JP2009215317A - ステロイドスルファメート、その製造方法、及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、1分子当たり幾つかのスルファモイルオキシ基(m=1〜5)を含有する一般式(I)を有する新規エストラトリエンに関する。それらは、緩衝液又は塩基の存在下、適切なステロイドアルコールを、塩化スルファモイルまたは塩化n−アルキルもしくはアルカノイルスルファモイルと反応させて製造される。式(I)の化合物は高スルファターゼ活性を特徴とし、それ故、スルファターゼ阻害に反応する疾患の治療に適切である。スルファターゼとエストロゲン転写アッセイに関する本発明の化合物の標的高特異性により、放射標識(例えば、Fの代わりに[18F]フッ素)を有する本発明の化合物は、腫瘍診断においてマーカーの可能性のあるものとして使用できる。
【選択図】なし
Description
式I
C原子9と11、8と9、8と14、14と15、15と16、6と7、又は7と8の間に更なる二重結合があってもよい;又は
C原子8、9、14、15、又は8、9、7、6の間に2個の二重結合があってもよい;又は、
一般式Iは、C原子14と15、又は15と16の間にα−配向もしくはβ−配向のシクロプロパン基又はエポキシド基を含む;
C原子2、3、4、6、7、11、12、15、16及び/もしくは17は、非置換であるか、又はC1−C6−アルキルオキシ、C1−C4−アルキルオキシ−C1−C4−アルキルオキシ、ヒドロキシ−C1−C4−アルキルオキシ、C1−C6−アルカノイルオキシ、トリス−(C1−C4−アルキル)−シリルオキシもしくはヒドロキシによって置換されている、但し、ケト基−C(=O)−は、ケタール、チオケタール、シアンヒドリン、シアノシリルエーテル、又はジェミナルなヒドロキシエチニル基の形態で保護されていてもよいが、第2級ヒドロキシ基−CH(OH)−の代わりにも存在できる;
n=1又は2;
R1=Hの代わりに、α−メチルもしくはβ−メチル、又はα−エチルもしくはβ−エチル;
スルファモイルオキシ基−〇SO2NHR2は好ましくは、C−1、−2、−3、−4、−6、−7、−11、−15、−16、及び/又は−17に存在し、更に基R4及び/又はR5にも存在する;
R2=H、C1−C5−アルキル、環化飽和環を有するC1−C3−アルキル、アリール−C1−C3−アルキル、C1−C5アルカノイル、C3−C7−シクロアルキルカルボニル;
R3=H、OH、ハロゲン(塩素、臭素、[76Br]臭素、[125I]ヨウ素もしくは[131I]ヨウ素、アスタチン、フッ素、又は[19F]フッ素など)、シュードハロゲン(N3、CN、SCN、又はSeCNなど)、C1−C3−アルキル、C3−C7シクロアルキル、1’,1’−シクロアルキル、又はアリール−C1−C3−アルキル;R4=H、アリール、又はC1−C12−アルキル;
R5=H、C1−C12−アルキル、又はC1−C12−アルキルアリール;
R6=H又はハロゲン(塩素、臭素、[76Br]臭素、フッ素、[18F]、又はアスタチンなど);及び
m=1〜5、好ましくは1〜3;
但し、mが1で、スルファモイルオキシ基が芳香環A環に結合しているとき、R3はHとOHとは異なる]
を有するゴナン型とD−ホモ−ゴナン型のステロイド及びその塩、特に医薬として許容できる塩である。
R1=α−メチルもしくはβ−メチル、又はα−エチルもしくはβ−エチル;
n=1又は2;
R3=H、OH、塩素、臭素、フッ素、N3、CN、SCN、又はSeCN;
m=1〜3;
R2=スルファモイルオキシ基即ち−OSO2NHR2基において、H及び/もしくはC1−C5−アルキル、C1−C5−アルカノイル、又はC3−C7−シクロアルキルカルボニル;
R4=H、アリール、又はC1−C12−アルキル;
R5=H、C1−C12−アルキル、又はC1−C12−アルキルアリール;
R6=H、塩素、臭素、又はフッ素;及び
好ましくは、スルファモイルオキシ基は、芳香環A環及び/又はアリール基R4、更にC原子7、11、15、16、又は17に固定できる;
但し、mが1で、スルファモイルオキシ基が芳香環A環に結合しているとき、R3はH及びOHとは異なる。
R1=β−メチル又はβ−エチル;
R3=臭素、[76Br]臭素、フッ素、[18F]フッ素、[125I]もしくは[131I]ヨウ素、又はアスタチン;
R6=臭素、[76Br]臭素、フッ素、又は[18F]フッ素;
m=1〜2;及び
R2、R4、R5、nは上記の意味を有する;
スルファモイルオキシ基の−つは芳香環A環に位置し、m=2のとき、第2のスルファモイルオキシ基(−〇SO2NHR2)は、17α−又は17β−位に存在する;
及びその塩である。
[式中、
C原子9と11、8と9、8と14、14と15、6と7、又は7と8の間に更なる二重結合があってもよい;又は
C原子8、9、14、15、又は8、9、7、6の間に2個の二重結合があってもよい;又は、
一般式Iは、C原子14と15の間にα−配向もしくはβ−配向のシクロプロパン基又はエポキシド基を含む;
C原子2、3、4、6、7、11、12、15、16及び/もしくは17は、C1−C6−アルキルオキシ、C1−C4−アルキルオキシ−C1−C4−アルキルオキシ、ヒドロキシ−C1−C4−アルキルオキシ、C1−C6−アルカノイルオキシ、トリス−(C1−C4−アルキル)シリルオキシもしくはヒドロキシによって置換されていてもよい、但し、ケト基は、ケタール、チオケタール、シアンヒドリン、シアノシリルエーテル、又はジェミナルなヒドロキシエチニル基の形態で保護されることができるが、第2級ヒドロキシ基の代わりにも存在できる;
n=1又は2;
R1=Hの代わりに、α−メチルもしくはβ−メチル、又はβ−エチル;
R3=H又はハロゲン(塩素、臭素、[76Br]臭素、ヨウ素、アスタチン、フッ素、又は[18F]フッ素など);
スルファモイルオキシ基−〇SO2NHR2は好ましくは、C−1、−2、−3、−4、−6、−7、−11、−15、−16、及び/又は−17に存在し、更に基R4及び/又はR5にも存在する;
R2=H、C1−C5−アルキル、環化飽和環を有するC1−C3−アルキル、又はアリール−C1−C3−アルキル;
R4=アリール、又はC1−C12−アルキル;
R5=C1=C12−アルキル;
R6=ハロゲン(塩素、臭素、[76Br]臭素、[18F]フッ素、フッ素、又はアスタチンなど);及び
m=1〜5、好ましくは1〜3;
但し、mが1で、スルファモイルオキシ基が芳香環A環に結合しているとき、R
3はHとは異なる]
を有する化合物及びその塩に関する。
3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−D−ホモ−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
3・17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−8α−D−ホモ−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−エチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10),7(8)−ゴナテトラエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10),8,6−ゴナペンタエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10),8−ゴナテトラエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10),8,14−ゴナペンタエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10),8(14)−ゴナテトラエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10),9(11)−ゴナテトラエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−エチル−1,3,5(10),9(11)−ゴナテトラエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−14β,15β−メチレン−13β−メチル−1,3,5(10),8−ゴナテトラエン;
3,17α−ジスルファモイルオキシ−14β,15β−メチレン−13β−メチル−1,3,5(10),8−ゴナテトラエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−14α,15α−メチレン−13β−メチル−1,3,5(10),8−ゴナテトラエン;
3,17α−ジスルファモイルオキシ−14α,15α−メチレン−13β−メチル−1,3,5(10),8−ゴナテトラエン;
16α−ブロモ−3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
16α−ブロモ−3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−エチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
16β−ブロモ−3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
16α−クロロ−3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
16α−クロロ−3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−エチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
16β−クロロ−3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−16α−フルオロ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−16α−フルオロ−13β−エチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
16α−ブロモ−3−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−17β−オール;
16α−フルオロ−3−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−17β−オール;
16α−クロロ−3−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−17β−オール;
17β−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−3−オール;
17β,16β−ジヒドロキシ−3−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−16,17−サルフェート;
3−スルファモイルオキシ−16,17−(2’,2’−プロピレンジオキシ)−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
3,16α,17β−トリスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
16α−ブロモ−3−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−17β−オン;
16α−ブロモ−3−スルファモイルオキシ−13β−エチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−17β−オン;
3,17α−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
17α−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−3−オール;
16α−フルオロ−17β−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−3−オール;
16α−ブロモ−17β−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−3−オール;
17β−スルファモイルオキシ−13β−エチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−3−オール;
3−メトキシ−17β−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
3−メトキシ−17β−スルファモイルオキシ−13β−エチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン。
本発明の化合物は、例えば、本質的に公知の方法で、以下の一般式II
を有するステロイドアルコールを、適切な溶媒に溶解又は懸濁させ、
塩基により、部分的に、又は定量的にアルコラートに変換し(相聞移動触媒によっても行える)、
又は第3級アミン、ピリジン塩基、もしくは無水塩の形態の緩衝液と混合し、塩化アミド硫酸と反応させ、場合によっては対応するアミドスルホネートを生成させる(ここで、m=1〜5)(塩化アミド硫酸はN−アルキル化又はN−アルカノイル化できる)ことで製造される。
本発明は、以下の項を提供する:
項1.一般式I
C原子9と11、8と9、8と14、14と15、15と16、6と7、又は7と8の間に更なる二重結合があってもよい;又は
C原子8、9、14、15、又は8、9、7、6の間に2個の二重結合があってもよい;又は、
一般式Iは、C原子14と15、又は15と16の間にα−配向もしくはβ−配向のシクロプロパン基又はエポキシド基を含む;
C原子2、3、4、6、7、11、12、15、16及び/もしくは17は、非置換であるか、又はC1−C6−アルキルオキシ、C1−C4−アルキルオキシ−C1−C4−アルキルオキシ、ヒドロキシ−C1−C4−アルキルオキシ、C1−C6−アルカノイルオキシ、トリス−(C1−C4−アルキル)−シリルオキシもしくはヒドロキシによって置換されている、但し、ケト基−C(=O)−は、ケタール、チオケタール、シアンヒドリン、シアノシリルエーテル、又はジェミナルなヒドロキシエチニル基の形態で保護されていてもよいが、第2級ヒドロキシ基−CH(OH)−の代わりにも存在できる;
n=1又は2;
R1=Hの代わりに、α−メチルもしくはβ−メチル、又はα−エチルもしくはβ−エチル;
スルファモイルオキシ基−OSO2NHR2は、C−1、−2、−3、−4、−6、−7、−11、−15、−16、及び/又は−17に存在し、更に基R4及び/又はR5に存在する;
R2=H、C1−C5−アルキル、環化飽和環を有するC1−C3−アルキル、アリール−C1−C3−アルキル、C1−C5アルカノイル、C3−C7−シクロアルキルカルボニル;
R3=H、OH、ハロゲン、シュードハロゲン、C1−C3−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、1’,1’−シクロアルキル、又はアリール−C1−C3−アルキル;
R4=H、アリール、又はC1−C12−アルキル;
R5=H、C1−C12−アルキル、又はC1−C12アルキルアリール;
R6=H又はハロゲン;及び
m=1〜5;
但し、mが1で、スルファモイルオキシ基が芳香環A環に結合しているとき、R3はHとOHとは異なる]
を有するゴナン型とD−ホモ−ゴナン型のステロイド及びその塩;
項2.式中、
C原子9と11、8と9、8と14、14と15、6と7、又は7と8の間に更なる二重結合があってもよい;又は
C原子8、9、14、15、又は8、9、7、6の間に2個の二重結合がある;
又は、
一般式Iは、C原子14と15の間にα−配向もしくはβ−配向のシクロプロパン基又はエポキシド基を含む;
C原子2、3、4、6、7、11、12、15、16及び/もしくは17は、C1−C6−アルキルオキシ、C1−C4−アルキルオキシ−C1−C4−アルキルオキシ、ヒドロキシ−C1−C4−アルキルオキシ、C1−C6−アルカノイルオキシ、トリス−(C1−C4−アルキル)−シリルオキシ、もしくはヒドロキシによって置換されていてもよい、但し、ケタール、チオケタール、シアンヒドリン、シアノシリルエーテル、又はジェミナルなヒドロキシエチニル基の形態で保護されることができるケト基は、第2級ヒドロキシ基の代わりにも存在できる;
n=1又は2;
R1=Hの代わりに、α−メチルもしくはβ−メチル、又はβ−エチル;
R3=H又はハロゲン;
スルファモイルオキシ基−〇SO2NHR2は、C−1、−2、−3、−4、−6、−7、−11、−15、−16、及び/又は−17に存在し、更に基R4及び/又はR5に存在する;
R2=H、C1−C5−アルキル、環化飽和環を有するC1−C3−アルキル、又は
アリール−C1−C3−アルキル:
R4=アリール、又はC1−C12−アルキル;
R5=C1−C12−アルキル;
R6=ハロゲン;及び
m=1〜5;
但し、mが1で、スルファモイルオキシ基が芳香環A環に結合しているとき、R3はHとは異なる;
であることを特徴とする項1に記載の式Iを有する化合物及びその塩;
項3.式中、
R1=α−メチルもしくはβ−メチル、又はβ−エチル;
n=1又は2;
R3=H、OH、塩素、臭素、フッ素、N3、CN、SCN、又はSeCN;
m=1又は2;
R2=スルファモイルオキシ基即ち−〇SO2NHR2において、H及び/又はC1−C5アルキル、C1−C5アルカノイル、又はC3−C7−シクロアルキルカルボニル;
R4=H、アリール、又はC1−C12−アルキル;
R5=H、C1−C12−アルキル、又はC1−C12アルキルアリール;
R6=H、塩素、臭素、又はフッ素;
スルファモイルオキシ基は、芳香環A環及び/又はアリール基R4、更にC原子7、11、15、16、又は17に固定できる;
但し、mが1で、スルファモイルオキシ基が芳香環A環に結合しているとき、R3はH及びOHとは異なる;
であることを特徴とする項1に記載の式Iを有する化合物及びその塩;
項4.式中、
R1=β−メチル又はβ−エチル;
R3=臭素、[76Br]臭素、フッ素、[18F]フッ素、[125I]もしくは[131I]ヨウ素、又はアスタチン;
R6=臭素、[76Br]臭素、フッ素、又は[18F]フッ素;
m=1〜2;及び
R2、R4、R5、nは項3に記載した意味を有する;
スルファモイルオキシ基の−つは芳香環A環に位置し、m=2のとき、第2のスルファモイルオキシ基(−〇SO2NHR2)は、17α−又は17β−位に存在する;
であることを特徴とする項1に記載の式Iを有する化合物及びその塩;
項5.3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−D−ホモ−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−8α−D−ホモ−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−エチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10),7(8)−ゴナテトラエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10),8,6−ゴナペンタエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10),8−ゴナテトラエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10),8,14−ゴナペンタエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10),8(14)−ゴナテトラエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10),9(11)−ゴナテトラエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−エチル−1,3,5(10),9(11)−ゴナテトラエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−14β,15β−メチレン−13β−メチル−1,3,5(10),8−ゴナテトラエン;
3,17α−ジスルファモイルオキシ−14β,15β−メチレン−13β−メチル−1,3,5(10),8−ゴナテトラエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−14α,15α−メチレン−13β−メチル−1,3,5(10),8−ゴナテトラエン;
3,17α−ジスルファモイルオキシ−14α,15α−メチレン−13β−メチル−1,3,5(10),8−ゴナテトラエン;
16α−ブロモ−3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
16α−ブロモ−3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−エチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
16β−ブロモ−3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
16α−クロロ−3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン:
16α−クロロ−3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−エチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
16β−クロロ−3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−16α−フルオロ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−16α−フルオロ−13β−エチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
16α−ブロモ−3−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−17β−オール;
16α−フルオロ−3−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−17β−オール;
16α−クロロ−3−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−17β−オール;
17β−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−3−オール;
17β,16β−ジヒドロキシ−3−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−16,17−サルフェート;
3−スルファモイルオキシ−16,17−(2’,2’−プロピレンジオキシ)
−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
3,16α,17β−トリスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
3,17α−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
17α−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−3−オール;
16α−フルオロ−17β−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−3−オール;
16α−ブロモ−17β−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−3−オール;
17β−スルファモイルオキシ−13β−エチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−3−オール;
3−メトキシ−17β−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
3−メトキシ−17β−スルファモイルオキシ−13β−エチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
から選択される項1に記載の式Iを有する化合物;
項6.項1に記載の式Iを有する少なくとも1つの化合物と医薬として適合性のある担体を含有する医薬製剤;
項7.医薬の製造のための項1に記載の式Iを有する化合物の使用;
項8.疾患の治療のための項1に記載の式Iを有する化合物の使用;
項9.診断のための項1に記載の式Iを有する化合物の使用。
(16β,17β−ジヒドロキシ−3−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−16,17−サルフェート)
16β,17β−ジヒドロキシ−3−メトキシメチルオキシ−1,3,5(10)−ゴナトリエン−16,17−サルフェート147mg(0.373mmol)をアセトニトリル5mLに溶解し、HCL(1M)45μLを加える。反応混合液を110℃で10分間、攪拌しながら加熱し、溶媒を蒸留し、塩化メチレン(P2O5上で蒸留)6mL、無水Na2CO3 700mg、及び塩化スルファモイルオキシ180mg(1.56mmo1)を室温で加える。反応混合液を激しく攪拌する。反応を完了させた後(約6時間)、水を加え、エーテルで抽出する。溶媒の蒸発後、残渣を少量のアセトニトリルに吸収させ、HPLCカラムでクロマトグラフィを行う(ET125/8/4 Nucleosil 120−5C18 Macherey−Nagel)。波長275nmでL−4500DADで検出する。アセトニトリルで溶出し、Rt7.3分で溶出する物質を真空濃縮する。粉末生成物34.7mg(60%)を単離し、アセトニトリルから結晶化した。
F(MeCN):195〜198℃。
元素分析:計算値C:50.4;H:5.4;N:3.3;S:14.9。
MS:c/m429.0934(M+),350.1180(55%,M+−HNSO2),(50%,M+−HNSO2,−SO3)。
UVmax[nm]:270(アセトニトリル)。
IR[cm−1;KBr]:3504,3404,3308,1489,1447,1382,1202,991,839,702,641,540。
13C−NMR(ppm:CDCl3)C(1)127.1,C(2)120.0,C(3)149.3,C(4)122.7,C(5)138.7,C(10)138.4,C(12)37.4,C(13)44.1,C(14)47.9,C(15)31.3,C(16)82.8,C(17)91.3,C(18)13.0。
(3−スルファモイルオキシ−16,17−(2’,2’−プロピレンジオキシ)−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン)
16,17−(2’,2’−プロピレンジオキシ)−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−3β−オール75mg(0.23mM)を塩化メチレン5mLに溶解する。無水Na2CO3500mgとH2NSO2Cl 30mg(0.26mM)を添加後、溶液を室温で60時間激しく攪拌する。この時間の間、更に試薬(8★10mg)を加える。水中で攪拌して懸濁液を処理し、ステロイドをエーテルで抽出する。有機相を水中で中性まで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空蒸発させる。残渣を少量のアセトニトリルに溶解し、溶離液としてアセトニトリルを用い分取HPLC(ET125/8/4Nucleosil 120−5C18 Macherey−Nagel)で分離する(検出:L4500DAD,275nm,Rt8.7分)。白色粉末形態の26.3mg(24.75%)を、アセトニトリルからの再結晶化後、単離した。
F・:180−185℃。
元素分析:計算値C(61.9),H(7.1),N(3.4),S(7.9)。
MS:(c/m):407.2(M+)。C21H28NO5Sとして計算。
UVMAX[nm]:275(アセトニトリル)。
IR[cm−1;KBr]:3464,3385,1604,1497,1444,1371,1281,1250,1205,1152,1059,863。
(3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−1,3,5(10)−ゴナトリエン)
13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−3,17β−ジオール70mg(0.26mM)、K2CO3 500mg及びBu4NBr 30mgを、塩化メチレン3mLと酢酸エチル1mL中に懸濁し、H2SO2Cl 90mg(0.68mM)の添加後、懸濁液を25〜35℃で超音波浴中で処理し、水を除去する。約60分後、H2NSO2Cl 45mg(0.34mM)を更に添加し、水中で2時間撹拝する。ステロイドのエーテルによる抽出後、溶媒を真空蒸発させ、残渣をシリカゲル60でクロマトグラフィーする。トルエン/アセトン(10:1)による溶出後、ジスルファメート21mg(19%)を得、それは、酢酸エチル/n−ヘキサンから結晶化できる。
F・:191〜194℃。
UVMAX[nm]:275(アセトニトリル)。
IR[cm−1;KBr]:3266、3302、3338,3390(NH)、1540、1368、1322、1184、930、871、817。
MS c/m:333.1370(M+−H2NSO3H,C18H23O3NSとして計算;ES+:452.9(M+Na)。469.0(M+K)C18H26N2O6S2として計算。
(17β−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−3−オール)
13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−3,17β−ジオール70mg(0.26mM)とNa2CO3 500mgを塩化メチレン5mLに懸濁し、H2NSO2Cl 100mg(0.86mM)と、6時間後、別の100mg(0.86mM)を添加後、懸濁液を超音波浴で16時間処理し、水を除去する。懸濁液を水中で撹拌して処理し、ステロイドをエーテルで抽出する。溶媒を蒸発後、残渣をシリカゲル60でクラマトグラフィーする。トルエン/アセトン混合液(7:1)を溶離剤として使用する。17−スルファメート25mg(27.7%)を単離し、それは、トルエン/アセトン又は酢酸エチル/n−ヘキサンから結晶化できる。
F・:165〜170℃。
元素分析=計算値C:59.0;H:6.6;N:4.0;S:8.6.
実測値:C:61.5;H:7.1;N:4.0;S:9.1。
MS:c/m:実測値351.1539(M+),計算値351.1540(C18H25NO4Sとして計算)。
UVMAX[nm]:284(アセトニトリル)。
IR[cm−1;KBr]:3414,3278(NH),1346,1177,964,869,586。
(3−メトキシ−17β−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン)
3−メトキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−17β−オール500mg(1.74mM)、K2CO3 500mg、及びBu4NBr 40mgを塩化メチレン10mLに懸濁し、H2NSO2Cl 360mg(3.1mM)の添加後、出発原料の全てが消費されるまで、室温で激しく攪拌する。反応完了後、生成物を水中で撹拌後、ステロイドをエーテルで撹拝する。溶媒を蒸発後、酢酸エチル/n−ヘキサン又は塩化メチレン/n−ヘキサンから残渣を結晶化し、17−スルファメート420mg(66.3%)を得る。
F塩化メチレン/n−ヘキサン:159〜164℃。
UVMAX[nm]:285(アセトニトリル)。
IR[cm−1;CHCl3]:3446,3344,1603,1567,1546,1496,1376,1252,1245,1181,987,972,911。
Rt(Lichrosorb 100 C18,No.1621225):7.09。
(3−メトキシ−17β−スルファモイルオキシ−13β−エチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン)
3−メトキシ−13β−エチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−17β−オール100mg(0.33mM)、K2CO3 500mg、及びBu4NBr 40mgを塩化メチレン3mLと酢酸エチル1mLに懸濁し、H2NSO2Cl 190mg(1.64mM)の添加後、出発原料の全てが消費されるまで、室温で激しく撹拝する。反応完了後、生成物を水中で攪拌後、ステロイドをエーテルで攪拌する。溶媒を蒸発後、残渣をシリカゲル60でクロマトグラフィーする。塩化メチレン/酢酸エチル混合液(20:1)を溶離剤として用いる。17−スルファメート90mg(71.4%)を得、それは塩化メチレン/n−ヘキサンから再結晶化できる。
F・:178〜184℃。
UVMAX[nm]:283(アセトニトリル)。
IR[cm−1;CHCl3]:3445,3348,1604,1567,1496,1372,1306,1251,989,963,915。
MS ES−:364.5(M−H),C18H27NO4Sとして計算365.48。
16α−ブロモ−3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン
16α−ブロモ−3−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−17β−オール
16α−ブロモ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−3,17β−ジオール70mg(0.2mM)、K2CO3 500mg、及びBu4NBr 40mgを塩化メチレン3mLと酢酸エチル1mLに懸濁し、H2NSO2C1 170mg(1.47mM)の添加後、超音波浴で4時間処理する。懸濁液を、水中で攪拌して処理し、ステロイドをエーテルで抽出する。溶媒を蒸発後、残渣をシリカゲル60でクロマトグラフィーする。塩化メチレン/酢酸エチル混合液(20:1)を溶離剤として用いる。薄フィルムで均一に見える極性分画(60mg)10mgを濃縮し、溶離剤としてアセトニトリルを用いる分取HPLC(カラムRP18,2mL/分,Jasco)で分離する。3,17−ジスルファメート(Rt5.9)2mgと3−モノスルファメート(Rt6.36)3.5mgを得る。
MS−ES−:506.9(509.1,アイソトープ81)(M−H)C18H25BrN2O6S4として計算した正確な質量508.03。
UVMAX[nm]:270(アセトニトリル)。
IR[cm−1;KBr]:3445,3348(NH),1396,1193,917。
Rt:5.9(RP18,2mL/分)。
1H−NMR[ppm:CD3OD]:7.32d(1H),7.05qu(2H),7.008d(4H),4.74d(17α−H),4.36o(16β−H),0.88s(13−CH3)。
F・モノスルファメート/塩化メチレン/n−ヘキサン:94〜104℃。
MS−ES−:428.3(430.2,アイソトープ81)(M−H)C18H24BrNO4Sとして計算した正確な質量429.0609。
UVMAX[nm]:270(アセトニトリル)。
IR[cm−1;CHC13]:3608(OH),3452,3348(NH),1395,1185(SO3),911(NS)。
Rt:6.36(RP18,2mL/分)。
1H−NMR[ppm:CD3OD]:7.31d(1H),7.03qu(2H),
7.01d(4H),4,13o(16β−H),3.88d(17α−H),0.776s(13−CH3)。
(16α−ブロモ−17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(
10)−ゴナトリエン−3−オール)
16α−ブロモ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−3,17β−ジオール70mg(0.2mM)、K2CO3 500mg、及びBu4NBr 40mgを塩化メチレン3mLと酢酸エチルlmLに懸濁し、H2NSO2Cl 90mg(0.78mM)の添加後、超音波浴で2時間処理する。懸濁液を、水中で攪拌して処理し、ステロイドをエーテルで抽出する。溶媒を蒸発後、残渣をシリカゲル60でクロマトグラフィーする。塩化メチレン/酢酸エチル混合液(20:1)を溶離剤として使う。中央分画[Rt0.635(CH2C12酢酸エチル3:1)を−緒にし、濃縮し、溶離剤としてアセトニトリルを用いる分取HPLC(カラムRP18,2mL/分,Jasco)で分離する。分画は2つの主要成分を含む(Rt=8.219;Rt=9.83RP18分取カラム、又はRt=6.306と7.273分析カラムSpherisorb 100C 18No.1621225)。極性の大きいほうの成分(Rt=8.219)の分画を分離し、塩化メチレン/n−ヘキサンから結晶化する。
F・塩化メチレン/n−ヘキサン:217〜220℃。UVMAX[nm]:285。
MS−E−:428.4(430.4,アイソトープ81;M−H)C18H24BrNO4としての計算質量429.06。
(3,16α,17β−トリスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(1
0)−ゴナトリエン)
13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−3,16α,17β−トリオール100mg(0.347mM)、K2CO3 500mg、及びBu4NBr 50mgを塩化メチレン3mLと酢酸エチル1mLに懸濁し、H2NSO2Cl 350mg(3.02mM)の添加後、超音波浴で5時間処理する。懸濁液を、水中で攪拌して処理し、ステロイドをエーテルで抽出する。溶媒を蒸発後、残渣をシリカゲル60でクロマトグラフィーする。トルエン/アセトン混合液(7:1)を溶離剤として用いる。極性分画(Rt=0.09ゲル,CH2Cl2/酢酸エチル3:1))を濃縮し、塩化メチレンで結晶化する。
F・:115〜122℃。
MS−ES−:524.4(M−H)C18H27N3O9S3としての計算質量525.0909。
UVMAX[nm]:270(アセトニトリル)。
IR[cm−1;KBr]:3388,3284,1549,1486,1369,1180,1000.8,939,921,554.
Rt:7.29(RP18,2mL/分)又はRt:5.717(Spherisorb
100 Cl8,0.5mL/分)。
1H−NMR[ppm:CD3OD]:7.32d(1H),7.05qu(2H),7.01d(4H),5.01o(16β−H),4.56d(17α−H),0.92(13−CH3).
(実施例10)
(16α−フルオロ−17β−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(
10)−ゴナトリエン−3−オール)
16α−フルオロ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−3,17β−オール70mg(0.24mM)及びK2CO3 500mgを塩化メチレン3mLと酢酸エチル1mLに懸濁し、H2NSO2Cl 100mg(0.87mM)の添加後、超音波浴中室温で8時間処理する。次いで、懸濁液を水中で撹拝し、ステロイドをエーテルで抽出する。溶媒を蒸発後、残渣をシリカゲル60でクロマトグラフィーする。塩化メチレン/酢酸エチル混合液(20:1)を溶離剤として用いる。17−スルフメート21mg(23.6%)を得、それは塩化メチレン/n−ヘキサンから再結晶化できる。
F・:230〜236℃。
MS−ES−:368.5(M−H)C18H24NO4Sとしての計算質量369.45。
UVMAX[nm]:282(アセトニトリル)。
IR[cm−1;KBr]:3268,3375,3552,1607,1578,1552,1493,1440,1362,1179,1000,929,850。
Rt:7.99(RP18,2mL/分)又はRt:6.149(Spherisorb100 Cl8,0.5mL/分,アセトニトリル)。
(3,17α−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナ
トリエン
3−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−17α−オール) 13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−3,17α−ジオール52mg(0.19mM)をアセトニトリル10mLに溶解し、加熱し、(無水)Na2CO3500mgを加える。溶液を冷却後、H2NSO2Cl 30mg(0.26mM)を加え、溶液を激しく攪拌する。1時間間隔で、H2NSO2C1を9回、10mgずつ加える。9時間後、溶液を希塩酸で撹拌処理し、ステロイドをエーテルで抽出する。抽出物の濃縮後の残渣をアセトニトリル/エタノール混合液(3:1)4mLに吸収させ、溶離液としてアセトニトリルを用いて、分取HPLC(ET125/8/4 Nucleosil
120−5Cl8 Macherey−Nagel,RT7.0)で分離した。Rt=7.0(Rf=0.2ゲル,ベンゼン:アセトン=4:1)又はRt=8.1(Rf=0.22ゲル,ベンゼン/アセトン4:1)の分画を濃縮後、3,17α−ジスルファメート28.9mg(35.4%)と3−モノスルファメート9.8mg(14.6%)を白色粉末の形態で単離する。
F・ジスルファメート:170〜172℃。
MS−ES−:429.4(M−H)C18H26N2O6S2としての計算質量430.53;ES+:883(2M十Na)。
UVMAX[nm]:270(アセトニトリル)。
IR[cm−1;KBr]:3396、3336、3264、1601、1547、1489、1372、1327、1184、930。
F・3−モノスルファメート:180〜189℃。
MS c/m:351.2(M+)C18H25NO4Sとしての計算値351.15;C10H23O3NSとしての計算値333.2(M+−H2O)。
UVMAX[nm]:269(アセトニトリル)。
IR[cm−1;KBr]:3550,3370,3235,3185,1602,1571,1490,1381,1274,1211,1179,1145,923,813,720,619,556,543。
(17α−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエ
ン−3−オール)
13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−3,17α−ジオール136mg(0.5mM)をアセトニトリル14mLに溶解し、加熱し、(無水)
Na2CO3 500mgを加える。溶液を冷却後、H2NSO2Cl 100mg(0.86mM)を加え、溶液を激しく攪拌する。後処理の目的で、溶液を希塩酸溶液中で90分間撹拝し、ステロイドをエーテルで抽出する。抽出物の濃縮後の残渣をアセトニトリル/エタノール混合液(3:1)4mLに吸収させ、溶離液としてアセトニトリル/水(19:[HK1]1)を用いて、分取HPLC(ET 125/8/4 Nucleosil 120−5C18 Macherey Nagel,RT7.0)で分離する。Rt=7.55(Rf=0.55ゲル,ベンゼン:アセトン=4:1)の分画を濃縮後、17α−スルファメート21.9mg(12.5mg)を白色粉末の形態で単離する。
F・:114〜120℃。
MS:c/m:294.2(C18H22Oとして計算されたM+−97(HO3SNH2)はC18H25NO4S(351.15)に対応する)。
ES−:350.4(M−H)。
UVMAX[nm]:283(アセトニトリル)。
IR[cm−1;KBr]:3370,3150,1606,1583,1495,1446,1298,1236,1065,685,545。
(3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−エチル−1,3,5(10)−ゴナ
トリエン)
13β−エチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−3,17β−ジオール100mg(0.35mM)、K2CO3 500mg、及びBu4NBr 40mgを塩化メチレン2mLと酢酸エチル2mLに懸濁し、H2NSO2Cl 260mg(2.25mM)の添加後、超音波浴中で2.5時間処理する。後処理のために、懸濁液を水中で攪拌し、ステロイドをエーテルで抽出する。溶媒を蒸発後、残渣をシリカゲル60でクロマトグラフィーする。トルエン/アセトン混合液(10:1)を溶離液として用いる。ジスルファメート31mg(20%)を極性分画から単離し、それは塩化メチレン/n−ヘキサンから再結晶化できる。
F・:173〜178℃。
MS−ES+:467.0(M+Na),911.9(2M+Na);ES−:443.5(M−H),887(2M−H)。
UVMAX[nm]:270(アセトニトリル)。
IR[cm−1;KBr]:3392,3280,1603,1549,1488,1363,1184,1179,1138,921,551。
Rt:5.955(Lichrosorb 100C18,0.5mL/分)又はRt:7.67(RP18,2mL/分)。
1H−NMR[ppm CD3OD]:7.31d(1H),7.04qu(2H),7.01d(4H),4.64qu(17α−H),1.00t(13−エチル)。
(17β−スルファモイルオキシ−13β−エチル−1,3,5(10)−ゴナトリエ
ン−3−オール)
13β−エチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−3,17β−ジオール50mg(0.17mM)、K2CO3 500mg、及びBu4NBr 40mgを塩化メチレン2mLと酢酸エチル2mLに懸濁し、H2NSO2Cl 115mg(1mM)の添加後、超音波浴中で6時問処理する。後処理のため、懸濁液を水中で攪拌し、ステロイドをエーテルで抽出する。溶媒を蒸発後、残渣をシリカゲル60でクロマトグラフィーする。トルエン/アセトン混合液(10:1)を溶離液として用いる。Rf=0.41(ゲル,トルエン/アセトン4:1)又はRf=0.62(ゲル,CH2Cl2/エチルアセトン3:1)、Rf=8.506(RP18)の分画を濃縮し(15mg=23%)、塩化メチレン/n−ヘキサンから結晶化する。
F・:174〜176℃。
MS−ES:364.5(M−H),729.5(2M−H)。
UVMAX[nm]:285(アセトニトリル)。
IR[cm−1;CHCl3]:3592,3445,3348,1608,1545,1497,1443,1374,1184,1065,917。
Rt:8.506(RP18,2mL/分)。
(3,17β−ジスルファモイルオキシ−16α−フルオロ−13β−エチル−1,3
,5(10)−ゴナトリエン)
16α−フルオロ−13β−メチル−1,3,5(10)−エストラトリエン−3,17β−ジオール15mgをDMFlmL中に溶解し、H2NSO2Cl 45mgを加え、不活性気体下、冷却し、撹拌する。2時間後、後処理のために、溶液を飽和重炭酸塩溶液中で撹拝し、ステロイドを塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽出液の濃縮後の残渣をシリカでクロマトグラフィーする。塩化メチレン/酢酸エチル(6:1)による溶出後、Rf=0.6の分画[(シリカゲル;塩化メチレン/酢酸エチル3:1)(Rt=5.833;RP18,アセトニトリル)を濃縮し、塩化メチレンから結晶化する。
F・:178〜184℃。
MS−ES−:447.4(M−H),894.7(2M−H),671(3M−−H)。MS−ES+:471.2(M+Na),919.2(2M+a),695.6(3M+2Na)。
Rt:5.833(RP18;0.5mL/分 CH3CN)。
以下のものは、(実施例1−15に対応して)同様に製造できる。
3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−8α−D−ホモ−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10),7(8)−ゴナテトラエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10),8,6−ゴナペンタエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10),8−ゴナテトラエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10),8,14−ゴナペンタエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10),8(14)−ゴナテトラエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10),9(11)−ゴナテトラエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−エチル−1,3,5(10),9(11)−ゴナテトラエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−14β,15β−メチレン−13β−メチル−1,3,5(10),8−ゴナテトラエン;
3,17α−ジスルファモイルオキシ−14β,15β−メチレン−13β−メチル−1,3,5(10),8−ゴナテトラエン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−14α,15α−メチレン−13β−メチル−1,3,5(10),8−ゴナテトラエン;
3,17α−ジスルファモイルオキシ−14α,15α−メチレン−13β−メチル−1,3,5(10),8−ゴナテトラエン;
16α−ブロモ−3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−エチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
16β−ブロモ−3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
16α−クロロ−3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
16α−クロロ−3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−エチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
16β−クロロ−3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
16α−クロロ−3−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1・3・5(10)−ゴナトリエン−17β−オール;
16α−ブロモ−3−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1・3・5(10)−ゴナトリエン−17β−オン;
16α−ブロモ−3−スルファモイルオキシ−13β−エチル−1・3・5(10)−ゴナトリエン−17β−オン;
3,17β−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
17α−ジスルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−3−オール;
16α−フルオロ−17β−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−3−オール;
16α−ブロモ−17β−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−3−オール;
17β−スルファモイルオキシ−13β−エチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン−3−オール;
3−メトキシ−17β−スルファモイルオキシ−13β−メチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン;
3−メトキシ−17β−スルファモイルオキシ−13β−エチル−1,3,5(10)−ゴナトリエン。
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DE10006155B4 (de) * | 1999-06-24 | 2004-08-05 | Forschungszentrum Rossendorf E.V. | Verfahren zur Herstellung von 16α-[18F] Fluorestradiolsulfamaten |
DE19943708B4 (de) * | 1999-09-08 | 2007-12-20 | Bayer Schering Pharma Ag | Neue C13-substituierte Estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
US6583130B1 (en) | 1999-09-13 | 2003-06-24 | Schering Ag | C13-substituted estra-1,3,5,(10)-trien-3-yl sulfamates, methods of preparing same, and pharmaceutical compositions containing these compounds |
ATE308556T1 (de) * | 1999-12-13 | 2005-11-15 | Sterix Ltd | Halogenierte sulphamat-, phosphonat-, thiophosphonat-, sulphonat- und sulphonamid- verbindungen als inhibitoren von steroidsulfatase |
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US20050282793A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-12-22 | Ralf Wyrwa | Steroid prodrugs with androgenic action |
GB0511190D0 (en) * | 2005-06-01 | 2005-07-06 | Sterix Ltd | Use |
US20070123500A1 (en) * | 2005-11-29 | 2007-05-31 | Gerd Mueller | Prodrugs of ERbeta-selective substances, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising these compounds |
US20070197488A1 (en) * | 2005-11-29 | 2007-08-23 | Olaf Peters | Prodrugs of ERbeta-selective substances, process for their production, and pharmaceutical compositions that contain these compounds |
GB0624105D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Sterix Ltd | Use |
RU2678845C1 (ru) * | 2018-11-08 | 2019-02-04 | Ильясов Шамиль Сионович | ПРИМЕНЕНИЕ 3-О-СУЛЬФАМОИЛОКСИ-7β-МЕТИЛ-D-ГОМО-6-ОКСАЭСТРА-1,3,5(10),8(9)-ТЕТРАЕН-17а-ОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ВКЛЮЧАЯ ТРИЖДЫ НЕГАТИВНУЮ ФОРМУ |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996005216A1 (de) * | 1994-08-09 | 1996-02-22 | Jenapharm Gmbh | Estra-1,3,5(10)-trien-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL7409498A (nl) | 1973-07-13 | 1975-01-15 | Schering Ag | Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met oestrogeenwerking. |
DK132707C (da) | 1973-07-13 | 1976-07-12 | Schering Ag | Analogifremgangsmade til fremstilling af 1,3,16,17-tetraoxygenerede 8alfa-ostratriener |
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GB9118478D0 (en) * | 1991-08-29 | 1991-10-16 | Imperial College | Steroid sulphatase inhibitors |
DE4429398C2 (de) * | 1994-08-09 | 1997-09-11 | Jenapharm Gmbh | Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur hormonalen Kontrazeption |
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JPN6007014570; AHMED, S. et al.: 'Derivation of a possible transition-state for the reaction catalysed by the enzyme Estrone Sulfatase' Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Vol.9, 1999, pp.1645-1650 * |
JPN6007014573; LAWRENCE, L.W. et al.: 'OESTRONE 3-O-(N-ACETYL)SULFAMATE, A POTENTIANL MOLECULAR PROBE OF THE ACTIVE SITE OF OESTRONE SULPHA' Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Vol.7,No.24, 1997, pp.3075-3080 * |
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