JP4718439B2 - 抗腫瘍活性2−置換d−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イルスルファメート - Google Patents
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Description
対照的に、ステロイド-3-スルファメートは文献においてステロイドスルファターゼのインヒビターとして記載されている:
WO 96/05216は、C2-非置換エストラ-1,3,5(10)-トリエン-スルファメート誘導体に関する。
WO 98/42729は16-ハロゲン置換1,3,5-エストラトリエン-2-モノスルファメートならびにC2においてアルコキシ置換されることができる、3,17β-ビススルファメートに関する。16-ハロゲン置換は、対応するスルファメート誘導体のスルファターゼ-阻害作用および発情性の両方を増加させる。
WO 98/24802は、エストロンスルファターゼを阻害するスルファメートに関する。2-メトキシエストロンスルファメートが明瞭に述べられている。潜在的療法的適用として、乳癌が述べてられているが、前立腺癌は記載されていない。
WO 99/33859ならびにUS°2002/0032180には、異なる主としてエストロゲン依存性疾患の治療に適当な、抗発情性化合物が記載されている。好ましい化合物はエストラ-1,3,5(10)-トリエン構築ブロックを有し、そして11-位および17-位において置換されている。17-デオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエンはことに好ましい。また、2-置換D-ホモ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメートは一般式の中に含まれるが、対応する化合物は明瞭に述べられていない。
Cancer 2000、85、983-994において、肝癌細胞における2-メトキシエストラジオール、ドセタクセルおよびパクリタクセル誘導アポトーシスおよび反応性酸素種とのそれらの相関が比較されている。
本発明の目的は、本発明によれば、下記一般式Iの2-置換D-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメートならびにそれらの薬学上許容される塩を提供することによって達成される:
R1およびR2は、互いに独立して、水素原子、メチル基、C1-C4アシル基またはベンゾイル基であり、
R3はC1-C5アルキル、C1-C5アルキルオキシ基または基-O-CnFmHoであり、ここでn = 1、2、3、4、5または6であり、m > 1かつm + o = 2n + 1であり、
R6およびR7は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基またはNHR8基であり、ここでR8はアセチル基であるか、あるいは
R13は水素原子またはメチル基であり、
R19は水素原子またはフッ素原子であり、
R20は水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、C1-C5アルキルオキシ基、C1-C5アルキル基、基-CnFmHo (ここでn = 1、2、3、4、5または6であり、m > 1かつm + o = 2n + 1である) または基OSO2NR1R2であり、あるいは
本発明による一般式 (I) の化合物またはそれらの薬学上許容される塩は、薬剤の製造に、ことにチューブリン重合の阻害により積極的に影響を及ぼすことができる腫瘍疾病の治療に使用することができる。
本発明による2-置換D-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメートは、2-メトキシエストラジオールよりもチューブリン重合をいっそう大きく、驚くべきことには十分に、in vitro で阻害することが決定された。本発明による化合物は腫瘍細胞の増殖を阻害し、また、in vivo 抗腫瘍作用を示す。
R3またはR20についてのC1-C5アルキル基は、容易にメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n‐ブチル、イソブチルまたはtert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチルまたはネオペンチル基であることができる。
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、またはイソ-ブチリル基は、アシル基R1およびR2であることができる。
メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソペントキシまたはネオペントキシ基は、C1-C5アルコキシ基R3またはR20であることができる。
R1はH、メチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、特にHであり、
R2はH、アシルであり、
R3はメチル、エチル、メトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシであり、
R6およびR7の両方は水素であるか、あるいは一緒になってオキシムを形成し、
R13はHまたはメチルであり、
R19はHであり、そして
R20はH、OH、C1-C5アルキルオキシ、特にH、OHである。
1) 2-メトキシ-17a-オキソ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート (1)、
2) 2-メトキシ-17a-オキソ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル(N-アセチル)-スルファメート、
3) 2-メトキシ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート (2)、
4) 2-メトキシ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル(N-アセチル)-スルファメート、
5) 2-メトキシ-6-オキシイミノ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
6) 2-メトキシ-6-(O-メチルオキシイミノ)-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
7) 6α-ヒドロキシ-2-メトキシ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
9) 2-メトキシ-6-オキソ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
10) 17aα-ヒドロキシ-2-メトキシ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート (3a)、
11) 17aβ-ヒドロキシ-2-メトキシ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート (3b)、
12) 2-メトキシ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17aβ-ジイルビススルファメート (4)、
13) 2-メトキシ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17aβ-ジイルビス-(N-アセチル)-スルファメート、
14) 17a-ジフルオロ-2-メトキシ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
16) 17aβ-フルオロ-2-メトキシ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
17) 2-メトキシ-17a-オキシイミノ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
18) 2-メトキシ-17a-(メチルオキシイミノ)-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
19) 2,17aβ-ジメトキシ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
20) 2,17aβ-ジメトキシ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル(N-アセチル)-スルファメート、
21) 17aβ-エトキシ-2-メトキシ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
23) 2-メトキシ-17aβ-(n-プロポキシ)-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
24) 2-メトキシ-17aβ-メチル-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
25) 17aβ-ジフルオロメチル-2-メトキシ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
26) 17aβ-フルオロメチル-2-メトキシ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
27) 17aβ-エチル-2-メトキシ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
28) 2-メトキシ-17a(20)-メチレン-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
30) 17a(20)-フルオロメチレン-2-メトキシ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
31) 2-メトキシ-17a-オキソ-17a,18a-ジホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
32) 2-メトキシ-17a-オキソ-17a,18a-ジホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル(N-アセチル)-スルファメート、
33) 2-メトキシ-17a,18a-ジホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
34) 2-メトキシ-17a,18a-ジホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル(N-アセチル)-スルファメート、
35) 2-メトキシ-6-オキシイミノ-17a,18a-ジホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
37) 6α-ヒドロキシ-2-メトキシ-17a,18a-ジホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
38) 6α-アセチルアミノ-2-メトキシ-17a,18a-ジホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
39) 17aβ-ヒドロキシ-2-メトキシ-17a,18a-ジホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
40) 2-メトキシ-17a,18a-ジホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17aβ-ジイルビススルファメート、
41) 2-メトキシ-17a,18a-ジホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17aβ-ジイルビス-(N-アセチル)-スルファメート、
42) 17a-ジフルオロ-2-メトキシ-17a,18a-ジホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
44) 17aβ-フルオロ-2-メトキシ-17a,18a-ジホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
45) 2-メトキシ-17a-オキシイミノ-17a,18a-ジホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
46) 2-メトキシ-17a-(メチルオキシイミノ)-17a,18a-ジホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
47) 2,17aβ-ジメトキシ-17a,18a-ジホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
48) 17aβ-エトキシ-2-メトキシ-17a,18a-ジホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
49) 2-メトキシ-17aβ-(n-プロポキシ)-17a,18a-ジホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
51) 17aβ-ジフルオロメチル-2-メトキシ-17a,18a-ジホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
52) 17aβ-フルオロメチル-2-メトキシ-17a,18a-ジホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
53) 17aβ-エチル-2-メトキシ-17a,18a-ジホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
54) 2-メトキシ-17a(20)-メチレン-17a,18a-ジホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
55) 17a(20)-ジフルオロメチレン-2-メトキシ-17a,18a-ジホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
56) 17a(20)-フルオロメチレン-2-メトキシ-17a,18a-ジホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
58) 2-エチル-17a-オキソ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル(N-アセチル)-スルファメート、
59) 2-エチル-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
60) 2-エチル-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イル(N-アセチル)-スルファメート、
61) 2-エチル-17aβ-ヒドロキシ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
63) 2-エチル-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17aβ-ジイルビス-(N-アセチル)-スルファメート、
64) 2-エチル-17aβ-メトキシ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
65) 2-エチル-17aβ-エトキシ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート。
1. チューブリン重合の阻害
本発明による化合物を種々の方法で試験した。
本発明による一般式Iの化合物は、2-メトキシエストラジオールよりもいっそう大きくチューブリン重合を阻害することにおいて区別される。チューブリン重合の影響のin vitro 試験を次のようにして実施した:
活性成分を試験するために、1 mg/ml (約10-5 mmolのチューブリン) のタンパク質濃度を使用した。Lowryの方法 (Lowry 他、J. Biol. Chem. 1951、193、265-75) に従い、標準としてウシ血清アルブミンを使用して、タンパク質を定量した。微小管の構築を0.25 mmolのGTPの存在下に実施し、試料を37℃に加熱した。
構築の開始時または平衡状態において、活性成分を添加することによって試験した。濁り度曲線の対照からの偏りは、その活性を特性決定する。作用をモニターしかつ測定した濁り度値を評価するために、1%の水性酢酸ウラニルでネガティブ染色後に、構築物の透過型電子顕微鏡的研究 (CEM 902 A、Zeiss/Oberkochen) を常に実施した。
本発明による化合物は、細胞増殖の効力のある阻害により区別される。
下記の細胞系統の細胞培養物を96ウェルのマイクロタイタープレート中で調製した:
1. MaTu/ADR多薬物耐性ヒト乳癌細胞 (Epo GmbH Berlin)、5000 細胞/ウェル。
2. HCT116ヒト結腸腫瘍細胞 (ATCC CCL-247)、3000細胞/ウェル。
3. NCl-H460ヒト非小細胞肺癌細胞 (ATCC HTB-177)、3000細胞/ウェル。
4. DU145ヒト前立腺腫瘍細胞 (ATCC HTB-81)、5000細胞/ウェル。
5. HMVECヒト一次皮膚微小血管内皮細胞、7500細胞/ウェル。
一般に、1日量が5 μg〜50 mg/kg体重の範囲の本発明による化合物を含んでなるとき、満足すべき結果を期待することができる。より大きい哺乳動物において、例えば、ヒトにおいて、推奨される1日量は10 μg〜30 mg/kg体重の範囲である。
本発明による化合物に適当な投与量は、患者の年齢および体質に依存して、0.005〜50 mg/日/kg体重であり、ここで必要な1日量は1または2以上の回数で投与することができる。
しかしながら、エストロゲン-スルファメートの特別の蓄積作用に基づいて、本発明による化合物を1日1回より大きい間隔で投与することもできる。
非経口的投与のために、注射および注入用製剤が可能である。
動脈内注射のために、相応して調製した結晶懸濁液を使用することができる。
筋肉内注射のために、水性および油性注射溶液または懸濁液および対応する蓄積医薬製剤を使用することができる。
経直腸的投与のために、新規な化合物は坐剤、カプセル剤、溶液 (例えば、浣腸の形態) および全身的および局所的治療のための軟膏の形態で使用することができる。
局所的適用のために、ゲル、軟膏、脂肪軟膏、クリーム、ペースト、粉剤、ミルクおよびチンキの処方が可能である。適切な薬理学的作用を達成するために、これらの医薬製剤において、一般式Iの化合物の投与量は0.01%〜20%であるべきである。
本発明は、一般式Iの化合物および薬剤、特にチューブリン重合の阻害により積極的に影響を及ぼすことができる腫瘍疾患を治療する薬剤を製造するためのそれらの使用を含む。
本発明は、また、少なくとも1種の本発明による特に好ましい化合物を、必要に応じて薬学的/薬理学的に適合性の塩の形態で、薬学的に適合性のアジュバントおよび/または賦形剤の非存在下にまたはそれと一緒に含有する医薬組成物に関する。
本発明の薬剤は、普通に使用される固体状または液状の賦形剤または希釈剤、および適当な投与量で投与に必要な型に対応する普通に使用される薬学的-技術的アジュバントを既知の方法で使用して製造される。好ましい医薬製剤は、経口的投与に適当な小出し形態から成る。このような小出し形態は、例えば、錠剤、薄膜錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤、溶液または懸濁液またはその他の蓄積形態である。
また、非経口的医薬製剤、例えば、注射溶液が考えられる。さらに、例えば、坐剤および経膣的適用のための薬剤をまた医薬製剤として述べることができる。
適当な坐剤は、例えば、この目的に提供される賦形剤、例えば、中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはその誘導体と混合することによって製造することができる。
1) 抗アンドロゲン、例えば、CPA、フルタミド、カソデックス、およびその他、
2) 生殖腺刺激ホルモン (GnRH) アンタゴニスト、
3) 5α-レダクターゼインヒビター、例えば、フィナステリド、
4) 静細胞剤、
5) VEGF-キナーゼインヒビター、
6) 抗ゲスタゲン、
7) 抗エストロゲン、
8) アンチセンスオリゴヌクレオチド、
9) EGF抗体、
10) エストロゲン。
本発明による一般式Iの化合物は、後述するように製造することができる:
エストラ-1,3,5(10)-トリエン-17-オン誘導体のC-原子2の機能化は、文献、例えば、下記の文献に記載されているようにフリーデル−クラフツアシル化により実施することが好ましい: T. Nambara 他、Chem. Pharm. Bull. 1979、18、474-480。
また、対応する17a-オキシム、17a-アルキレン (いわゆるウィッティッヒ反応、例えば、下記の文献を参照のこと: S. Schwarz 他、Pharmazie 2001、56、843-849)、17a-ジフルオロメチレン (Wadsworth-Emmons Reaction、S. R. Piettre、L. Cabanas、Tetrahedron Lett. 1996、37、5881-4884)、および17α,β-アルキル誘導体を2-機能化誘導体 (例えば、R. H. Peters 他、J. Mol. Chem. 1989、32、1642; G. E. Agoston 他、WO 02/42319) から製造することもでき、次いで3-位においてスルファモイル化する。
2-機能化17-ケト誘導体、17-オキシラン (M. Hubner、I. Noack、J. prakt. Chem. 1972、314、667) およびそれらから出発して、対応する17a-ホモ誘導体 (M. Hubner、K. Ponasold、Z. Chem. 1982、22、186) を製造することができる。
下記の実施例を参照して本発明をいっそう詳細に、説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメートの製造についての一般的インストラクション1
塩化メチレン中の1当量の17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体を溶解または懸濁すると同時に攪拌し、5当量の2,6-ジ-tert-ブチルピリジンと混合する。次いで、10当量の塩化スルファモイルをアルゴン雰囲気下に添加し、室温において攪拌する。この溶液を転化が完結するまで (TLCによるモニター、1〜5時間) 攪拌し、次いで水と混合する。酸感受性化合物において、約10当量のトリエチルアミンを使用して前もって緩衝化を実施する。水性相をジクロロメタンまたは酢酸エチルで数回抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発により濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
1当量の17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-スルファメートまたはビススルファメートをピリジン中に溶解し、5当量の無水物と混合すると同時に氷で冷却する (0〜5℃)。室温において1時間攪拌し、次いで水と混合する。水性相をジクロロメタンまたは酢酸エチルで数回抽出する。一緒にした有機相を6N 塩酸で洗浄し、次いで水および塩化ナトリウム溶液で洗浄する。次いで、それを硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発により濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
実施例1.2-メトキシ-17a-オキソ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート (1):
3.61 gの17α-アジドメチル-3,17β-ジヒドロキシ-2-メトキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエンおよび7.5 gのヨウ化ナトリウムを250 mlのアセトニトリル中に懸濁させ、室温において15 mlの塩化トリメチルシリルとゆっくり混合した。4時間後、さらに4 mlの塩化トリメチルシリルを添加し、さらに2.5時間後、それを飽和チオ硫酸ナトリウム溶液および水と混合し、ジクロロメタン (3×) で抽出した。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.13 (s、3H; 18-CH3)、2.62-2.71 (m、1H; 17-H)、2.77 (dd、2H; 6-CH2)、3.86 (s、3H; 2-OCH3)、5.48 (s、1H; 3-OH)、6.63、6.78 (2s、2H; 1-H、4-H)。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.13 (s、3H; 18-CH3)、2.63-2.71 (m、1H; 17-H)、2.74-2.84 (m、2H; 6-CH2)、3.88 (s、3H; 2-OCH3)、5.00 (s、2H; NH2)、6.93、7.04 (2s、2H; 1-H、4-H)。
600 mgの3-ヒドロキシ-2-メトキシ-17a-オキソ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエンを20 mlのトリエチレングリコール中に溶解し、アルゴン雰囲気下に15 mlのヒドラジン一水和物および0.8 gの水酸化カリウムと混合した。次いで、それを130℃に2時間加熱し、次いで200℃にさらに1.5時間加熱した。温室に冷却した後、それを6N 塩酸で酸性にし、ジクロロメタン (3×) で抽出した。
1H NMR (CDCl3): δ = 0.85 (s、3H; 18-CH3)、2.71-2.74 (m、2H; 6-CH2)、3.85 (s、3H; 2-OCH3)、5.41 (s、1H; 3-OH)、6.62、6.79 (2s、2H; 1-H、4-H)。
1H NMR (CDCl3): δ = 0.85 (s、3H; 18-CH3)、2.67-2.82 (m、2H; 6-CH2)、3.86 (s、3H; 2-OCH3)、4.97 (s、2H; NH2)、6.93、7.02 (2s、2H; 1-H、4-H)。
298 mgの2-メトキシ-17a-オキソ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート (2) を20 mlのメタノールおよび10 mlのテトラヒドロフラン中に溶解し、115 mgのホウ酸ナトリウムと混合すると同時に氷で冷却した。2時間後、それをアセトンと混合し、回転蒸発器中で蒸発により濃縮した。残留物を6N 塩酸で酸性にし、ジクロロメタン (2×) で抽出した。一緒にした有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、回転蒸発器中で蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (n-ヘキサン/酢酸エチル = 3.2 → 1:1) にかけると、35 mg (12%) のα-エピマー3aならびに276 mgの (92%) のβ-エピマー3bが非晶質固体として得られた。
3b: 1H NMR (CDCl3): δ = 0.84 (s、3H; 18-CH3)、3.25 (dd、3J = 4.3および11.3 Hz、1H; 14aα-H)、3.87 (s、3H; 2-OCH3)、5.07 (s、2H; NH2)、5.29 (s、1H; OH)、6.93、7.03 (2s、2H; 1-H、4-H)。
62 mgの17aβ-ヒドロキシ-2-メトキシ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート (3b) を一般的合成のインストラクションに従い反応させて生成物を生成させ、次いでフラッシュクロマトグラフィー (トルエン/酢酸エチル = 3:1) により精製した。55 mgの (74%) の2-メトキシ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17aβ-ジイルビススルファメート (4) が無色油として得られ、これはゆっくり結晶化した。
1H NMR (DMSO-d6): δ = 0.84 (s、3H; 18-CH3)、3.76 (s、2H; 2-OCH3)、4.06 (dd、3J = 4.3および11.7 Hz、1H; 17aα-H)、6.97、7.00 (2s、2H; 1-H、4-H)、7.37 (s、2H; NH2)、7.82 (s、2H; NH2)。
Claims (21)
- 一般式I:
R1およびR2は、互いに独立して、水素原子、メチル基、C1-C4アシル基またはベンゾイル基であり、
R3はC1-C5アルキル、C1-C5アルキルオキシ基または基-O-CnFmHoであり、ここでn=1、2、3、4、5または6であり、m>1かつm+o=2n+1であり、
R6およびR7は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基またはNHR8基であり、ここでR8はアセチル基であるか、あるいは
R6およびR7は一緒になってオキシムNOHを形成し、
R13は水素原子またはメチル基であり、
R19は水素原子またはフッ素原子であり、
R20は水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、C1-C5アルキルオキシ基、C1-C5アルキル基、基-CnFmHo (ここでn=1、2、3、4、5または6であり、m>1かつm+o=2n+1である) 、または基OSO2NR1R2であり、あるいは
R19およびR20は、一緒になって、酸素原子、メチレン基、ジフルオロメチレン基、モノフルオロメチレン基またはオキシムNOR21を形成し、ここでR21は水素原子またはC1-C5アルキル基である〕
により表わされる2-置換D-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート又はそれらの薬学上許容される塩。 - R3がメチル、エチル、メトキシ、エトキシまたは2,2,2-トリフルオロエトキシ基を表す、請求項1に記載の2-置換D-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート。
- R3がメトキシ基を表す、請求項2に記載の2-置換D-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート。
- R6およびR7が各場合において水素原子を表す、請求項1〜3のいずれかに記載の2-置換D-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート。
- R19が水素原子を表す、請求項1〜4のいずれかに記載の2-置換D-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート。
- R20が水素原子またはヒドロキシ基を表す、請求項1〜5のいずれかに記載の2-置換D-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート。
- R1が水素原子を表す、請求項1〜6のいずれかに記載の2-置換D-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート。
- R2が水素原子またはアシル基を表す、請求項1〜7のいずれかに記載の2-置換D-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート。
- R13が水素原子またはメチル基を表す、請求項1〜8のいずれかに記載の2-置換D-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート。
- 下記の化合物である、請求項1に記載の2-置換D-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート:
1)2-メトキシ-17a-オキソ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
2)2-メトキシ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
3)17aα-ヒドロキシ-2-メトキシ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
4)17aβ-ヒドロキシ-2-メトキシ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメート、
5)2-メトキシ-17a-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17aβ-ジイルビススルファメート。 - 薬剤を製造するための請求項1〜10のいずれかに記載の2-置換D-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメートの使用。
- チューブリン重合の阻害により積極的に影響を及ぼすことができる腫瘍疾患を治療する薬剤を製造するための請求項11に記載の2-置換D-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメートの使用。
- 少なくとも1種の活性成分を薬剤の製造に使用する、請求項11または12に記載の2-置換D-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメートの使用。
- 乳腺を包含する、男性および女性の生殖腺、男性および女性の性器官の腫瘍疾患を治療する薬剤を製造するための請求項11〜13のいずれかに記載の2-置換D-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメートの使用。
- 乳癌を治療する薬剤を製造するための請求項11〜14のいずれかに記載の2-置換D-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメートの使用。
- 前立腺癌を治療する薬剤を製造するための請求項11〜14のいずれかに記載の2-置換D-ホモエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3-イルスルファメートの使用。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の一般式Iの少なくとも1種の化合物と、必要に応じて少なくとも1種の追加の活性成分とを含有する医薬組成物。
- チューブリン重合の阻害により積極的に影響を及ぼすことができる腫瘍疾患を治療するための、請求項17に記載の医薬組成物。
- 乳腺を包含する、男性および女性の生殖腺、男性および女性の性器官の腫瘍疾患を治療するための、請求項17に記載の医薬組成物。
- 乳癌を治療するための、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前立腺癌を治療するための、請求項17に記載の医薬組成物。
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