exemplos sejam mencionados um grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, terc-butilo, n-pentilo, i-pentilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3- dimetilbutilo, um grupo octilo, nonilo, decilo ou undecilo. 0 "grupo cicloalquilo-Cs-s" anteriormente mencionado significa, de acordo com a invenção, um grupo mono ou bicíclico, tal como, por exemplo, um grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. 4

Sob o termo "grupo arilo", no entendimento do presente pedido, entende-se um resíduo arilo substituído ou não substituído com 6 até 15 átomos de carbono, por exemplo um grupo fenilo, um grupo fenilo substituído, tal como um grupo halogenofenilo ou um grupo nitrofenilo ou um grupo naftilo.

Sob o termo "grupo arilalquilo-Ci-4", no entendimento do presente pedido, entende-se um resíduo alquilo substituído com um resíduo arilo que apresentam, em conjunto, 7 até 15 átomos de carbono, em que o resíduo arilo pode suportar substituintes adicionais, tal como, por exemplo, um átomo de halogéneo. Exemplos são um grupo benzilo livre ou substituído aromaticamente, tal como um grupo benzilo ou um grupo halogenobenzilo.

Sob o termo "átomo de halogénio" entende-se, no contexto da presente invenção, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 resíduo da fórmula CnF2n+i, em que n = 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, pode ser um resíduo fluoroalquilo ramificado ou de cadeia linear com 1 até 6 átomos de carbono, em que são exemplos, um grupo trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoro-n-propilo ou heptafluoro-iso-propilo, em que são preferidos, de acordo com a invenção, um grupo trifluorometilo ou pentafluorometilo.

Quando ESTERÓIDE representa um sistema anelar de tipo esteróide da fórmula parcial A, R7 significa, de um modo preferido, um átomo de hidrogénio, um átomo de cloro ou um grupo hidroxilo, R10, de um modo preferido, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo e R9, de um modo preferido, um átomo de hidrogénio ou um átomo de flúor. 5

Quando ESTERÓIDE representa um sistema anelar de tipo esteróide da fórmula parcial B, R7 significa, de um modo preferido, um átomo de hidrogénio, um átomo de cloro ou um grupo

Q hidroxilo e R , de um modo preferido, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo.

Quando ESTERÓIDE representa um sistema anelar de tipo esteróide da fórmula parcial C, R7 significa, de um modo preferido, um átomo de hidrogénio, um átomo de cloro ou um grupo hidroxilo e R11, de um modo preferido, um grupo hidroximetileno ou um grupo formilo ou R11 e R12, em conjunto, representam uma ligação dupla.

Quando ESTERÓIDE representa um sistema anelar de tipo esteróide da fórmula parcial D, R7 significa, de um modo preferido, um átomo de hidrogénio, um átomo de cloro ou um grupo hidroxilo, R8, de um modo preferido, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e R13 e R7 significam, de um modo preferido em conjunto, uma ligação dupla e Y significa de um modo preferido um átomo de oxigénio.

Quando ESTERÓIDE representa um sistema anelar de tipo esteróide da fórmula parcial E, R8 significa, de um modo preferido, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e R14 e R15 representam , de um modo preferido em conjunto, um anel tiirano ou um anel [3,2c] pirazole. Quando ESTERÓIDE representa um sistema anelar de tipo esteróide da fórmula parcial F, R11 significa, de um modo preferido, um grupo alquilo-Ci-4 ou um grupo nitrilo. R1 significa, de um modo preferido, um grupo metilo. 6 R2 significa, de um modo preferido, um grupo hidroxilo, um grupo formiloxilo, grupo acetiloxilo, grupo propioniloxilo, grupo butiriloxilo, grupo [(trans-4-butilciclo- hexil)carbonil]oxilo, grupo fenilpropioniloxilo, grupo iso-butiriloxilo, grupo heptaniloxilo ou grupo undecaniloxilo. R3 significa, de um modo preferido, um grupo trifluorometilo ou um grupo pentafluoroetilo. 17a-fluoralquilesteróides particularmente preferidos estão listados em seguida: 1) 17p-hidroxi-17a-trifluorometil-7a-metil-androst-4-en-3-ona, 2) 17β,4-di-hidroxi-17a-trifluorometil-androst-4-en-3-ona, 3) 17β-1ιϊάΓθχ1-17οί-^ϊί luorometil-4-cloro-androst-4-en-3-ona, 4) 17β-1ιϊάΓθχ1-17οί-^ϊί luorometil-4-bromo-androst-4-en-3-ona, 5) 17β-hidroxi-17α,4-bis(trifluorometil)-androst-4-en-3-ona, 6) 17 β, l^-di-hidroxi-17a-trifluorometil-androst-4-en-3-ona, 7) 17β, l^-di-hidroxi-17a-trifluorometil-9a-fluoro-androst-4-en-3-ona, 8) 17β-1ιίά^χί-17α-^ίί luorometil-androsta-1,4-dien-3-ona, 9) 17β-1οίά^χί-17α-^ίίluorometil-4-cloro-androsta-l, 4-dien-3-ona, 10) 17β, 4-di-hidroxi-17a-trifluorometil-androsta-1,4-dien-3-ona, 11) 17β-hidroxi-17α-trifluorometil-7α-metil-androsta-l,4-dien-3-ona, 12) 17β-1ι1ά^χ1-17α-^1ί luorometil-7a-metil-4-cloro-androst-1,4-dien-3-ona, 13) 17β-hidroxi-17α-ρentafluoroetil-androst-4-en-3-ona, 14) 17β-hidroxi-17α-ρentafluoroetil-7α-metil-androst-4-en-3-ona, 15) 17β,4-di-hidroxi-17a-pentafluoroetil-androst-4-en-3-ona, 16) 17β-1ιίά^χί-17α-ρθη53ί luoroetil-4-cloro-androst-4-en-3-ona, 7 17) 17p-hidroxi-17a-pentafluoroetil-4-bromo-androst-4-en-3-ona 18) 17 β-ϊιίάΓθχί-17α-ρθηΡ3£ luoroetil-4-trif luorometil-androst-4 en-3-ona, 19) 17 β,lip-di-hidroxi-17a-pentafluoroetil-androst-4-en-3-ona, 20) 17β,l^-di-hidroxi-17cx-pentafluoroetil-9a-fluoro-androst-4-en-3-ona, 21) 17β-ϊι1άΓθχ1-17α-ρθη£3£luoroetil-androsta-1,4-dien-3-ona, 22) 17β-1ιίάΓθχί-17α-ρθη£3£luoroetil-4-cloro-androsta-l, 4-dien-3-ona, 23) 17β,4-di-hidroxi-17a-pentafluoroetil-androsta-1,4-dien-3-ona, 24) 17β-hidroxi-17α-pentafluoroetil-4-trifluorometil-androsta-1,4-dien-3-ona, 25) 17β-hidroxi-17α-pentafluoroetil-7a-metil-androsta-l, 4-dien 3-ona, 26) 17β-hidroxi-17α-pentafluoroetil-7α-metil-4-cloro-androsta-l, 4-dien-3-ona, 21) 17β-ϊιίά^χί-17α-^ί£ luorometil-7a-metil-estr-4-en-3-ona, 28) 17β, 4-di-hidroxi-17a-trifluorometil-estr-4-en-3-ona, 2 9) 17β-ϊιίά^χί-17α-^ί£ luorometil-4-cloro-estr-4-en-3-ona, 30) 17β-ϊιίά^χί-17α-^ί£ luorometil-4-bromo-estr-4-en-3-ona, 31) 17β-ϊιίά^χί-17α,4-bis(trifluorometil)-estr-4-en-3-ona, 32) 17β-ϊιίά^χί-17α-^ί£ luorometil-7a-metil-estr-4,9-dien-3-ona, 33) 17β-ϊιίά^χί-17α-^ί£ luorometil-7a-metil-estra-4, 9, 11-trien 3-ona, 34) 17β-hidroxi-17α-pentafluoroetil-estr-4-en-3-ona, 35) 17 β-ϊι1άηοχ1-17α-ρθη53£ luoroetil-7a-metil-estr-4-en-3-ona, 36) 17 β,4-di-hidroxi-17a-pentafluoroetil-estr-4-en-3-ona, 31) 17β-Ηίάηοχί-17α-ρθη53£luoroetil-4-cloro-estr-4-en-3-ona, 38) 17β-Ηίάηοχί-17α-ρθη53£luoroetil-4-bromo-estr-4-en-3-ona, 39) 17p-hidroxi-17a-pentafluoroetil-4-trifluorometil-estr-4-en 3-ona, 40) 17β-ϊιίοΐΓθχί-17α-ρθηΡ3£luoroetil-estra-4, 9-dien-3-ona, 41) 17p-hidroxi-17a-pentafluoroetil-estra-4,9,ll-trien-3-ona, 42) 17β-ϊι1άηοχ1-17α-ροη£3£ luoroetil-7a-metil-estra-4,9-dien-3-ona, 43) 17β-ϊι1άηοχ1-17α-ροη£3£ luoroetil-7a-metil-estra-4, 9, 11-trien- 3-ona, 44) 13-ο£ί1-17β-1ιίάηοχί-17οί-£ηί£ luorometil-4-cloro-gon-4-en-3-ona, 45) 13-etil-17β,4-di-hidroxi-17a-trifluorometil-gon-4-en-3-ona 4 6) 13-ο£ί1-17β-1ιίάηοχί-17οί-£ηί£ luorometil-7a-metil-gon-4-en-3 ona, 47) 13-ο£ί1-17β-1ιίάηοχί-17οί-£ηί£luorometil-7a-metil-gona-4, 9-dien-3-ona, 48) 13-ο£ί1-17β-1ιίάηοχί-17οί-£ηί£ luorometil-7a-metil-gona-4,9,ll-trien-3-ona, 49) 13-ο£ί1-17β-1ιίάηοχί-17οί-ροη£3£luoroetil-gon-4-en-3-ona, 50) 13-etil-17β-hidroxi-17α-pentafluoroetil-7α-metil-gon-4-en-3-ona, 51) 13-ο£ϋ-17β,4-di-hidroxi-17a-pentafluoroetil-gon-4-en-3-ona, 52) 13-ο£ί1-17β-1ιίάηοχί-17οί-ροη£3£ luoroetil-4-cloro-gon-4-en-3-ona, 53) 13-ο£ί1-17β-1ιίάηοχί-17οί-ροη£3£ luoroetil-4-bromo-gon-4-en-3 ona, 54) 13-ο5ί1-17β-1ιίάηοχί-17οί-ροη53:£ luoroetil-4-trif luorometil-gon-4-en-3-ona, 55) 13-ο£ϋ-17β-1η1άηοχ1-17α-ροη£3£ luoroetil-gona-4, 9-dien-3-ona, 56) 13-ο£ί1-17β-1ιίάηοχί-17οί-ροη£3£luoroetil-gona-4, 9, 11-trien-3-ona, 9 57) 13-etil-17p-hidroxi-17a-pentafluoroetil-7a-metil-gona-4,9-dien-3-ona, 58) 13-θ1:ί1-17β-ΜάΓθχί-17α-ρθηΡ3£ luoroetil-7a-metil-gona-4,9,ll-trien-3-ona, 59) 17p-hidroxi-17a-trifluorometil-5a-androstan-3-ona, 60) 17β-ϊιίάΓθχί-17α-ρθηΡ3£ luoroetil-5a-androstan-3-ona, 61) 17β-ΜάΓθχί-17οί-£Γί£ luorometil-7a-metil-5a-androstan-3-ona, 62) 17β-1ιίάΓθχί-17α-ρθη£3£ luoroetil-7a-metil-5a-androstan-3-ona, 63) 17p-hidroxi-17a-trifluorometil-2-hidroximetilen-5a-androstan-3-ona, 64) 17p-hidroxi-17a-pentafluoroetil-2-hidroximetilen-5a-androstan-3-ona, 65) 17p-hidroxi-17a-trif luorometil-2a-metil-5a-androstan-3-ona, 66) 173-hidroxi-17a-pentafluoroetil-2a-metil-5a-androstan-3-ona, 67) 17 β-ϊιίάΓθχί-17α-1:Γί£ luorometil-la-metil-5a-androstan-3-ona, 68) 17β-hidroxi-17a-pentafluoroetil-la-metil-5a-androstan-3-ona, 69) 17β-ϊιίάΓθχί-17α-1::ι:ί£luorometil-5a-androst-2-eno, 70) 173-hidroxi-17a-pentafluoroetil-5a-androst-2-eno, 71) 173-hidroxi-17a-trif luorometil-2-metil-5a-androst-2-eno, 12) 17β-1ιίάΓθχί-17οί-ρΘη£3£ luoroetil-2-metil-5a-androst-2-eno, 73) 17β-1ιίάΓθχί-17οί-£Γί£luorometil-2-ciano-5a-androst-2-eno, 7 4) 17 β-ΜάΓθχί-17α-ρΘη£3£luoroetil-2-ciano-5a-androst-2-eno, 75) 17β-ϊιίάΓθχί-17α-£Γί£ luorometil-2-f ormil-5a-androst-2-eno, 76) 17β-ΗίάΓθχί-17α-ρθη£3£luoroetil-2-formil-5a-androst-2-eno, 77) 17β-hidroxi-17a-trifluorometil-[2,3c]oxadiazole-5a-androstano, 78) 173-hidroxi-17a-pentafluoroetil- [2,3c] oxadiazole-5a-androstano, 10 7 9) 17 β-hidroxi-17α-trifluorometil-[3,2c]isoxazole-5a- androstano, 80) 17β-hidroxi-17a-pentafluoroetil - [3,2c] isoxazole-5a-androstano, 81) 17β-ϊι1άΓθχ1-17α-1:Γΐ£luorometil - [3,2c]pirazole-5a-androstano, 82) 17β-ϊι1άΓθχ1-17α-ρθη£3£luoroetil - [3,2c]pirazole-5a-androstano, 83) 17β-ϊι1άΓθχ1-17α-£Γΐ£1υοΓθΐηθ£ΐ1-2β, 3β-θρί£ίο-5α-3ηάΓθ3£3ηο, 84) 17β-hidroxi-17a-pentafluoroetil-2β,3β-θρί£ίο-5α-3ηάΓθ3£3ηο, 85) 17β-1ιίάΓθχί-17α-£Γί£luorometil-2a, 3a-epitio-5a-androstano, 8 6) 17β-hidroxi-17a-pentafluoroetil-2a, 3a-epitio-5a-androstano, 87) 17β-hidroxi-17α-trifluorometil-2-oxa-5a-androstan-3-ona, 8 8) 17 β-ϊι1άΓθχ1-17α-ρθη£3£ luoroetil-2 -oxa-5a-androstan-3-ona, 89) 17β-hidroxi-17a-trifluorometil-5a-androst-l-en-3-ona, 90) 17β-hidroxi-17a-pentafluoroetil-5a-androst-l-en-3-ona, 91) 17 β-hidroxi-17 a-trifluorometil-1-metil-5a-androst-l-en-3-ona, 92) 17 β-ϊι1ά^χ1-17α-ρ6Γ^3£ luoroetil- 1-met il-5a-androst-l -en-3-ona, 93) 17β-hidroxi-17a-trifluorometil-2-metil-5a-androst-l-en-3-ona e 94) 17 β-ϊι1ά^χ1-17α-ροη£3£ luoroetil-2-metil-5a-andros t-l-en-3-ona.

Um objecto adicional da presente invenção é o processo para a preparação de 17a-fluoroalquilesteróides da fórmula geral (I), em que compostos da fórmula geral (II) 11

na qual R1, R4, R5, R6 e ESTERÓIDE, têm o significado indicado na reivindicação 1, são transformados na presença de fluoreto com perf luoroalquiltrialquilsilanos, (Alqu) 3SiCnF2n+i, ou com f luoroalquil-litio, LiCnF2n+ií ou reagentes de f luoroalquilo de Grignard, ZMgCnF2n+i/ em que n = 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, m > 1 e m+o = 2n, Z é um átomo de cloro, bromo ou iodo e alqu é um residuo alquilo-Ci-4. A introdução da cadeia 17-a-alquilo fluorada pode realizar-se por adição de (perfluoralquil)trimetilsilanos na presença de fluoreto (reagente de Ruppert e seus homólogos, J. Org. Chem. 1991, 56, 984-989) ou por adição de fluoroalquil-litio ou reagentes de fluoroalquilo de Grignard no grupo 17-oxo da fórmula geral II. A introdução de cadeias de 17a- perfluoroalquilo pode realizar-se por adição de perfluoroalquil-litio no grupo 17-oxo da fórmula geral II (Tetr. Lett. 1985, 26, 5243; J. Org. Chem. 1987, 52, 2481).

Os substituintes R4, R5 e R6 mencionados na fórmula geral II são introduzidos no anel esteróide-D convenientemente antes da introdução da cadeia 17a-alquilo fluorada, segundo métodos conhecidos do especialista.

Para a preparação dos compostos da fórmula geral II com as estruturas parciais A até F pode-se recorrer a corpos de base esteróides conhecidos. 12

Pode-se utilizar, por exemplo, os seguintes corpos de base esteróides:

Para o corpo de base esteróide A: androst-4-en-3,17-diona e desidroepiandrosterona.

Para o corpo de base esteróide B: 19-nortestosterona e 3,3-dimetoxi-estr-5(10)-17-ona (documento DD 79-213049).

Para os corpos de base esteróides C, D ou E: epiandrosterona.

Para o corpo de base esteróide F: 5a-androst-2-en-17-ona a partir de epiandrosterona (documento US-A-3098851).

Os grupos funcionais contidos nas estruturas parciais dos materiais de partida para os corpos de base esteróides A até F podem ser eventualmente protegidos, segundo métodos conhecidos do especialista.

Grupos ceto podem assim ser protegidos nos materiais de partida das estruturas parciais A até F como cetais ou tioacetais, segundo métodos conhecidos do especialista. A introdução dos substituintes R7 até R15 nas estruturas parciais A até F pode realizar-se tanto antes como também depois da incorporação da cadeia 17a-alquilo fluorada, segundo métodos conhecidos do especialista.

Os compostos de acordo com a invenção possuem actividade androgénica, como ilustram as afinidades de ligação a receptor seguintes ao receptor de androgénio. 13

Composto RBA % Testosterona 35 R 1881 (Metiltrienolona) 100 17β,4-di-hidroxi-17a-trifluorometil-estr-4-en-3-ona 15 17 β-ϊιίά^χί-17α-^ίί luorometil-7a-metil-estr-4-en-3-ona 40 17β-]ιίά^χί-17α-^ίί luorometil-4-cloro-estr-4-en-3-ona 41 17 3~hidroxi-17a-trifluorometil-androst-4-en-3-ona Exemplo 9, 4 comparativo 17p-hidroxi-17a-trifluorometil-4-cloro-androst-4-en-3-ona 20 17 β, 11 β-άί-1ιίά^χί-17α-^ίί luorometil-androst-4-en-3-ona 8, 6 17 β-]ιίά^χί-17α-^ίί luorometil-7a-metil-androst-4-en-3-ona 30 17β-hidroxi-17α-pentafluoroetil-estr-4-en-3-ona 21 17 β-hidroxi-17α-pentafluoroetil-7a-metil-estr-4-en-3-ona 34 17β,4-di-hidroxi-17a-pentafluoroetil-estr-4-en-3-ona 20 17β-hidroxi-17α-pentafluoroetil-4-cloro-estr-4-en-3-ona 27

Estes resultados de teste abrem múltiplas possibilidades aos compostos da fórmula geral (I) de acordo com a invenção para o controlo de fertilidade no homem, a terapia de substituição hormonal (HRT) no homem e na mulher ou o tratamento de doenças condicionadas hormonalmente no homem e na mulher, tal como, por exemplo, endometriose, carcinoma mamário ou hipogonadismo.

Objecto da presente invenção são também portanto composições farmacêuticas que contêm pelo menos um 17a-fluoroalquilesteróide da fórmula geral (I), eventualmente em conjunto com substâncias auxiliares e de suporte farmaceuticamente aceitáveis.

Estas composições farmacêuticas e fármacos podem estar previstas para a aplicação oral, rectal, vaginal, subcutânea, 14 percutânea, intravenosa ou intramuscular. Estas contêm, a par de agentes de suporte e/ou de diluição habituais, pelo menos um composto da fórmula geral I.

Os fármacos da invenção são preparados de modo conhecido, com um doseamento adequado, com as substâncias de suporte ou agentes de diluição sólidos ou líquidos habituais e as substâncias auxiliares fármaco-técnicas habitualmente utilizadas de acordo com o tipo de aplicação desejado. As preparações preferidas consistem numa forma de administração que é adequada para a aplicação oral. Tais formas de administração são, por exemplo, comprimidos, comprimidos revestidos por película, drageias, cápsulas, pílulas, pós, soluções ou suspensões, ou também formas de depósito.

Obviamente que também se consideram preparações parentéricas, tal como, soluções para injecção. Como preparações sejam também mencionadas, além disso, por exemplo, supositórios e meios para a aplicação vaginal.

Os comprimidos correspondentes podem ser obtidos, por exemplo, por mistura da substância activa com substâncias auxiliares conhecidas, por exemplo, agentes de diluição inertes, tal como, dextrose, açúcar, sorbitol, manitol, polivinilpirrolidona, agentes desintegrantes, tal como amido de milho ou ácido algínico, agentes aglutinantes, tal como amido ou gelatina, agentes antiaderentes, tal como estearato de magnésio ou talco e/ou agentes para a obtenção de um efeito de depósito, tal como carboxipolimetileno, carboximetilcelulose, ftalato de acetato de celulose ou acetato de polivinilo. Os comprimidos podem também consistir em várias camadas. 15

As drageias podem ser preparadas, correspondentemente, por revestimento de núcleos preparados analogamente aos comprimidos com meios utilizados habitualmente em revestimentos de drageias, por exemplo, polivinilpirrolidona ou goma-laca, goma-arábica, talco, óxido de titânio ou açúcar. 0 invólucro da drageia pode também consistir, neste caso, em várias camadas, em gue podem ser utilizadas as substâncias auxiliares mencionadas acima no caso dos comprimidos.

As soluções ou suspensões com os compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção podem conter adicionalmente agentes melhoradores de sabor, tal como sacarina, ciclamato ou açúcar, bem como, p. ex., aromatizantes, tal como vanilina ou extracto de laranja. Estas podem conter, além disso, substâncias auxiliares de suspensão, tal como carboximetilcelulose de sódio ou conservantes, tal como, p-hidroxibenzoatos.

As cápsulas contendo os compostos da fórmula geral I podem ser preparadas, por exemplo, misturando o(s) composto(s) da fórmula geral I com um suporte inerte, tal como lactose ou sorbitol, e encapsulando em cápsulas de gelatina.

Os supositórios adequados podem ser preparados, por exemplo, por mistura com agentes de suporte previstos para o efeito, tal como gorduras neutras ou polietilenoglicol ou seus derivados.

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção sem a restringirem. 16

Exemplo comparativo 1 17β-1ιίοΐ3:οχί-17α-ίΓί£ luorometil-androst-4-en-3-ona

Dissolvem-se 10 g de 3p-acetoxi-desidroepiandrosterona em 300 mL de THF e misturam-se com 0,5 g de fluoreto de tetrabutilamónio. Adicionam-se lentamente, gota a gota, sob agitação à temperatura ambiente 15 mL de trifluorometiltrimetilsilano e agita-se 3 horas. Adiciona-se depois 200 mL de solução semi-concentrada de hidrogenocarbonato de sódio e separa-se o THF por destilação em vácuo. Extrai-se o resíduo três vezes com 100 mL de éster etílico do ácido acético. Secam-se as fases orgânicas reunidas, concentram-se e cromatografam-se em sílica gel. Obtêm-se 12 g de 3β-3σβ^χϊ-17β-trimetilsililoxi-17α-trifluorometil-androst-5-eno.

Dissolvem-se 12 g de 3β-3θθίοχί-17β-^ίιηθ£ίΐ8ί1ί1οχ1-17α-trifluorometil-androst-5-eno em 100 mL de THF e misturam-se à temperatura ambiente com 20 mL de ácido fluorídrico a 30%. Após 3 horas, verte-se sobre 200 mL de solução amoniacal a 12%, extrai-se, 3 vezes, com 100 mL de éster acético, seca-se os extractos orgânicos e concentra-se. Obtêm-se 9 g de 33-acetoxi-17β-ϊιίάηοχί-17α-^ί£ luorometil-androst-5-eno, o qual é dissolvido em 300 mL de metanol e misturado com 6 g de hidróxido de potássio. Após 30 min. de agitação à temperatura ambiente neutraliza-se com ácido clorídrico 2 N e remove-se o metanol em vácuo. Extrai-se o resíduo, 4 vezes, com 100 mL de éster etílico do ácido acético e secam-se e concentram-se os extractos orgânicos reunidos. Obtêm-se 7,5 g de 3β, 17β-όί-1ιίάηοχί-17α-trifluorometil-androst-5-eno, o qual é aquecido, em refluxo, 3 horas, com 80 mL de ciclo-hexanona, 5 g de triisopropanolato de alumínio e 250 mL de tolueno. Deixa-se arrefecer, mistura-se com 17 200 mL de solução de tartarato de sódio e potássio 2 N, separa-se a fase orgânica e extrai-se posteriormente, 2 vezes, com 100 mL de éster etílico do ácido acético. Concentram-se as fases orgânicas reunidas, purifica-se cromatograficamente o resíduo e recristaliza-se a partir de metanol. Obtém-se 17β-ϊιίάηοχί-17α-trifluorometil-androst-4-en-3-ona. RMN de (DMSO-D6): 0,89 (s, 3H, H-18), 1,15 (s, 3H, H-19), 5,62 (s, 1H, H-4) RMN de 19F: -75,3

Exemplo 2 17β-]ι1άηοχί-17α-ίη11 luorometil-7a-metil-androst-4-en-3-ona

Ferve-se, 30 minutos em refluxo, 7 g de 17p-hidroxi-17a-trifluorometil-androst-4-en-3-ona com 8,5 g de cloranil em 200 mL de terc-butanol. Deixa-se arrefecer e concentra-se até à secura. O resíduo é cromatografado em sílica gel. Para a purificação adicional recristaliza-se a partir de diclorometano/hexano. Obtém-se 17β-1ιίάηοχί-17α-^1ίluorometil-androsta-4,6-dien-3-ona. RMN de ΧΗ: 1,04 (s, 3H, H-18), 1,13 (s, 3H, H-19), 5,69 (s, 1 H, H-4), 6,11 (m, 2H, H-6, H-7) RMN de 19F: -75,3 A uma solução de iodeto de metilmagnésio (preparada a partir de 2,5 g de magnésio e 6,4 mL de iodeto de metilo em 80 mL de éter dietílico) adicionam-se 80 mL de THF, arrefece-se aos -5 °C e adiciona-se 1 g de acetato de cobre mono-hidratado, dissolvido em 50 mL de THF. Arrefece-se aos -20 °C, adiciona-se depois, gota a gota, uma solução de 5 g de 17p-hidroxi-17a- 18 trifluorometil-androsta-4,6-dien-3-ona em 80 mL de THF. Após 2 horas, verte-se sobre água gelada / ácido sulfúrico 2 N e extrai-se, 3 vezes, com 80 mL de éster acético. Seca-se e concentra-se o extracto orgânico. Cromatografa-se o residuo em sílica gel. Para a purificação adicional recristaliza-se a partir de éster acético. Obtém-se 17p-hidroxi-17a- trifluorometil-7a-metil-androst-4-en-3-ona. RMN de 1R: 0,77 (d, J=7Hz, 3H, Η-7-metilo) , 0,99 (s, 3H, H-18), 1,20 (s, 3H, H-19), 5,73 (m, 1H, H-4) RMN de 19F: -75,3

Exemplo 3 17p-hidroxi-17a-trifluorometil-4-cloro-androst-4-en-3-ona

Etapa 1 17β-1ιίάηοχί-17α-ίηί£ luorometil-4 ξ, 5 ξ-epoxi-androstan-3-ona

Dissolvem-se 2 g de 17p-hidroxi-17a-trifluorometil-androst-4-en-3-ona em 120 mL de metanol, bem como 70 mL de THF, e mistura-se a 10 °C com 20 mL de solução de peróxido de hidrogénio (35%). Adicionam-se, sob agitação, 5 mL de solução de hidróxido de sódio a 10% e agita-se 3 horas. Concentra-se a solução reaccional aos 50 mL, mistura-se depois com 50 mL de diclorometano e 25 mL de água e separa-se a fase orgânica. Lava-se com solução semi-concentrada de tiossulfato, seca-se e concentra-se até à secura. O resíduo obtido consiste numa mistura de epóxidos 4α,5a ou 4β,5β e é empregue sem purificação adicional na etapa seguinte. 19

Etapa 2 173-hidroxi-17a-trifluorometil-4-cloro-androst-4-en-3-ona

Dissolvem-se 2 g de mistura de epóxido (etapa 1) em 200 mL de acetona e misturam-se a 5 °C com 12 mL de ácido cloridrico concentrado. Após 2 horas, neutraliza-se com solução de soda e remove-se a acetona. Extrai-se o residuo com diclorometano. Secam-se e concentram-se os extractos orgânicos. Após cristalização a partir de diclorometano/hexano, obtém-se 17β-hidroxi-17g-trifluorometil-4-cloro-androst-4-en-3-ona. RMN de ΧΗ: 0,99 (s, 3H, H-18), 1,24 (s, 3H, H-19) RMN de 19F: -75,3

Exemplo 4 17β,4-di-hidroxi-17g-trifluorometil-androst-4-en-3-ona

Dissolvem-se 2 g de mistura de epóxido (etapa 1, preparação de 17β-hidroxi-17g-trifluorometil-4-cloro-androst-4-en-3-ona) em 20 mL de ácido acético, o qual contém 2% em volume de ácido sulfúrico concentrado. Mantém-se a solução 24 h em repouso a 10 °C. Mistura-se em seguida com 200 mL de éster etilico do ácido acético e neutraliza-se com solução de soda. Seca-se e concentra-se a fase orgânica. Cromatografa-se o residuo em silica gel e cristaliza-se a partir de éster etilico do ácido acético / hexano. RMN de XH: 0,99 (s, 3H, H-18), 1,19 (s, 3H, H-19), 6,10 (s, 1H, 4-OH) RMN de 19F: -75,3 20

Exemplo 5 17β-1ίίοΐΓθχί-17α-1:Γί£luorometil-androst-1,4-dien-3-ona

Agitam-se 2 g de 17β-1ιίά^χί-17α-^ί£ luorometil-androst-4-en-3-ona com 1,8 g de DDQ em 60 mL de tolueno, 60 horas a 85 °C. Separa-se por filtração do precipitado, lava-se posteriormente com tolueno e concentra-se o filtrado. Cromatografa-se o resíduo em sílica gel e recristaliza-se a partir de éster etílico do ácido acético.

RMN de 9Η: 1,02 (s, 3H, H- 18) , 1,24 (s, 3H, H- -19) , 6,07 (m, 1H H-4), 6,22 (dd, J =1,6, 10 Hz, 1H, H- -2) , 7,04 (d, J = 10 Hz, 1H H-l) RMN de 19F: -75,4

Exemplo 6 17β-1ιίά^χί-17α-^ί£luorometil-4-cloro-androsta-l, 4-dien-3- ona

Preparação a partir de 17β-ϊιίά^χί-17α-^ί£ luorometil-4-cloro-androst-4-en-3-ona analogamente à instrução para 17β-hidroxi-17a-trifluorometil-androsta-1,4-dien-3-ona. RMN de ΧΗ: 1,02 (s, 3H, H-18) , 1,31 (s, 3H, H-19), 6,36 (d,J=10 Hz, 1H, H-2), 7,07 (d, J = 10 Hz, 1H, H-l) RMN de 19F: -75,8 21

Exemplo 7 17 β-ΕίάΓθχί-17α-ίΓί£luorometil-7a-metil-estr-4-en-3-ona

Etapa 1 7g-metil-estr-4-en-3,17-diona

Dissolvem-se 10 g de 17p-hidroxi-7a-metil-estr-4-en-3-ona (preparação: Steroids 1963, 317) em 200 mL de acetona e oxidam- se -20 °C com 15 mL de ácido cromosulf idrico 8 N. Terminada a reacção, adicionam-se 10 mL de metanol e deixa-se aquecer até à temperatura ambiente. Remove-se os solventes em vácuo e mistura-se o residuo com 300 mL de água, em que o produto precipita. Filtra-se por sucção e obtêm-se 6,5 g de 7a-metil-estr-4-en-3,17-diona.

Etapa 2 3, 3-etilenoditio-7a-metil-estr-4-en-17-ona

Dissolvem-se 5 g de 7a-metil-estr-4-en-3,17-diona em 50 mL de metanol e misturam-se com 3 mL de etanoditiol. Adicionam-se 1,5 mL de trifluoreto de boro-dietileterato e agita-se 2 horas à temperatura ambiente, em que o produto recristaliza. Filtra-se por sucção e obtêm-se 6 g de 3,3-etilenoditio-7g-metil-estr-4-en-17-ona. 22

Etapa 3 17β-ΗίάΓθχί-17α-ίΓί£luorometil-7a-metil-estr-4-en-3-ona

Misturam-se 5 g de 3,3-etilenoditio-7a-metil-estr-4-en-17-ona à temperatura ambiente em 150 mL de THF com 0,25 g de fluoreto de tetrabutilamónio e adicionam-se lentamente, gota a gota, 8 mL de trif luorometiltrimetilsilano. Após 3 horas de agitação, adicionam-se 200 mL de solução semi-concentrada de hidrogenocarbonato de sódio e separa-se o THF por destilação em vácuo. Extrai-se o residuo, três vezes, com 100 mL de éster etilico do ácido acético. Secam-se e concentram-se as fases orgânicas reunidas e cromatografam-se em silica gel. Obtêm-se 3 g de 17β-^ίιηβ^ΐ3ί1ί1οχί-17οί-^ί£1υοηοιηθ^1-3,3-etilenoditio-7a-metil-estr-4-eno.

Dissolvem-se 3 g de 17β-£ηϊιηθ£ϊΐ5ϊ1ϊ1οχϊ-17οί-trifluorometil-3,3-etilenoditio-7a-metil-estr-4-eno em 40 mL de THF e misturam-se à temperatura ambiente com 5 mL de ácido fluoridrico a 30%. Após 3 horas, verte-se sobre 200 mL de solução amoniacal a 12%, extrai-se, 3 vezes, com 100 mL de éster acético, seca-se os extractos orgânicos e concentra-se. Recolhe-se o residuo em 100 mL de metanol a 95%, mistura-se com 9 mL de iodeto de metilo, bem como 2,5 g de carbonato de cálcio e aquece-se 20 horas em refluxo. Após o arrefecimento, filtra-se por sucção e concentra-se o filtrado até à secura. Cromatografa-se o residuo em silica gel e cristaliza-se a partir de diclorometano/hexano. Obtém-se 17β-1ιϊάΓθχϊ-17οί-^ϊ£ luorometil- 7cx-metil-estr-4-en-3-ona. RMN de XH (D6-DMSO): 0,70 (d, J = 7,7 Hz, 3H, 7-metilo), 0,93 (s, 3H, H-18), 5,71 (s, 1H, H-4) RMN de 19F: -75,5 23

Exemplo 8 17β-ΗίάΓθχί-17α-ΕΓί£luorometil-4-cloro-estr-4-en-3-ona_e 17β,4-di-hidroxi-17a-trifluorometil-estr-4-en-3-ona

Etapa 1 17β-ΗίάΓθχί-17α-ίΓί£luorometil-estr-4-en-3-ona

Dissolvem-se 10 g de 3,3-dimetoxi-estr-5(10)-en-17-ona em 300 mL de THF e misturam-se com 0,5 g de fluoreto de tetrabutilamónio. Sob agitação à temperatura ambiente, adicionam-se lentamente, gota a gota, 15 mL de trifluorometiltrimetilsilano e agita-se 3 horas. Adiciona-se depois 200 mL de solução semi-concentrada de hidrogenocarbonato de sódio e separa-se o THF por destilação em vácuo. Extrai-se o residuo, três vezes, com 100 mL de éster etílico do ácido acético. Seca-se e concentra-se os extractos orgânicos reunidos. Obtém-se 17β-^ίΐΐ^ίΐ3ί1ί1οχί-17α-όΓί£ luorometil-3,3-dimetoxi-estr-5(10)-eno.

Dissolvem-se 12 g de 17β-^ίιηβίίΐ5ί1ί1οχί-17α-trifluorometil-3,3-dimetoxi-estr-5(10)-eno em 100 mL de THF e misturam-se à temperatura ambiente com 20 mL de ácido fluorídrico a 30%. Após 24 horas, verte-se sobre 200 mL de solução amoniacal a 12%, extrai-se, 3 vezes, com 100 mL de éster acético, secam-se os extractos orgânicos e concentram-se. Purifica-se o residuo por cromatografia em sílica gel e obtém-se 173-hidroxi-17a-trif luorometil-estr-4-en-3-ona. 24 RMN de XH (CDC13) : 1,00 (s, 3H, H-18), 5,82 (s, 1H, H-4) RMN de 19F: -75, 1

Etapa 2 17β-ΜάΓοχί-ΙΤα-ίΓΐίluorometil-4ξ, 5ξ-θροχί-θ5ί^η-3~οι~^ a 17p-hidroxi-17a-0 resíduo obtido 4β,5β e é empregue A preparação realiza-se analogamente trifluorometil-4 ξ,5 ξ-epoxi-androstan-3-ona. consiste numa mistura de epóxidos 4a,5a ou sem purificação adicional na etapa seguinte.

Etapa 3 17 β-ΐιίά^χί-17α-^ϋ luorometil-4-cloro-estr-4-en-3-ona A preparação realiza-se a partir de 17β-hidroxi-17α-trifluorometil-4ξ,5ξ-6ροχί-63ί^η-3-οη3 analogamente a 17 β — hidroxi-17α-trifluorometil-4-cloro-androst-4-en-3-ona. RMN de χΗν (CDC13) : 1,00 (s, 3H, H-18) RMN de 19F: -75,3

Etapa 4 17β, 4-di-hidroxi-17a-trifluorometil-estr-4-en-3-ona A preparação realiza-se a partir de 17β-1ιίάηοχί-17α-trifluorometil-4ξ,5 ξ-βροχί-β8^3η-3-οη3 analogamente a 17β,4-άί-hidroxi-17α-trifluorometil-androst-4-en-3-ona. 25 RMN de ΧΗ (CDC13) : 1,00 (s, 3H, H-18), 6,1 (s, 1H, 4-OH) NMR de 19F: -75,3

Exemplo 9 17 β-]ιίά^χί-17α-ρ6ηί3ί luoroetil-androst-4-en-3-ona

Suspendem-se 20 g de 3,3-etilenoditio-androst-4-en-17-ona em 600 mL de éter dietílico e arrefecem-se, sob agitação, aos -78 °C. Adicionam-se 48 g de iodeto de pentafluoroetilo, adicionam-se depois lentamente, gota a gota, 7 6 mL de uma solução 1,5 M de complexo metil-litio - brometo de litio em éter dietilico. Agita-se 2 horas a -78 °C e verte-se depois sobre 2 L de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extrai-se com éster etilico do ácido acético, seca-se e concentra-se.

Recolhe-se o residuo em 500 mL de metanol a 95%, mistura-se com 72 mL de iodeto de metilo, bem como 20 g de carbonato de cálcio e aquece-se 20 horas em refluxo. Após o arrefecimento, filtra-se por sucção e concentra-se o filtrado até à secura. Cromatografa-se o residuo em silica gel e recristaliza-se a partir de éster etilico do ácido acético. Obtém-se 17p-hidroxi-17a-pentafluoroetil-androst-4-en-3-ona. RMN de ΧΗ (CDCls) : 0,99 (s, 3H, H-18), 1,19 (s, 3H, H-19), 5,74 (s, 1H, H-4) RMN de 19F-: -77,3 (3F, CF3) , -119 (2F,CF2) 26

Exemplo 10 17β-hidroxi-17g-pentafluoroetil-4-cloro-androst-4-en-3-ona e 17 β,4-di-hidroxi-17a-pentafluoroetil-androst-4-en-3-ona

Etapa 1 17β-hidroxi-17α-pentafluoroetil-4 ξ,5 ξ-θροχί-ηηά^Ξίβη-3-οηη Ά preparação realiza-se analogamente a 17β-hidroxi-17α-trifluorometil-4ξ,5ξ-epoxi-androstan-3-ona. O resíduo obtido consiste numa mistura de epóxidos 4a,5a ou 4β,5β e é empregue sem purificação adicional na etapa seguinte.

Etapa 2 17 β-ίιίά^χί-17α-ρ6ηί3£ luoroetil-4 -cloro-androst-4-en-3-ona A preparação realiza-se a partir de 17β-]οίά^χί-17α-pentafluoroetil-4ξ,5ξ-epoxi-androstan-S-ona analogamente a 17 β — hidroxi-17α-trifluorometil-4-cloro-androst-4-en-3-ona. RMN de (CDC13) : 0,99 (s, 3H, H-18), 1,23 (s, 3H, H-19) RMN de 19F: -77,4 (3F, CF3) , -119,2 (2F,CF2) 27

Etapa 3 17 β,4-di-hidroxi-17a-pentafluoroetil-androst-4-en-3-ona A preparação realiza-se a partir de 17β-1ιίά^χί-17α-pentafluoroetil-4ξ,5ξ-θροχϊ-3ηάΓθ8Ρ3η-3-οη3 analogamente a 17 β,4-di-hidroxi-17a-trifluorometil-androst-4-en-3-ona. RMN de 9Η (CDC13) : 0,98 (s, 3H, H-18) , 1,18 (s, 3H, H-19), 6,09 (s, 1H, 4-OH) RMN de 19F: -77,4 (3F, CF3) , -119,5 (2F,CF2)

Exemplo 11 17β-1ιίά^χί-17α-ρ6ηί3ί luoroetil-7ot-metil-androst-4-en-3-ona

Etapa 1 17β-1ιίά^χί-17α-ρ6ηί3ίluoroetil-androsta-4, 6-dien-3-ona

Ferve-se, 30 minutos em refluxo, 1 g de 17p-hidroxi-17a-pentafluoroetil-androst-4-en-3-ona com 1,2 g de cloroanil em 50 mL de terc-butanol. Deixa-se arrefecer e concentra-se até à secura. Cromatografa-se o residuo em silica gel. RMN de XH (CDC13) : 1,04 (s, 3H, H-18), 1,12 (s, 3H, H-19), 5,68 (s, 1H, H-4), 6,11 (m, 2H, H-6, H-7) RMN de 19F: -77,4 (3F, CF3) , -119,0 (2F, CF2) A uma solução de iodeto de metil-magnésio (preparado a partir de 5 g de magnésio e 13 mL de iodeto de metilo em 150 mL de éter dietilico) adicionam-se 160 mL de THF, arrefece-se aos 28 -5 °C e adiciona-se 2 g de acetato de cobre mono-hidratado, dissolvido em 100 mL de THF. Arrefece-se aos -20 °C e adiciona-se depois, gota a gota, uma solução de 10 g de 17β-1ιίάΓθχί-17α-pentafluoroetil-androsta-4,6-dien-3-ona em 120 mL de THF. Após 2 horas, verte-se sobre água gelada / ácido sulfúrico 2 N e extrai-se com, 3 vezes, 80 mL de éster acético. Seca-se e concentra-se o extracto orgânico. Cromatografa-se o residuo em sílica gel. Para a purificação adicional recristaliza-se a partir de éster acético. RMN de XH (CDC13) : 0,78 (d J=8Hz, 3H, H-7Me) 1,01 (s, 3H, H-18), 1,21 (s,3H, H-19), 5,74 (s, 1H, H-4) RMN de 19F: -77,4 (3F, CF3) , -119,3 (2F, CF2)

Exemplo 12 175-hidroxi-17a-pentafluoroetil-estr-4-en-3-ona

Dissolvem-se 20 g de 3,3-dimetoxi-estr-5(10)-en-17-ona em 600 mL de éter dietilico e arrefece-se sob agitação aos -78 °C. Adicionam-se 48 g de iodeto de pentafluoroetilo, adicionam-se depois lentamente, gota a gota, 76 mL de uma solução 1,5 M de complexo metil-litio - brometo de litio em éter dietilico. Agita-se 2 horas a -78 °C e verte-se depois sobre 2 L de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extrai-se com éster etílico do ácido acético, seca-se e concentra-se. Cromatografa-se o resíduo em sílica gel e recristaliza-se a partir de éster etílico do ácido acético. Obtém-se 17β-]ι1ά^χί-17α-pentafluoroetil-estr-4-en-3-ona. RMN de 9Η (CDCls) : 1,02 (s, 3H, H-18), 5,83 (s, 1H, H-4) RMN de 19F: -77,3 (3F, CF3) , -119,2 (2F, CF2) 29

Exemplo 13 173-hidroxi-17a-pentafluoroetil-7a-metil-estr-4-en-3-ona

Transforma-se 3,3-etilenoditio-7a-metil-estr-4-en-17-ona (ver preparação de 17β-1ιίά^χί-17ο(-^ί£luorometil-7a-metil-estr-4-en-3-ona) analogamente como precedentemente com iodeto de pentafluoroetil/complexo de metil-lítio - brometo de lítio. Recolhe-se o produto bruto em 500 mL de metanol a 95%, mistura-se com 72 mL de iodeto de metilo, bem como 20 g de carbonato de cálcio e aquece-se 20 horas em refluxo. Após o arrefecimento, filtra-se por sucção e concentra-se o filtrado até à secura. Cromatografa-se o residuo em silica gel e recristaliza-se a partir de éster etílico do ácido acético. Obtém-se 17p-hidroxi-17a-pentafluoroetil-7a-metil-estr-4-en-3-ona. RMN de ΧΗ (CDCls) : 0,77 (d, J = 8 Hz, 3H, H-7Me), 1,02 (s, 3H, H-18), 5,84 (s, 1H, H-4) RMN de 19F: -77,3 (3F, CF3) , -119,2 (2F, CF2)

Exemplo 14 17 β,4-di-hidroxi-17a-pentafluoroetil-estr-4-en-3-ona

Etapa 1 17β-hidroxi-17α-pentafluoroetil-4 ξ,5 ξ-6ροχ1-6Ξί^η-3-οη3 A preparação realiza-se analogamente a 17β-1ιίάηοχί-17α-trifluorometil-4ξ,5ξ-epoxi-androstan-3-ona. O resíduo obtido 30 consiste numa mistura de epóxidos 4a,5a ou 4β,5β e é empregue sem purificação adicional na etapa seguinte.

Etapa 2 17β,4-di-hidroxi-17g-pentafluoroetil-estr-4-en-3-ona A preparação realiza-se a partir de 17β-1ιίάηοχί-17α-pentafluoroetil-4ξ,5ξ-εροχί-63ΐ^η-3-οη3 analogamente a 17β,4-di-hidroxi-17a-trifluorometil-androst-4-en-3-ona. RMN de (CDC13) : 1,00 (s, 3H, H-18), 6,10 (s, 1H, 4-OH) RMN de 19F: -77,3 (3F, CF3) , -119,2 (2F, CF2)

Exemplo 15 17 β-1ιίάηοχί-17α-ρ6ηί3£ luoroetil-4 -cloro-estr-4-en-3-ona A preparação realiza-se a partir de 17β-1ιίάηοχί-17α-pentafluoroetil-4ξ,5ξ-εροχί-63ΐ^η-3-οη3 analogamente a 17β- hidroxi-17a-trifluorometil-4-cloro-androst-4-en-3-ona. RMN de 9Η (CDC13) : 1,01 (s, 3H, H-18) RMN de 19F: -77,3 (3F, CF3) , -119,2 (2F, CF2) 31

Exemplo 16 17β-1ιί(ΐΓθχ1-17α-ίΓί£ luorometil-5a-androstan-3-ona

Etapa 1 3β^οβίοχί-17β-ίΓίιηβίίΐ3ΐ111οχί-17α-ίΓΐ£ luorometil-5a-androstano

Dissolvem-se 10 g de 3β-3θβ^χ1-θρΐ3ΐ^Γθ8ΡθΓοη3 em 300 mL de THF e misturam-se com 0,5 g de fluoreto de tetrametilamónio. Adicionam-se lentamente, gota a gota, sob agitação à temperatura ambiente 15 mL de trifluorometiltrimetilsilano e agita-se 3 horas. Adiciona-se depois 200 mL de solução semi-concentrada de hidrogenocarbonato de sódio e separa-se o THF por destilação em vácuo. Extrai-se o resíduo, três vezes, com 100 mL de éster etílico do ácido acético. Secam-se e concentram-se as fases orgânicas reunidas e cromatografam-se em sílica gel. Obtêm-se 9 g de 3β-3θθίοχί-17β-^ίιηθ0ίΐΞί1ί1οχί-17α-^ί£luorometil-5a-androstano.

Etapa 2 3β-3θΘίοχί-17β-Αίάηοχί-17α-ίηίίluorometil-5a-androstano

Dissolvem-se 9 g de 3β-3σθ^χί-17β-ίηίιηΘίίΐ3ί1ί1οχί-17α-trif luorometil-5cx-androstano em 100 mL de THF e misturam-se à temperatura ambiente com 20 mL de ácido fluorídrico a 30%. Após 3 horas verte-se sobre 200 mL de solução amoniacal a 12%, extrai-se com, 3 vezes, 100 mL de éster acético, seca-se os 32 extractos orgânicos e concentra-se. Obtêm-se 7 g de 3β-3θβ£οχί-17p-hidroxi-17cx-trif luorometil-5a-androstano.

Etapa 3 3β,17β-di-hidroxi-17α-trifluorometil-5α-androstano

Dissolvem-se 7 g de 3β-acetoxi-17β-hidroxi-17α-trifluorometil-5a-androstano em 300 mL de metanol e misturam-se com 6 g de hidróxido de potássio. Após 30 minutos de agitação à temperatura ambiente, neutraliza-se com ácido cloridrico 2 N e remove-se o metanol em vácuo. Extrai-se o residuo, 4 vezes, com 100 mL de éster etilico do ácido acético e secam-se e concentram-se os extractos orgânicos reunidos. Obtêm-se 4,5 g de 3β, 17β-άί-1οίά^χί-17α-^ί£luorometil-5a-androstano .

Etapa 4 17β-1ίίάηοχί-17α-ίηί£ luorometil-5a-androstan-3-ona

Oxida-se o produto obtido na etapa 3 em 50 mL de acetona com 9 mL de ácido cromossulfúrico 8 N a 0 °C. Terminada a reacção, adiciona-se 2 mL de metanol, bem como 50 mL de água e remove-se a acetona em vácuo, em gue o produto precipita. Filtra-se por sucção e lava-se com água. Para a purificação, cromatografa-se e cristaliza-se a partir de éster etilico do ácido acético. Obtém-se 17β-1ιϊάΓθχϊ-17οί-^ϊ£ luorometil-5a- androstan-3-ona. RMN de ΧΗ (CDCls) : 0,96 (s, 3H, H-18), 1,02 (s, 3H, H-19) RMN de 19F: -75,4 33

Exemplo 17 17 β-Μοί:ι:οχί-17α-ρθηΕ3£ luor oetil-5a-and.ro stan-3-ona

Etapa 1 3p-trimetilsililoxi-5a-androstan-17-ona

Dissolvem-se 10 g de epiandrosterona em 75 mL de DMF e 20 mL de piridina e misturam-se com 10 mL de trimetilclorosilano. Após 3 horas, verte-se sobre 300 mL de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Filtra-se por sucção, lava-se com água e obtém-se 15 g de 3β-trimetilsililoxi-5α-androstan-17-ona.

Etapa 2 3β, 17β-άϊ-1ιϊάΓθχϊ-17α-ρ6ηί3£ luoroetil-5a-androstano

Dissolvem-se 15 g de 3β-ίΓΪιηθίϊΐ3Ϊ1ϊ1οχϊ-5θί-3ηάΓθ3£3η-17-ona em 300 mL éter dietilico e arrefecem-se aos -78 °C. Adicionam-se 14 g de iodeto de pentafluoroetilo e adicionam-se depois, gota a gota, 38 mL de uma solução 1,5 M de complexo metil-litio - brometo de litio em éter dietilico. Deixa-se 1 hora em agitação e verte-se sobre 1 L de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se com éster etílico do ácido acético e concentra-se. Recolhe-se o resíduo em 100 mL de THF e mistura-se com 8 g de fluoreto de tetrametilamónio. Após 30 minutos, adicionam-se 200 mL de solução saturada de 34 hidrogenocarbonato de sódio e remove-se o THF em vácuo, em que a substância precipita. Filtra-se e e lava-se com água. Obtêm-se 13 g de 3β, 17β-άί-]Ίίά^χί-17α-ρβη53£1ηο^65ί1-5α-3ηά^353ηο.

Etapa 3 17β-hidroxi-17α-pentafluoroetil-5a-androstan-3-ona

Oxidam-se, a 0 °C, 10 g de 3β, 17β^ί-ϊιίά^χί-17α- pentafluoroetil-5a-androstano em 100 mL de acetona com 16 mL de ácido cromossulfúrico 8 N. Adicionam-se 3 mL de metanol, 100 mL de água e remove-se a cetona em vácuo, em que o produto recristaliza. Filtra-se por sucção e lava-se com água. Obtém-se 17β-hidroxi-17α-pentafluoroetil-5a-androstan-3-ona. RMN de ΧΗ (CDC13) : 0,96 (s, 3H, H-18), 1,02 (s, 3H, H-19) RMN de 19F: -77,3 (3F, CF3) , -119,3 (2F,CF2)

Exemplo 18 17β-1ιίάηοχί-17ο<-^ί£ luorometil-2-hidroximetilen-5a-androstan-3-ona

Misturam-se 4 g de 17β-ϊιίάηοχί-17α-£Γί£ luorometil-5cx-androstan-3-ona em 150 mL de tolueno com 3,2 g de hidreto de sódio e 8 mL de éster etílico de ácido fórmico. Após 24 horas, hidrolisa-se cuidadosamente com água. Acidifica-se com ácido clorídrico 5 N, separa-se a fase orgânica, seca-se e concentra-se. Para a purificação, cromatografa-se em sílica gel e cristaliza-se a partir de acetona/hexano. Obtém-se 17β-ϊιίά^χί-17a-trifluorometil-2-hidroximetilen-5a-androstan-3-ona. 35 RMN de XH (CDC13) : 0,76 (s, 3H, H-18), 0,97 (s, 3H, H-19), 8,62 (m, 1H, H-2-CHO) RMN de 19F: -75,2

Exemplo 19 17p-hidroxi-17a-pentafluoroetil-2-hidroximetilen-5a-androstan-3-ona O composto é obtido, analogamente ao exemplo 17 [?], a partir de 17p-hidroxi-17a-pentafluoroetil-5cx-androstan-3-ona. RMN de ΧΗ (CDCls) : 0,77 (s, 3H, H-18), 0,96 (s, 3H, H-19), 8,62 (m, 1H, H-2-CHO) RMN de 19F: -77,3 (3F, CF3) , -119,2 (2F, CF2)

Exemplo 20 17β-1ιϊάηοχϊ-17ο(-ίΓΪ£luorometil- [3,2c] pirazol-5a-androstano

Aquece-se 1 g de 17β-1ιϊάΓθχϊ-17οί-£ΓΪ£ luorometil-2- hidroximetilen-5a-androstan-3-ona em 50 mL de etanol sob adição de 0,3 mL de hidrato de hidrazina, 30 minutos em refluxo. Concentra-se depois, precipita-se com água e filtra-se por sucção. Purifica-se o produto por cristalização a partir de éter terc-butil metilico / hexano. Obtém-se 17β-1ιϊάηοχί-17α-trifluorometil-[3,2c]pirazol-5a-androstano RMN de ΧΗ (CDC13) : 0,74 (s, 3H, H-18), 0,96 (s, 3H, H-19) RMN de 19F: -75,3 36

Exemplo 21 17p-hidroxi-17a-pentafluoroetil-[3,2c]pirazol-5a-androstano

Obtém-se, analogamente ao exemplo 19, a partir de 17 β — hidroxi-17a-pentafluoroetil-2-hidroximetilen-5a-androstan-3-ona. RMN de ΧΗ (CDC13) : 0,74 (s, 3H, H-18), 0,96 (s, 3H, H-19) RMN de 19F: -77,3 (3F, CF3) , -119,3 (2F, CF2)

Exemplo 22 173-hidroxi-17a-trifluorometil-5a-androst-l-en-3-ona

Misturam-se 10 g de 17p-hidroxi-17a-trifluorometil-5a-androstan-3-ona sob agitação em 200 mL de THF com 9 g de bromidrato-perbrometo de piridínio. Após 15 minutos, adicionam-se 250 mL de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se com clorofórmio, seca-se e concentra-se. Aquece-se o resíduo, 6 horas em refluxo, com 10 g de carbonato de lítio e 20 g de brometo de lítio em 100 mL de DMF. Deixa-se arrefecer, dilui-se com 500 mL de tolueno, lava-se com água, seca-se e concentra-se. Para a purificação, cromatografa-se em sílica gel e recristaliza-se a partir de éster etílico do ácido acético. Obtém-se 17β-ϊιίά^χί-17α-^ίίluorometil-5a-androst-l-en-3-ona . RMN de ΧΗ (CDC13) : 0,98 (s, 3H, H-18), 1,02 (s, 3H, H-19), 5,85 (d, J = 10 Hz, 1H, H-2) , 7,12 (d, J = 10 Hz, 1H, H-l) RMN de 19F: -75,3 37

Exemplo 23 17β-ΕίάΓθχί-17α-ρΘπΕΒ£luoroetil-5a-androst-l-en-3-ona

Obtém-se, analogamente ao exemplo 21, a partir de 17β-hidroxi-17a-pentaf luoroetil-5cx-androstan-3-ona. 5, 85 RMN de ΧΗ (CDC13) : 0,98 (s, 3H, H-18) , 1,02 (s, 3H, H-19), (d, J = 10 Hz, 1H, H-2), 7,12 (d, J = 10 Hz, 1H, H-l) RMN de 19F: -77,3 (3F,CF3), -119,2 (2F,CF2)

Exemplo 24 17β-1ιίά^χ1-17α-^ί£ luorometil-2-oxa-5a-androstan-3-ona

Transformam-se 4 g de 17β-ϊιίά^χί-17α-^ί£ luorometil-5a-androst-l-en-3-ona em 200 mL de ácido acético a 90% com 30 g de tetracetato de chumbo e 280 mg de tetróxido de ósmio. Após 24 horas à temperatura ambiente, dilui-se com 500 mL de água e extrai-se, três vezes, com clorofórmio. Alcalinizam-se as fases orgânicas reunidas com solução de hidróxido de sódio 2 N e extrai-se, três vezes, com 200 mL de solução de hidróxido de sódio 2 N. Acidificam-se as fases aquosas reunidas com ácido clorídrico 5 N e extrai-se, três vezes, com clorofórmio. Secam-se e concentram-se as fases orgânicas reunidas. Dissolve-se o resíduo em 80 mL de THF e 80 mL de metanol. Sob agitação, adicionam-se sucessivamente uma solução de 1 g de hidrogenocarbonato de sódio em 75 mL de água e 4,2 g de boro-hidreto de sódio. Após 2 horas, acidifica-se com ácido clorídrico concentrado, extrai-se com éster etílico do ácido acético, seca-se e concentra-se. Para a purificação, cromatografa-se em sílica gel e recristaliza-se a partir de 38

Obtém-se 17p-hidroxi-17a- éster etílico do ácido acético. trifluorometil-2-oxa-5a-androstan-3-ona. RMN de ΧΗ (CDCls) : 0,94 (s, 3H, H- -18) , 1,00 (s, 3H, H-19) , 2,22 (dd, J = 19,1, 13, 1 Hz, 1H, H-4) , 2,53 (dd, J = 18, 7, 5,8 Hz, 1 Η, H -4) , 3,92 (d, J = 10 Hz , 1H, H-l) , 4,21 (d, J = 10 Hz , 1H, H-l) RMN de 19F: -75,4

Exemplo 25 17 β-1ί1άΓθχ1-17α-ρ6ηί3£ luoroetil-2-oxa-5a-androstan-3-ona

Obtém-se, analogamente ao exemplo 23, a partir de 17 β — hidroxi-17a-pentafluoroetil-5a-androst-l-en-3-ona. RMN de 9Η (CDC1 3): 0,94 (s , 3H, H-18), 1,00 (s, 3H, H-19), 2,22 (dd, J = 19,1, 13,0 Hz, 1 Η, H-4), 2,53 (dd, J = 19,1, 6,2 Hz, 1H, H-4) , 3, 93 (d, J = 10 Hz, 1H, H-l), 4,22 (d, J = 10 Hz, 1H, H-l) RMN de 19F: -77, 3 (3F, CF3) , -119,2 (2F, CF2)

Exemplo 26 17β-Ηίά^χί-17α-^1£ luorometil-5a-androst-2-eno

Etapa 1 17 p-trimetilsililoxi-17a-trifluorometil-5a-androst-2-eno

Dissolvem-se 10 g de 5a-androst-2-en-17-ona (preparação segundo o documento US-A-3098851) em 300 mL de THF e misturam-se 39 com 0,5 g de fluoreto de tetrametilamónio. Sob agitação à temperatura ambiente, adicionam-se lentamente, gota a gota, 15 mL de trifluorometiltrimetilsilano e agita-se 3 horas. Adiciona-se depois 200 mL de solução semi-concentrada de hidrogenocarbonato de sódio e separa-se o THF por destilação em vácuo. Extrai-se o residuo, três vezes, com 100 mL de éster etilico do ácido acético. Secam-se as fases orgânicas reunidas, concentram-se e cromatografam-se em sílica gel. Obtêm-se 10 g de 17 β-^ίιηθ^ΙείΙίΙοχί-ΙΤοί-^ϊίluorometil-5a-androst-2-eno.

Etapa 2 17β-1ιίάηοχί-17α-ίηί£ luorometil-5a-androst-2-eno

Dissolvem-se 10 g de 17p-trimetilsililoxi-17a-trifluorometil-5a-androst-2-eno em 100 mL de THF e misturam-se à temperatura ambiente com 20 mL de ácido fluorídrico a 30%. Após 3 horas, verte-se sobre 200 mL de solução amoniacal a 12%, extrai-se com, 3 vezes, 100 mL de éster acético, seca-se os extractos orgânicos e concentra-se. Após cristalização a partir de metanol, obtém-se 17p-hidroxi-17a-trifluorometil-5a-androst-2-eno. RMN de XH (CDC13) : 0,76 (s, 3H, H-18), 0,93 (s, 3H, H-19), 5,60 (m, 2H, H-2, H-3) RMN de 19F: -75,1 40

Exemplo 27 17β-ΕίάΓθχί-17α-ρθηΕ3£luoroetil-5a-androst-2-eno

Dissolvem-se 15 g de 5a-androst-2-en-17-ona em 300 mL de éter dietílico e arrefece-se aos -78 °C. Adicionam-se 14 g de iodeto de pentafluoroetilo e adicionam-se depois, gota a gota, 38 mL de uma solução de complexo metil-lítio - brometo de lítio 1,5 M em éter dietílico. Deixa-se 1 hora em agitação e verte-se sobre 1 L de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se com éster etílico do ácido acético e concentra-se. Cromatografa-se o resíduo em sílica gel e obtém-se 17p-hidroxi-17a-pentafluoroetil-5a-androst-2-eno. RMN de (CDC13: 0,76 (s, 3H, H-18), 0, 95 (m, 2H, H-2, H-3) RMN de 19F: -77,5 (3F, CF3), -119,3 (2F, cf2)

Lisboa, 29 de Novembro de 2006 41

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. 17a-fluoroalquilesteróides da fórmula geral (I)

onde R1 representa um grupo alquilo-Ci-4, R2 representa um grupo hidroxilo, um grupo OC (0) -R20 ou OR21, em que R20 e R21 significam um grupo alquilo-Ci-12, um grupocicloalquilo C3-8, um grupo arilo com 6 até 15 átomos de C, que pode estar substituído, ou um grupo arilalquilo-C1-4, que apresenta em conjunto 7 até 15 átomos de C e pode estar substituído no resíduo arilo, R3 representa um resíduo da fórmula CnF2n+i/ em que n = 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, R4 e R5 representam, respectivamente, um átomo de hidrogénio , em conjunto uma ligação dupla ou uma ponte metileno, R5 e R6 representam, respectivamente, um átomo de hidrogénio , em conjunto uma ligação dupla ou uma ponte metileno, ESTERÓIDE representa um sistema anelar de tipo esteróide ABC das fórmulas parciais A, B, C, D, E e F: 1

8

em que se pode encontrar uma ligação dupla adicional na posição 1,2 em A e C e se podem encontrar uma ou duas ligações duplas adicionais na posição 8,9 e posição 11,12 em B, R7 significa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo ou um grupo trifluorometilo, X significa um átomo de oxigénio ou dois átomos de hidrogénio, R8 significa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo, R9 significa um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo ou, em conjunto com R10, representa uma ligação dupla, R10 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo metilo ou etilo ou, em conjunto com R9, representa uma ligação dupla, R11 significa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo-Ci-4, um grupo nitrilo, um grupo hidroximetileno ou formilo, 2 R12 significa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo-Ci-4 ou um grupo nitrilo, R11 e R12 significam, em conjunto uma ponte metileno, a par dos significados mencionados anteriormente, R13 significa um átomo de hidrogénio ou, em conjunto com R7, uma ligação dupla, R14 e R15 representam, em conjunto, uma ligação dupla, um anel oxirano, um anel tiirano, um anel [2,3c] oxadiazole, um anel [3,2c]isoxazole ou um anel [3,2c]pirazole, Y representa um átomo de oxigénio ou de azoto, em que as linhas serpenteadas em R7, R8, R11, R12, R13, R14 e R15 significam que estes substituintes podem estar em posição α ou β e se excluem os seguintes compostos: 17β-1ι1άηοχ1-17οί-^1ί luorometil-androst-4-en-3-ona, 17p-hidroxi-17a-trifluorometil-estr-4-en-3-ona, 17β-1ίίάηοχί-17α-^ίίluorometil-estra-4, 9-dien-3-ona, 17β-ϊιίόηοχί-17α-όηίί1υοηοιηθίϊ1-θ3Ρ^-4, 9, ll-trien-3-ona, 13-6όί1-17β-1ηίόηοχί-17οί-όηίί luorometil-gon-4-en-3-ona, 13-βϋ1-17β-1ίίάηοχί-17οί-όηίίluorometil-gona-4, 9-dien-3-ona e 13-θόί1-17β-1ηίάηοχί-17οί-όηίί luorometil-gona-4,9,ll-trien-3-ona. 2. 17a-fluoroalquilesteróides de acordo com a reivindicação 1, em que ESTERÓIDE representa um sistema anelar de tipo esteróide da fórmula parcial A. 3. 17cx-fluoroalquilesteróides de acordo com a reivindicação 1, em que ESTERÓIDE representa um sistema anelar de tipo esteróide da fórmula parcial B. 3 4. 17a-fluoroalquilesteróides de acordo com a reivindicação 1, em que ESTERÓIDE representa um sistema anelar de tipo esteróide da fórmula parcial C. 5. 17a-fluoroalquilesteróides de acordo com a reivindicação Ϊ, em que ESTERÓIDE representa um sistema anelar de tipo esteróide da fórmula parcial D. 6. 17a-fluoroalquilesteróides de acordo com a reivindicação 1, em que ESTERÓIDE representa um sistema anelar de tipo esteróide da fórmula parcial E. 7. 17a-fluoroalquilesteróides de acordo com a reivindicação 1, em que ESTERÓIDE representa um sistema anelar de tipo esteróide da fórmula parcial F. 8. 17a-fluoroalquilesteróides de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 7, em que R1 representa um grupo metilo. 9. 17a-fluoroalquilesteróides de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 8, em que R2 significa um grupo hidroxilo, um grupo formiloxilo, grupo acetiloxilo, grupo propioniloxilo, grupo butiriloxilo, grupo [(trans-4-butilciclo-hexil)carbonil]oxilo, grupo fenilpropioniloxilo, grupo iso-butiriloxilo, grupo heptaniloxilo ou grupo undecaniloxilo. 10. 17cx-f luoroalquilesteróides de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 9, em que R3 representa um grupo trifluorometilo ou um grupo pentafluoroetilo. 4 11. 17a-fluoroalquilesteróides de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 3, bem como 8 até 10, em que R8 é um grupo metilo. 12. 17a-fluoroalquilesteróides de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 5, bem como 8 até 11, em que R7 representa um átomo de flúor, cloro ou bromo ou um grupo trifluorometilo ou um grupo hidroxilo. uma das que R10 13. 17a-fluoroalquilesteróides de acordo com qualquer reivindicações 1, 2, bem como 8 até 11, em representa um grupo hidroxilo. 14. 17a-fluoroalquilesteróides de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, bem como 8 até 12, em que R9 é um átomo de flúor. 15. 17a-fluoroalquilesteróides de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 4, 7 e 12, em que R11 representa um grupo hidroximetileno ou um grupo formilo. 16. 17a-fluoroalquilesteróides de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 5, 11 e 12, em que Y é um átomo de oxigénio. 17. 17a-fluoroalquilesteróides de acordo com a reivindicação 1, nomeadamente 17 β-hidroxi-17a-trifluorometil-7a-metil-androst-4-en-3-ona, 17 β,4-di-hidroxi-17a-trifluorometil-androst-4-en-3-ona, 17β-hidroxi-17a-trifluorometil-4-cloro-androst-4-en-3-ona, 17β-hidroxi-17a-trifluorometil-4-bromo-androst-4-en-3-ona, 17β-ϊιίά^χί-17α, 4-bis (trifluorometil) -androst-4-en-3-ona, 5 17 β, 11 β-(1ί-]ιί(ΐΓθχί-17α-1:Γί1 luorometil-androst-4-en-3-ona, 17 β, 11 β-ζϋ-ϊι1οΐΓθχ1-17α-1:Γΐ£ luorometil - 9α-f luoro-androst-4-en-3-ona, 17β-hidroxi-17α-trifluorometil-androsta-1,4-dien-3-ona, 17β-hidroxi-17α-trifluorometil-4-cloro-androsta-l,4-dien-3 ona, 17β,4-di-hidroxi-17a-trifluorometil-androsta-1,4-dien-3-ona, 17β-hidroxi-17a-trifluorometil-7a-metil-androsta-1,4-dien-3-ona, 17 β-hidroxi-17 a-trifluorometil-7a-metil-4-cloro-androsta- 1.4- dien-3-ona, 17 β-hidroxi-17α-pentafluoroetil-androst-4-en-3-ona, 17 β-hidroxi-17α-pentafluoroetil-7a-metil-androst-4-en-3-ona, 17β,4-di-hidroxi-17a-pentafluoroetil-androst-4-en-3-ona, 17β-hidroxi-17a-pentafluoroetil-4-cloro-androst-4-en-3-ona 17β-hidroxi-17a-pentafluoroetil-4-bromo-androst-4-en-3-ona 17 β-hidroxi-17α-pentafluoroetil-4-trifluorometil-androst-4 en-3-ona, 17 β,11β-di-hidroxi-17α-pentafluoroetil-androst-4-en-3-ona, 17 β,11β-di-hidroxi-17α-pentafluoroetil-9a-fluoro-androst-4 en-3-ona, 17β-hidroxi-17α-pentafluoroetil-androsta-1,4-dien-3-ona, 17β-hidroxi-17α-pentafluoroetil-4-cloro-androsta-1,4-dien-3-ona, 17β,4-di-hidroxi-17a-pentafluoroetil-androsta-1,4-dien-3-ona, 17 β-hidroxi-17a-pentafluoroetil-4-trifluorometil-androsta- 1.4- dien-3-ona, 17β-hidroxi-17a-pentafluoroetil-7a-metil-androsta-1,4-dien 3-ona, 6 17 p-hidroxi-17a-pentaf luoroetil-7oí-metil-4-cloro-androsta-1,4-dien-3-ona, 17 β-ϊιίάΓθχί-17α-£Γί£ luorometil-7a-metil-estr-4-en-3-ona, 17 β,4-di-hidroxi-17a-trifluorometil-estr-4-en-3-ona, 17β-1ιίάΓθχί-17οί-£Γί£ luorometil-4-cloro-estr-4-en-3-ona, 17β-1ιίάΓθχί-17α-£Γί£ luorometil-4-bromo-estr-4-en-3-ona, 17β-1ιίάΓθχί-17οί,4-bis(trifluorometil)-estr-4-en-3-ona, 17β-hidroxi-17a-trifluorometil-7a-metil-estra-4,9-dien-3-ona, 17β-1ιίάΓθχί-17α-£Γί£ luorometil-7a-metil-estra-4,9,11-trien 3-ona, 17 β-ϊιίάΓθχί-17α-ρθη£3£ luoroetil-estr-4-en-3-ona, 17 β-ϊιίάΓθχί-17α-ρθη£3£ luoroetil-7a-metil-estr-4-en-3-ona, 17β,4-di-hidroxi-17a-pentafluoroetil-estr-4-en-3-ona, 17β-1ιίάΓθχί-17α-ρΘη£3£ luoroetil-4-cloro-estr-4-en-3-ona, 17β-1ιίάΓθχί-17α-ρθη£3£ luoroetil-4-bromo-estr-4-en-3-ona, 17β-1ιίάΓθχί-17α-ρθη£3£ luoroetil-4-trif luorometil-estr-4-en 3-ona, 17β-1ιίάΓθχί-17α-ρθη£3£luoroetil-estr-4, 9-dien-3-ona, 17β-1ιίάΓθχί-17α-ρθη£3£luoroetil-estr-4, 9, ll-trien-3-ona, 17β-1ιίάΓθχί-17α-ρθη£3£luoroetil-7a-metil-estr-4, 9-dien-3-ona, 17β-1ιίάΓθχί-17α-ρθη£3£luoroetil-7a-metil-estr-4, 9, 11-trien 3-ona, 13-θ£ί1-17β-1ηίάΓθχί-17α-£Γί£ luorometil-4-cloro-gon-4-en-3-ona, 13-θ£ί1-17β, 4-di-hidroxi-17a-trifluorometil-gon-4-en-3-ona 13-θ£ί1-17β-1ηίάΓθχί-17α-£Γί£ luorometil-7a-metil-gon-4-en-3 ona, 13-θ£ί1-17β-1ηίάΓθχί-17α-£Γί£ luorometil-7a-metil-gona-4,9-dien-3-ona, 7 13-etil-17p-hidroxi-17oí-trif luorometil-7a-metil-gona- 4.9.11- trien-3-ona, 13-θ1:ί1-17β-ϊιίοΐΓθχί-17α-ρθΓ^3£ luoroetil-gon-4-en-3-ona, 13-etil-17p-hidroxi-17a-pentafluoroetil-7a-metil-gon-4-en-3-ona, 13-θ1:ί1-17β, 4-di-hidroxi-17a-pentafluoroetil-gon-4-en-3-ona, 13-etil-17p-hidroxi-17a-pentafluoroetil-4-cloro-gon-4-en-3 ona, 13-θ£ί1-17β-1ηίάΓθχί-17α-ρθη£3£ luoroetil-4-bromo-gon-4-en-3 ona, 13-θ£ί1-17β-1ηίάΓθχί-17α-ρθη£3£luoroetil-4-trifluorometil-gon-4-en-3-ona, 13-θ£ί1-17β-1ηίάΓθχί-17α-ρθη£3£ luoroetil-gona-4, 9-dien-3-ona, 13-θ£ί1-17β-1ηίάΓθχί-17α-ρθη£3£luoroetil-gona-4, 9, 11-trien-3-ona, 13-θ£ί1-17β-1ηίάΓθχί-17α-ρθη£3£ luoroetil-7a-metil-gona-4, 9-dien-3-ona, 13-θ£ί1-17β-1ηίάΓθχί-17α-ρθη£3£luoroetil-7a-metil-gona- 4.9.11- trien-3-ona, 17 β-ϊιίάΓθχί-17α-1:Γί£ luorometil-5a-androstan-3-ona, 17 β-ϊιίάΓθχί-17α-ρθη£3£ luoroetil-5a-androstan-3-ona, 17 β-ϊιίάΓθχί-17α-£Γί£ luorometil-7a-metil-5a-androstan-3-ona 17 β-ϊιίάΓθχί-17α-ρθη£3£ luoroetil-7a-metil-5a-androstan-3-ona, 17 β-ϊιίάΓθχί-17α-£Γί£ luorometil-2-hidroximetilen-5a-androstan-3-ona, 17 β-1ιίάΓθχί-17α-ρθη£3£ luoroetil-2-hidroximetilen-5a-androstan-3-ona, 17 β-ϊιίάΓθχί-17α-£Γί£ luorometil-2a-metil-5a-androstan-3-ona 17 β-hidroxi-17a-pentafluoroetil-2a-metil-5a-androstan-3-ona, 17 β-ϊιίάΓθχί-17α-1:Γί£ luorometil-la-metil-5a-androstan-3-ona, 17 β-hidroxi-17a-pentafluoroetil-la-metil-5a-androstan-3-ona, 17β-hidroxi-17a-trifluorometil-5a-androst-2-eno, 17β-hidroxi-17a-pentaf luoroetil-5a-androst-2-eno, 17β-hidroxi-17α-trifluorometil-2-metil-5a-androst-2-eno, 17β-hidroxi-17a-pentafluoroetil-2-metil-5a-androst-2-eno, 17β-hidroxi-17a-trifluorometil-2-ciano-5a-androst-2-eno, 17β-hidroxi-17a-pentaf luoroetil-2-ciano-5a-androst-2-eno, 17β-hidroxi-17a-trifluorometil-2-formil-5a-androst-2-eno, 17β-hidroxi-17a-pentafluoroetil-2-formil-5a-androst-2-eno, 17β-ΗίάΓθχί-17α-£Γί£luorometil-[2,3c]oxadiazole-5a-androstano, 17β-1ιίάΓθχί-17α-ρθη£3£luoroetil- [2,3c] oxadiazole-5a-androstano, 17β-hidroxi-17a-trifluorometil- [3,2c] isoxazole-5a-androstano, 17β-hidroxi-17a-pentafluoroetil- [3,2c] isoxazole-5a-androstano, 17β-hidroxi-17a-trifluorometil- [3,2c]pirazole-5a-androstano, 17β-hidroxi-17a-pentafluoroetil- [3,2c]pirazole-5a-androstano, 17β-hidroxi-17α-trif luorometil-2β, 3β-Θρί1:ίο-5α-3ηάΓθ3£3ηο, 17β-hidroxi-17a-pentafluoroetil-2β,3β-θρί£ίο-5α-3ηάΓθ3£3ηο, 17 β-hidroxi-17α-trifluorometil-2α, 3a-epitio-5a-androstano, 17 β-hidroxi-17a-pentafluoroetil-2a, 3a-epitio-5a-androstano, 17 β-hidroxi-17α-trifluorometil-2-oxa-5a-androstan-3-ona, 17 β-hidroxi-17a-pentafluoroetil-2-oxa-5a-androstan-3-ona, 17β-hidroxi-17a-trifluorometil-5a-androst-l-en-3-ona, 9 17β-1ιί(ΐΓθχί-17α-ρβΓ^3£ luoroetil-5a-androst-l-en-3-ona, 17p-hidroxi-17a-trifluorometil-l-metil-5a-androst-l-en-3-ona, 17p-hidroxi-17a-pentafluoroetil-l-metil-5a-androst-l-en-3-ona, 17β-hidroxi-17α-trifluorometil-2-metil-5α-androst-l-en-3- ona e 17β-1ιίά:ι:οχί-17α-ρθη£3£ luoroetil-2-metil-5a-androst-l-en-3-ona.
18. Processo para a preparação de 17a-fluoroalquilesteróides da fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compostos da fórmula geral (II) ESTER O

il na qual R1, R4, R5, R6 e ESTERÓIDE, têm o significado indicado na reivindicação 1, serem transformados na presença de fluoreto com perfluoroalquiltrialquilsilanos, (Alqu) 3SiCnF2n+i/ ou com fluoroalquil-lítio, LiCnF2n+i/ ou reagentes de fluoroalquilo de Grignard, ZMgCnF2n+i/ em que n = 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, Zé um átomo de cloro, bromo ou iodo e alqu é um residuo alquilo-Ci-4 ·
19. Composições farmacêuticas que contêm pelo menos um 17a-fluoroalquilesteróide da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 17, eventualmente em conjunto com substâncias auxiliares e de suporte farmaceuticamente aceitáveis. 10 20. 17a-fluoroalquilesteróides da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 17 para a aplicação como substâncias activas terapêuticas.
21. Utilização dos 17a-fluoroalquilesteróides da fórmula geral (I)

onde R1 representa um grupo alquilo-Ci-4, ,21 representa um grupo hidroxilo, um grupo OC (O)-R20 ou OR^1, em que R20 e R21 significam um grupo alquilo-Ci-12, um grupocicloalquilo C3-8, um grupo arilo com 6 até 15 átomos de C, que pode estar substituído, ou um grupo arilalquilo-C1-4, que apresenta em conjunto 7 até 15 átomos de C e pode estar substituído no resíduo arilo, R3 representa um resíduo da fórmula CnF2n+i/ em que n = 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, R R representam, respectivamente, um átomo de hidrogénio, em conjunto uma ligação dupla ou uma ponte metileno, R5 e R6 representam, respectivamente, um átomo de hidrogénio, em conjunto uma ligação dupla ou uma ponte metileno, ESTERÓIDE representa um sistema anelar de tipo esteróide ABC das fórmulas parciais A, B, C, D, E e F: 11

D

em que se pode encontrar uma ligação dupla adicional na posição 1,2 em A e C e se podem encontrar uma ou duas ligações duplas adicionais na posição 8,9 e posição 11,12 em B, R7 significa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo ou um grupo trifluorometilo, X significa um átomo de oxigénio ou dois átomos de hidrogénio, R8 significa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo, R9 significa um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo ou, em conjunto com R10, representa uma ligação dupla, R10 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo metilo ou etilo ou, em conjunto com R9, representa uma ligação dupla, R11 significa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo-Ci-4, um grupo nitrilo, um grupo hidroximetileno ou formilo, 12 R12 significa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo-Ci-4 ou um grupo nitrilo, R11 e R12 significam em conjunto uma ponte metileno, a par dos significados mencionados anteriormente, R13 significa um átomo de hidrogénio ou, em conjunto com R7, uma ligação dupla, R14 e R15 representam, em conjunto, uma ligação dupla, um anel oxirano, um anel tiirano, um anel [2,3c] oxadiazole, um anel [3,2c]isoxazole ou um anel [3,2c]pirazole, Y representa um átomo de oxigénio ou de azoto, em que as linhas serpenteadas em R7, R8, R11, R12, R13, R14 e R15 significam que estes substituintes podem estar em posição a ou β e se excluem os seguintes compostos: 17 β-ϊιίάηοχί-17α-^ίί luorometil-androst-4-en-3-ona, 17p-hidroxi-17a-trifluorometil-estr-4-en-3-ona, 17β-1οίάηοχί-17α-^ίίluorometil-estra-4, 9-dien-3-ona, 17β-hidroxi-17oí-trifluorometil-estra-4, 9, ll-trien-3-ona, 13-etil-17p-hidroxi-17a-trifluorometil-gon-4-en-3-ona, 13-θ^1-17β-1ιϊάηοχϊ-17οί-^ϊίluorometil-gona-4, 9-dien-3-ona e 13-etil-17p-hidroxi-17a-trifluorometil-gona-4,9,ll-trien-3-ona para a preparação de fármacos para o controlo de fertilidade no homem, para a terapia de substituição hormonal (HRT) no homem e na mulher ou para o tratamento de doenças condicionadas hormonalmente no homem e na mulher, tal como, por exemplo, endometriose, carcinoma mamário ou hipogonadismo. Lisboa, 29 de Novembro de 2006 13