BG107763A

BG107763A - 17алфа-флуоралкилови стероиди, метод за получаването им и фармацевтични състави, които ги съдържат

Info

Publication number: BG107763A
Application number: BG107763A
Authority: BG
Inventors: Sven Ring; Guenter Kaufmann; Ralf Wyrwa; Walter Elger
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 2000-09-29
Filing date: 2003-04-25
Publication date: 2004-03-31
Also published as: AU1382202A; UA76125C2; BR0114258A; KR20030061815A; NO20031444L; EE200300124A; US20040024231A1; ZA200303216B; DE50110892D1; ATE338054T1; WO2002026759A3; MXPA03002606A; NO20031444D0; WO2002026759A2; EP1322660B1; PL361666A1; DE10049736A1; HRP20030334A2; YU22903A; EA005772B1

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до 17-метиленови стероиди, до метод за получаването им и до фармацевтични състави, които съдържат тези съединения. Съгласно изобретението, съединенията имат андрогенна активност.

Предшестващо състояние на техниката

Известни са 17-перфлуороалкилирани съединения от естрано- и 13етил-гонановите серии. 17р-хидрокси-17-а-трифлуорометил-естр-4-ен-3-он, 17β-хидрокси-17-а-трифлуорометил-естр-4,9-диен-3 -он и 17β-хидрокси-17а-трифлуорометил-естра-4,9,11-триен-3-он, 13-ετκπ-17β-χΗηροκοΗ-17-θίтрифлуорометил-гон-4-ен-З -он, 1 З-етил-17β-χΗΛροκοπ-17-αтрифлуорометил-гона-4,9-диен-3-он и 13-ετΗΠ-17β-ΧΗΛροκοΗ-17-αтрифлуорометил-гона-4,9,11-триен-З-он са описани в Sci. China, Ser. В:

Chem. (1997), 40(3), 294 - 301, CN 94-11218 или Bioorg. Med. Chem. Lett.

(1995), 5(17), 1899 - 1902. Съединенията притежават гестагенна активност.

^-хидрокси-17-ос-трифлуорометил-андрост-4-ен-3-он е описан като междинен продукти WO 9313122. 17-пентафлуороетил-алкилирани стероиди от естрановата или андростанова серия до сега не са известни.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до 17-а-флуороалкилови стероиди с обща формула (I):

(I)

в която:

R¹ означава Смалкилова група;

20 21

R означава хидроксилна група, групата OC(O)-R или OR , където

R²⁰ и R²¹ представляват Сь^алкилова група, Сз.зциклоалкилова група, арилова или арил-Ci^алкилова група;

R³ означава радикала с формула C_nF_mHo, където n = 1,2,3,4,5 или 6, m > 1 и т+о = 2п +1,

R⁴ и R⁵ във всеки случай означават водороден атом, заедно представляват двойна връзка или метиленов мост;

R⁵ и R⁶ всеки означава водороден атом, заедно са двойна връзка или метиленов мост;

Стероид означава стероидна АВС-пръстенова система с частичните формули А, В, С, D, Е и F:

Ry

С

DEF при което може да има допълнителна двойна връзка в А и С в 1,2позиция и една или две допълнителни двойни връзки може да има в В в 8,9позиция и 11,12-позиция.

R⁷ означава водороден атом, халоген, хидроксилна група или трифлуорометилова група;

X озтачава кислороден атом, два водородни атоми или хидроксимино група;

R⁸ означава водороден атом, метилова или етилова група,

R⁹ означава водороден атом, халоген или заедно с R¹⁰ означава двойна връзка;

R¹⁰ означава водород, хидроксилна група, метил или етилова група или заедно с R⁹ означава двойна връзка;

R¹¹ означава водород, С_малкилова или нитрилна група, хидроксиметилен или формилова група;

R¹² означава водород, Смалкилова или нитрилна група,

R¹¹ и R¹² в допълнение към гореспоменатите значения, заедно могат да означават метиленов мост;

R ' означава водород или заедно с R означава двойна връзка;

R¹⁴ и R¹⁵- заедно- са двойна връзка, оксиранов пръстен, тииранов пръстен, [2,3с]оксадиазолов пръстен, [3,2с]изоксазолов пръстен или [3,2с]пиразолов пръстен;

. У означава кислород или азотен атом;

вълнообразната линия при R⁷, R⁸, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ означава че тези заместители могат да са в ос- или в β-позиция като се изключват следните съединения:

17р-хидрокси-17 ос-трифлуорометил-андрост-4-ен-З -он

17р-хидрокси-17 сс-трифлуорометил-естр-4-ен-З -он β-хидрокси-17 ос-трифлуорометил-естра-4,9-диен-3 -он β-хидрокси-17 ос-трифлуорометил-естра-4,9,11 -триен-3-он

-етил-17β-χΗΛροκοπ-17 сс-трифлуорометил-гон-4-ен-З -он

13-етил-17β-χΗΛροκοπ-17ос-трифлуорометил-гона-4,9-диен-3-он и

З-етил-17β-ΧΗΛροκοπ-17 а-трифлуорометил-гона-4,9,11 -триен-3 -он.

Съединенията от изобретението имат андрогенна активност.

За целите на настоящето изобретение “С_малкилова група” се определя като разклонен или правоверижен алкилов радикал с 1 до 4 въглеродни атоми. Например метил, етил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил или трет.-бутилова група.

За целите на настоящето изобретение “Смгалкилова група” се определя като разклонен или правоверижен алкилов радикал с 1 до 12 въглеродни атоми. Например метил, етил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет.-бутилова група, н-пентил, изо-пентил, н-хексил, 2метилпентил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, октил, нонил, децил или ундецилова група.

Съгласно изобретението, гореспоменатата “Сз^циклоалкилова група” означава моноциклична или бициклична група, като например циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклохексилова група.

Терминът “арилова група” се определя като заместен или незаместен арилов радикал с 6 до 15 въглеродни атоми, например фенилова група, заместена фенилова група като халогенфенилова група или нитрофенилова група или нафтилова група.

За целите на изобретението, терминът “арил-С ιлалкилова група” се определя като алкилов радикал, който е заместен е един арилов радикал, които заедно имат 7 до 15 въглеродни атоми, при което ариловият радикал може да има други заместители като например халогенен атом. Примери са свободна или ароматнозаместена бензилова група кето бензилова или халогенбензилова група.

В обхвата на изобретението терминът “халогенен атом” се определя като флуор, хлор, бром или йод.

Радикалът с формула C_nF_mHo, където n = 1,2,3,4,5 или 6, m > 1 и ш+о = 2п +1 може да бъде разклонен или правоверижен флуоралкилов радикал с 1 до 6 въглеродни атоми, при което примери за това са трифлуорометил, пентафлуороетил, хептафлуоро-н-пропилова група или хептафлуоро-изопропилова група, при което трифлуорометиловата или пентафлуороетиловата групи се предпочитат съгласно изобретението.

Ако стероид означава стероидна пръстенова система на частичната формула A, R₇ с предпочитание означава водороден атом, хлор или хидроксилна група, R]₀ с предпочитание означава водороден атом или хидрокси група и R₉ с предпочитание означава водороден атом или флуор.

Ако стероид означава стероидна пръстенова система на частичната у формула В, R е предпочитание означава водороден атом, хлор или о хидроксилна група, R' с предпочитание означава водороден атом или метилова група.

Ако стероид означава стероидна пръстенова система на частичната формула С, R с предпочитание означава водороден атом, хлор или хидроксилна група, R¹¹ с предпочитание означава хидроксиметиленова или формилна група или R иД заедно представляват двойна връзка.

Ако стероид означава стероидна пръстенова система на частичната формула D, R с предпочитание означава водороден атом, хлор или чХ*.

D 8 хидроксилна група, к с предпочитание означава водороден атом или

7 метилова група и R ' и R заедно представляват с предпочитание двойна връзка и Y с предпочитание означава кислороден атом.

Ако стероид означава стероидна пръстенова система на частичната формула Е, R с предпочитание означава водороден атом или метилова група и R¹⁴ и R¹⁵ заедно представляват с предпочитание тииранов пръстен или [3,2с]пиразолов пръстен.

Ако стероид означава стероидна пръстенова система на частичната формула F, R¹¹ с предпочитание означава Смалкилова група или нитрилна група.

R¹ с предпочитание означава метилова група.

R с предпочитание означава хидроксилна група, формилокси, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси [(транс-4бутилциклохексил)карбонил]окси, фенилпропионилокси, изобутирилокси, хептанилокси или ундеканилокси група.

R³ с предпочитание означава трифлуорометилова или пентафлуороетилова група.

Особено предпочитани 17ос-трифлуороалкил стероиди са следните: 17р-хидрокси-17 α-трифлу орометил-7 ос-метил-андрост-4-ен-З-он;

β ,4-дихидрокси-17 ос-трифлуорометил-андрост-4-ен-З -он;

17р-хидрокси-17 ос-трифлуорометил-4-хлоро-4-ен-3 -он;

17р-хидрокси-17 сс-трифлу орометил-4-бромо-7 ос-андрост-4-ен-З он;

5) 17р-хидрокси-17 ос,4-бис(трифлуорометил)-андрост-4-ен-3 -он;

6) 17β,11р-дихидрокси-17сс-трифлуорометил-андрост-4-ен-3-он;

7) 17β,1 ^-дихидрокси-17а-трифлуорометил-9ос-флуоро-андрост-4ен-3-он;

8) 17 β -хидрокси-17 α-трифлу орометил-андроста-1,4-диен-З -он;

9} ^-хидрокси-17ос-трифлуорометил-4-хлоро-андроста-1,4-диен-3- он;

' Jt*

1)

2)

3)

4)

10) 173,4-дихидрокси-17а-трифлуорометил-андрост-4-ен-3-он;

11) 17Р-хидрокси-17а-трифлуорометил-7ос-метил-андроста-1,4диен-3-он;

12) 17р-хидрокси-17 а-трифлуорометил-7 а-метил-4-хлоро-андроста-

1,4-диен-З-он;

13) 17р-хидрокси-17 а-пентафлуороетил-андрост-4-ен-З -он;

14) 17 β-хидрокси-17 а-пентафлуороетил-7 а-метил-андрост-4-ен-З он;

15) 173,4-дихидрокси-17а-пентафлуороетил-андрост-4-ен-3-он;

Ф 16) 17Р-хидрокси-17 а-пентафлуороетил-4-хлоро-андрост-4-ен-3 -он;

17) 173-хидрокси-17а-пентафлуороетил-4-бромо-андрост-4-ен-3-он;

18) 173-хидрокси-17 а-пентафлуороетил-4-трифлу орометил-андрост-

4-ен-З-он;

19) 17β,113-дихидрокси-17а-пентафлуороетил-андрост-4-ен-3-он;

20) 17β, 1 ф-дихидрокси-17а-пентафлуороетил-9а-флуоро-андрост-

4-ен-З-он;

21) 17 β-хидрокси-17а-пентафлуороетил-андроста-1,4-диен-3-он;

22) 17р-хидрокси-17а-пентафлуороетил-4-хлоро-андроста-1,4-диен- © 3-он;

23) ^,4-дихидрокси-17а-пентафлуороетил-андроста-1,4-диен-3-0н;

24) 17 β-хидрокси-17 а-пентафлуороетил-4-трифлуорометиландроста-1,4-диен-3-он;

. 25) 17β-xидpoκcи-17α-πeнτaφлyopoeτил-7oc-мeτил-aндpocτa-l,4диен-3-он;

26) 17β-xидpoκcи-17α-πeнτaφлyopoeτил-7cc-мeτил-4-xлopoандроста-1,4-диен-З-он;

27) 17β-xидpoκcи-17α-Ίpиφлyopoмeτил-7α-мeτил-ecτp-4-eн-3-oн;

28) 17β,4-диxидpoκcи-17a-Ίpиφлyopoмeτил-ecτp-4-eн-3-oн;

29) 17р-хидрокси-17а-трифлуорометил-4-хлоро-естр-4-ен-3-он;

30) 17р-хидрокси-17а-трифлуорометил-4-бромо-естр-4-ен-3-он;

31) 17 β-хидрокси-17 а,4-бис(трифлуорометил)-естр-4-ен-3-он;

32) 173-хидрокси-17а-трифлуорометил-7а-метил-естра-4,9-диен-3он;

33) 17р-хидрокси-17а-трифлуорометил-7а-метил-естра-4,9,11триен-3-он;

34) 17β-хидрокси-17а- пентафлуороетил-естр-4-ен-3-он;

35) 17β-хидрокси-17а-пентафлуороетил-7а-метил -ecip-4-ен-З-он;

36) 17β,4-ΛΗΧΗΛροκοπ-17α- пентафлуороетил-естр-4-ен-З-он;

37) 17 β-хидрокси-17 а- пентафлуороетил-4-хлоро-естр-4-ен-3-он;

38) 17β-χΗΛροκϋΗ-17α- пентафлуороетил-4-бромо-естр-4-ен-3-он;

39) 17 β-хидрокси-17 а-пентафлуороетил-4-трифлуорометил-естр-4ен-3-он;

40) 17β-χΗΛροκοΗ-17α- пентафлуороетил-естр-4,9-диен-3-он;

41) 17β-χΗΛροκοΗ-17α- пентафлуороетил-ес1р-4,9,11-триен-З-он;

42) 17β-ΧΗΛροκοπ-17 а-пентафлуороетил-7 а-метил-естр-естра-4,9диен-3-он;

43) ^-хидрокси-17а-пентафлуороетил-7а-метил-естра-4,9,11триен-3-он;

44) 13-eτил-17β-xидpoκcи-17α-τpиφлyopoмeτил-4-xлopo-гoн-4-eн-3он;

45) 13 -етил-17 β ,4-дихидрокси-17 а-трифлу орометил-гон-4-ен-З -он;

46) 13 -етил-17β-χΗΛροκοπ-17 а-трифлуорометил-7 а-метил-гон-4-ен3-он;

47) 13 -етил-17β-χΗΛροκοπ-17 а-трифлуорометил-7 а-метил-гона-4,9диен-3-он;

48) 13-етил-17Р-хидрокси-17а-трифлуорометил-7а-метил-гона-

4,9,11-триен-З-он;

49) 1 З-етил-17р-хидрокси-17α- пентафлуороетил- гон-4-ен-З-он;

0) 1 З-етил-17р-хидрокси-17 а-пентафлуороетил-7 а-метил-гон-4-ен3-он;

51) 1 З-етил-17р,4-дихидрокси-17а- пентафлуороетил-гон-4-ен-З-он;

52) 1 З-етил-17р-хидрокси-17а-пентафлуороетил-4-хлоро-гон-4-ен-3он;

53) 13-етил-173-хидрокси-17а-пентафлуороетил-4-бромо-гон-4-ен3-он;

54) 1 З-етил-17р-хидрокси-17 а-пентафлуороетил-4-трифлуорометилгон-4-ен-З-он;

55) 13 -етил-17р-хидрокси-17 а-пентафлуороетил-гона-4,9-диен-3-он;

56) 13 -етил-173-хидрокси-17 а-пентафлуороетил-гона-4,9,11 -триен3-он;

57) 13-етил-17Р-хидрокси-17а-пентафлуороетил-7а-метил-гона-4,9диен-3-он;

58) 13 -етил-17р-хидрокси-17 а-пентафлуороетил-7 а-метил-гона- <0 4,9,11-триен-З-он;

59) 17р-хидрокси-17а-трифлуорометил-5а-андростан-3-он;

60) 17р-хидрокси-17а- пентафлуороетил-5а-андростан-3-он;

61) 17 β-хидрокси-17а-трифлуорометил-7а-метил-5а-андростан-3- он;

62) ^-хидрокси-17а-пентафлуороетил-7а-метил-5а-андростан-3он;

63) 17β-χπΛροκϋΗ-17 α-трифлу орометил-2-хидроксиметилен-5 аандростан-3-он;

64) 17 β-хидрокси-17 а-пентафлуороетил-2-хидроксиметилен-5 αандростан-3 -он;

65) 17β-xидpoκcи-17α-τpиφлyopoмeτил-2α-мeτил-5α-aндpocτaн-3он;

66) 173-хидрокси-17а-пентафлуороетил-2а-метил-5а-андростан-3- он;

67) 17 β-хидрокси-! 7а-трифлуорометил-1 а-метил-5а-андростан-3он;

68) ^-хидрокси-17а-пентафлуороетил-1а-метил-5а-андростан-3он;

69) 17р-хидрокси-17а-трифлуорометил-5а-андрост-3-ен;

70) ^-хидрокси-17а- пентафлуороетил-5а-андрост-3-ен;

71) ^-хидрокси-17а-трифлуорометил-2-метил-5а-андрост-3-ен;

72) 17β-ΧΗΛροκϋΗ-17α- пентафлуороетил-2-метил-5 α-андрост-З-ен;

73) 17β-xидpoκcи-17 ос-трифлуорометил-2-циано-5 α-андрост-З -ен;

74) 17 β-хидрокси- 17а- пентафлуороетил-2-циано-5а-андрост-3-ен;

75) 17 β -хидрокси-17 α-трифлу орометил-2-формил-5 а-андрост-3 -ен;

76) 17β-xидpoκcи-17α- пентафлуороетил-2-формил-5а-андрост-3-ен;

77) 17β-χΗ4ροκεπ-17 а-трифлу орометил-[2,3 с] оксадиазол-5 аандростан;

8) 17 β-хидрокси-17 а-пентафлуороетил-[2,Зс]оксадиазол-5 аандростан;

79) 17β-xидpoκcи-17a-τpиφлyopoмeτил-[3,2c]изoκcaзoл-5aандростан;

80) 17β-xидpoκcи-17a-πeнτаφлyopoeτил-[3,2c]изoκcазoл-5aандростан;

81) 17β-xидpoκcи-17a-τpиφлyopoмeτил-[3,2c]πиpaзoл-5a-aндpocτaн;

82) 173-хидрокси-17а-пентафлуороетил-[3,2с]пиразол-5аандростан;

83) 17р-хидрокси-17а-1рифлуорометил-23,3р-епитио-5а-андростан;

84) 17р-хидрокси-17 а-пентафлуороетил-2р,3 р-епитио-5 а- андростан;

85) 17р-хидрокси-17а-1рифлуорометил-2а,3а-епитио-5а-андростан;

86) 17р-хидрокси-17 а-пентафлуороетил-2а,3 а-епитио-5 аандростан;

87) 17 β-хидрокси-17 а-трифлуорометил-2-окса-5а-андростан-3 -он;

88) 17β-χΗΑροκοκ-17 а-пентафлуороетил-2-окса-5а-андростан-3 -он;

89) 17β-χΗ4ροκοΗ-17 α-трифлу орометил-5а-андрост-1 -ен-3 -он;

90) 17 β -хидрокси-17 а-пентафлуороетил-5 α-андрост-1 -ен-3 -он;

91) 17β-χΗΛροκϋΗ-17 α-трифлу орометил-1 -метил-5 а-андрост-1 -ен-3 он;

92) 17 β-хидрокси-17 α-пентафлу ороетил-1 -метил-5 ос-андрост-1 -ен-3 - он;

93) 17β-ΧΗΑροκοπ-17 α-трифлу орометил-2-метил-5 α-андрост-1 -ен-3он и

94) 17 β-хидрокси-17 а-пентафлуороетил-2-метил-5 α-андрост-1 -ен-3- он.

Друг предмет на изобретението е метод за получаване на 17 афлуороалкилстероиди с обща формла (I), при който съединения с обща формула (II)

в която R¹ , R⁴, R⁵, R⁶ и стероид имат значенията посочени по-горе, взаимодейства в присъствие на флуорид с перфлуороалкилтриалкилсилани, (Alk)₃SiCnFmHo или с флуороалкил литий, LiCnFmHo или с флуороалкил Гринярдови реактиви, ZMgCnFmHo, при които n = 1,2,3,4,5 или 6, m > 1 и m+o = 2n, Z означава хлорен, бромен или йоден атом и Aik представлява См алкилова група.

Въвеждането на флуорираната 17а-алкилова верига може да се осъществи чрез прибавяне на (перфлуороалкил)триметилсилани в присъствието на флуорид (реактив на Ruppert или на негови хомолози [Rupperts Reagent and Its Homologs], J. Org. Chem., 1991, 56, 984 - 989) или чрез прибавяне на флуоралкил литий или флуоралкилови Гринярдови реактиви към 17-оксо групата на обща формула II. Въвеждането на 17аперфлуоралкилови вериги може да се проведе чрез прибавяне на перфлуоралкил литий към 17-оксо групата на обща формула II (Tetr. Lett. 1985, 26, 5243; J. Org. Chem., 1987, 52, 2481).

Заместителите R⁴ , R' и R⁶ в обща формула II се въвеждат в стероидния-D пръстен предимно преди да се въведе флуорираната 17аалкилова верига съгласно известни на специалистите от областта методи.

За получаването на съеденения с обща формула II с частични структури А до F, могат да се използват известни стероидни изграждащи блокове.

Могат примерно да се използват следните стероидни изграждащи блокове:

• За стероиден изграждащ блок А: андрост-4-ен-3,17-дион и дехидроепиандростерон.

За стероиден изграждащ блок В: 19-нортестостерон и 3,3-диметоксиестр-5(10)-17-он (DD 79-213049).

За стероиден изграждащ блок С, D или Е: епианростерон.

За стероиден изграждащ блок F: 5а-андрост-2-ен-17-он от епианростерон (US-A-3 098 851).

Функционалните групи в частичните структури на изходните вещества за стероидните изграждащи блокове А до F могат евентуално да са защитени съгласно методи, които са добре известни на специалистите.

Така, кето групи в изходните вещества с частични структури А до F могат да бъдат защитени като кетали или тиоацетали, съгласно известните методи.

Въвеждането на заместителите R⁷ и R¹⁵ в частични структури А до F може да стане преди или след вграждането на флуорираната 17ос-алкилова верига, съгласно известни методи.

Съединенията от изобретението имат андрогенна активност както показват следните рецепторсвързващи афинитета към андрогенните рецептори.

Съединение	RBA %
Тестостерон	35
R 1881 (метилтриенолон)	100
17 β ,4-дихидрокси-17 ос-трифлу орометил-естр-4-ен-З -он	15
17 β-хидрокси-17 ос-трифлу орометил-7 ос-метил-естр-4-ен-З он	40
17β-χΗΛροκοπ-17 ос-трифлуорометил-4-хлоро-естр-4-ен-3-он	41
17β-χΗΛροκϋΗ-17α-τρΗφπγοροΜ6ΤΗΗ-3ΗΛροϋτ-4-εΗ-3-θΗ	9.4
17β-χΗΛροκοπ-17 ос-трифлу орометил-4-хлоро-андрост-4-ен- 3-он	20
17β,1 Щ-дихидрокси-17а-трифлуорометил-андрост-4-ен-3- он	8.6
17β-χηαροκοΗ-17 ос-трифлу орометил-7 ос-метил-андрост-4-ен- 3-он	30

Съединение	RBA%
173-хидрокси-17а-пентафлуороетил -естр-4-ен-З-он	21
17 β-хидрокси-17 а-пентафлуороетил-7 а-метил-естр-4-ен-З он	34
17β,4-πΗΧΗΛροκϋΗ-17α-π6ΗΤΒφπγοροετΗπ-εοτρ-4-6Η-3-θΗ	20
17 β-хидрокси-17 а-пентафлу ороетил-4-х лоро-естр-4-ен-З -он	27

При съединенията с обща формула (I) съгласно изобретението, тези опитни резултати отварят различни възможности за контролиране на раждаемостта при мъже, за хормонзаместващо лечение (HRT) при мъже и жени или при лечение на хормонално предизвикани заболявания при мъже и жени като например ендометриоза, рак на гърдата или хипогонадизъм.

Предмет на изобретението са поради това също фармацевтични състави, които съдържат най-малко един 17ос- флуоралкилов стероид с обща формула (I), евентуално заедно с фармацевтично съвместими добавки и носители.

Тези фармацевтични състави и средства могат да се получат за орално, ректално, вагинално, подкожно или чрез кожата, венозно или мускулно приложение. В допълнение, освен обичайно използвани носители и/или разредители, те съдържат най-малко едно съединение с обща формула ©

Фармацевтичните състави се получават по известни начини с обичайно използвани твърди или течни носители или разредители и обичайно използвани технически добавки съобразно желания начин на приложение при подходяща дозировка. Предпочитаните препаративни форми са в дозирана форма, която е подходяща за орално приложение. Такива форми са например таблетки, филмтаблетки, покрити таблетки, капсулц, пилюли, прахове, разтвори или суспензии или други депоформи.

Естествено се имат предвид и препарати като инжекционни разтвори. В допълнение например могат да се споменат и супозитории и средства за вагинално приложение.

Таблетки могат да се получат примерно чрез смесване на активната съставка с известни добавки, например инертни разредители като декстроза, захар, сорбитол, манитол, поливинилпиролидон, набухватели като царевично нишесте или алгинова киселина, свързващи вещества като нишесте или желатин, смазващи вещества като магнезиев стеарат или талк и/или средства за постигане на депо ефект като карбоксиполиметилен, карбоксиметилцелулоза, целулозен ацетатфталат или поливинилацетат. Таблетките могат да се състоят от няколко слоя.

Покрити таблетки могат да се получат чрез покриване на сърцевини, които се получават аналогично на таблетките, със средства, които обичайно се използват за покриване на таблетки, например поливинилпиролидон или шеллак, гума арабика, талк, титанов оксид или захар. В този случай, покритието на таблетката може да се състои също от няколко пласта, при което могат да се използват споменатите по-горе за таблетки.

Разтвори или суспензии със съединенията с обща формула (I), съгласно изобретението, могат да съдържат подобряващи вкуса средства като захарин, цикламат или захар, както и например ароматизиращи вещества като ванилин или портокалов екстракт. В допълнение, те могат да съдържат съспендиращи добавки като натриева карбоксиметилцелулоза или консерванти като р-хидроксибензоати.

Капсули, съдържащи съединенията с обща формула (I), могат да се получат примерно като съединенията с обща формула (I) се смесят с инертен носител като лактоза или сорбитол и се капсулова в желатинови капсули. Подходящи супозитории могат да се получат например чрез смесване с носители които са подходящи за целта като неутрални мазнини или полиетиленгликол или тяхни производни.

Примерите по-долу обясняват изобретението, без да го ограничават.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1

173-хидрокси-17а-трифлуорометил-андрост-4-ен-3-он г Зр-ацетокси-дехидроепиандростерон се разтварят в 300 мл тетрахидрофуран и се смесват с 0.5 г тетрабутил амониев флуорид. При бъркане при стайна температура се прибавят бавно на капки 15 мл трифлуорометилтриметилсилан и се бърка 3 часа. След това се прибавят 200 мл полуконцентриран разтвор на натриев бикарбонат и тетрахидрофуранът се отдестилирва под вакуум. Остатъкът се екстрахира три пъти с 100 мл етилацетат. Събраните органични екстракти се сушат, концентрират се чрез изпаряване и се хроматографират върху силикагел. Получават се 12 г 3βацетокси-17β-τρΗΜ6ΤΗΠϋΗΠΗΗ0ΚϋΗ-17а-трифлуорометил-андрост-5-ен.

г 3β-3Π6τοκεΗ-17β-τρΗΜετΗΗθΗΗΗΗθκϋΗ-17θί-τρΗφΗγοροΜ6ΤΗΗандрост-5-ен се разтварят в 100 мл тетрахидрофуран и се смесват при стайна температура с 20 мл 30 % флуороводородна киселина. След 3 часа сместа се излива в 200 мл 12 % амонячен разтвор, екстрахира се 3 х 100 мл етилацетат, органичните слоеве се сушат и концентрират чрез изпаряване. Получават се 9 г 3β-3Π6τοκθΗ-17β-ΧΗ4ροκοΗ-17α-τρΗφΗγοροΜ6ΤΗΗ-3ΗΑροϋτ-5-εΗ, който се разтваря в 300 мл метанол и се смесва с 6 г калиев хидроксид. След 30 минути бъркане при стайна температура се неутрализира с 2 N хлороводородна киселина и метанолът се изпарява под вакуум. Остатъкът се екстрахира с 4 х 100 мл етилацетат и събраните органични екстракти се сушат и концентрират чрез изпаряване. Получават се 7.5 г 3β,17βдихидрокси-Иос-трифлуорЪметил-андрост-б-ен, който се кипи с 80 мл циклохексанон, 5 г алуминиев триизопропанолат и 250 мл толуен в продължение на 3 часа. Сместа се оставя да се охлади, смесва се с 200 мл 2Ν разтвор на натриево-калиев тартарат и органичната фаза се отделя и отново се екстрахира с 2 х 100 мл етилацетат. Събраните органични екстракти се концентрират чрез изпаряване, остатъкът се пречиства чрез хроматография и се прекристализира от метанол. Получава се 173-хидрокси-17атрифлуорометил-андрост-4-ен-З-он.

’Н-ЯМР (DMSO-D6): 0.89 (s, ЗН, Н-18), 1.15 (s, ЗН, Н-19), 5.62 (s, 1Н, Н-4);

¹⁹Р-ЯМР: -75.3

Пример 2 173-хидрокси-17а-трифлуорометил-7а-метил-андрост-4-ен-3-он г 17р-хидрокси-17а-трифлуорометил-андрост-4-ен-3-он се кипи с

8.5 г хлоранил в 200 мл трет.-бутанол 30 минути. Ставя се да се охлади и се изпарява до сухо. Остатъкът се хроматографира върху силикагел. За допълнително пречистване се прекристализира от дихлорометан/хексан. Получава се 173-хидрокси-17а-трифлуорометил-андроста-4,6-диен-3-он.

'Н-ЯМР: 1.04 (s, ЗН, Н-18), 1.13 (s, ЗН, Н-19), 5.69 (s, 1Н, Н-4), 6.11 (in, 2Н, Н-6, Н-7).

¹⁹Р-ЯМР: -75.3 мл тетрахидрофуран се прибавя към разтвор на метилмагнезиев йодид (получен от 2.5 г магнезий и 6.4 мл метилйодид в 80 мл диетилов етер), охлажда се до -5° С и се прибавя 1 г меден ацетат - монохидрат, разтворен в 50 мл тетрахидрофуран. Охлажда се до -20° С, след това се прибавя на капки разтвор на 17р-хидрокси-17а-трифлуорометил-андроста-

4,6-диен-З-он в 80 мл тетрахидрофуран. След 2 часа се излива в ледена вода/2Н сярна киселина и се екстрахира с 3 х 80 мл етилацетат. Органичният екстракт се суши и концентрира чрез изпаряване. Остатъкът се хроматографира върху силикагел. За допълнително пречистване се прекристализира от етилацетат. Получава се 17р-хидрокси-17сстрифлуорометил-7а-метил-андрост-4-ен-3-он.

'Н-ЯМР: 0.77 (d, J=7 Hz, ЗН, Н-7-метил), 0.99 (d, ЗН, H-18), 1.20 (s, ЗН, H-19), 5.73 (m, 1Н, H-4).

¹⁹F-HMP: -75.3

Пример 3

17р-хидрокси-17 а-трифлуорометил-4-хлоро-андрост-4-ен-3 -он

Етап 1

17р-хидрокси-17а-трифлуоромептлнЦ^ -андростан-3-он г 173-хидрокси-17а-трифлуорометил-андрост-4-ен-3-он, разтворен в 120 мл метанол и 70 мл тетрахидрофуран се смесва при 10° С с 20 мл водороден прекисен разтвор (35 %). При бъркане се прибавя 5 мл 10 % разтвор на натриев хидроксид и се бърка 3 часа. Реакционният разтвор се концентрира чрез изпаряване до 50 мл след това се смесва с 50 мл дихлорометан и 25 мл вода и органичната фаза се отделя. Промива се с полуконцентриран тиосулфатен разтвор, суши се и се изпарява до сухо. Полученият остатък се състои от смес на 4ос,5а- или 4р,5р-епоксиди и се използва без допълнително пречистване в следващия етап.

Етап 2

173-хидрокси-17а-трифлуорометил-4-хлоро-андрост-4-ен-3-он г от епоксидната смес (етап 1) се разтварят в 200 мл ацетон и се смесват при 5° С с 12 мл концентрирана хлороводородна киселина. След 2 часа се неутрализира със соден разтвор и ацетонът се изпарява. Остатъкът се екстрахира с дихлорометан. Органичните екстракти се сушат и концентрират чрез изпаряване. След прекристализиране от дихлорометан/хексан се получава 173-хидрокси-17ос-трифлуорометил-4-хлоро-андрост-4-ен-3-он.

'Н-ЯМР: 0.99 (s, ЗН, Н-18), 1.24 (s, ЗН, Н-19).

¹⁹Р-ЯМР: -7-5.3

Пример 4

17р,4-дихидрокси-17ос-трифлуорометил-андрост-4-ен-3-он;

г епоксидна смес (етап 1 при получаването на 17р-хидрокси-17атрифлуорометил-4-хлоро-андрост-4-ен-3-он) се разтварят в 20 мл оцетна киселина, която съдържа 2 обемни % концентрирана сярна киселина. Разтворът се оставя да престои 24 часа при 10° С. След това се смесва с 200 мл етилацетат и се неутрализира със соден разтвор. Органичната фаза се суш и концентрира чрез изпаряване. Остатъкът се хроматографира върху силикагел и се прекристализира от етилацетат/хексан.

'Н-ЯМР: 0.99 (s, ЗН, Н-18), 1.19 (s, ЗН, Н-19), 6.10 (s, 1Н, 4-ОН). ¹⁹F-HMP: -75.3

Пример 5

17р-хидрокси-17 α-трифлу орометил-андроста-1,4-диен-З -он г 17р-хидрокси-17а-трифлуорометил-андрост-4-ен-3-он се бъркат с

1.8 г DDQ в 60 мл толуен 60 часа при 85° С. Утайката се отфилтрува, промива се с толуен и филтратът се концентрира чрез изпаряване. Остатъкът се хроматографира върху силикагел и се прекристализира от етилацетат.

‘Н-ЯМР: 1.02 (s, ЗН, Н-18), 1.24 (s, ЗН, Н-19), 6.07 (т, 1Н, Н-4), 6.22 (dd, >1.6, 10 Hz, Н-2), 7.04 (d, >10 Hz, IH, H-l).

¹⁹Р-ЯМР: -75.4

Пример 6

17р-хидрокси-17а-трифлуорометил-4-хлоро-андроста-1,4-диен-3-он

Получаването на 173-хидрокси-17а-трифлуорометил-4-хлороандроста-1,4-диен-3-он става аналогично по метода за 17р-хидрокси-17атрифлу орометил-андроста-1,4-ен-З -он.

'Н-ЯМР: 1.02 (s, ЗН, Н-18), 1.31 (s, ЗН, Н-19), 6.36 (d, >10 Hz, IH, Н2),7.07 (d, >10 Hz, IH, H-l).

¹⁹Р-ЯМР: -75.8

Пример 7

17р-хидрокси-17 α-трифлу орометил-7 а-метил-естр-4-ен-З -он

Етап 1

7а- метил-естр-4-ен-3,17-дион г 173-хидрокси-17а-метил-естр-4-ен-3-он (получаване: Steroids 1963, 317) се разтварят в 200 мл ацетон и се оксидират при -20° С с 15 мл 8 N хромосярна киселина. След приключване на реакцията се прибавят 10 мл метанол и се оставя да се затопли до стайна температура. Разтворителят се изпарява и остатъкът се смесва с 300 мл вода при което се утаява продукта. Нучва се и се получават 0.5 г 7а- метил-естр-4-ен-3,17-дион.

Етап 2

3,3-етилендитио-7а- метил-естр-4-ен-17-он г 7а- метил-естр-4-ен-3,17-дион се разтварят в 50 мл метанол и се смесват с 3 мл етандитиол. Прибавят се 1.5 мл боров трифлуорид-диетил етерат и се бърка при стайна температура 2 часа, при което изкристализира продукта. Нучва се и се получават 6 г 3,3-етилендитио-7а-метил-естр-4-ен17-он.

Етап 3

17р~хидрокси-17 а-трифлуорометил-7 а-метил-естр-4-ен-З -он г 3,3-етилендитио-7а-метил-естр-4-ен-17-он се смесват при стайна температура в 150 мл тетрахидрофуран с 0.25 г тетрабутиламониев флуорид и 8 мл трифлуорбметилтриметилсилан се прибавя бавно на капки. След 3 часа бъркане се прибавят 200 мл полуконцентриран натриев бикарбонатен разтвор и тетрахидрофуранът се отдестилирва под вакуум. Остатъкът се екстрахира три пъти с 100 мл етилацетат. Събраните органични екстракти се сушат, концентрират се чрез изпаряване и се хроматографират върху силикагел. Получават се 3 г 17р-триметилсилилокси-17а-трифлуорометил-

3,3-етилендитио-7а-метил-естр-4-ен-3-он.

г 173-триметилсилилокси-17а-трифлуорометил-3,3-етилендитио7а-метил-естр-4-ен-3-он се разтварят в 40 мл тетрахидрофуран и се смесват при стайна температура с 5 мл 30 % флуороводородна киселина. След 3 чака сместа се излива в 200мл 12 % амонячен разтвор, екстрахира се с 3 х 100 мл етилацетат, органичните екстракти се сушат и концентрират чрез изпаряване. Остатъкът се поема в 100 мл 95 % метанол, смесва се с 9 мл метилйодид и 2.5 г калциев карбонат и се кипи 20 часа. След охлаждане се нучва и филтратът се изпарява до сухо. Остатъкът се хроматографира върху силикагел и се прекристализира от дихлорометан/хексан. Получава се 17βхидрокси-17 ос-трифлуорометил-7 ос-метил-естр-4-ен-З -он.

’Н-ЯМР (DMSO-D6): 0.70 (d, J=7.7 Hz, ЗН, 7-метил), 0.93 (s, ЗН, Н-

18),5.71 (s, 1Н, Н-4) ¹⁹F-5IMP: -75.5

Пример 8

17β-χπΛροκοπ-17а-трифлуорометил-4-хлоро-естр-4-ен-3-он и β ,4-дихидрокси-17 а-трифлуорометил-естр-4-ен-З -он

Етап 1

17β-χπΛροκοπ-17 ос-трифлу орометил-естр-4-ен-З-он г 3,3-диметокси-естр-5(10)ен-17-он се разтварят в 300 мл тетрахидрофуран и се смесват с 0.5 г тетрабутиламониев флуорид. При бъркане при стайна температура, се прибавят бавно на капки 15 мл трифлуорометилтриметилсилан и се бърка 3 часа. След това се прибавят 200 мл полуконцентриран разтвор на натриев бикарбонат и тетрахидрофуранът се отдестилирва под вакуум. Остатъкът се екстрахира три пъти с 100 мл етилацетат. Събраните органични екстракти се сушат и концентрират чрез изпаряване. Получава се 17β-τpимeτилcилилoκcи-17α-τpиφлyopoмeτил-3,3диметокси-естр-5 (10)-ен.

’ 12 г ^-триметилсилилокси-17а-трифлуорометил-3,3-диметоксиестр-5(10)-ен се разтварят в 100 мл тетрахидрофуран и се смесват при стайна температура с 20 мл 30 %' флуороводородна киселина. След 24 часа сместа се излива в 200 мл 12 % амонячен разтвор, екстрахира се 3 х с 100 мл етилацетат, органичните екстракти се сушат и концентрират при изпаряване.

Остатъкът се пречиства чрез хломатографиране върху силикагел за да се получи 17р-хидрокси-17а-трифлуорометил-естр-4-ен-3-он.

'Н-ЯМР (CDC1₃): 1.00 (s, ЗН, Н-18), 5.82 (s, 1Н, Н-4) ¹⁹F-HMP: -75.1

Етап 2

17р-хидрокси-17а-трифлуорометил^^ -епокси-естран-3-он

Получаването става аналогично на това за 17р-хидрокси-17атрифлуорометил^^-андростан-З-он. Полученият остатък се състои от смес на 4α,5а- или 4р,5р-епоксиди и се използва без допълнително пречистване в следващия етап.

Етап 3 17р-хидрокси-17а-трифлуорометил-4-хлоро-естр-4-ен-3-он

Методът се провежда от 17р-хидрокси-17а-трифлуорометил^^ епокси-естран-3-он аналогично на този за получаване на 17β-хидрокси-17 атрифлуорометил-4-хлоро-андрост-4-ен-3-он.

’Н-ЯМР (CDCI3): 1.00 (s, ЗН, Н-18).

¹⁹Е-ЯМР: -75.3

Етап 4

Р,4-дихидрокси-17 а-трифлуорометил-естр-4-ен-З -он

Получаването се извършва от 17р-хидрокси-17а-трифлуорометил4ξ,5ξ-εποκοΗ-εοτρΗΗ-3-θΗ аналогично на този за получаване на 17β,4дихидрокси-17а-трифлуорометил-андрост-4-ен-3-он.

‘Н-ЯМР (CDCI3): 1.00 (s, ЗН, Н-18), 6.1 (s, 1Н, 4-ОН) ¹⁹Р-ЯМР: -75.3

Пример 9

17β-χπΛροκϋΗ-17 а-пентафлуороетил-андрост-4-ен-З -он г 3,3-етилендитио-андрост-4-ен-17-он се суспендират в 600 мл диетилдв етер и се охлажда до -78° С при бъркане. Прибавят се 48 г пентафлуороетилйодид и след това бавно на капки се прибавят 76 мл 1.5 М разтвор на метиллитий - литиев бромиден комплекс в диетилов етер. Бърка се 2 часа при -78° С и след това се излива в 2 л наситен разтвор на натриев бикарбонат. Ексрахира се с етилацетат, суши се и се концентрира чрез изпаряване.

Остатъкът се поема в 500 мл 95 % метанол, смесва се с 72 мл метилйодид и 20 г калциев карбонат и се кипи 20 часа. След охлаждане се нучва и филтратът се изпарява до сухо. Остатъкът се хроматографира върху силикагел и се прекристализира от етилацетат. Получава се 17р-хидрокси17а-пентафлуороетил-андрост-4-ен-3-он.

^!Н-ЯМР (CDC13): 0.99 (s, ЗН, Н-18), 1.19 (s, ЗН, Н-19), 5.74 (s, 1Н, Н-4) ¹⁹Б-ЯМР: -77.3 (3F, CF3), -119 (2F, CF₂).

Пример 10

17р-хидрокси-17а-пентафлуороетил-4-хлоро-андрост-4-ен-3 -он и

17р,4-дихидрокси-17ос-пентафлуороетил-андрост-4-ен-3-он

Етап 1

17р-хидрокси-17а-пентафлуороетил^^ -епокси-андростан-3-он

Получаването се извършва аналогично на [от] 173-хидрокси-17атрифлуорометил^^-епокси-андростан-З-он. Полученият остатък се състои от смес от 4а,5ос- или 4р,5р-епоксиди и се използва без допълнително пречистване в следващия етап.

Етап 2

17р-хидрокси-17 а-пентафлуороетил-4-хлоро-андрост-4-ен-3 -он

Получава се от 17р-хидрокси-17а-пентафлуороетил^^-епоксиандростан-3-он аналогично на 17р-хидрокси-17а-трифлуорометил-4-хлороандрост-4-ен-З-он.

'Н-ЯМР (CDCls): 0.99 (s, ЗН, Н-18), 1.23 (s, ЗН, Н-19).

-^F-ЯМР: -77.4 (3F, CF₃), -119.2 (2F, CF₂).

Етап 3

17р,4-дихидрокси-17а-пентафлуороетил-андрост-4-ен-3-он

Получава се от 173-хидрокси-17а-пентафлуороетил-^^-епоксиандростан-3-он аналогично на 173,4-дихидрокси-17а-трифлуорометиландрост-4-ен-З-он.

*Н-ЯМР (CDC1₃): 0.98 (s, ЗН, Н-18), 1.18 (s, ЗН, Н-19), 6.09 (s, 1Н, 4ОН).

¹⁹Б-ЯМР: -77.4 (3F, CF₃), -119.5 (2F, CF₂).

Пример 11 β-хидрокси-17 а-пентафлуороетил-7 а-метил-андрост-4-ен-З -он

Етап 1 β-хидрокси-17 а-пентафлуороетил-андрост-4,6-диен-3 -он г 17β-xидpoκcи-17α-πeнτaφлyopoeτил-aндpocτ-4-eн-3-oн се кипи с

1.2 г хлоранил в 50 мл трет.-бутанол 30 минути. Оставя се да се охлади и се изпарява до сухо. Остатъкът се хромтографира върху силикагел.

‘Н-ЯМР (CDC1₃): 1.04 (s, ЗН, Н-18), 1.12 (s, ЗН, Н-19), 5.68 (s, 1Н, Н4), 6.11 (m, 2Н, Н-6, Н-7) ¹⁹Р-ЯМР: -77.4 (3F, CF₃), -119.0 (2F, CF₂).

160 мл тетрахидрофуран се прибавя към разтвор на метилмагнезиев йодид (получен от 5 г магнезий и 13 мл метилйодид в 150 мл диетилов етер), охлажда се до -5° С и се прибавят 2 г меден ацетат-монохидрат, разтворен в 100 мл тетрахидрофуран. Охлажда се до -20° С и след това на капки се прибавя разтвор на 10 г 17β-χΗΛροκοΗ-17α-π6ΗΤΗφπνορο6ΤΗπ-8ΗΛροϋΤ8-4,6диен-3-он в 120 мл тетрахидрофуран. След 2 часа се излива в ледена вода/2М сярна'киселина и се екстрахира 3 х 80 мл етилацетат. Органичните екстракти се сушат и концентрират чрез изпаряване. Остатъкът се хроматографира върху силикагел. -За по-йататъшно пречистване се прекристализира от етилацетат.

[Н-ЯМР (CDClj): 0.78 (d, J=8Hz, ЗН, Н-7Ме), 1.01 (s, ЗН, Н-18), 1.21 (s, ЗН, Н-19), 5.74 (s, 1Н, Н-4).

¹⁹Р-ЯМР: -77.4 (3F, CF₃), -119.3 (2F, CF₂).

Пример 12

17β-хидрокси-17α-пентафлуороетил- естр-4-ен-З-он г 3,3-диметокси-естр-5(10)-ен-17-он се разтварят в 600 мл диетилов етр и се охлажда разтвора до -78° С при бъркане. Прибавят се 48 г пентафлуороетилйодид и след това бавно на капки 76 мл 1.5 М разтвор на метил литий-литиев бромиден комплекс в диетилов етер. Бърка се 2 часа при -78° С и се излива в 2 л наситен разтвор на натриев биарбонат. Екстрахира се с етилацетат, суши се и се концентрира чрез изпаряване. Остатъкът се хроматографира върху силикагел и се прекристализира от етилацетат. Получава се 17β-χ^ψοκϋπ-17α-π6№^[υ^ορο6τππ-6θτρ-4-6Η-3-θΗ.

’Н-ЯМР (CDC1₃): 1.02 (s, ЗН, Н-18), 5.83 (s, 1Н, Н-4).

¹⁹Б-ЯМР: -77.3 (3F, CF₃), -119.3 (2F, CF₂).

Пример 13 β -хидрокси-17 а-пентафлуороетил-7 а-метил-естр-4-ен-З -он

3,3-етилендитио-7а-метил-естр-4-ен-3-он (виж получаване на 17βхидрокси-17а-трифлуорометил-7а-метил-естр-4-ен-3-он) взаимодейства аналогично с пентафлуороетил йодид/метиллитиев - литиев бромиден комплекс. Суровият продукт се поема в 500 мл 95 % метанол, смесва се с 72 мл метилйодид както и с 20 г калциев карбонат и се кипи 20 часа. След охлаждане се филтрува и филтратът се изпарва до сухо. Остатъкът се хроматографира върху силикагел и се прекристализира от етилацетат. Получава се 17β-χπ4ροκοπ-17а-пентафлуороетил-7а-метил-естр-4-ен-З -он.

• 'Н-ЯМР (CDC1₃): 0.77 (d, J=8 Hz, ЗН, H-7Me), 1.02 (s, ЗН, Н-18), 5.84 (s, 1Н,Н-4).

¹⁹Р-ЯМР: -77.3 (3F, CF₃), -119.2 (2F, CF₂).

Пример 14 β ,4-дихидрокси-17 а-пентафлуороетил-естр-4-ен-З -он

Етап 1

17р-хидрокси-17а-пентафлуороетил^^ -епокси-естран-3 -он

Получаването се извършва аналогично на метода за получаване на 17р-хидрокси-17а-грифлуорометил^^-епокси-андростан-3-он.

Полученият остатък се състои от смес от 4а,5а- или 4р,53-епоксиди и се използва без допълнително пречистване в следващия етап.

Етап 2

17р,4-дихидрокси-17ос-пентафлуороетил- естр-4-ен-З-он

Получава се от 17β-хидрокси- 17ос-пентафлуороетшнЦ,5ξ-епокси— естран-3-он аналогично на 17 β-хидрокси-17 а-трифлуорометил-андрост-4-ен-

3- он.

'Н-ЯМР (CDC1₃): 1.00 (s, ЗН, Н-18), 6.10 (s, 1Н, 4-ОН).

¹⁹Р-ЯМР: -77.3 (3F, CF₃), -119.2 (2F, CF₂).

Пример 15 β-хидрокси-17 ос-пентафлуороетил-4-хлоро-естр-4-ен-3 -он

Получаването се извършва от ^-хидрокси-17ос-пентафлуороетил4ξ,5ξ-εποκϋΗ-6στρΒΗ-3-θΗ аналогично на 17β-χΗΛροκοΗ-17α-τρΗφπγορθΜ6ΤΗΠ-

4- хлоро-андрост-4-ен-3-он.

^!Н-ЯМР (CDC1₃): 1.01 (s, ЗН, Н-18).

¹⁹F-HMP: -77.3 (3F, CF₃), -119.2 (2F, CF₂).

Пример 16 β-хидрокси-17 ot-трифлу оромети л-5 α-андростан-З-он

Етап 1 β-ацетокси-17 β-триметилсилилокси-17 ос-трифлуорометил-5осандростан г 3β-8ΐΐ6τοκοΗ-6ΠΗΒΗΛροσΓ6ρθΗ се разтварят в 300 мл тетрахидрофуран и се смесват с 0.5 г тетрабутиламониев флуорид. Докато се бърка при стайна температура бавно на капки се прибавят 15 мл трифлуброметилтриметилсилан и се бърка 3 часа. След това се прибавят 200 мл полуконцентриран разтвор на натриев бикарбонат и тетрахидрофуранът се отдестилирва под вакуум. Остатъкът се екстрахира три пъти с 100 мл етилацетат. Събраните органични екстракти се сушат, концентрират се чрез изпаряване и се хроматографират върху силикагел. Получават се 9 г 3βацетокси-17β-τρΗΜ6ΤΗποΗπιυιοκοΗ-17а-трифлуорометил-5а-андростан.

Етап 2

3β-8Π6τοκϋΗ-17β-χπΑροκϋΗ-17 а-трифлуорометил-5а-андростан г 3β-3Η6τοκϋΗ-17β-τρΗΜ6ΤΗποππΗΗθΚϋΗ-17α-τρΗφΗγοροΜ6ΤΗΗ-5αандростан се разтварят в 100 мл тетрахидрофуран и се смесват при стайна температура с 20 мл 30 % флуороводородна киселина. След 3 часа се изливат в 200 мл 12 % амонячен разтвор, екстрахират се 3 х 100 мл етилацетат, органичните екстракти се сушат и концентрират чрез изпаряване. Получават се 7 г 3β-ΒΠ6τοκ€Η-17β-χΗΛροκοΗ-17α-τρΗφπγοροΜ6Ώϋΐ-5οί-3Η4ροϋΤ8Η.

Етап 3 β, 17β-ΑΗΧΗΛροκϋΗ-17 α-трифлу орометил-5а-андростан г 3β-3Π6τοκοΗ-17β-χΗΑροκοΗ-17α-τρΗφπγοροΜ6ΤΗΗ-5α-ΗΗΑροϋΤ3Η се разтварят в 300 мл метанол и се смесват с 6 г калиев хидроксид. След 30 минути бъркане при стайна температура се неутраизира с 2 N хлороводородна киселина и метанолът се отдестилирва във вакуум. Остатъкът се екстрахира 4 х 100 мл етилацетат и събраните органични екстракти се сушат и концентрират чрез изпаряване. Получават се 4.5 г 3 β, 17β -дихидрокси-17 α-трифлу орометил-5а-андростан.

Етап 4

17β-χΗΛθκθΗ-17 а-трифлуорометил-5а-андростан-3-он

Полученият в етап 3 продукт се оксидира в 50 мл ацетон с 9 мл 8 N хромосярна киселина при 0° С. След като реакцията приключи се прибавят 2 мл метанол и 50 мл вода и ацетонът се отдестилирва във вакуум при което се утаява продукта. Нучва се и се промива е вода. За пречистване се хроматографира и прекристализира от етилацетат. Получава се ^-хидокси17а-трйфлуорометил-5а-андростан-3-он.

’Н-ЯМР (CDC1₃): 0.96 (s, ЗН, Н-18), 1.02 (s, ЗН, Н-19).

¹⁹Р-ЯМР: -75.4

Пример 17 β-хидокси-17 α-пентафлу ороетил-5 α-андростан-З -он

Етап 1 β -триметилсилилокси-5 α-андростан-17-он

Юг епиандростерон се разтварят в 75 мл диметилформамид и 20 мл пиридин и се смесват с 10 мл триметилхлоросилан. След 3 часа се изливат в 300 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат. Нучва се, промива се с вода и се получават 15 г 3β-τρΗΜετΗΠ0ΗΠΗΗ0Κ0Η-5α-ΒΗΛρ00ΤΒΗ-17-0Η.

Етап 2 β, 17β-ΛΗΧΗΛροκϋΗ-17 α-пентафлу ороетил-5а-андростан г 33-триметилсилилокси-5а-андростан-17-он се разтварят в 300 мл диетилов етер и се охлажда до -78° С. Прибавя се 14 г пентафлуороетил йодид и след това на капки 38 мл 1.5 М разтвор на метил литий - литиев бромиден комплекс в диетилов етер. Оставя се да се бърка 1 час и се излива в 1 л наситен разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се с етилацетат и се концентрира чрез изпаряване. Остатъкът се поема в 100 мл тетрахидрофуран и се смесва с 8 г тетрабутиламониев флуорид. След 30 минути се прибавят 200 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат и тетрахидрофуранът се отдестилирва под вакуум. Получава се утайка от веществото. Нучва се и се промива с вода. Получават се 13 г 3β,17β-ΛΗΧΗΛροκοΗ-17α-πε^^]πΓ/ορο6™ι5а-андростан.

Етап 3 β-хидокси-17 а-пентафлуороетил-5 α-андростан-З -он г 3β;17β-ΛΗχπαροκοΗ-17α-π6^^|υψορθ6τπΗ-5α-ΒΗΛροϋΤΒΗ се оксидират в 100 мл ацетон с 16 мл 8 N хромосярна киселина при 0° С. След това сещрибавят 3 мл метанол и 100 мл вода и ацетонът се отдестилирва във вакуум при което изкристализира продукта. Нучва се и се промива с вода. Получава се 17р-хидокси-17а-пентафлуороетил-5а-андростан-3-он.

’Н-ЯМР (CDC1₃): 0.96 (s, ЗН, Н-18), 1.02 (s, ЗН, Н-19).

¹⁹F-HMP: -77.3 (3F, CF₃), -119.3 (2F, CF₂).

Пример 18 β-хидокси-17 а-трифлуорометил-2-хидроксиметилен-5 а-андростан-

3-он г 17β-χπΛθκϋπ-17οί- трифлуорометил-5а-андростан-3-он се смесва в 150 мл толуен е 3.2 г натриев хидрид и 8 мл етилформиат. След 24 часа внимателно се хидролизира с вода. Подкислява се с 5 N хлороводордна киселина, органичната фаза се отделя, суши се и се концентрира чрез изпаряване. За пречистване се хроматографира върху силикагел и се прекристализира от ацетон/хексан. Получава се ^-хидокси-17острифлуорометил-2-хидроксиметилен-5ос-андростан-3-он.

‘Н-ЯМР (CDCI3): 0.76 (s, ЗН, Н-18), 0.97 (s, ЗН, Н-19), 8.62 (m, 1Н, Н2-СНО) ¹⁹F-HMP: -75.2

Пример 19 β-хидокси-17 а.-пентафлуороетил-2-хидроксиметилен-5аандростан-3-он

Съединението се получава аналогично на пример 17 [?] от 17βхидокси-17ос- пентафлуороетил-5ос-андростан-3-он.

’Н-ЯМР (CDCI3): 0.77 (s, ЗН, Н-18), 0.96 (s, ЗН, Н-19), 8.62 (m, 1Н, Н2-СНО) ¹⁹Б-ЯМР: -77.3 (3F, CF₃), -119.2 (2F, CF₂).

Пример 20 ~ β-хидокси-17 сс-трифлу орометил- [3,2 с] пиразол-5 ос-андростан

Ц г ^-хидокси-17ос-трифлуорометил-2-хидроксиметилен-5осандростан-3-он се кипи в 50 мл етанол като се прибави 0.3 мл хидразинхидрат в продължение на 30 минути. След това се концентрира чрез изпаряване, утаява се с вода и се нучва. Продуктът се пречиства чрез прекристализиране от трет.-бутил-метил етер/хексан. Получава се 17βхидокси-17а-трифлуорометил-[3,2с]пиразол-5а-андростан.

’Н-ЯМР (CDC1₃): 0.74 (s, ЗН, Н-18), 0.96 (s, ЗН, Н-19).

¹⁹Р-ЯМР: -75.3

Пример 21 β -хидокси-17 а-пентафлуороетил-[3,2с]пиразол-5 а-андростан

Получава се от 17β-xидoκcи-17α-πeнτaφлyopoeτил-2хидроксиметилен-5ос-андростан-3-он аналогично на пример 19.

’Н-ЯМР (CDCI3): 0.74 (s, ЗН, Н-18), 0.96 (s, ЗН, Н-19).

¹⁹Р-ЯМР: -77.3 (3F, CF₃), -119.2 (2F, CF₂).

Пример 22 β -хидокси-17 ос-трифлуорометил-5 α-андрост-1 -ен-3 -он г ^-хидокси-17а-трифлуорометил-5а-андростан-3-он се смесва при бъркане в 200 мл тетрахидрофуран с 9 г пиридин-хидробромидпербромид. След 15 минути се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се с хлороформ, суши се и се концентрира чрез изпаряване. Остатъкът се кипи с 10 г литиев карбонат и 20 г литиев бромид в 100 мл диметилформамид 6 часа. Оставя се да се охлади, разрежда се с 500 мл толуен, промива се с вода, суши се и се концентрира чрез изпаряване. За пречистване се хроматографира върху силикагел и се прекристализира от етилацетат. Получава се ^-хидокси-17а-трифлуорометил-5а-андрост-1-ен3-он.

‘Н-ЯМР (CDCI3): 0.98 (s, ЗН, Н-18), 1.02 (s, ЗН, Н-19), 5.85 (d, >10 Hz, 1Н, H-2), 7.12 (d, >10 Hz, 1H, H-l).

^|9Р-ЯМР: -75.3

-Пример 23 ’ 17β-χπΛθκοπ-17 а-пентафлуороетил-5 α-андрост-1 -ен-3 -он

Получава се аналогично на пример 21 от 17р-хидокси-17апентафлуороетил-5а-андростан-3-он.

’Н-ЯМР (CDC1₃): 0.98 (s, ЗН, Н-18), 1.02 (s, ЗН, Н-19), 5.85 (d, >10 Hz, 1Н, Н-2), 7.12 (d, >10 Hz, 1H, H-l).

¹⁹Р-ЯМР: -77.3 (3F, CF₃), -119.2 (2F, CF₂).

Пример 24

17р-хидокси-17а-трифлуорометил-2-окса-5а-андрост-1-ен-3-он г 17р-хидокси-17а-трифлуорометил-5а-андрост-1-ен-3-он взаимодейства в 200 мл 90 % оцетна киселина с 30 г оловен тетраацетат и 280 мг осмиев тетраоксид. След 24 часа при стайна температура се разрежда с 500 мл вода и се екстрахира три пъти с хлороформ. Събраните органични фази се алкализират с 2 N натриев хидроксилен разтвор и се екстрахира три пъти с 200 мл 2 N натриев хидроксилен разтвор. Събраната водна фаза се подкислява е 5 N хлороводордна киселина и се екстрахира три пъти с хлороформ. Събраните органични фази се сушат и концентрират чрез изпаряване.

Остатъкът се разтваря в 80 мл тетрахидрофуран и 80 мл метанол. При бъркане последователно се прибавят разтвор на 1 г натриев бикарбонат в 75 мл вода и 4.2 г натриев борохидрид. След 2 часа се подкислява с концентрирана хлороводородна киселина, екстрахира се с етилацетат, суши се и се концентрира чрез изпаряване. За пречистване се хроматографира върху силикагел и се прекристализира от етилацетат. Получава се 17βхидокси-17а-трифлуорометил-2-окса-5а-андрост-1-ен-3-он.

' ’Н-ЯМР (CDCI3): 0.94 (s, ЗН, Н-18), 1.00 (s, ЗН, Н-19), 2.22 (dd, >19.1, 13.1 Hz, 1Н, Н-4), 2.53 (dd, >18.7, 5.8 Hz, 1H, H-4) 3.92 (d, >10 Hz, 1H, H-l),

4.21 (d, >10 Hz, 1H, H-l).' ¹⁹Р-ЯМР: -75.4 ^Пример 25

Ί7β-xидoκcи-17α-πeнτaφлyopoeτил-2-oκca-5oc-aндpocτaн-3-oн

Получава се от 173-хидокси-17а- пентафлуороетил -5 α-андрост-1-ен-

3-он аналогично на пример 23.

'Н-ЯМР (CDC1₃): 0.94 (s, ЗН, Н-18), 1.00 (s, ЗН, Н-19), 2.22 (dd, J=19.1, 13.1 Hz, 1Н, H-4), 2.53 (dd, J=18.7, 5.8 Hz, 1H, H-4) 3.93 (d, J=10 Hz, 1H, H-l),

4.22 (d, J=10Hz, 1H, H-l).

¹⁹Р-ЯМР: -77.3 (3F, CF₃), -119.2 (2F, CF₂).

Пример 26

17р-хидокси-17 а-трифлуорометил-5 а-андрост-1 -ен

Етап 1 β-триметилсилилокси-17 а-трифлуорометил-5 а-андрост-1 -ен г 5а-андрост-2-ен-17-он (получен съгласно US-A-3 098 851) се разтварят в 300 мл тетрахидрофуран и се смесват с 0.5 г тетрабутиламониев флуорид. При бъркане при стайна температура бавно на капки се прибавят 15 мл трифлуорометилтриметилсилан и се бърка 3 часа. След това се прибавят 200 мл полуконцентриран разтвор на натриев бикарбонат и тетрахидрофуранът се отдестилирва под вакуум. Остатъкът се екстрахира три пъти с 100 мл етилацетат. Събраните екстракти се сушат, концентрират се чрез изпаряване и се хроматографира върху силйкагел. Получават се 10 г 17 β-триметилсилилокси-17 а-трифлуорометил-5 а-андрост-1 -ен.

Етап 2 β -хидокси-17 а-трифлуорометил-5 а-андрост-1 -ен г ^-триметилсилилокси-17а-трифлуорометил-5а-андрост-1-ен се разтварят в 100 мл тетрахидрофуран и се смесват при стайна температура с 20 мл 30 % флуороводородна киселина. След 3 часа се излива в 200 мл 12 % амонячен разтвор, екстрахира се 3 х 100 мл етилацетат, органичните екстракти се сушат и се концентрират чрез изпаряване. След прекристализиране от метанол се получава Ι7β-ΧΗΑΟΚΟΗ-Ι7αтрифлуорометил-5а-андрост-1-ен.

’Н-ЯМР (CDC1₃): 0.76 (s, ЗН, Н-18), 0.93 (s, ЗН, Н-19), 5.60 (m, 2Н, Н2, Н-3).

¹⁹Р-ЯМР: -75.1

Пример 27 β-хидокси-17 а-пентафлуороетил-5 а-андрост-2-ен г 5а-андрост-2-ен-17-он се разтварят в 300 мл диетилов етер и разтвора се охлажда до -78° С. Прибавят се 14 г пентафлуороетилйодид и след това на капки 38 мл 1.5 М разтвор на метиллитий - литиев бромиден комплекс в диетилов етер. Оставя се да се бърка 1 час и се излива в 1 л наситен разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се с етилацетат и се концентрира чрез изпаряване. Осатъкът се хроматографира върху силикагел при което се получава 17β-ΧΗΛθκοΗ-17α-π6ΗΤΒφπνορο6ΤΗπ-5α-ΒΗΛροοτ-1-6Η.

’Н-ЯМР (CDCI3): 0.76 (s, ЗН, Н-18), 0.95 (s, ЗН, Н-19), 5.62 (m, 2Н, Н2, Н-3).

¹⁹Р-ЯМР: -77.5 (3F, CF₃), -119.3 (2F, CF₂).

.η.

<

Claims

Патентни претенции

1. 17а-флуороалкилови стероиди с обща формула (I):

(I) в която:

R¹ означава Смалкилова група;
2 20 21

R означава хидроксилна група, групата OC(O)-R или OR , където

R²⁰ и R²¹ представляват С].^алкилова група, Сз.зциклоалкилова група, арилова или арил-Смалкилова група;

R³ означава радикала с формула C_nF_2n+i, където n = 1,2,3,4,5 или 6,

R⁴ и R³ във всеки случай означават водороден атом, заедно представляват двойна връзка или метиленов мост;

R⁵ и R⁶ всеки означава водороден атом, заедно са двойна връзка или метиленов мост;

Стероид означава стероидна АВС-пръстенова система с частичните формули А, В, С, D, Е и F:

А

В

С

DEF при което може да има допълнителна двойна връзка в А и С в 1,2позиция и една или две допълнителни двойни връзки може да има в В в 8,9позиция и 11,12-позиция,

R⁷ означава водороден атом, халоген, хидроксилна група или трифлуорометилова група;

X озтачава кислороден атом, два водородни атома,

R⁸ означава водороден атом, метилова или етилова група,

R⁹ означава водород или халоген или заедно с R¹⁰ означава двойна връзка,

R¹⁰ означава водород, хидроксилна група, метилова или етилова група или заедно с R⁹ означава двойна връзка;

R¹¹ означава водород, Смалкилова или нитрилна група, хидроксиметиленова или формилна група;

R означава водород, Смалкилова или нитрилна група,

R¹¹ и R¹² в допълнение към гореспоменатите значения, заедно могат да означават метиленов мост;

R¹³ означава водород или заедно с R⁷ означава двойна връзка;

. R¹⁴ и R¹³ заедно са двойна връзка, оксиранов пръстен, тииранов пръстен, [2,3с]оксадиазолов пръстен, [3,2с]изоксазолов пръстен или [3,2с]пиразолов пръстен; >

У означава кислород или азотен атом;

и вълнообразните линии при R⁷, R⁸, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ означават че тези заместители могат да са в а- или в β-позиция като се изключват следните съединения:

17 β -хидрокси-17 ос-трифлу орометил-андрост-4 -ен-3 -он

17 β-хидрокси-17 сс-трифлуорометил-естр-4-ен-З -он

17β-χΗΛροκοπ-17α-τρπφπγοροΜ6ΤΗπ-εσιρΒ-4,9-ΛΠ6Η-3-θΗ

17β-χπΛροκϋΗ-17 а-трифлуорометил-естра-4,9,11 -триен-3 -он

1 З-етил-17β-χΗΛροκοπ-17 ос-трифлуорометил-гон-4-ен-З -он

1 З-етил-17β-χπΛροκϋΗ-17а-трифлуорометил-гона-4,9-диен-3-он и

1 З-етил-17β-χΗΛροκοπ-17 ос-трифлуорометил-гона-4,9,11 -триен-3-он.

2. 17а-флуороалкилови стероиди съгласно претенция 1, при които стреоид означава стероидна пръстенова система с частична формула А.
3. 17ос-флуороалкилови стероиди съгласно претенция 1, при които стреоид означава стероидна пръстенова система с частична формула В.
4. 17а-флуороалкилови стероиди съгласно претенция 1, при които стреоид означава стероидна пръстенова система с частична формула С.
5. 17а-флуороалкилови стероиди съгласно претенция 1, при които стреоид означава стероидна пръстенова система с частична формула D.
6. 17ос-флуороалкилови стероиди съгласно претенция 1, при които стреоид означава стероидна пръстенова система с частична формула Е.
7. 17а-флуороалкилови стероиди съгласно претенция 1, при които стреоид означава стероидална пръстенова система с частична формула F.
8. 17а-флуороалкилови стероиди съгласно всяка от претенциите 1 до

7, при които R¹ означава метилова група.
9. 17а-флуороалкилови стероиди съгласно всяка от претенциите 1 до

8, при които R означава хидрокси, формилокси, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, [(транс-4-бутилциклохексил)карбонил]окси група, фенилпропионилокси, изо-бутирилокси, хептаноилокси или ундеканилокси група.
10. 17а-флуороалкилови стероиди съгласно всяка от претенциите 1 до

9, при които R³ означава трифлуорометилова или пентафлуороетилова група.
11. 17а-флуороалкилови стероиди съгласно всяка от претенциите 1 до

Q

3, както и 8 до 10, при които R означава метилова група.
12. 17а-флуороалкилови стероиди съгласно всяка от претенциите 1 до

5, както и 8 до 11, при които R означава флуор, хлор или бромен атом или трифлуорметилова или хидрокси група.
13. 17а-флуороалкилови стероиди съгласно една от претенциите 1,2, както и 8 до 11, при които R¹⁰ означава хидроксилна група.
14. 17а-флуороалкилови стероиди съгласно една от претенциите 1,2, както и 8 до 12, при които R⁹ означава флуорен атом.
15. 17а-флуороалкилови стероиди съгласно една от претенциите 1,

4,7 и 12, при които R¹¹ означава хидроксиметиленова или формилна група.
16. 17а-флуороалкилови стероиди съгласно една от претенциите 1, 5, 11 и 12, при които Y означава кислороден атом.
17. 17а-флуороалкилови стероиди съгласно претнция 1, а именно: 17р-хидрокси-17а-трифлуорометил-7ос-метил-андрост-4-ен-3-он; 17р,4-дихидрокси-17а-трифлуорометил-андрост-4-ен-3-он;

17р-хидрокси-17ос-трифлуорометил-4-хлоро-4-ен-3-он;

17Р-хидрокси-17 а-трифлуорометил-4-бромо-7 а-андрост-4-ен-З -он;

17 β -хидрокси-17 а,4-бис(трифлу орометил)-андрост-4-ен-3 -он;

17β, 1 Щ-дихидрокси-17а-трифлуорометил-андрост-4-ен-3-он;

17β, 1 Щ-дихидрокси-17а-трифлуорометил-9а-флуоро-андрост-4-ен-3он;

17β-χΗΛροκοπ-17 α-трифлу орометил-андроста-1,4-диен-З-он;

17 β-хидрокси-17 α-трифлу орометил-4 -хл оро-андроста-1,4-диен-З -он;

17р,4-дихидрокси-17а-трифлуорометил-андрост-4-ен-3-он;

17р-хидрокси-17 а-трифлуорометил-7 а-метил-андроста-1,4-диен-Зон;

17р-хидрокси-17 а-трифлуорометил-7 а-метил-4-хлоро-андроста-1,4диен-3-он;

17р-хидрокси-17а-пентафлуороетил-андрост-4-ен-3-он;

17р-хидрокси-17а-пентафлуороетил-7а-метил-андрост-4-ен-3-он;

17р,4-дихидрокси-17а-пентафлуороетил-андрост-4-ен-3-он;

17р-хидрокси-17а-пентафлуороетил-4-хлоро-андрост-4-ен-3-он;

17р-хидрокси-17а-пентафлуороетил-4-бромо-андрост-4-ен-3-он;

17р-хидрокси-17 а-пентафлуороетил-4-трифлуорометил-андрост-4-ен3-он;

17β, 11 β-дихидрокси-! 7а-пентафлуороетил-андрост-4-ен-3-он;

17 β, 11 β-дихидрокси-! 7а-пентафлуороетил-9а-флуоро-андрост-4-ен3-он;

17 β-хидрокси-17 а-пентафлуороетил-андроста-1,4-диен-З-он;

17 β-хидрокси-17а-пентафлуороетил-4-хлоро-андроста-1,4-диен-З-он; 17β,4-диxидpoκcи-17α-πeнτaφлyopoeτил-aндpocτa-l,4-диeн-3-oн;

17β-хидрокси-17 а-пентафлуороетил-4-трифлуорометил-андроста-1,4диен-З-он;

17 β-хидрокси-17 а-пентафлуороетил-7 а-метил-андроста-1,4-диен-Зон;

17β-ΧΗΛροκοπ-17 а-пентафлуороетил-7 а-метил-4-хлоро-андроста-1,4диен-З-он;

17β-xидpoκcи-17α-τpиφлyopoмeτил-7α-мeτил-ecτp-4-eн-3-oн;

17 β ,4-дихидрокси-17 а-трифлу орометил-естр-4-ен-З -он; ^-хидрокси-17а-трифлуорометил-4-хлоро-естр-4-ен-3-он;

.4

17β-χΗΛροκοπ-17 а-трифлуорометил-4-бромо-естр-4-ен-3 -он;

173-хидрокси-17а,4-бис(трифлуорометил)-естр-4-ен-3-он;

17р-хидрокси-17а-трифлуорометил-7а-метил-естра-4,9-диен-3-он;

17р-хидрокси-17 а-трифлу орометил-7 а-метил-естра-4,9,11 -триен-3он;

173-хидрокси-17а- пентафлуороетил-естр-4-ен-З-он;

17р-хидрокси-17а-пентафлуороетил-7а-метил -естр-4-ен-З-он;

17р,4-дихидрокси-17а- пентафлуороетил-естр-4-ен-З-он;

17р-хидрокси-17 а- пентафлуороетил-4-хлоро-естр-4-ен-3 -он;

17 β-хидрокси-17 а- пентафлуороетил-4-бромо-естр-4-ен-3-он;

173-хидрокси-17а-пентафлуороетил-4-трифлуорометил-естр-4-ен-3он;

17 β-хидрокси-! 7 а- пентафлуороетил-ес1р-4,9-диен-3-он;

17 β-хидрокси-17 а- пентафлуороетил-естр-4,9,11-триен-З-он;

173-хидрокси-17а-пентафлуороетил-7а-метил-естр-естра-4,9-диен-3он;

17р-хидрокси-17а-пентафлуороетил-7а-метил-естра-4,9,11 -триен-3он;

13-етил-17Р-хидрокси-17а-трифлуорометил-4-хлоро-гон-4-ен-3-он;

13-етил-17р,4-дихидрокси-17 а-трифлуорометил-гон-4-ен-З -он;

13 -етил-17 β-хидрокси-17 а-трифлу орометил-7 а-метил-гон-4-ен-З -он;

13-6ΤΗΗ-17β-ΧΗΛροκοΗ-17α-τρΗφΗνορθΜβτιιπ-7α-Μ6Τίυι-ΓθΗΗ-4,9-ΛΗ6Η3-он;

13 -етил-17β-ΧΗΛροκεΗ-17 а-трифлуорометил-7 а-метил-гона-4,9,11 триен-3-он;

13-ετΗΗ-17βΓΧΗΛροκϋΗ-17α- пентафлуороетил- гон-4-ен-З-он;

13 -етил-17 β-хидрокси-17 а-пентафлуороетил-7 а-метил-гон-4-ен-З -он;

13-етил-^,4-дихидрокси-17а- пентафлуороетил-гон-4-ен-З-он;

13-етил-^-хидрокси-17а-пентафлуороетил-4-хлоро-гон-4-ен-3-он;

13-етил-17р-хидрокси-17а-пентафлуороетил-4-бромо-гон-4-ен-3-он;

13-етил-17р-хидрокси-17а-пентафлуороетил-4-трифлуорометил-гон-

4-ен-З-он;

13-етил-17р-хидрокси-17а-пентафлуороетил-гона-4,9-диен-3-он;

13-етил-17р~хидрокси-17а-пентафлуороетил-гона-4,9,11-триен-З-он;

1 З-етил-17р-хидрокси-17 а-пентафлуороетил-7 а-метил-гона-4,9-диен3-он;

13-етил-17р-хидрокси-17а-пентафлуороетил-7а-метил-гона-4,9,11триен-3-он;

17р-хидрокси-17 α-трифлу орометил-5 а-андростан-3 -он;

17 β-хидрокси-17 а- пентафлуороетил-5а-андростан-3-он;

17р-хидрокси-17 α-трифлу орометил-7 а-метил-5 а-андростан-3 -он;

17р-хидрокси-17а-пентафлуороетил-7а-метил-5а-андростан-3-он;

17р-хидрокси-17 а-трифлуорометил-2-хидроксиметилен-5 аандростан-3-он;

17β-хидрокси-17 а-пентафлуороетил-2-хидроксиметилен-5аандростан-3-он;

17р-хидрокси-17а-трифлуорометил-2а-метил-5а-андростан-3-он; 17Р-хидрокси-17а-пентафлуороетил-2а-метил-5а-андростан-3-он;

17 β-хидрокси-17 а-трифлуорометил-1 а-метил-5 а-андростан-3-он;

17р-хидрокси-17а-пентафлуороетил-1а-метил-5а-андростан-3-он;

17 β-хидрокси-17 α-трифлу орометил-5а-андрост-3-ен;

17р-хидрокси-17а- пентафлуороетил-5а-андрост-3 -ен;

17р-хидрокси-17 а-трифлуорометил-2-метил-5 а-андрост-3 -ен;

17β-хидрокси-17а- пентафлуороетил-2-метил-5а-андрост-3-ен;

17р-хидрокси-17а-трифлуорометил-2-циано-5а-андрост-3-ен;

17р-хидрокси-17а- пентафлуороетил-2-циано-5а-андрост-3-ен;

17р-хидрокси-17а-трифлуорометил-2-формил-5а-андрост-3-ен;

17р-хидрокси- 17α- пентафлуороетил-2-формил-5 α-андрост-З -ен;

17 β -хидрокси-17 α-трифлу орометил-[2,3 с] оксадиазол-5 а-андростан;

17β-xидpoκcи-17α-πeнτaφлyopoeτил-[2,ЗcJoκcaдиaзoл-5α-aндpocτaн;

17β-xидpoκcи-17α-τpиφлyopoмeτил-[3,2c]изoκcaзoл-5α-aндpocτaн;

17β-χπΛροκϋΗ-17 а-пентафлуороетил-[3,2с]изоксазол-5 а-андростан;

17β-xидpoκcи-17α-τpиφлyopoмeτил-[3,2c]πиpaзoл-5α-aндpocτaн;

17β-xидpoκcи-17α-πeнτaφлyopoeτил-[3,2c]πиpaзoл-5 а-андростан;

17β-xидpoκcи-17α-τpиφлyopoмeτил-2β,3β-eπиτиo-5α-aндpocτaн;

17β-xидpoκcи-17α-πeнτaφлyopoeτил-2β,3β-eπиτиo-5α-aндpocτaн;

17β-xидpoκcи-17α-τpиφлyopoмeτил-2α,Зα-eπиτиo-5 а-андростан; ^-хидрокси-17а-пентафлуороетил-2а,За-епитио-5 а-андростан;

^-хидрокси-17а-трифлуорометил-2-окса-5а-андростан-3-он;

17 β-хидрокси-17 α-пентафлу ороетил-2-окса-5 α-андростан-З -он;

17 β -хидрокси-17 α-трифлу орометил-5 а-андрост-1 -ен-3 -он;

17 β-хидрокси-17 а-пентафлуороетил-5 а-андрост-1 -ен-3 -он;

17β-χπΛροκοΗ-17 а-трифлуорометил-1 -метил-5 а-андрост-1 -ен-3-он;

17 β-хидрокси-17 а-пентафлуороетил-1 -метил-5 а-андрост-1 -ен-3-он;

17β-хидрокси-!7а-трифлуорометил-2-метил-5а-андрост-1 -ен-3-он и ^-хидрокси-17а-пентафлуороетил-2-метил-5а-андрост-1-ен-3-он.
18. Метод за получаване на 17а-флуороалкилови стероиди с обща формула (I), съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединения с обща формула (II)

II в която R¹ , R⁴, R⁵, R⁶ и стероид имат значенията посочени по-горе, взаимодействат в присъствие на флуорид с перфлуороалкилтриалкилсилани, (Alk)₃SiC_nF₂n+i или с флуороалкил литий, LiG_nF_2n+i или с флуороалкил Гринярдови реактиви, ZMgC_nF_2n+i, при които n = 1,2,3,4,5 или 6, Z означава хлорев, бромен или йоден атом и Aik представлява См алкилова група·.
19. Фармацевтични състави, характеризиращи се с това, че съдържат най-малко един 17а-флуороалкилов стероид с обща формула (I), съгласно претенции 1 до 17, евентуално заедно с фармацевтично съвместими добавки и носители.
20. Използване на 17а-флуороалкилови стероиди с формула (I) съгласно претенции 1 до 17 като лечебноактивни съставки.
21. Използване на 17а-флуороалкилови стероиди с обща формула (I)

Rстероид (I) в която:

R¹ означава См^лкилова група;

R означава хидроксилна група, групата OC(O)-R или OR , където R²⁰ и R²¹ представляват С1.)₂алкилова група, Сз.зциклоалкилова група, арилова или арил-Смалкилова група;

R³ означава радикала с формула C_nF_mHo, където n = 1,2,3,4,5 или 6, m > 1 и т+о = 2п +1,

R⁴ и R⁵ всеки означава водороден атом, заедно представляват двойна връзка или метиленов мост;

R⁵ и R⁶ всеки означава водороден атом, заедно са двойна връзка или метиленов мост;

Μ*

Стероид означава стероидна АВС-пръстенова система с частичните формули А, В, С, D, Е и F:

Ry

Ry с

D

Е

F при което може да има допълнителна двойна връзка в А и С в 1,2 позиция и една или две допълнителни двойни връзки може да има в В в 8,9 позиция и 11,12-позиция.

R⁷ означава водороден атом, халоген, хидроксилна група или трифлуорометилова група;

X озтачава кислороден атом или два водородни атома,

R⁸ означава водороден атом, метилова или етилова група,

R⁹ означава водороден атом или халоген или заедно с R¹⁰ означава двойна връзка,

R¹⁰ означава водород, хидроксилна група, метилова или етилова група или заедно с R⁹ означава двойна връзка;

R¹¹ означава водород, С_малкилова или нитрилна група, хидроксиметиленова или формилна група;

R означава водород, Смалкилова или нитрилна група,

R¹¹ и R¹² в допълнение към гореспоменатите значения, заедно могат да означават метиленов мост;

R означава водород или заедно с R означава двойна връзка;

R¹⁴ и R¹⁵ заедно са двойна връзка, оксиранов пръстен, тииранов пръстен, [2,3с]оксадиазолов пръстен, [3,2с]изоксазолов пръстен или [3,2с]пиразолов пръстен;

У означава кислород или азотен атом;

и вълнообразните линии при R⁷, R⁸, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹³ означават че тези заместители могат да са в а- или в β-позиция като се изключват следните съединения:

17 β-хидрокси-17 а-трифлу орометил-андрост-4-ен-З-он

17 β-хидрокси-17 а-трифлу орометил-естр-4-ен-З -он

17β-xидpoκcи-17α-τpиφлyopoмeτил-ecτpa-4,9-диeн-3-oн

17 β-хидрокси-17 а-трифлу орометил-естра-4,9,11 -триен-3 -он

13 -етил-17 β -хидрокси-17 а-трифлу орометил-гон-4-ен-З -он

13 -етил-17 β -хидрокси-17 а-трифлуорометил-гона-4,9-диен-3 -он и

13 -етил-17β-χπ4ροκϋΗ-17 а-трифлу орометил-гона-4,9,11 -триен-3 -он за производство на фармацевтични състави за контрол на раждаемостта при мъже, за хормонзаместващо лечение (HRT) при мъже и жени или за лечение на хормонално предизвикани заболявания при мъже и жени като например ендометриоза, рак на гърдата и хипогонадизъм.