ES2276463T3 - Sulfamato de esteroide, procedimiento para su preparacion y su utilizacion. - Google Patents
Sulfamato de esteroide, procedimiento para su preparacion y su utilizacion. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2276463T3 ES2276463T3 ES98924026T ES98924026T ES2276463T3 ES 2276463 T3 ES2276463 T3 ES 2276463T3 ES 98924026 T ES98924026 T ES 98924026T ES 98924026 T ES98924026 T ES 98924026T ES 2276463 T3 ES2276463 T3 ES 2276463T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl
- disulfamoyloxy
- alkyl
- gonatriene
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
La invención se refiere a nuevos estratrienos de fórmula general (I) *fórmula* que contienen varios grupos sulfamoiloxi por molécula (m = 1-5). Se producen mediante la reacción de los alcoholes esteroides apropiados con cloruro de sulfamoílo o de n-alquilo o de alcanoilsulfamoílo en presencia de un tampón o una base. Los compuestos de fórmula (I) se caracterizan por una alta actividad sulfatasa, y son por tanto adecuados para el tratamiento de enfermedades que responden a la inhibición de la sulfatasa. La alta especificidad de diana de los compuestos de la invención con respecto a la sulfatasa y los ensayos de transcripción de estrógenos posibilitan que los citados compuestos, que se proporcionan con un marcaje radiactivo, por ejemplo flúor {[}{sup,18}F{]} en lugar de F, se utilicen como marcadores potenciales en el diagnóstico de tumores.
Description
Sulfamato de esteroide, procedimiento para su
preparación y su utilización.
La presente invención se refiere a esteroides
del tipo gonano con acción inhibidora de sulfatasa y/o estrógeno
para su aplicación en la investigación e industria
farmacéuticas.
Esteroide-3-sulfamatos
con un grupo sulfamoiloxi, alquil-, cicloalquil- o
dialquilsulfamoiloxi son conocidos desde hace mucho tiempo (DE
3376799, 1998, Schwarz, S. Pharmazie 30 (1975)
17-21). Debido a su mejor biodisponibilidad y su
metabolización más baja durante su paso por el hígado, se utilizan
como profármaco para estrógenos en la terapia por sustitución, en
forma de preparaciones combinadas durante la contracepción y como
sustancias con propiedades depuradoras.
Los esteroidedisulfamatos (DE 2.336.431)
conocidos sólo comprenden la
1,3-dialquilsulfamoiloxi-8\alpha-estratrien-17-ona,
que presenta también una acción estrógena, y además algunos 3,11- y
3,17-disulfamoiloxiestratrienos determinados
sustituidos o no sustituidos, que se utilizan en particular como
contraceptivos hormonales (WO 96/05216).
En la actualidad más reciente, M.J. Reed et
al. [Biochemistry 34 (1995) 11508 - 11514: J. Steroid Biochem.
Molec. Biol. 57 (1996) 79-88] ha hallado que los
estradiol- y estrona-3-sulfamatos
presentan una acción inhibidora de sulfatasa pronunciada. Los
inhibidores de sulfatasa pueden utilizarse para el control de
tumores dependientes de estrógeno, puesto que impiden la liberación
de estradiol o estrona a partir de conjugados esteroides endógenos,
los sulfatos correspondientes. Más tarde, se destacó los inhibidores
de sulfatasa esteroides del tipo estradiol- o
estrona-3-sulfamato sólo pueden
utilizarse de forma limitada como inhibidores de sulfatasa para el
control de tumores dependientes de estrógeno. En los experimentos
in vivo, dichos compuestos presentaban una acción estrógena
potenciada [Eiger W. et al., J. Ster. Biochem. Molec. Biol.
55 (1995) 395-403], no deseada en esta
indicación.
Recientemente, se han proporcionado
informaciones acerca de inhibidores de sulfatasa no esteroides con
una acción inhibidora de sulfatasa tan alta como la de
estronasulfamato (Li P.-K. et al. J. Ster. Biochem. Molec.
Biol. 59 (1996) 41-48). No se ha observado hasta la
actualidad una supresión completa de la acción estrógena ni en los
inhibidores de sulfatasa no esteroides ni en los inhibidores
esteroides en combinación con la misma o una mejor acción inhibidora
de sulfatasa.
Por el documento WO 93/05064, se conocen
esteroide-3-monosulfamatos que
presentan una acción inhibidora de sulfatasa de esteroides.
Por tanto, existe una demanda de compuestos que
limiten o supriman la disponibilidad de estrógenos en tumores
dependientes de hormonas, siendo de interés los inhibidores de
sulfatasa que no comprenden un componente activo de estrógeno.
Además, es conocido que la estrogenicidad de estradiol puede
variarse por sustitución selectiva en el anillo D. La eficacia oral
puede mejorarse de forma decisiva por sustitución (alquilación o
etinilación) del protón en posición geminal con relación al grupo
17-hidroxi. La sustitución del protón en posición
vicinal con relación al grupo
17-\beta-hidroxi en la posición 16
da lugar a una disminución de la eficacia oral. La sustitución con
halógenos o pseudohalógenos da los denominados estrógenos frenados,
de acción débil o moderada.
Puesto que en los derivados de estradiol
17-alquilados o -etinilados, se ha detectado una
toxicidad de hígado en los experimentos a largo plazo, existe
todavía un gran interés en estrógenos de alta eficacia de baja
toxicidad, con el fin de reemplazar dichos compuestos.
Dicho objetivo se alcanza proporcionando nuevos
derivados esteroides sulfamoiloxi, preparados por reacciones de
sulfamoilación adecuadas.
Se ha hallado que compuestos esteroides
sulfamoiloxi determinados con más de un grupo sulfamato en la
molécula, en particular los que están sulfamoilados en las
posiciones características para la acción estrógena, incluidos
sustituyentes o cadenas laterales (por ejemplo en la posición 7 y/u
11), que se encuentran en la periferia del esqueleto de esteroide,
presentan un incremento sustancial de la actividad de sulfatasa en
combinación con una acción estrógena reducida. En algunos casos, la
estrogenicidad puede ser tan disminuida que se detectan incluso
efectos antiestrógenos. Según la invención, se ha hallado que los
compuestos del tipo estradioldisulfamato y
16-halógeno-estradioldisulfamato
presentan una inhibición de sulfatasa más fuerte que todos los
compuestos conocidos y además no presentan una estrogenicidad. La
acción inhibidora de sulfatasa se ve reforzada aún más por
sustitución con halógeno en la posición 16 en comparación con el
compuesto no sustituido. Algunos monosulfamatos, con la excepción de
compuestos sulfamoiloxi en el anillo A, presentan también una
actividad de sulfatasa sustancial en combinación con una
estrogenicidad reducida. En presencia de dos o más grupos
farmacoforos en una molécula, se observan efectos de sinergia. En
casos individuales, dichos efectos dan lugar a una multiplicación
del efecto en comparación con los compuestos estándares, lo cual ha
podido comprobarse con relación a los di- y trisulfamatos.
Debido a su efecto sobre la biosíntesis de
estrógenos, la inhibición de sulfatasa directa y otros efectos
antiestrógenos, la disponibilidad de estrógenos se ve limitada o
puede ser regulada, lo cual puede utilizarse para la terapia de
tumores de los tumores dependientes de estrógeno por un lado y para
el diagnóstico por otro lado.
La disociación de la acción de los compuestos
sulfamoiloxi puede variarse de forma selectiva en función del modelo
de sustitución, lo cual permite por un lado su utilización como
inhibidores de sulfatasa y por otro lado como componente estrógeno.
Utilizando un ensayo de transcripción de estrógeno ha permitido
detectar en algunos sulfamatos sorprendentemente efectos estrógenos
potenciales in vitro. Los compuestos
3,17-disulfamoiloxi resultan ser inactivos en dicho
ensayo.
Los 3-monsulfamatos
16-sustituidos presentan una amplia gama terapéutica
extraordinaria. Además de una alta actividad de sulfatasa, dichos
compuestos se distinguen por una alta estrogenicidad. Dicha
estrogenicidad es sorprendentemente alta en comparación con los
estrona- o estradiol-3-sulfamatos
conocidos de alta actividad. Según el estado de la técnica, los
16-halógeno- o pseudohalógenoestradioles son menos
activos en comparación con estriol o estradiol. Al introducir un
radical sulfamato en la posición 3, la estrogenicidad se ve
sustancialmente aumentada. Así,
16\alpha-bromoestradiol-3-sulfamato
es 5 veces más activo que estriol y tres veces más activo que
estradiol-3-sulfamato en la
aplicación oral in vivo. Estos hallazgos han tenido el efecto
que ahora están disponibles nuevos estrógenos activos por vía oral
para la contracepción y la terapia de reemplazo hormonal por un lado
y para el diagnóstico al utilizarse especies radiactivas (PET) por
otro lado.
En forma marcada, en particular con isótopos de
vida corta, tales como [^{18}F], [^{76}Br] o Tc, etc., los
compuestos según la invención constituyen, debido a su especificidad
de blanco frente a la sulfatasa de esteroide, pero también frente a
los receptores de estrógeno, marcadores potenciales para el
diagnóstico de tejidos enfermos, entre otros cancerígenos.
Los compuestos según la invención son
inhibidores de sulfatasa extremadamente efectivos, que son aptos,
por sí solos o en combinación con otros componentes activos, por
ejemplo inhibidores de aromatasa o antiestrógenos, para el
tratamiento de enfermedades que responden a una inhibición de
sulfatasa o de estrógenos, por ejemplo para el control de tumores
dependientes de hormonas.
Además de esto, algunos de los compuestos
sulfamoiloxi esteroides en combinación con un gestágeno presentan
son de importancia también como agentes para la contracepción y para
el tratamiento de molestias climatéricas.
Los compuestos según la invención de la fórmula
general I pueden utilizarse en forma de preparaciones farmacéuticas.
Las preparaciones se preparan según los métodos conocidos de por sí
de la galénica mezclándolos con vehículos inertes orgánicos y/o
inorgánicos que son aptos para la aplicación enteral, percutánea o
parenteral.
Las dosificaciones adecuadas pueden determinarse
de forma rutinaria determinando la bioequivalencia frente a un
inhibidor de sulfatasa conocido o un estrógeno conocido. La
dosificación de los compuestos según la invención está comprendida
entre 0,001 y 200 mg por día.
Los compuestos sulfamoiloxi según la invención
son esteroides del tipo gonano de fórmula I,
en la que los átomos de carbono 2,
4, 6 y 12 no se han sustituido o se han sustituido por
C_{1}-C_{6}-alquiloxi,
C_{1}-C_{4}-alquiloxi-
C_{1}-C_{4}-alquiloxi,
hidroxi-C_{1}-C_{4}-alquiloxi,
C_{1}-C_{6}-alcanoiloxi o
tris(C_{1}-C_{4}-alquil)sililoxi
o hidroxi, o por un grupo cetona -C(=O)- o un grupo cetona protegido
por una forma de un cetal, tiocetal, cianohidrino, éter de
cianosililo o un grupo hidroxietinilo
geminal,
n es 1,
R_{1} es H, \alpha- o
\beta-metilo o \alpha- o
\beta-etilo,
R_{2} es H,
C_{1}-C_{5}-alquilo,
C_{1}-C_{3}-alquilo con un
anillo saturado condensado,
arilo-C_{1}-C_{3}-alquilo,
C_{1}-C_{5}-alcanoilo,
C_{3}-C_{7}-cicloalquilcarbonilo,
R_{3} es H, OH o halógeno,
C_{1}-C_{3}-alquilo,
C_{3}-C_{7}-cicloalquilo,
1',1'-cicloalquilo o
arilo-C_{1}-C_{3}-alquilo,
R_{4} es H, arilo o
C_{1}-C_{12}-alquilo,
R_{5} es H,
C_{1}-C_{12}-alquilo o
C_{1}-C_{12}-alquilarilo,
R_{6} es H o halógeno o está contenido un
grupo ciclopropano o epoxi con orientación \alpha o \beta entre
los átomos de carbono 14 y 15 o los átomos de carbono 15 y 16
m es 2; y
los grupos sulfamoiloxi -OSO_{2}NHR_{2}
están unidos a los átomos de carbono 3 y 17;
con la reserva de que el esteroide no sea
estra-1,3,5(10)-trien-3,17-\beta-diil-3,17-disulfamato;
y
sales, en particular sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
De estos radicales,
1',1'-cicloalquilo es
espiro-C_{3}-C_{6}-alquilo
o -alquenilo,
aril-C_{1}-C_{3}-alquilo
es por ejemplo
fenil-C_{1}-C_{3}-alquilo,
tal como bencilo o
heteroaril-C_{1}-C_{3}-alquilo,
en el que heteroarilo es por ejemplo el radical de piridina,
picolina, lutidina, colidina, quinolina, acridina, piridazina,
pirimidina, pirazina, triazina, pterinos, pirrol, imidazol,
1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol,
tetrazol, oxazol, tiazol o tiadiazol, entendiéndose por un anillo
saturado condensado, además de
C_{3}-C_{7}-cicloalquilo,
anillos heterocíclicos hidrogenados, tales como piperidina,
piperazina, pirrolina, oxazolina, oxazolidina, tiazolina,
tiazolidina, imidazolina o imidazolidina, y por arilo un
sustituyente heteroarilo del significado citado anteriormente o un
radical fenilo o-, m- o p-sustituido (entre los
sustituyentes de un radical fenilo de este tipo se incluyen
halógeno, C_{1}-C_{5}-alquiltio,
C_{1}-C_{5}-alquiloxi, hidroxi,
hidroxi-C_{1}-C_{5}-alquilo,
C_{1}-C_{5}-alquilo,
C_{1}-C_{5}-alcanoilo, CN,
amino, mono- o di-
C_{1}-C_{3}-alquilamino, nitro
o CHO y acetatos y oximas de la fórmula -CH(OR)(OR') y
-CH=NOR de los mismos, en los que R y R' son H o
C_{1}-C_{5}-alquilo o R y R'
juntos son
C_{2}-C_{4}-alquileno).
De estos, preferentemente
R_{1} es \alpha- o
\beta-metilo o \alpha- o
\beta-etilo,
R_{3} es H, O, cloro, bromo, flúor, N_{3},
CN, SCN o SeCN,
R_{2} en el radical o radicales sulfamoiloxi
(-OSO_{2}NHR_{2}) es H y/o
C_{1}-C_{5}-alquilo,
C_{1}-C_{5}-alcanoilo o
C_{3}-C_{7}-cicloalquilcarbonilo,
R_{4} es H, arilo o
C_{1}-C_{12}-alquilo,
R_{5} es H,
C_{1}-C_{12}-alquilo o
C_{1}-C_{2}-alquilarilo,
R_{6} es H, cloro, bromo o flúor, y
sales de los mismos.
En otros compuestos preferidos de fórmula I,
R_{1} es \beta-metilo o
\beta-etilo,
R_{3} es bromo, [^{76}Br] bromo, flúor,
[^{18}F] flúor, [^{125}I] o [^{131}I] yodo o astatino,
R_{5} es bromo, [^{76}Br] bromo, flúor, o
[^{18}F] flúor,
y R_{2}, R_{4}, R_{6} y n presentan los
significados citados anteriormente,
y sales de los mismos.
Otro grupo preferido de los compuestos según la
invención se refiere a los de la fórmula I, en los que
R_{3} es H o halógeno, tal como cloro, bromo,
[^{76}Br] bromo, yodo, astatino, flúor o [^{18}F] flúor,
R_{2} es H,
C_{1}-C_{5}-alquilo,
C_{1}-C_{3}-alquilo con un
anillo saturado condensado o
arilo-C_{1}-C_{3}-alquilo,
R_{4} es arilo o
C_{1}-C_{12}-alquilo,
R_{5} es
C_{1}-C_{12}-alquilo,
R_{6} es halógeno, tal como cloro, bromo,
[^{76}Br] bromo, flúor, [^{18}F] flúor o astatino,
y sales de los mismos.
Los compuestos particularmente preferidos de la
invención son:
3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-etil-1,3,5(10)-gonatrieno
3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10),7(8)-gonatetraeno
3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10),8,6-gonapentaeno
3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10),8-gonatetraeno
3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10),8,14-gonapentaeno
3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10),8(14)-gonatetraeno
3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10),9(11)-gonatetraeno
3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-etil-1,3,5(10),9(11)-gonatetraeno
3,17\beta-disulfamoiloxi-14\beta,15\beta-metilen-13\beta-metil-1,3,5(10),8-gonatetraeno
3,17\alpha-disulfamoiloxi-14\beta,15\beta-metilen-13\beta-metil-1,3,5(10),8-gonatetraeno
3,17\beta-disulfamoiloxi-14\alpha,15\alpha-metilen-13\beta-metil-1,3,5(10),8-gonatetraeno
3,17\alpha-disulfamoiloxi-14\alpha,15\alpha-metilen-13\beta-metil-1,3,5(10),8-gonatetraeno
16\alpha-bromo-3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10)-gonatrieno
16\alpha-bromo-3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-etil-1,3,5(10)-gonatrieno
16\beta-bromo-3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10)-gonatrieno
16\alpha-cloro-3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10)-gonatrieno
16\alpha-cloro-3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-etil-1,3,5(10)-gonatrieno
16\beta-cloro-3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10)-gonatrieno
3,17\beta-disulfamoiloxi-16\alpha-flúor-13\beta-metil-1,3,5(10)-gonatrieno
3,17\beta-disulfamoiloxi-16\alpha-flúor-13\beta-etil-1,3,5(10)-gonatrieno
3,17\alpha-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10)-gonatrieno.
Los compuestos según la invención se preparan
por ejemplo sometiendo los alcoholes esteroides de fórmula general
II,
en la que los sustituyentes
presentan el significado citado anteriormente, de manera de por sí
conocida al siguiente
tratamiento:
disolviéndolos o suspendiéndolos en un
disolvente adecuado,
transformándolos parcial o cuantitativamente en
alcoholatos haciéndolos reaccionar con una base, lo cual puede
realizarse también, si se desea, por catálisis de transferencia de
fase,
o bien se adiciona un tampón en forma de una
amina terciaria, una base de piridina o una sal anhidra,
y los productos resultantes se transforman en
los amidosulfonatos correspondientes, haciéndolos reaccionar con
cloruros del ácido aminosulfónico, que pueden estar
N-alquilados o N-alcanoilados.
Se prefieren
- como disolventes
hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de
metileno o cloroformo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, éter de
metilo y terc-butilo o éter dietílico, acetonitrilo,
DMF, DMSO, benceno, tolueno o mezclas de los mismos,
- como bases durante la transformación en
alcoholatos
NaH, CaH_{2}, alquilos de litio, LDA,
naftalida de litio, terc-butilato de potasio, KOH o
NaOH, si se desea en combinación con una sal de transferencia de
fases,
- como tampón
trietilamina, bases de piridina 2,6- ó
2,4,6-alquilados, K_{2}CO_{3} o Na_{2}CO_{3}
anhidro, éste último, si se desea, en combinación con una sal de
transferencia de fases o un éter de corona,
- realizar la sulfamoilación
con cloruros del ácido amidosulfónico, tales
como cloruro de sulfamoilo, cloruro de ácidos
N-alquil- o
N-alcanoilamidosulfónicos, si se desea de tipos
distintos, por etapas.
Durante la reacción, se cuida de realizar un
mezclado óptimo, si es necesario, con enfriamiento, utilizándose
ventajosamente ultrasonido.
Los ejemplos que siguen a continuación sirven
para ilustrar la invención con mayor detalle, sin por ello limitarla
de ningún modo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
1
Se disuelven 147 mg (0,373 mmol) de
16\beta,17\beta-dihidroxi-3-metoximetiloxi-1,3,5(10)-gonatrieno-16,17-disulfato
en 5 ml de acetonitrilo, y a la solución resultante se adicionan 45
\mul de HCl (1 M). Se calienta la mezcla de reacción a 110ºC
durante 10 minutos con agitación, se elimina el disolvente por
destilación y se adicionan a temperatura ambiente 6 ml de
cloruro de metileno (destilado sobre P_{2}O_{5}), 700 mg de
Na_{2}CO_{3} anhidro y 180 mg (1,56 mmol) de cloruro de
sulfamoilo. Se agita la mezcla de reacción vigorosamente, se
adiciona agua, una vez terminada la reacción (aproximadamente 6
horas), y el producto se extrae con éter. Tras la evaporación del
disolvente, el residuo se recoge en poco acetonitrilo y se
cromatografía en una columna HPLC (ET 125/8/4 Nucleosil
120-5C18 Macherey-Nagel). La
detección se realiza con un L-4500 DAD a una
longitud de onda de 275 nm. La elución se realiza con acetonitrilo,
y la sustancia eluida, que se eluye a una R_{t} de 7,3 min, se
concentró al vacío. Se aíslan 34,7 mg (60%) de un producto
pulverulento, que se cristaliza en acetonitrilo. P.f._{MeCN}: 195
a 198ºC
Análisis elemental: | calc. | C: 50,4; | H: 5,4; | N: 3,3; | S: 14,9 |
enc. | C: 49,3; | H: 6,1; | N: 3,5; | S: 14,2 |
MS: m/z 429.0934 (M^{+}), 350.1180 (85%
M^{+}-HMSO_{2}), (50%,
M^{+}-HNSO_{2}, -SO_{3})
UV_{max} [nm]: 270 (acetonitrilo)
IR [cm^{-1}; KBr]: 3504, 3404, 3308, 1489,
1447, 1382, 1202, 991, 839, 702, 641, 540
^{13}C RMN (ppm; CDCl_{3}): C(1)
127,1, C(2) 120,0, C(3) 149,3, C(4) 122,7,
C(5) 138,7, C(10) 138,4 C(12) 37,4,
C(13) 44,1, C(14) 47,9, C(15) 31,3,
C(16) 82,8, C(17) 91,3, C(18) 13,0.
\newpage
Ejemplo comparativo
2
Se disuelven 75 mg (0,23 mmol) de
16,17-(2',2'-propilendioxi)-13\beta-metil-1,3,5(10)-gonatrieno-3\beta-ol
en 5 ml de cloruro de metileno. Tras la adición de 500 mg de
Na_{2}CO_{3} anhidro y 30 mg (0,26 mmol) de H_{2}NSO_{2}Cl,
se agita la solución vigorosamente durante 60 horas. Durante este
periodo de tiempo, se adicionan porciones adicionales del reactivo
(8-10 mg). Para la elaboración de la
mezcla de reacción, se introduce la suspensión en agua con
agitación, y el esteroide se extrae con éter. Tras el lavado de la
fase con agua hasta su neutralidad, la misma se seca con sulfato
sódico y el disolvente se elimina por evaporación al vacío. El
residuo que queda se disuelve en poco acetonitrilo y se separa por
HPLC preparativa (ET 125/8/4 Nucleosil 120-5C18
Macherey-Nagel), utilizando acetonitrilo como el
eluyente (Detección L 4500 DAD, 275 nm, R_{t} = 8,7 min, pudiendo
aislarse 26,3 mg (24,75%) en forma de un polvo blanco tras
recristalización en acetonitrilo.
P.f.: 180 a 185ºC
Análisis elemental: | calc. | C: 61,9; | H: 7,1; | N: 3,4; | S: 7,9 |
enc. | C: 62,1; | H: 6,9; | N: 3,6; | S: 7,9 |
MS m/z: 407,2 (M^{+}) calc. para
C_{21}H_{29}NO_{5}S
UV_{max} [nm]: 275 (acetonitrilo)
IR [cm^{-1}; KBr]: 3464, 3385, 1604, 1497,
1444, 1371, 1281, 1260, 1205, 1152, 1059, 863
Se suspenden 70 mg (0,26 mM) de
13\beta-metil-1,3,5(10)-gonatrieno-3,17\beta-diol,
500 mg de K_{2}CO_{3}, 30 mg de Bu_{4}NBr en 3 ml
de cloruro de metileno y 1 ml de acetato etílico y, tras la adición
de 90 mg de H_{2}NSO_{2}Cl en ausencia de agua, la solución se
trató en un baño ultrasónico entre 25 y 35ºC. Tras aproximadamente
60 minutos, se adicionan otros 45 mg (0,34 mM) de H_{2}NSO_{2}Cl
y tras dos horas la mezcla de reacción se introduce en agua con
agitación. Tras la extracción del esteroide con éter, el disolvente
se elimina por evaporación al vacío, y el residuo se cromatografía
sobre gel de sílice 60. La elución con tolueno/acetona (10:1)
produce 21 mg (19%) del disulfamato, que puede recristalizarse en
acetato etílico/n-hexano.
P.f.: 191 a 194ºC
UV_{max} [nm]: 275 (acetonitrilo)
IR [cm^{-1}; KBr]: 3266, 3302, 3338, 3390
(NH), 1540, 1368, 1322, 1184, 830, 871, 817
MS m/z: 333,1370
(M^{+}^{-}H_{2}NSO_{3}H) calc. para
C_{16}H_{23}O_{3}NS; ES^{+}: 452,8 (M+Na): 469,0 (M+K) calc.
para C_{18}H_{26}
N_{2}O_{6}S_{2}.
N_{2}O_{6}S_{2}.
Ejemplo comparativo
4
Se suspenden 70 mg (0,26 mM) de
13\beta-metil-1,3,5(10)-gonatrieno-3,17\beta-diol
y 500 mg de Na_{2}CO_{3} en 5 ml de cloruro de metileno y, tras
la adición de 100 mg (0,86 mM) de H_{2}NSO_{2}Cl y, tras 6
horas, de otros 100 mg (0,86 mM), la mezcla de reacción se trata en
un baño ultrasónico en ausencia de agua durante 16 horas. Para su
elaboración, la mezcla de reacción se introduce en agua con
agitación, y el esteroide se extrae con éter. El residuo que queda
tras la eliminación por evaporación del disolvente se cromatografía
sobre gel de sílice 60. Como agente de elución sirve una mezcla de
tolueno/acetona (7:1). Se obtienen 25 mg (27,7%) del
17-sulfamato, que puede recristalizarse en
tolueno/acetona o acetato etílico/n-hexano.
P.f.: 165 a 170ºC
Análisis elemental: | calc. | C: 59,0: | H: 6,6; | N: 4,0; | S: 8,6 |
enc. | C: 61,5; | H: 7,1; | N: 4,0; | S: 9,1 |
MS m/z: enc. 351,1539 (M^{+}) calc. para
C_{18}H_{25}NO_{4}S 351,1540
UV_{max} [nm]: 284 (acetonitrilo)
IR [cm^{-1}; KBr]: 3414, 3278 (NH), 1346,
1177, 964, 869, 586
Ejemplo comparativo
5
Se suspenden 500 mg (1,74 mM) de
3-metoxi-13\beta-metil-1,3,5(10)-gonatrieno-17\beta-ol,
500 mg de K_{2}CO_{3} y 40 mg de Bu_{4}NBr en 10 ml de cloruro
de metileno y, tras la adición de 360 mg (3,1 mM) de
H_{2}NSO_{2}Cl, la suspensión se agita vigorosamente a
temperatura ambiente hasta que todo el material de partida se ha
consumado. Una vez terminada la reacción, la mezcla se introduce en
agua con agitación, y el esteroide se extrae con éter. Tras la
eliminación del disolvente por evaporación, el residuo que queda se
recristaliza en acetato etílico/n-hexano o cloruro
de metileno/n-hexano, obteniéndose 420 mg (66,3%)
del 17-sulfamato.
P.f._{cloruro \ de \
metileno/n-hexano}: 159 a 164ºC
UV_{max} [nm]: 285 (acetonitrilo)
IR [cm^{-1}; CHCl_{3}]: 3445, 3344, 1603,
1567, 1546, 1496, 1376, 1252, 1245, 1181, 987, 972, 911
R_{t} (Lichrosorb 100 C18, No. 1621225):
7,09
Ejemplo comparativo
6
Se suspenden 100 mg (0,33 mM) de
3-metoxi-13\beta-etil-1,3,5(10)-gonatrieno-17\beta-ol,
500 mg de K_{2}CO_{3} y 40 mg de Bu_{4}NBr en 3 ml de cloruro
de metileno y 1 ml de acetato etílico y, tras la adición de 190 mg
(1,64 mM) de H_{2}NSO_{2}Cl, la suspensión se agita
vigorosamente a temperatura ambiente hasta que todo el material de
partida se ha consumado. Una vez terminada la reacción, la mezcla se
introduce en agua con agitación, y el esteroide se extrae con éter.
Tras la eliminación del disolvente por evaporación, el residuo que
queda se cromatografía sobre gel de sílice 60. Como agente de
elución sirve una mezcla de cloruro de metileno/acetato etílico
(20:1). Se obtienen 80 mg (71,4%) del 17-sulfamato,
que puede recristalizarse en cloruro de
metileno/n-hexano.
P.f.: 178 a 184ºC
UV_{max} [nm]: 283 (acetonitrilo)
IR [cm^{-1}; CHCl_{3}]: 3445, 3348, 1804,
1567, 1496, 1372, 1306, 1251, 989, 963, 915
MS ES^{+}: 384,5 (M-H) calc.
para C_{19}H_{27}NO_{4}S 365,48.
Se suspenden 70 mg (0,2 mM) de
16\alpha-bromo-13\beta-metil-1,3,5(10)-gonatrieno-17\beta-diol,
500 mg de K_{2}CO_{3} y 40 mg de Bu_{4}NBr en 3 ml de cloruro
de metileno y 1 ml de acetato etílico y, tras la adición de 170 mg
(1,47 mM) de H_{2}NSO_{2}Cl, la suspensión se trata en un baño
ultrasónico durante 4 horas. Para su elaboración, la suspensión se
introduce en agua con agitación, y el esteroide se extrae con éter.
Tras la eliminación del disolvente por evaporación, el residuo se
cromatografía sobre gel de sílice 60. Como agente de elución sirve
una mezcla de cloruro de metileno/acetato etílico (20:1). 10 mg de
las fracciones polares (60 mg) que parecen ser uniformes según la
cromatografía en capa fina se concentran y se separan por HPLC
preparativa (columna RP 18,2 ml/min, Jasco) utilizando acetonitrilo
como el eluyente. Se obtienen 2 mg del
3,17-disulfamato (R_{t} 5,8) y 3,5 mg del
3-monsulfamato (R_{t} 6,36).
P.f._{disulfamato/cloruro \ de \ metileno}:
190 a 194ºC
MS-ES^{-}: 506,9 (509,1,
isótopo 81) (M-H) peso exacto calc. para
C_{18}H_{25}BrN_{2}O_{6}S_{2} 508,03.
UV_{max} [nm]: 270 (acetonitrilo)
IR [cm^{-1}; KBr]: 3345, 3348 (NH), 1396,
1193, 917
R_{t}: 5,9 (RP 18,2 ml/min)
RMN ^{1}H [ppm; CD_{3}OD]; 7,32 d (1 H),
7,05 q (2 H), 7,008 d (4 H), 4,74 d (17\alpha-H),
4,36 o (16\beta-H), 0,88 s
(13-CH_{3})
P.f._{3-monosulfamato/cloruro \
de \ metileno/n-hexano}: 94 a 104ºC
MS-ES^{-}: 428,3 (430,2,
isótopo 81) (M-H) peso exacto calc. 429,0609 para
C_{18}H_{24}BrNO_{4}S.
UV_{max} [nm]: 270 (acetonitrilo)
IR [cm^{-1}; CHCl_{3}]: 3608 (OH), 3452,
3348 (NH), 1395, 1185 (SO_{3}), 911 (NS)
R_{t}: 6,36 (RP 18,2 ml/min)
RMN ^{1}H [ppm; CD_{3}OD]; 7,31 d (1 H),
7,03 q (2 H), 7,01 d (4 H), 4,13 o (16\beta-H),
3,88 d (17\alpha-H), 0,776 s
(13-CH_{3})
Ejemplo comparativo
8
Se suspenden 70 mg (0,2 mM) de
16\alpha-bromo-13\beta-metil-1,3,5(10)-gonatrieno-3,17\beta-diol,
500 mg de K_{2}CO_{3} y 40 mg de Bu_{4}NBr en 3 ml de cloruro
de metileno y 1 ml de acetato etílico y, tras la adición de 90 mg
(0,78 mM) de H_{2}NSO_{2}Cl, la suspensión se trata en un baño
ultrasónico durante 2 horas. Para su elaboración, la suspensión se
introduce en agua con agitación, y el esteroide se extrae con éter.
Tras la eliminación del disolvente por evaporación, el residuo que
queda se cromatografía sobre gel de sílice 60. Como agente de
elución sirve una mezcla de cloruro de metileno/acetato etílico
(20:1). Las fracciones medias [R_{f} = 0,635
(CH_{2}Cl_{2}/acetato etílico 3:1)] se unen, se concentran y se
separan por HPLC preparativa (columna RP 18,2 ml/min, Jasco) con
acetonitrilo como el eluyente. La fracción contiene dos componentes
principales (R_{t} = 8,219; R_{t} = 9,83 RP18 columna prep. o
R_{t} = 6,306 y 7,273 columna anal. Spherisorb 100 C18 No.
1621225). La fracción con el componente más polar (R_{t} = 8,219)
se separa y se cristaliza en cloruro de
metileno/n-hexano.
P.f._{cloruro\ de\
metileno/n-hexano}: 217 a 220ºC
UV_{max} [nm]: 285
MS ES^{-}: 428,4 (490,4 isótopo 81;
M-H) peso calc. para C_{18}H_{24}BrNO_{4}
429,06.
Ejemplo comparativo
9
Se suspenden 100 mg (0,347 mM) de
13\beta-metil-1,3,5(10)-gonatrieno-3,16\alpha,17\beta-triol,
500 mg de K_{2}CO_{3} y 50 mg de Bu_{4}NBr en 3 ml de cloruro
de metileno y 1 ml de acetato etílico y, tras la adición de 350 mg
(3,02 mM) de H_{2}NSO_{2}Cl, la suspensión se trata en un baño
ultrasónico durante 5 horas. Para su elaboración, la suspensión se
introduce en agua con agitación, y el esteroide se extrae con éter.
Tras la eliminación del disolvente por evaporación, el residuo que
queda se cromatografía sobre gel de sílice 60. Como agente de
elución sirve una mezcla de tolueno/acetona (7:1). Las fracciones
polares (R_{t} = 0,09, gel, CH_{2}Cl_{2}/acetato etílico
3:1) se concentran y se cristalizan por medio de cloruro de
metileno.
P.f.: 115 a 122ºC
MS-ES^{-}: 524,4
(M-H) peso calc. para
C_{18}H_{27}N_{3}O_{9}S_{3} 525,0909
UV_{max} [nm]: 270 (acetonitrilo)
IR [cm^{-1}; KBr]: 3388, 3284, 1549, 1488,
1369, 1180, 1000,8, 939, 921, 554
R_{t}: 7,29 (RP 18,2 ml/min) o R_{t} = 5,717
(Spherisorb 100 C18 0,5 ml/min)
RMN ^{1}H [ppm; CD_{3}OD]; 7,32 d (1 H),
7,05 q (2 H), 7,01 d (4 H), 5,01 o (16\beta-H),
4,56 d (17\alpha-H), 0,82
(13-CH_{3})
Ejemplo comparativo
10
Se suspenden 70 mg (0,24 mM) de
16\alpha-flúor-13\beta-metil-1,3,5(10)-gonatrieno-3,
17\beta-diol y 500 mg de K_{2}CO_{3} en 3 ml
de cloruro de metileno y 1 ml de acetato etílico y, tras la adición
de 100 mg (0,87 mM) de H_{2}NSO_{2}Cl, la suspensión se trata en
un baño ultrasónico a temperatura ambiente durante 8 horas. A
continuación, la suspensión se introduce en agua con agitación, y el
esteroide se extrae con éter. Tras la eliminación del disolvente por
evaporación, el residuo que queda se cromatografía sobre gel de
sílice 60. Como agente de elución sirve una mezcla de cloruro de
metileno/acetato etílico (20:1). Se obtienen 21 mg (23,6%) del
17-sulfamato, que puede recristalizarse en cloruro
de metileno/hexano.
P.f.: 230 a 236ºC
MS-ES^{-}: 368,5
(M-H) peso calc. para C_{18}H_{24}NO_{4}S
369,45
UV_{max} [nm]: 282 (acetonitrilo)
IR [cm^{-1}; KBr]: 3268, 3375, 3552, 1607,
1578, 1552, 1493, 1440, 1362, 1178, 1000, 929, 850
R_{t}: 7,99 (RP 18,2 ml/min) o R_{t} = 6,149
(Spherisorb 100 C18 0,5 ml/min, acetonitrilo)
Se suspenden 62 mg (0,19 mM) de
13\beta-metil-1,3,5(10)-gonatrieno-3,17\alpha-diol
en 10 ml de acetonitrilo con calentamiento, y a la solución
resultante se adicionan 500 mg de Na_{2}CO_{3} (anhidro). Tras
enfriarse la solución, se adicionan 30 mg (0,26 mM) de
H_{2}NSO_{2}Cl y, a continuación, la mezcla de reacción se agita
vigorosamente. A intervalos de 1 hora, se adicionan adicionalmente 9
porciones de H_{2}NSO_{2}Cl de 10 mg cada una. Para su
elaboración, la suspensión se introduce, tras 9 horas, en una
solución diluida de ácido clorhídrico, y el esteroide se extrae con
éter. El residuo que queda tras la concentración del extracto se
recoge en 4 ml de una mezcla de acetonitrilo/etanol (3:1), y la
mezcla resultante se separa por HPLC preparativa (ET 125/8/4
Nucleosil 120-5C18 Macherey-Nagel,
R_{t} 7,0), utilizando acetonitrilo como el eluyente. Tras la
concentración de la fracción con el R_{t} = 7,0 (R_{f} = 0,2;
gel, benceno/acetona = 4:1) o R_{t} = 8,1 (R_{f} = 0,22, gel,
benceno/acetona 4::1), se obtienen 28,9 mg del
3,17\alpha-disulfamato (35,4%) y 9,8 mg (14,6%)
del 3-monosulfamato, cada uno en forma de un polvo
blanco.
P.f._{disulfamato}: 170 a 172ºC
MS-ES^{-}: 429,4
(M-H) peso calc. para
C_{18}H_{26}N_{2}O_{6}S_{2} 430,53; ES^{+}: 883 (2M +
Na)
UV_{max} [nm]: 270 (acetonitrilo)
IR [cm^{-1}; KBr]: 3396, 3336, 3264, 1601,
1547, 1489, 1372, 1327, 1184, 930
P.f._{3-monosulfamato}: 180 a
189ºC
MS m/z: 351,2 (M^{+}) calc. para
C_{18}H_{25}NO_{4}S 351,15; 333,2 (M+-H_{2}O) calc. para
C_{18}H_{23}O_{3}NS.
UV_{max} [nm]: 269 (acetonitrilo)
IR [cm^{-1}; KBr]: 3550, 3370, 3235, 3185,
1602, 1571, 1490, 1381, 1274, 1211, 1179, 1145, 923, 813, 720, 619,
556, 543
Ejemplo comparativo
12
Se disuelven 136 mg (0,5 mM) de
13\beta-metil-1,3,5(10)-gonatrieno-3,17\alpha-diol
en 14 ml de acetonitrilo con calentamiento, y a la solución
resultante se adicionan 500 mg de Na_{2}CO_{3} (anhidro). Tras
enfriarse la solución, se adicionan 100 mg (0,86 mM) de
H_{2}NSO_{2}Cl y, a continuación, la mezcla de reacción se agita
vigorosamente.
Para su elaboración, la suspensión se introduce,
tras 90 minutos, en una solución diluida de ácido clorhídrico, y el
esteroide se extrae con éter. El residuo que queda tras la
concentración del extracto se recoge en 4 ml de una mezcla de
acetonitrilo/etanol (3:1), y la mezcla resultante se separa por HPLC
preparativa (ET 125/8/4 Nucleosil 120-5C18
Macherey-Nagel, R_{t} 7,0), utilizando
acetonitrilo/agua 19:1 como el eluyente. Tras la concentración de la
fracción con el R_{t} = 7,55 (R_{f} = 0,55; gel, benceno/acetona
= 4:1), se obtienen 21,9 mg (12,5%) del
17\alpha-sulfamato en forma de un polvo
blanco.
P.f.: 114 a 120ºC
MS: m/z: 294,2 [M^{+}-97
(HO_{3}SNH_{2})] peso calc. para C_{18}H_{22}O corresponde a
C_{18}H_{25}NO_{4}S (351,15); ES^{-}: 350,4
(M-H)
UV_{max} [nm]: 283 (acetonitrilo)
IR [cm^{-1}; KBr]: 3370, 3150, 1606, 1563,
1495, 1446, 1298, 1236, 1065, 685, 545
Se suspenden 100 mg (0,35 mM) de
13\beta-etil-1,3,5(10)-gonatrieno-3,17\beta-diol,
500 mg de K_{2}CO_{3} y 40 mg de Bu_{4}NBr en 2 ml de cloruro
de metileno y 2 ml de acetato etílico y, tras la adición de 260 mg
(2,25 mM) de H_{2}NSO_{2}Cl, la suspensión se trata en un baño
ultrasónico durante 2,5 horas. Para su elaboración, la suspensión se
introduce en agua con agitación, y el esteroide se extrae con éter.
Tras la eliminación del disolvente por evaporación, el residuo que
queda se cromatografía sobre gel de sílice 60. Como agente de
elución sirve una mezcla de tolueno/acetona (10:1). A partir de las
fracciones polares se aíslan 31 mg (20%) del disulfamato, que puede
recristalizarse en cloruro de metileno/n-hexano.
P.f.: 173 a 178ºC
MS-ES^{+}: 467,0 (M+Na), 911,9
(2M+Na); ES-: 443,5 (M-H), 587
(2M-H)
UV_{max} [nm]: 270 (acetonitrilo)
IR [cm^{-1}; KBr]: 3392, 3280, 1603, 1549,
1488, 1383, 1184, 1179, 1138, 921, 551
R_{t}: 5,955 (Lichrosorb 100 C18 0,5 ml/min) o
R_{t} = 7,67 (RP 18,2 ml/min)
RMN ^{1}H [ppm; CD_{3}OD]; 7,31 d (1 H),
7,04 q (2 H), 7,01 d (4 H), 4,64 q (17\alpha-H),
1,00 t (13-etilo)
Ejemplo comparativo
14
Se suspenden 50 mg (0,17 mM) de
13\beta-etil-1,3,5(10)-gonatrieno-3,17\beta-diol,
500 mg de K_{2}CO_{3} y 40 mg de Bu_{4}NBr en 2 ml de cloruro
de metileno y 2 ml de acetato etílico y, tras la adición de 115 mg
(1 mM) de H_{2}NSO_{2}Cl, la suspensión se trata en un baño
ultrasónico durante 6 horas. Para su elaboración, la suspensión se
introduce en agua con agitación, y el esteroide se extrae con éter.
Tras la eliminación del disolvente por evaporación, el residuo que
queda se cromatografía sobre gel de sílice 60. Como agente de
elución sirve una mezcla de tolueno/acetona (10:1). Las fracciones
con un R_{f} de 0,41 (gel, tolueno/acetona = 4:1) y R_{f} = 0,62
(gel, CH_{2}Cl_{2}/acetato etílico 3:1), R_{t} = 8,506 (RP 18)
se concentran (15 mg = 23,8%) y se cristalizan en cloruro de
metileno/n-hexano.
P.f.: 174 a 176ºC
MS-ES^{-}: 364,5
(M-H), 729,5 (2M-H)
UV_{max} [nm]: 285 (acetonitrilo)
IR [cm^{-1}; CHCl_{3}]: 3592, 3445, 3348,
1608, 1545, 1497, 1443, 1374, 1184, 1065, 917
R_{t}: 8,506 (RP 18,2 ml/min)
Se disuelven 15 mg de
16\alpha-flúor-13\beta-metil-1,3,5(10)-estratrieno-3,
17\beta-diol en 1 ml de DMF y a la
solución resultante se adicionan 45 mg de H_{2}NSO_{2}Cl con
enfriamiento, bajo un gas inerte y con agitación. Tras dos horas,
para su elaboración, la suspensión se introduce, en una solución
saturada de bicarbonato, y el esteroide se extrae con cloruro de
metileno. El residuo que queda tras la concentración de los
extractos de cloruro de metileno se cromatografía sobre gel de
sílice. Tras la elución con cloruro de metileno/acetato etílico
(6:1), las fracciones con un R_{f} = 0,6 [(gel de sílice; cloruro
de metileno/acetato etílico (6:1) (R_{t} = 5,833; RP 18,
acetonitrilo)] se concentran y se cristalizan en cloruro de
metileno.
P.f.: 178 a 184ºC
MS-ES^{-}: 447,4
(M-H), 894,7 (2M-H), 671
(3M-H)
MS ES^{+}: 471,2 (M + Na), 919,2 (2M + Na),
685,6 (3M + Na)
R_{t}: 5,833 (RP 18; 0,5 ml/min
CH_{3}CN)
De forma análoga (según los Ejemplos
1-15), pueden prepararse
3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-D-homo-1,3,5(10)-gonatrieno
3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-8\alpha-D-homo-1,3,5(10)-gonatetraeno
3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10),7(8)-gonatrieno
3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10),8,6-gonapentaeno
3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10),8-gonatetraeno
3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10),8,14-gonapentaeno
3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10),8(14)-gonatetraeno
3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10),9(11)-gonatetraeno
3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-etil-1,3,5(10),9(11)-gonatetraeno
3,17\beta-disulfamoiloxi-14\beta,15\beta-metilen-13\beta-metil-1,3,5(10),8-gonatetraeno
3,17\alpha-disulfamoiloxi-14\beta,15\beta-metilen-13\beta-metil-1,3,5(10),8-gonatetraeno
3,17\beta-disulfamoiloxi-14\alpha,15\alpha-metilen-13\beta-metil-1,3,5(10),8-gonatetraeno
3,17\alpha-disulfamoiloxi-14\alpha,15\alpha-metilen-13\beta-metil-1,3,5(10),8-gonatetraeno
16\alpha-bromo-3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-etil-1,3,5(10)-gonatrieno
16\beta-bromo-3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10)-gonatrieno
16\alpha-cloro-3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10)-gonatrieno
16\alpha-cloro-3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-etil-1,3,5(10)-gonatrieno
16\beta-cloro-3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10)-gonatrieno
3,17\alpha-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10)-gonatrieno
Claims (9)
1. Esteroides del tipo gonano de fórmula
general I,
en la que los átomos de carbono 2,
4, 6 y 12 no se han sustituido o se han sustituido por
C_{1}-C_{6}-alquiloxi,
C_{1}-C_{4}-alquiloxi-C_{1}-C_{4}-alquiloxi,
hidroxi-C_{1}-C_{4}-alquiloxi,
C_{1}-C_{6}-alcanoiloxi o
tris(C_{1}-C_{4}-alquil)sililoxi
o hidroxi, o por un grupo cetona (=O) o un grupo cetona protegido
por una forma de un cetal, tiocetal, cianohidrino, éter de
cianosililo o un grupo hidroxietinilo geminal puede estar presente
en lugar de un grupo hidroxi
secundario,
n es 1,
R_{1} es \alpha-metilo,
\beta-metilo, \alpha-metilo,
\beta-metilo o H,
R_{2} es H,
C_{1}-C_{5}-alquilo,
C_{1}-C_{3}-alquilo con un
anillo saturado condensado,
arilo-C_{1}-C_{3}-alquilo,
C_{1}-C_{5}-alcanoilo o
C_{3}-C_{7}-cicloalquilcarbonilo,
R_{3} es H, OH, halógeno, pseudohalógeno,
C_{1}-C_{3}-alquilo,
C_{3}-C_{7}-cicloalquilo,
1',1'-cicloalquilo o
arilo-C_{1}-C_{3}-alquilo,
R_{4} es H, arilo o
C_{1}-C_{12}-alquilo,
R_{5} es H,
C_{1}-C_{12}-alquilo o
C_{1}-C_{12}-alquilarilo,
R_{6} es H o halógeno o un grupo ciclopropano
o epoxi con orientación \alpha o \beta entre los átomos de
carbono 14 y 15 o los átomos de carbono 15 y 16, y
m es 2;
los grupos sulfamoiloxi -OSO_{2}NHR_{2}
están unidos a los átomos de carbono 3 y 17; con la reserva de que
el esteroide no sea
estra-1,3,5(10)-trien-3,17-\beta-diil-3,17-disulfamato;
y
sales de los mismos.
2. Compuestos de fórmula I según la
reivindicación 1, en la que
R_{1} es H, \alpha- o
\beta-metilo o \beta-etilo,
R_{3} es H o halógeno,
R_{2} es H,
C_{1}-C_{5}-alquilo,
C_{1}-C_{3}-alquilo con un
anillo saturado condensado o
arilo-C_{1}-C_{3}-alquilo,
R_{4} es arilo o
C_{1}-C_{12}-alquilo
R_{5} es
C_{1}-C_{12}-alquilo, y
R_{6} es halógeno, y
sales de los mismos.
3. Compuestos de fórmula I según la
reivindicación 1, en la que
R_{1} es \alpha- o
\beta-metilo o \alpha- o
\beta-etilo,
R_{3} es H, OH, cloro, bromo, flúor, N_{3},
CN, SCN o SeCN,
R_{2} en los radicales sulfamoiloxi
(-OSO_{2}NHR_{2}) es H y/o
C_{1}-C_{5}-alquilo,
C_{1}-C_{5}-alcanoilo o
C_{3}-C_{7}-cicloalquilcarbonilo,
R_{6} es H, cloro, bromo o flúor, y
sales de los mismos.
4. Compuestos de fórmula I según la
reivindicación 1, en la que
R_{1} es \beta-metilo o
\beta-etilo,
R_{3} es bromo, [^{76}Br] bromo, flúor,
[^{18}F] flúor, [^{125}I] o [^{131}I] yodo o astatino, y
R_{6} es bromo, [^{76}Br] bromo, flúor o
[^{18}F] flúor,
y R_{2}, R_{4}, R_{5} y n presentan los
significados citados en la reivindicación 3, y
las sales de los mismos.
5. Compuesto de fórmula I según la
reivindicación 1, seleccionado de entre:
3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-etil-1,3,5(10)-gonatrieno
3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10),7(8)-gonatetraeno
3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10),8,6-gonapentaeno
3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10),8-gonatetraeno
3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10),8,14-gonapentaeno
3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10),8(14)-gonatetraeno
3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10),9(11)-gonatetraeno
3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-etil-1,3,5(10),9(11)-gonatetraeno
3,17\beta-disulfamoiloxi-14\beta,15\beta-metilen-13\beta-metil-1,3,5(10),8-gonatetraeno
3,17\alpha-disulfamoiloxi-14\beta,15\beta-metilen-13\beta-metil-1,3,5(10),8-gonatetraeno
3,17\beta-disulfamoiloxi-14\alpha,15\alpha-metilen-13\beta-metil-1,3,5(10),8-gonatetraeno
3,17\alpha-disulfamoiloxi-14\alpha,15\alpha-metilen-13\beta-metil-1,3,5(10),8-gonatetraeno
16\alpha-bromo-3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10)-gonatrieno
16\alpha-bromo-3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-etil-1,3,5(10)-gonatrieno
16\beta-bromo-3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10)-gonatrieno
16\alpha-cloro-3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10)-gonatrieno
16\alpha-cloro-3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-etil-1,3,5(10)-gonatrieno
16\beta-cloro-3,17\beta-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10)-gonatrieno
3,17\beta-disulfamoiloxi-16\alpha-flúor-13\beta-metil-1,3,5(10)-gonatrieno
3,17\beta-disulfamoiloxi-16\alpha-flúor-13\beta-etil-1,3,5(10)-gonatrieno
3,17\alpha-disulfamoiloxi-13\beta-metil-1,3,5(10)-gonatrieno.
6. Preparación farmacéutica, que contiene por
lo menos un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, así
como un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Compuesto de fórmula I según la
reivindicación 1 para fines terapéuticos.
8. Utilización del compuesto de fórmula I
según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de tumores dependientes de hormonas.
9. Utilización de los compuestos de fórmula I
según la reivindicación 1 para la preparación de un agente
diagnóstico.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19712488 | 1997-03-25 | ||
DE19712488A DE19712488A1 (de) | 1997-03-25 | 1997-03-25 | Steroidsulfamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselben |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2276463T3 true ES2276463T3 (es) | 2007-06-16 |
Family
ID=7824559
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES98924026T Expired - Lifetime ES2276463T3 (es) | 1997-03-25 | 1998-03-18 | Sulfamato de esteroide, procedimiento para su preparacion y su utilizacion. |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6339079B1 (es) |
EP (2) | EP1772462A3 (es) |
JP (3) | JP3746075B2 (es) |
AT (1) | ATE346081T1 (es) |
CA (1) | CA2284750C (es) |
DE (2) | DE19712488A1 (es) |
ES (1) | ES2276463T3 (es) |
HK (1) | HK1026910A1 (es) |
WO (1) | WO1998042729A2 (es) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6476011B1 (en) * | 1991-08-28 | 2002-11-05 | Sterix Limited | Methods for introducing an estrogenic compound |
US20040127473A1 (en) * | 1996-12-05 | 2004-07-01 | Reed Michael John | Compound |
DE19712488A1 (de) * | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Knoell Hans Forschung Ev | Steroidsulfamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselben |
GB2331988B (en) | 1997-12-04 | 2003-04-16 | Imperial College | Polycyclic sulphamate inhibitors or oestrone sulphatase |
JP2000309599A (ja) | 1999-04-13 | 2000-11-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン誘導体 |
DE10006155B4 (de) * | 1999-06-24 | 2004-08-05 | Forschungszentrum Rossendorf E.V. | Verfahren zur Herstellung von 16α-[18F] Fluorestradiolsulfamaten |
DE19943708B4 (de) * | 1999-09-08 | 2007-12-20 | Bayer Schering Pharma Ag | Neue C13-substituierte Estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
US6583130B1 (en) | 1999-09-13 | 2003-06-24 | Schering Ag | C13-substituted estra-1,3,5,(10)-trien-3-yl sulfamates, methods of preparing same, and pharmaceutical compositions containing these compounds |
DE60023740T2 (de) * | 1999-12-13 | 2006-07-27 | Sterix Ltd. | Halogenierte sulphamat-, phoshonat-, thiophosphonat-, sulphonat- und sulphonamid- verbindungen als inhibitoren von steroidsulfatase |
US7335650B2 (en) | 2000-01-14 | 2008-02-26 | Sterix Limited | Composition |
JPWO2001081364A1 (ja) * | 2000-04-24 | 2004-01-08 | 協和醗酵工業株式会社 | エストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体 |
DE10027887A1 (de) | 2000-05-31 | 2001-12-13 | Jenapharm Gmbh | Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
GB0020498D0 (en) * | 2000-08-18 | 2000-10-11 | Sterix Ltd | Compound |
GB0113920D0 (en) * | 2001-06-07 | 2001-08-01 | Sterix Ltd | Composition |
US8026229B2 (en) | 2001-08-13 | 2011-09-27 | Sterix Limited | Antitumor-active 2-alkoxyestradiol sulfamates |
GB0201400D0 (en) * | 2002-01-22 | 2002-03-13 | Glaxo Group Ltd | Novel apparatus and process |
DE10307105A1 (de) * | 2003-02-19 | 2004-09-09 | Schering Ag | Antitumor wirksame 2-substituierte 18a-Homoestra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate |
DE10307104A1 (de) | 2003-02-19 | 2004-09-23 | Schering Ag | Antitumor wirksame 2-substituierte Estra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate |
DE10307103A1 (de) * | 2003-02-19 | 2004-09-09 | Schering Ag | Antitumor wirksame 2-substituierte D-Homostra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate |
DE102004025985A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estriol- und Estetrol-Prodrugs |
US20050282793A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-12-22 | Ralf Wyrwa | Steroid prodrugs with androgenic action |
DE102004025966A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estradiol-Prodrugs |
DE102004025986A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Steroid-Prodrugs mit androgener Wirkung |
US7534780B2 (en) | 2004-05-21 | 2009-05-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Estradiol prodrugs |
GB0511190D0 (en) * | 2005-06-01 | 2005-07-06 | Sterix Ltd | Use |
US20070197488A1 (en) * | 2005-11-29 | 2007-08-23 | Olaf Peters | Prodrugs of ERbeta-selective substances, process for their production, and pharmaceutical compositions that contain these compounds |
US20070123500A1 (en) * | 2005-11-29 | 2007-05-31 | Gerd Mueller | Prodrugs of ERbeta-selective substances, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising these compounds |
GB0624105D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Sterix Ltd | Use |
RU2678845C1 (ru) * | 2018-11-08 | 2019-02-04 | Ильясов Шамиль Сионович | ПРИМЕНЕНИЕ 3-О-СУЛЬФАМОИЛОКСИ-7β-МЕТИЛ-D-ГОМО-6-ОКСАЭСТРА-1,3,5(10),8(9)-ТЕТРАЕН-17а-ОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ВКЛЮЧАЯ ТРИЖДЫ НЕГАТИВНУЮ ФОРМУ |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK132707C (da) * | 1973-07-13 | 1976-07-12 | Schering Ag | Analogifremgangsmade til fremstilling af 1,3,16,17-tetraoxygenerede 8alfa-ostratriener |
NL7409498A (nl) * | 1973-07-13 | 1975-01-15 | Schering Ag | Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met oestrogeenwerking. |
DE2426777A1 (de) * | 1974-05-31 | 1975-12-18 | Schering Ag | 1.3-oxygenierte 8 alpha-oestratriene |
GB9118478D0 (en) | 1991-08-29 | 1991-10-16 | Imperial College | Steroid sulphatase inhibitors |
DE4429397C2 (de) * | 1994-08-09 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
DE4447714C2 (de) * | 1994-08-09 | 1998-02-05 | Jenapharm Gmbh | Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur Hormonsubstitutions-Therapie |
DE19540233B4 (de) * | 1995-10-19 | 2005-08-25 | Schering Ag | Sulfamat-Derivate von 1,3,5(10)-Estratrien-Derivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
DE19548449A1 (de) * | 1995-12-22 | 1997-06-26 | Jenapharm Gmbh | 17alpha-Cyanomethyl-3-oxyiminoestra-4,9-dien-3-on-17beta-yl-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
DE19712488A1 (de) * | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Knoell Hans Forschung Ev | Steroidsulfamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselben |
-
1997
- 1997-03-25 DE DE19712488A patent/DE19712488A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-03-18 AT AT98924026T patent/ATE346081T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-18 DE DE59813821T patent/DE59813821D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 ES ES98924026T patent/ES2276463T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 EP EP06016215A patent/EP1772462A3/de not_active Withdrawn
- 1998-03-18 JP JP54468098A patent/JP3746075B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-18 WO PCT/DE1998/000813 patent/WO1998042729A2/de active IP Right Grant
- 1998-03-18 EP EP98924026A patent/EP0970104B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 US US09/381,708 patent/US6339079B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-18 CA CA002284750A patent/CA2284750C/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-12 HK HK00104311A patent/HK1026910A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-12-04 JP JP2003406571A patent/JP2004123757A/ja not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-06-29 JP JP2009154427A patent/JP2009215317A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6339079B1 (en) | 2002-01-15 |
DE19712488A1 (de) | 1998-10-01 |
CA2284750A1 (en) | 1998-10-01 |
JP3746075B2 (ja) | 2006-02-15 |
EP0970104A2 (de) | 2000-01-12 |
EP1772462A2 (de) | 2007-04-11 |
JP2001507365A (ja) | 2001-06-05 |
WO1998042729A2 (de) | 1998-10-01 |
HK1026910A1 (en) | 2000-12-29 |
JP2009215317A (ja) | 2009-09-24 |
JP2004123757A (ja) | 2004-04-22 |
DE59813821D1 (de) | 2007-01-04 |
CA2284750C (en) | 2009-09-08 |
EP1772462A3 (de) | 2012-05-16 |
EP0970104B1 (de) | 2006-11-22 |
WO1998042729A3 (de) | 1999-01-14 |
ATE346081T1 (de) | 2006-12-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2276463T3 (es) | Sulfamato de esteroide, procedimiento para su preparacion y su utilizacion. | |
US6388109B1 (en) | 14,15-cyclopropano steroids of the 19-norandrostane series, method for the production thereof and pharmaceutical preparations containing said compounds | |
WO1996038464A1 (en) | Antimicrobial sterol conjugates | |
CN105008382A (zh) | 用于抑制17β-羟类固醇脱氢酶(AKR1 C3)的雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺 | |
Schwarz et al. | Synthesis of estrogen sulfamates: Compounds with a novel endocrinological profile | |
AU768677C (en) | Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same | |
JPH01156995A (ja) | 新規なアンドロスタン17−カルボン酸エステル、その製法及びそれを含む薬剤 | |
ES2260856T3 (es) | Derivados del 3-o-sulfamato de esteroide como inhibidores de estrona sulfatasa. | |
JPS6383095A (ja) | 4−置換6−アルキリデンアンドロステン−3,17−ジオン誘導体およびその製造方法 | |
ES2286042T3 (es) | 18-nor-esteroides como estrogenos eficaces selectivamente. | |
ES2248770T3 (es) | Estratrienos sustituidos en 9-alfa como estrogenos selectivamente eficaces. | |
ES2312965T3 (es) | Sulfamatos de d-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-il-2-sustituidos con efectos antitumoral. | |
ES2260294T3 (es) | 17-metilen-esteroides halogenados en posicion 4, procedimientos para su preparacion y composiciones que contienen estos compuestos. | |
US3627757A (en) | 6-alkanoylthio-4-en-3-oxo steroids and process for production thereof | |
US6376687B1 (en) | Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same | |
FI84834C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara steroidderivat av androstanserien. | |
US3406189A (en) | Aminopregnanes | |
PT86255B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de azol | |
WO2022261774A1 (en) | Novel inhibitors of 17b-hsd7 and uses thereof | |
Haradahira et al. | Potential tumor-or organ-imaging agents. 29. Radioiodinated esters and amides of 20-hydroxy-and 20-aminopregn-5-en-3. beta.-ols | |
LaBella et al. | Pregnanes that bind to the digitalis receptor | |
Kanojia et al. | 17. alpha.-Ethyl-20. alpha.-and-20. beta.-dihydroprogesterones and other 17. alpha.-ethyl-substituted pregnanes as potential contragestational agents | |
US3468880A (en) | 17-substituted 3-(p-methoxybenzenesulfonoxy)androst-5-enes | |
CS235999B2 (cs) | Způsob výroby 3-ketoandrostenů |