ES2260856T3 - Derivados del 3-o-sulfamato de esteroide como inhibidores de estrona sulfatasa. - Google Patents
Derivados del 3-o-sulfamato de esteroide como inhibidores de estrona sulfatasa.Info
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Abstract
Composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto sulfamato de fórmula en las que R es un grupo sulfamato; y (b) un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable; en las que el compuesto está presente en una cantidad para proporcionar una dosis de 200 a 500 mg/día para un paciente de 70 Kg de peso corporal en una única dosis.
Description
Derivados del
3-O-sulfamato de esteroide como
inhibidores de estrona sulfatasa.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto derivado de
3-O-sulfamato de esteroide. La
presente invención también se refiere a la utilización de la
composición en la preparación de medicamentos.
Las pruebas sugieren que los estrógenos son los
principales mitógenos implicados en la estimulación del crecimiento
de los tumores en los tejidos
endocrino-dependientes, tales como las mamas y el
endometrio. Aunque las concentraciones de estrógeno en el plasma
son similares en mujeres con o sin cáncer de mama, las
concentraciones de estrona y estradiol en el tumor de mama son
significativamente mayores que en el tejido de mama normal o en la
sangre. Se considera que la síntesis in situ de estrógeno
realiza una contribución importante a las concentraciones elevadas
de estrógenos en los tumores y por consiguiente los inhibidores
específicos de la biosíntesis del estrógeno son de valor potencial
para el tratamiento de los tumores
endocrino-dependientes.
Durante las últimas dos décadas, ha sido de
considerable interés en el desarrollo de los inhibidores de la
serie de reacciones de la aromatasa que convierte el precursor de la
andrógeno androstenediona en estrona. Sin embargo, actualmente
existen pruebas de que la serie de reacciones de la estrona
sulfatasa (E1-STS), es decir la hidrólisis del
sulfato de estrona a estrona (E1S en E1), opuesta a la serie de
reacciones de la aromatasa, es la fuente principal de estrógeno en
los tumores de mama. Esta teoría está apoyada por una reducción
modesta de la concentración de estrógeno en el plasma en las
mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama tratadas mediante
inhibidores de aromatasa, tal como aminoglutetimida y
4-hidroxiandrostenediona y también por el hecho de
que la concentración de E1S en el plasma en estos pacientes tratados
con inhibidor aromatasa permanece relativamente elevada. La
prolongada vida media de E1S en la sangre (10-12 h),
comparada con los estrógenos no conjugados (20 min.) a altas
concentraciones de actividad de esteroide sulfatasa en el hígado
\hbox{y en los tejidos de mama normales y malignos, también
presta apoyo a esta teoría.}
El documento WO 93/05064 da a conocer nuevos
inhibidores de esteroide sulfatasa y las composiciones farmacéuticas
que los contienen para su utilización en el tratamiento de tumores
dependientes de estrona especialmente el cáncer de mama. Estos
inhibidores de esteroide sulfatasa son ésteres de sulfamato.
Ejemplos de dichos inhibidores son los derivados del éster sulfamato
de los esteroides.
Como es bien conocido en la materia los
esteroides presentan la fórmula general siguiente:
En la fórmula anterior, los componentes del
anillo se han marcado de la manera convencional.
Un compuesto preferido del documento WO 93/05064
es la estrona-3-sulfamato (conocida
de otra manera como "EMATO"), que presenta la estructura
siguiente:
Es conocido que el EMATO es un potente inhibidor
de E1-STS ya que presenta más del 99% de inhibición
de actividad de E1-STS en las células
MCF-7 íntegras a 0,1 \muM. El EMATO también inhibe
la enzima E1-STS en función del tiempo y de la
concentración, lo que indica que actúa como un inactivador activo
dirigido al sitio.
Aunque el EMATO se diseñó originalmente para la
inhibición de E1-STS, también inhibe la
deshidroepiandrosterona sulfatasa (DHA-STS), que es
una enzima que se cree que desempeña una función esencial en la
regulación de la biosíntesis del esteroide estrógeno
androstenediol. Además, existen ahora pruebas que sugieren que el
androstenediol puede ser de mayor importancia aún como activador
del crecimiento del tumor de pecho. EMATO es también activo in
vivo ya que la inhibición casi completa de las actividades de
E1-STS (99%) de hígado de rata y
DHA-STS (99%) se produjeron cuando se administra por
vía oral o por vía subcutánea. Además, se ha demostrado que EMATO
presenta un efecto potenciador de la memoria en las ratas. Los
estudios en ratones han sugerido una asociación entre la actividad
de DHA-STS y la regulación de parte de la respuesta
inmunitaria. Se cree que esto puede ocurrir también en los seres
humanos. El átomo de O en puente del grupo sulfamato en el
EMATO es importante para la actividad inhibidora. Por lo tanto,
cuando el átomo de O en 3 se sustituye por otros heteroátomos
(como en estrona-3-N-sulfamato y
estrona-3-S-sulfamato) estos análogos son
inactivadores más débiles no dependientes del tiempo.
Aunque la potencia óptima para la inhibición de
E1-STS puede haber sido alcanzada en el EMATO, es
posible que pueda liberarse la estrona durante la inhibición de la
sulfatasa y que el EMATO y su congénere estradiol puedan poseer
actividad estrógena.
La presente invención pretende proporcionar
nuevos compuestos adecuados para la inhibición de
E1-STS pero preferentemente aquellos en los que
estos compuestos no posean o sea mínimo el efecto estrógeno.
Determinados aspectos de la presente invención
se presentan en las reivindicaciones adjuntas.
Una ventaja clave de la presente invención
consiste en que las composiciones de la presente invención pueden
actuar como inhibidores de E1-STS.
Otra ventaja de las composiciones de la presente
invención es que pueden ser potentes in vivo y que pueden
presentar menos actividad estrógena que los compuestos conocidos y
por consiguiente puede estimarse que son "compuestos no
estrógenos". La expresión "compuesto no estrógeno" tal como
se utiliza en la presente memoria significa un compuesto que no
presenta actividad o sustancialmente ninguna actividad
estrógena.
La presente invención por consiguiente
proporciona composiciones que pueden tener una actividad estrógena
reducida.
Otra ventaja es que los compuestos de las
composiciones no son capaces de metabolizarse a compuestos que
presenten o produzcan actividad hormonal.
Las composiciones de la presente invención
presentan también ventajas porque pueden ser activas por vía
oral.
Las composiciones de la presente invención
presentan ventajas adicionales porque pueden tener un efecto
irreversible.
En una forma de realización preferida, las
composiciones de la presente invención son útiles para el
tratamiento del cáncer de mama.
Además, las composiciones de la presente
invención son útiles para el tratamiento de dolencias no malignas,
tales como la prevención de enfermedades autoinmunitarias,
particularmente cuando puede ser necesario que los productos
farmacéuticos se administren desde edad temprana.
Se cree que las composiciones de la presente
invención también presentan otras utilizaciones terapéuticas aparte
de para el tratamiento de los cánceres
endocrino-dependientes, tal como el tratamiento de
las enfermedades autoinmunitarias.
Éste y otros aspectos adicionales de la presente
invención se describen a continuación.
El término "sulfamato" tal como se utiliza
en la presente memoria incluye un éster del ácido sulfámico o un
éster de un derivado N-sustituido de ácido
sulfámico, o de una sal del mismo.
Preferentemente el grupo sulfamato presenta la
fórmula:
en la que cada R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente de entre H o un grupo
hidrocarbilo.
La expresión "grupo hidrocarbilo" tal como
se utiliza en la presente memoria significa un grupo que comprende
por lo menos C y H y puede comprender opcionalmente uno o más
sustituyentes adecuados. Ejemplos de dichos sustituyentes pueden
incluir un grupo halo-, alcoxi-, nitro-, alquilo, un grupo cíclico,
etc. Además de la posibilidad de los sustituyentes que forman un
grupo cíclico, una combinación de sustituyentes puede formar un
grupo cíclico. Si el grupo hidrocarbilo comprende más de un C
entonces estos carbonos no necesitan necesariamente unirse entre
sí. Por ejemplo, por lo menos dos de los carbonos pueden estar
unidos mediante un elemento o grupo adecuado. Por lo tanto, el grupo
hidrocarbilo puede contener heteroátomos. Dichos heteroátomos serán
evidentes para los expertos en la materia e incluyen, por ejemplo,
azufre, nitrógeno y oxígeno.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, el grupo hidrocarbilo es un grupo
hidrocarbonado.
En la presente memoria el término
"hidrocarburo" significa uno cualquiera de entre un grupo
alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, cuyos grupos pueden
ser lineales, ramificados o cíclicos o un grupo arilo. El término
hidrocarburo también comprende aquellos grupos excepto en los que
hayan sido opcionalmente sustituidos. Si el hidrocarburo es una
estructura ramificada que tiene sustituyente(s) en ésta,
entonces la sustitución puede estar en el eje central del
hidrocarburo o en la ramificación; como alternativa las
sustituciones pueden estar en el eje central del hidrocarburo o en
la ramificación; como alternativa las sustituciones pueden estar en
el eje central del hidrocarburo y en la ramificación.
Preferentemente, R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente de entre H o alquilo, cicloalquilo,
alquenilo y arilo, o representan conjuntamente alquileno, en los
que el o cada alquilo, cicloalquilo o alquenilo u opcionalmente
contienen uno o más heteroátomos o grupos.
Cuando están sustituidos, los compuestos
N-sustituidos de la presente invención pueden
contener uno o dos sustituyentes N-alquilo,
N-alquenilo, N-cicloalquilo o
N-arilo, conteniendo preferentemente o conteniendo
cada uno un máximo de 10 átomos de carbono. Cuando R_{1} y/o
R_{2} es alquilo, los valores preferidos son aquellos en los que
R_{1} y R_{2} se seleccionan cada uno independientemente de los
grupos alquilo inferior que contienen de 1 a 5 átomos de carbono,
es decir metilo, etilo, propilo, etc. Preferentemente R_{1} y
R_{2} son ambos metilo. Cuando R_{1} y/o R_{2} es arilo, los
valores típicos son fenilo y tolilo (-PhCH_{3}; o-,
m- o p-). Cuando R_{1} y R_{2} representan
cicloalquilo, los valores típicos son ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, etc. Cuando se unen R_{1} y R_{2} representan
normalmente un grupo alquileno que proporciona una cadena de 4 a 6
átomos de carbono, opcionalmente interrumpida por uno o más
heteroátomos o grupos, p. ej. -O- o -NH- para proporcionar un
heterociclo de 5, 6 ó 7 elementos, p. ej. morfolino, pirrolidino o
piperidino.
Dentro de los valores alquilo, cicloalquilo,
alquenilo y arilo se incluyen grupos sustituidos que contienen como
sustituyentes en los que uno o más grupos que no interfieren con la
actividad inhibidora de sulfatasa del compuesto en cuestión. Los
sustituyentes que no interfieren a título de ejemplo incluyen
hidroxi, amino, halo, alcoxi, alquilo y arilo. Un ejemplo no
limitativo del grupo hidrocarbilo es un grupo acilo.
En algunas formas de realización preferidas, al
menos uno de entre R_{1} y R_{2} es H.
Preferentemente, R presenta la fórmula preferida
mencionada anteriormente para el grupo sulfamato. A este respecto,
es preferible que por lo menos uno de entre R_{1} y R_{2} sea
H.
Preferentemente, R presenta la fórmula preferida
mencionada anteriormente para el grupo sulfamato. A este respecto,
es preferible que por lo menos uno de entre R_{1} y R_{2} sea
H.
Preferentemente, si el grupo sulfamato del
compuesto hubiera de ser sustituido por un grupo sulfato para formar
un compuesto sulfato entonces este compuesto sulfato sería
hidrolizable por una enzima con actividad de esteroide sulfatasa
(E.C. 3.1.6.2), es decir cuando se incuba con esteroide sulfatasa EC
3.1.6.2 a pH 7,4 y 37ºC.
En una forma de realización preferida, si el
grupo sulfamato del compuesto hubiera de ser sustituido por un
grupo sulfato para formar un compuesto sulfato entonces este
compuesto sulfato sería hidrolizable por una enzima con actividad de
esteroide sulfatasa (E.C. 3.1.6.2) y proporcionaría un valor de
K_{m} inferior a 50 mmoles cuando se incuba con esteroide
sulfatasa EC 3.1.6.2 a pH 7,4 y 37ºC.
En otra forma de realización preferida, si el
grupo sulfamato del compuesto hubiera de ser sustituido por un
grupo sulfato para formar un compuesto sulfato entonces este
compuesto sulfato sería hidrolizable por una enzima con actividad
de esteroide sulfatasa (E.C. 3.1.6.2) y proporcionaría un valor de
K_{m} inferior a 50 \mumoles cuando se incuba con esteroide
sulfatasa EC 3.1.6.2 a pH 7,4 y 37ºC.
En una forma de realización muy preferida, el
compuesto de la presente invención no es hidrolizable por una
enzima con actividad de esteroide sulfatasa (E.C. 3.1.6.2).
Los compuestos de sulfamato de la presente
invención pueden prepararse haciendo reaccionar un alcohol apropiado
con el cloruro de sulfamoílo apropiado,
R_{1}R_{2}NSO_{2}Cl.
Las condiciones preferidas para realizar la
reacción son las siguientes.
Se añaden hidruro de sodio y un cloruro de
sulfamoílo a una solución agitada del alcohol en dimetilformamida
anhidra a 0ºC. Posteriormente, se deja calentar la reacción a
temperatura ambiente después de lo cual se continúa la agitación
durante 24 horas más. Se vierte la mezcla de reacción en una
solución saturada fría de bicarbonato de sodio y se extrae la fase
acuosa resultante con diclorometano. Los extractos orgánicos
combinados se secan sobre MgSO_{4} anhidro. La filtración seguida
de evaporación del disolvente al vacío y la evaporación conjunta
con tolueno proporciona un residuo en bruto que se purifica más por
cromatografía de flash.
Preferentemente, se modifica el alcohol, cuando
proceda, antes de la reacción con el cloruro de sulfamoílo. Si es
necesario, pueden protegerse los grupos funcionales en el alcohol de
la manera conocida y eliminarse el grupo o grupos protectores al
final de la reacción.
Para la administración farmacéutica, los
inhibidores de esteroide sulfatasa de la presente invención pueden
formularse de cualquier manera adecuada utilizando técnicas de
formulación farmacéutica convencionales y portadores, adyuvantes,
excipientes, diluyentes, etc. farmacéuticos y normalmente para la
administración parenteral. Las cantidades de dosis adecuadas
aproximadamente eficaces están comprendidas entre 200 y 500 mg/día
dependiendo de las actividades individuales de los compuestos en
cuestión y para un paciente de peso corporal medio (70 kg), más
preferentemente entre 200 y 250 mg/día y se administran en regímenes
de una sola dosis. Para la administración oral pueden formularse en
comprimidos, cápsulas, solución o suspensión que contienen desde
100 a 500 mg de compuesto por dosis unitaria. Como alternativa y
preferentemente los compuestos se formularán para la administración
parenteral en un portador adecuado parenteralmente administrable y
que proporciona dosis diarias individuales comprendidas en el
intervalo entre 200 y 500, más preferentemente entre 200 y 250 mg.
Dichas dosis eficaces diarias, sin embargo, oscilarán dependiendo de
la propia actividad del ingrediente activo y del peso corporal del
paciente, estando comprendidas dichas variaciones dentro de la
experiencia y del criterio del médico.
Para aplicaciones particulares, se contempla que
los inhibidores de esteroide sulfatasa de la presente invención
puedan utilizarse en terapias de combinación, ya sea con otro
inhibidor de sulfatasa, o, por ejemplo, en combinación con un
inhibidor de aromatasa, tal como por ejemplo,
4-hidroxiandrostenediona
(4-OHA).
En el método de tratamiento, el paciente
preferentemente es un mamífero, más preferentemente un paciente
humano. Para algunas aplicaciones, preferentemente el paciente
humano es una mujer.
En resumen, la presente invención proporciona
composiciones farmacéuticas que contienen compuestos para su
utilización como inhibidores de esteroide sulfatasa. Los compuestos
presentan una actividad estrógena reducida, particularmente cuando
se comparan con el EMATO. Por lo tanto, los compuestos son capaces
de actuar como inhibidores selectivos de E1-STS.
Por lo tanto, la presente invención proporciona nuevas composiciones
con actividad inhibidora de esteroide sulfatasa que, en algunos
casos, presentan niveles de actividad sumamente elevados.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de utilización o para la misma en la presente invención
comprenden sales de adición de ácido o de base adecuadas de las
mismas. Para un estudio sobre sales farmacéuticamente adecuadas
véase Berge et al., J. Pharm. Sci. 66,
1-19 (1977).
A título de ejemplo, las sales de adición de
ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no
tóxicas. Los ejemplos adecuados de dichas sales son las sales de
hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, bisulfato,
fosfato, fosfato ácido, acetato, maleato, fumarato, lactato,
tartrato, citrato, gluconato, benzoato, metansulfonato,
bencensulfonato y p-toluensulfonato.
También a título de ejemplo, las sales de bases
adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas.
Los ejemplos adecuados de las mismas son las sales de aluminio,
calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc,
N-bencil-N-(2-feniletil)amina,
1-adamantilamina y dietanolamina.
Como se mencionó anteriormente, la presente
invención también abarca las composiciones farmacéuticas que
comprenden los compuestos de la presente invención. A este
respecto, y en particular para la terapia humana, aún cuando los
compuestos de la presente invención (incluyendo sus sales
farmacéuticamente aceptables y los solvatos farmacéuticamente
aceptables) pueden administrarse solos, generalmente se
administrarán mezclados con un portador, excipiente o diluyente
farmacéutico seleccionado en relación con la vía de administración
deseada y con la práctica farmacéutica habitual.
A título de ejemplo, en las composiciones
farmacéuticas de la presente invención, los compuestos de la
presente invención pueden mezclarse con cualquier o cualesquiera
aglutinante(s), lubricante(s), agente(s) de
suspensión, agente(s)
de recubrimiento, agente(s) de solubilización adecuado(s).
de recubrimiento, agente(s) de solubilización adecuado(s).
Los comprimidos o cápsulas de los compuestos
pueden administrarse uno a uno o dos o más de una vez, como proceda.
También es posible administrar los compuestos en formulaciones de
liberación lenta.
Típicamente, un médico determinará la dosis que
sea más adecuada para cada paciente y ésta variará con la edad, peso
y respuesta de cada paciente.
\newpage
Como alternativa, los compuestos de o para
utilización en la presente invención pueden administrarse por
inhalación o en forma de supositorio u óvulo vaginal, o pueden
aplicarse por vía tópica en forma de loción, solución, crema, pomada
o de polvo. Un medio alternativo de administración transdérmica es
para la utilización de un parche para la piel. Por ejemplo, pueden
incorporarse en una crema que consiste en una emulsión acuosa de
polietilenglicoles o parafina líquida. Pueden también incorporarse,
tal como a una concentración de entre 1 y 10% en peso, en una
pomada consistente en una cera blanca o una base de parafina blanda
blanca junto con dichos estabilizadores y conservantes según pueda
necesitarse.
Para algunas aplicaciones, las composiciones se
administran preferentemente por vía oral en forma de comprimidos que
contienen excipientes tal como almidón o lactosa o en cápsulas u
óvulos ya sean solos o mezclados con excipientes o en forma de
elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes
potenciadores de sabor o coloran-
tes.
tes.
Las composiciones (así como los compuestos
solos) pueden inyectarse también por vía parenteral, por ejemplo por
vía intracavernosa, intravenosa, intramuscular o subcutánea. En este
caso, las composiciones comprenderán un portador o diluyente
adecuado.
Para la administración parenteral, las
composiciones se utilizan mejor en forma de solución acuosa
esterilizada que puede contener otras sustancias, por ejemplo sales
o monosacáridos suficientes para preparar la solución isotónica con
la sangre.
Para la administración bucal o sublingual las
composiciones pueden administrarse en forma de comprimidos o
pastillas que pueden formularse de manera convencional.
Para la administración oral, parenteral, bucal y
sublingual a individuos (tal como a pacientes), el nivel de
dosificación diaria de los compuestos de la presente invención y de
sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables puede estar
típicamente comprendida entre 10 y 500 mg (en dosis individuales o
divididas). Por lo tanto, y a título de ejemplo, los comprimidos o
cápsulas pueden contener desde 5 a 100 mg de compuesto activo para
la administración individualmente o dos o más de una vez, según
proceda. Como se indicó anteriormente, el médico determinará la
dosis actual que sea más adecuada para cada paciente y variará con
la edad, peso y respuesta de cada paciente. Obsérvese que mientras
que las dosis mencionadas anteriormente son ejemplos del caso medio
pueden, desde luego, ser casos individuales en los que se consideren
los intervalos de dosificación superiores o inferiores y dichos
intervalos de dosificación están dentro del alcance de la presente
invención.
Por lo tanto la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente
invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un
solvato farmacéuticamente aceptable de la entidad, junto con un
diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un compuesto de
la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de una de las
entidades, o una composición farmacéutica que contiene alguno de
los anteriores, para su utilización como medicamento humano.
La presente invención proporciona también una
formulación veterinaria que comprende un compuesto de la presente
invención, o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un
solvato veterinariamente aceptable de una de las dos entidades,
junto con un diluyente, excipiente o portador veterinariamente
aceptable.
Para su utilización veterinaria, un compuesto de
la presente invención o una sal veterinariamente aceptable del mismo
o un solvato veterinariamente aceptable de una de las dos entidades,
se administra típicamente como formulación adecuadamente aceptable
según la práctica veterinaria normal y el cirujano veterinario
determinará el régimen de dosificación y la vía de administración
que sea más apropiada para un animal en concreto. Sin embargo, como
en el tratamiento humano, puede ser posible administrar el compuesto
solo para tratamientos veterina-
rios.
rios.
Además, la presente invención proporciona un
compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de una
de las entidades, o una composición farmacéutica que contiene
alguno de los anteriores, para su utilización como medicamento
animal.
La presente invención se describirá a
continuación únicamente a título de ejemplo.
En los ejemplos se hace referencia a la
inhibición de esteroide sulfatasa. Ésta se determina según las
enseñanzas del documento WO 93/05064, en el que la capacidad de los
compuestos para inhibir la actividad de estrona sulfatasa se evalúa
utilizando células MCF-7 íntegras de cáncer de mama
o microsomas de placenta. Para facilidad de referencia, estas
enseñanzas se repiten en la presente memoria como Ejemplo 1.
Se midió in vitro la actividad de
esteroide sulfatasa (la esteroide sulfatasa se define como: estéril
sulfatasa EC 3.1.6.2.) utilizando células MCF-7
íntegras de cáncer de mama humano. Esta línea celular dependiente de
hormonas se utiliza extensamente para estudiar el control del
crecimiento de las células de cáncer de mama humano. Posee actividad
significativa de esteroide sulfatasa (MacIndoe et al.
Endocrinology, 123, 1281-1287 (1988);
Purohit & Reed, Int. J. Cancer, 50,
901-905 (1992)) y está disponible en U.S.A. en la
American Type Culture Collection (ATCC) y en U.K. (p. ej. en The
Imperial Cancer Research Fund). Las células se mantuvieron en medio
mínimo esencial (MEM) (Flow Laboratories, Irvine, Escocia) que
contiene HEPES 20 mM, suero de bovino fetal al 5%, glutamina 2 mM,
aminoácidos no esenciales y bicarbonato de sodio al 0,075%. Se
sembraron hasta 30 matraces por duplicado de 25 cm^{2} con cultivo
de tejido con aproximadamente 1 \times 10^{5} células/matraz
utilizando el método anterior. Se cultivaron las células hasta el
80% de confluencia y se cargó el medio cada tres
días.
días.
Se lavaron monocapas intactas de células
MCF-7 en matraces de cultivo de tejido de 25
cm^{2} por triplicado con solución salina equilibrada de Earle
(EBSS en flujo ICN, High Wycombe, U.K.) y se incubaron durante 3 a 4
horas a 37ºC con 5 pmoles (7 \times 10^{5} dpm)
[6,7-^{3}H]estrona-3-sulfato
(actividad específica 60 Ci/mmol de New England Nuclear, Boston,
Mass., U.S.A.) en MEM exento de suero (2,5 ml) junto con
estrona-3-sulfamato (11
concentraciones: 0; 1 fM; 0,01 pM; 0,1 pM; 1 pM; 0,01 nM; 0,1 nM; 1
nM; 0,01 mM; 0,1 mM; 1 mM). Después de la incubación se enfrió cada
matraz y se pipeteó el medio (1 ml) en tubos separados que contienen
[^{14}C]estrona (7 \times 10^{3} dpm) (actividad
específica 97 Ci/mmol de Amersham International Radiochemical
Centre, Amersham, U.K.). La mezcla se agitó intensamente durante 30
segundos con tolueno (5 ml). Los experimentos demostraron que
>90% de [^{14}C]estrona y <0,1% de
[^{3}H]estrona-3-sulfato se
eliminó de la fase acuosa mediante este tratamiento. Se eliminó una
fracción (2 ml) de la fase orgánica, se evaporó y se determinó el
contenido de ^{3}H y ^{14}C del residuo por espectrometría de
centelleo. La masa de
estrona-3-sulfato hidrolizada se
calculó a partir de los recuentos de ^{3}H obtenidos (corregidos
para los volúmenes del medio y la fase orgánica utilizada, y para
la recuperación de la [^{14}C]estrona añadida) y la
actividad específica del sustrato. Cada lote de experimentos
incluía incubaciones de microsomas preparados a partir de una
placenta humana positiva a sulfatasa (referencia positiva) y
matraces sin células (para evaluar la hidrólisis no enzimática
aparente del sustrato). Se determinó el número de núcleos celulares
por matraz utilizando un contador Coulter después de tratar las
monocapas celulares con zaponina. Se utilizó un matraz de cada lote
para evaluar el estado y la viabilidad de la membrana celular
utilizando el método de exclusión con azul de tripano (Phillips, H.
J. (1973) en: Tissue culture and applications, [eds: Kruse,
D. F. & Patterson, M. K.]; págs. 406-408;
Academic Press,
Nueva York.
Nueva York.
Los resultados de la actividad de esteroide
sulfatasa se expresan como la media \pm 1 S.D. del producto total
(estrona + estradiol) formado durante el periodo de incubación (20
horas) calculado para 10^{6} células y para los valores que
presentan significado estadístico, como porcentaje de reducción
(inhibición) sobre las incubaciones que no contienen
estrona-3-sulfamato. Se utilizó la
prueba de la T de Student para valores independientes para
determinar el significado estadístico de los resultados.
Se picaron con tijeras placentas humanas
positivas a sulfatasa de embarazos de duración normal (Obstetric
Ward, St. Mary's Hospital, Londres) y se lavaron una vez con tampón
de fosfato frío (pH 7,4, 50 mM) a continuación se volvieron a poner
en suspensión en tampón de fosfato frío (5 ml/g de tejido). Se
realizó la homogeneización con un homogeneizador
Ultra-Turrax, utilizando tres picaduras de 10
segundos separadas por periodos de enfriamiento de 2 minutos en
hielo. Se eliminaron los núcleos y los desechos celulares por
centrifugación (4ºC) a 2.000 g durante 30 minutos y se almacenaron
fracciones (2 ml) del sobrenadante a -20ºC. Se determinó la
concentración de proteína de los sobrenadantes por el método de
Bradford (Anal. Biochem., 72, 248-254
(1976)).
Se realizaron incubaciones (1 ml) utilizando una
concentración de proteína de 100 mg/ml, concentración del sustrato
de
[6,7-^{3}H]estrona-3-sulfato
20 mM (actividad específica 60 Ci/mmol de New England Nuclear,
Boston, Mass., U.S.A.) y un tiempo de incubación de 20 minutos a
37ºC. Pueden emplearse ocho concentraciones de los compuestos que
deben emplearse: 0 (es decir, referencia); 0,05 mM; 0,1 mM; 0,2 mM;
0,4 mM; 0,6 mM; 0,8 mM y 1,0 mM). Después de la incubación se enfrió
cada muestra y se pipeteó el medio (1 ml) en tubos separados que
contienen [^{14}C]estrona (7 \times 10^{3} dpm)
(actividad específica 97 Ci/mmol de Amersham International
Radiochemical Centre, Amersham, U.K.). La mezcla se agitó
intensamente durante 30 segundos con tolueno (5 ml). Los
experimentos demostraron que >90% de [^{14}C]estrona y
<0,1% de
[^{3}H]estrona-3-sulfato
se eliminó de la fase acuosa mediante este tratamiento. Se eliminó
una fracción (2 ml) de la fase orgánica, se evaporó y se determinó
el contenido de ^{3}H y ^{14}C del residuo por espectrometría de
centelleo. Se calculó la masa de
estrona-3-sulfato hidrolizada a
partir de los recuentos de ^{3}H obtenidos (corregidos para los
volúmenes del medio y la fase orgánica utilizada, y para la
recuperación de la [^{14}C]estrona añadida) y la actividad
específica del sustrato.
Se preparó inicialmente oxima de estrona según
el método descrito^{3}, pero los autores utilizaron hidrocloruro
de hidroxilamina en lugar de acetato de hidroxilamina y obtuvieron
oxima de estrona con excelente rendimiento, mejor que el descrito
anteriormente.
De los dos posibles isómeros geométricos para
las 17-oximas, Wataru et al.^{4} supusieron
que presentaba la forma anti, porque se considera que esta
forma de oximas^{5} es más estable que la forma syn y que
el estado de transición que conduce a la anti-oxima
puede tener una energía menor que la del caso del isómero
syn. Por lo tanto, la estructura del isómero de la oxima de
estrona obtenida se había supuesto recientemente y no se confirmó
por ningún método especial tal como NOE o cristalografía por rayos
X. Para probar y confirmar qué isómero se obtenía en la reacción,
los autores realizaron el experimento NOE que no funcionó; quizás
porque el grupo hidroxilo de la oxima es intercambiable. Los
autores demostraron la estructura de la oxima de estrona por
cristalografía por rayos X y se observó realmente que se obtenía
únicamente un isómero geométrico (isómero de oxima anti).
El estudio de los autores es el primero en
proporcionar datos espectroscópicos modernos y una estructura
cristalina por rayos X para la oxima de estrona.
El análisis CHN para la oxima de estrona fue
correcto, pero considerando un contenido pequeño de metanol (en el
disolvente de cristalización), que implicó el enlace de hidrógeno a
la molécula como muestran los rayos X, entonces los valores de CHN
son muy próximos.
La forma lactama de la anti-oxima de la
estrona se preparó según el método descrito^{3} para dar la
estralactama 2 como la única estructura posible. Bernard et
al.^{3} hicieron pruebas con la misma estructura abriendo el
anillo de lactama para formar un ácido carboxílico primario, no un
ácido carboxílico terciario, como si se formase el otro isómero. El
ácido carboxílico primario se esterificó fácilmente con metanol y un
catalizador ácido. Pero esto no fue prueba suficiente para
demostrar la estructura de la lactama de estrona. Los métodos
modernos de los autores para demostrar la estructura de la oxima de
estrona son más sólidos y presentan únicamente la estralactama.
El estudio de los autores es también el primero
en proporcionar datos espectroscópicos modernos para
estralactama.
Debido a la extrema insolubilidad de la
estrolactama y a su elevado punto de fusión, podría no recristalizar
en los disolventes orgánicos habituales y la determinación de la
pureza por TLC y espectroscopía de masas de precisión fue correcta,
pero los valores de CHN están completamente fuera del intervalo,
aunque si se considera la presencia de dos moléculas de metanol en
el disolvente por enlace de hidrógeno al fenol del anillo A y al
protón de la lactama el anillo D, lo cual es ciertamente factible,
como sucede en la oxima de estrona mediante la estructura
cristalina por rayos X, el CHN es correcto. Se requiere
calentamiento para disolver la estrolactama en DMF (disolvente de
reacción de sulfamilación) para preparar sulfamato de estralactama
[4].
A una solución de estrona (10 g, 36,982 mmoles)
en etanol (300 ml), se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (7,71
g, 111 mmoles, 3 eq.), hidróxido de sodio (3,0 g, 75 mmoles, 2 eq.)
y agua (10 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante dos horas.
Se vertió la mezcla fría en HCl 1 N. Se filtró el precipitado, se
lavó con agua fría y se secó para dar un sólido blanco (10,132 g,
96%). Para el análisis, se recristalizó una muestra en metanol
acuoso para dar 1 como cristales incoloros. p.f. =
249-251ºC (lit. p.f. = 248-250ºC),
IR (KBr) 1690 (-C=N-) cm^{-1}, \delta_{H}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) 0,85 (3 H, s,
C-18-CH_{3}),
1,26-3,18 (15 H, m), 6,44 (1 H, d,
J_{C-4-H\ y\
C-2-H} = 2,13 Hz,
C-4-H), 6,5 (1 H, dd,
J_{C-2-H\ y\
C-1-H} = 8,24 Hz y
J_{C-2-H\ y\
C-4-H} = 2,44 Hz,
C-2-H), 7,04 (1 H, d,
J_{C-1-H\ y\
C-2-H} = 8,55 Hz,
C-1-H), 9,03 (1 H, br s,
C-3-OH) y 10,1 (1 H, br s,
C=N-OH). C^{13} 167,99 (-C=N-), 155,025
(C-3), 137,103 (C-5 o
C-10), 130,19 (C10 o C-5), 126,0
(C-1), 114,99 (C-4), 112,79
(C-2), 52,52 (C-8 o
C-9 o C-14), 48,66 (CH_{3} de
metanol), 43,62 (C-8 o C-9 o
C-14), 43,61 (C-13), 37,91
(C-8 o C-9 o C-14),
34,33, 29,13, 26,90, 25,99, 24,94 y 22,57 (C-6,
C-7, C-11, C-12,
C-15 y C-16) y 17,35
(C-18). MS: m/z (+ve ion FAB en
m-NBA, intensidad rel.) 439,3 [15,
(M+H+NBA)^{+}], 286,3 [100, (M+H)^{+}], 268,3
[20, (M-H_{2}O)], 243,3 (10), 178,2 (10), 159,1
(10), 133,1 (15), 102,0 (10) y 74,9 (10). MS: m/z (-ve ion FAB en
m-NBA, intensidad rel.) 437,3 [65,
(M-H+NBA)^{+}], 284,2 [100,
(M-H)], 258,1 (25), 229,1 (20), 215,1 (25), 195,1
(45), 178,1 (30), 139,1 (35), 108,0 (30) y 65,0 (10). Acc. MS: m/z
(FAB)^{+} = 286,18046 C_{18}H_{24}NO_{2} requiere
286,18072. Obtenido C, 73,5; H, 8,27; N, 4,48;
C_{18}H_{23}NO_{2} requiere C, 75,76; H, 8,12; N, 4,91.
Se añadió gota a gota una solución de oxima de
estrona (1,0 g, 3,504 mmoles), en dioxano anhidro (35 ml) a 40ºC se
agitó como cloruro de tionilo (1 ml). Se formó un precipitado blanco
que se volvió amarillo y a continuación marrón claro, a medida que
se elevaba la temperatura a 49ºC. Después de agitar diez minutos
más, se enfrió la mezcla de reacción y se hizo ligeramente alcalina
mediante la adición lenta de una solución acuosa de bicarbonato de
sodio. Se filtró el precipitado resultante, se lavó con agua y se
secó para dar un sólido amarillo. A continuación se disgregó con
metanol para la decoloración y se descartaron las impurezas
utilizadas. Se filtró el precipitado y se secó para dar la lactama
3 como un polvo casi blanco (733 mg, 73%). p.f. \geq350ºC (lit.
373-377ºC (dec.)), IR (KBr) 1640 (-CO)- cm^{-1},
\delta_{H} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) 1,07 (3 H, s,
C-18-CH_{3}),
1,12-2,71 (15 H, m), 6,44 (1 H, d,
J_{C-4-H\ y\
C-2-H} = 2,45 Hz,
C-4-H), 6,51 (1 H, dd,
J_{C-1-H\ y\
C-1-H} = 8,31 Hz y
J_{C-2-H\ y\
C-4-H} = 2,45 Hz,
C-2-H), 7,05 (1 H, d,
J_{C-1-H\ y\
C-2-H} = 8,31 Hz,
C-1-H), 7,56 (1 H, br s, NH) y 9,02
(1 H, br s, C-3-OH). MS: m/z (+ve
ion FAB en m-NBA, intensidad rel.) 286,2 [100,
(M+H)^{+}], 270,2 (10), 255,2 (15), 243,2 (10), 225,2 (5),
213,1 (5), 195,1 (5), 183,1 (10), 173,2 (15), 157,1 (10), 145,1
(10), 131,1 (10), 111,0 (10), 97,0 (15), 79,9 (10) y 63,9 (10). Acc.
MS: m/z (FAB)^{+} = 286,1812 C_{18}H_{24}NO_{2}
requiere 286,1807. Obtenido C, 69,9; H, 7,44; N, 4,41;
C_{18}H_{23}NO_{2} requiere C, 75,76; H, 8,12; N, 4,91.
Se añadió estrolactama (272 mg, 0,9544 mmoles) a
DMF anhidra (50 ml) y se calentó hasta q se disolvió, la mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente, a-c se
añadió hidruro de sodio (57 mg, 1,5 eq.) en pequeñas porciones y la
mezcla de reacción se agitó en N_{2} durante media hora. Se añadió
una solución concentrada de cloruro de sulfomilo en tolueno (5 eq.).
La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se vertió en
salmuera y se extrajo con acetato de etilo que se lavó a
continuación con agua, se secó (MgSO_{4}) y después de evaporar
el disolvente, dio un producto en bruto (330 mg) que se fraccionó en
sílice (100 g) con gradiente de cloroformo/acetona y por evaporación
de la segunda fracción dio un residuo beige (286 mg) que se
recristalizó en acetona/hexano (1:2) para dar 4 en forma de
cristales casi blancos (223 mg, 64%) p.f. \geq 265ºC (dec.). IR
(KBr) 3500 (NH_{2}) 1710 (CO), 1470 (-SO_{2}-) cm^{-1},
\delta_{H} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), 1,1 (3 H,
s, C-18-CH_{3}),
1,21-2,9 (15 H, m), 6,98 (1 H, d,
J_{C-4-H\ y\
C-2-H} 2,14 Hz,
C-4-H), 7,02 (1 H, dd,
J_{C-2-H\ y\
C-1-H} = 8,54 Hz y
J_{C-2-H\ y\
C-4-H} = 2,14 Hz,
C-2-H), 7,35 (1 H, d,
J_{C-1-H\ y\
C-2-H} = 8,54 Hz,
C-1-H), 7,6 (1 H, br s, NH) y 7,94
(2 H, s, intercambiado con D_{2}O,
C-3-SO_{2}NH_{2}). MS: m/z (+ve
ion FAB en m-NBA, intensidad rel.) 365,2 [100,
(M+H)^{+}], 349,2 (20), 330,1 (25), 319,1 (10), 306,1 (15),
287,1 [10, (M+H-SO_{2}NH_{2})^{+}]. MS:
m/z (-ve ion FAB en m-NBA, intensidad rel.) 517,2
[50, (M+NBA)^{+}], 363,1 [100, (M-H)],
341,0 (30), 292,1 (20), 276,1 (40), 258,0 (35). Acc. MS: m/z
(FAB)^{+} = 365,1550 C_{18}H_{25}N_{2}O_{4}S
requiere 365,1535. Obtenido C, 58,9; H, 6,61; N, 7,36;
C_{18}H_{23}N_{2}O_{2}S requiere C, 59,32; H, 6,64; N,
7,69.
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Golubovskaya LE y Pivnitskii KK. Synthesis and
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derivatives of 1,3,5 (10)-estratrienes. Pharm.
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2) Peters RH. Crowe DF,
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17-Desoxy estrogen analogues. J. Med. Chem.
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3) Bernard MR y Hayes FN. 17- and
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American Chemical Society 1955, 78,
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O-alkyl derivatives. Chem. Pharm. Bull.
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5) Kaufmann CS. Beckmann rearrangement of
17-keto steroids oximes. J. Am. Chem. Soc.
1951, 73. 1779.
La oxidación de una cetona con anillo esteroide
a una lactona fue publicada por primera vez por Garder y Godden
utilizando persulfato de amonio para la oxidación de
coprostan-3-ona.
La conversión de un 17-ceto
esteroide en una lactona con anillo D fue publicada por primera vez
por Westerfeld^{2} quién oxidó la estrona con peróxido de
hidrógeno alcalino. Posteriormente, Jacobsen^{3} oxidó la estrona
con perácido en ácido acético a una lactona que era químicamente
similar a la lactona de Westerfeld [1]^{a} pero diferente
en sus propiedades fisiológicas. Se han preparado varias lactonas
relacionadas también mediante la oxidación microbiológica de
esteroides^{4,5}.
La modificación de los autores del método de
Westerfeld^{2} utilizando condiciones suaves y un tiempo de
reacción más prolongado dio estralactona con excelente rendimiento
(84%), el mejor y más alto rendimiento publicado hasta ahora. En
resumen, el tratamiento de estrona con peróxido de hidrógeno al 6%
alcalino en lugar del 10% durante 5 a 7 días no durante 3 días a
temperatura ambiente dio estralactona con alto rendimiento. La
estralactona no pudo recristalizarse en los disolventes orgánicos
habituales debido a su extrema insolubilidad y alto punto de
fusión, pero la pureza determinada por TLC y después por CHN dio un
resultado satisfactorio. Los autores describen a continuación un
método nuevo, eficaz, limpio y sencillo para preparar estralactona
que puede obtenerse con gran rendimiento y en forma pura. La
purificación de estralactona al comienzo fue difícil debido a su
extrema insolubilidad, pero aumentando el tiempo de reacción desde
cinco a siete días, el material de partida (estrona) desapareció
totalmente. Sin embargo, la estralactona no necesita ninguna
purificación adicional por cromatografía, porque está limpia y no se
formaron subproductos en la reacción en estas condiciones
suaves.
La reacción implicaba la escisión del anillo D,
ya sea entre los átomos de carbono 16 y 17 o, más probablemente 13 y
17, seguida de la adición de los elementos de peróxido de hidrógeno
para dar un dihidroxiácido intermedio, el cual se trató con lactona
en la acidificación de la mezcla de reacción para formar
estralactona (ecuación 1).
Westerfeld supuso que la estructura del anillo D
de la estralactona era la estructura A no la B basándose en que en
la lactona A, el grupo hidroxilo precursor es terciario y el
carboxilo está al final de una cadena; en la lactona B, el
hidroxilo precursor es primario y el grupo carboxilo está unido a un
carbono terciario que no esterificará con el alcohol en presencia de
catalizador tal como HCl o H_{2}SO_{4}. Pero la lactona A pudo
metilarse en estas condiciones y es, por consiguiente, más
compatible con la estructura A. Después Wendler et al.^{6}
y Murray et al.^{7} apoyaron su suposición de que la
estructura del anillo D de la estralactona es la estructura A.
El estudio de los autores es el primero que
proporciona datos espectroscópicos modernos de la estralactona y los
datos de la RMN se analizaron completamente utilizando Cosy de
H^{1}-H^{1} y Cosy de
H^{1}-C^{13} y son coherentes con la estructura
A.
Se necesita calentamiento para disolver la
estralactona en DMF (disolvente de la reacción utilizado para
sulfamilación) para la preparación de sulfamato de estralactona
[2].
\newpage
Se disolvió estrona (3,0 g, 11,095 mmoles) en
NaOH 1 N (600 ml) mediante calentamiento. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se añadió una solución de H_{2}O_{2} al 6%
(127 ml) y se dejó proceder la reacción a temperatura ambiente
durante 7 días. Se acidificó la solución con HCl y se recogió el
precipitado por filtración, se lavó con agua y se secó para dar unos
sólidos blancos (3,2 g) p.f. = 327-330ºC, que se
fraccionó por cromatografía de flash con cloroformo/acetona (8:1).
Se recogió la segunda fracción y por evaporación dio 1 como un
sólido blanco (2,67 g, 84%). p.f. = 335-340ºC (lit.
335-340ºC). vmax (KBr) 3220 (OH), 1680 (C=O)
cm^{-1}, \delta_{H} (DMSO-d_{6}, 400 MHz)
1,12-1,27 (6 H, m,
C-18-CH_{3},
C-8-H,
C-15-H_{ax} y
C-7-H_{ax}), 1,53 (2 H, m,
C-9-H y
C-12-H_{ax}), 1,74 (1 H, m,
C-16-H_{ax}), 1,95 (3 H, m,
C-16-H_{eq},
C-12-H_{eq}, y
C-7-H_{eq}), 2,36 (1 H, m,
C-14-H), 2,42 (1 H, m,
C-15-H_{eq}), 2,47 (1 H, m,
C-11-H_{ax}), 2,66 (1 H, m,
C-11-H_{eq}), 2,72 (2 H, m,
C-6-H_{2}), 6,45 (1 H, d,
J_{C-4-H\ y\
C-2-H} = 2,44 Hz,
C-4-H), 6,53 (1 H, dd,
J_{C-2-H\ y\
C-1-H} = 8,24 Hz y
J_{C-2-H\ y\
C-4-H} = 2,14 Hz,
C-2-H), 7,06 (1 H, d,
J_{C-1-H\ y\
C-2-H} = 8,55 Hz) y 9,68 (1 H, br
s, C-3-OH), ^{13}C
(DMSO-d_{6}) 19,0 (C-12), 19,82
(C-18), 25,5 (C-7), 26,94
(C-15), 28,11 (C-11), 29,21
(C-6), 38,75 (C-16), 40,76
(C-8), 42,04 (C-14), 44,28
(C-9), 82,7 (C-13), 112,8
(C-2), 114,57 (C-4), 126,06
(C-1), 129,41 (C-5 o
C-10), 136,89 (C-10 o
C-5), 155,01 (C-3) y 170,57 (C=O).
MS: m/z (+ve ion FAB en m-NBA, intensidad rel.)
287,1 [90, (M+H)^{+}], 274,1 (50), 255,2 (100), 243,2 (55),
226,0 (30), 211,1 (45), 195,0 (40), 183,0 (65), 173,1 (100), 164,0
(60), 147,1 (45), 133,0 (90), 111,1 (80), 97,1 (90), 80,1 (45) y
64,0 (65). Acc. MS: m/z (FAB)^{+} 287,1596
C_{18}H_{23}O_{3} requiere 287,1647. Obtenido C, 74,4; H,
7,68 C_{18}H_{22}O_{3} requiere C, 75,5; H, 7,74%.
Se añadió estralactona (527 mg, 1,84 mmoles) a
DMF anhidro (50 ml) y se calentó hasta que se disolvió. Se enfrió la
mezcla de reacción a temperatura ambiente, a continuación se añadió
hidruro de sodio (110 mg, 1,5 eq.) en pequeñas fracciones y la
mezcla de reacción se agitó bajo N_{2} durante media hora, cuando
se añadió una solución concentrada de cloruro de sulfonilo en
tolueno (5 eq.). La mezcla de reacción se agitó toda la noche, se
vertió en salmuera y se extrajo con acetato de etilo que se lavó a
continuación con agua, se secó (MgSO_{4}) y tras la evaporación
del disolvente, dio un residuo beige (616 mg), que se fraccionó por
cromatografía de flash con cloroformo/acetona (8:1); se recogió la
segunda fracción y por evaporación dio un sólido blanco (436 mg),
que se recristalizó en acetona/hexano (2:1) para dar 2 como
cristales blancos (360 mg, 54%). p.f. = 217-219ºC.
IR vmax (KBr) 3320 y 3220 (NH), 1690 (C=O), 1390 (-SO_{2}-)
cm^{-1}, \delta_{H} (DMSO-d_{6}, 400 MHz)
1,13-1,36 (6 H, m,
C-18-CH_{3},
C-8-H,
C-15-H_{ax} y
C-7-H_{ax}), 1,56 (2 H, m,
C-9-H y
C-12-H_{ax}), 1,78 (1 H, m,
C-16-H_{ax}), 2,0 (3 H, m,
C-16-H_{eq},
C-12-H_{eq}, y
C-7-H_{eq}), 2,47 (3 H, m,
C-14-H,
C-15-H_{eq.} y
C-11-H_{ax}), 2,69 (1 H, m,
C-11-H_{eq}), 2,84 (2 H, m,
C-6-H_{2}), 6,98 (1 H, d,
J_{C-4-H\ y\
C-2-H} = 2,44 Hz,
C-4-H), 7,03 (1 H, dd,
J_{C-2-H\ y\
C-1-H} = 8,79 Hz y
J_{C-2-H\ y\
C-4-H} = 2,44 Hz,
C-2-H), 7,37 (1 H, d,
J_{C-1-H\ y\
C-2-H} = 8,79 Hz,
C-1-H) y 7,91 (2 H, br s,
intercambiado con D_{2}O,
C-3SO_{2}NH_{2}).
^{13}C (DMSO-d_{6}) 19,0
(C-12), 19,79 (C-18), 25,15
(C-7), 26,72 (C-15), 28,11
(C-11), 29,06 (C-6), 38,81
(C-16), 40,25 (C-8), 42,04
(C-14), 44,24 (C-9), 82,53
(C-13), 119,26 (C-2), 121,54
(C-4), 126,59 (C-1), 137,45
(C-5 o C-10), 137,78
(C-10 o C-5), 148,01
(C-3) y 170,53 (C=O). MS: m/z (+ve ion FAB en
m-NBA, intensidad rel.) 366,1 [100,
(M+H)^{+}], 287,1 [25,
(M+H-SO_{2}NH_{2})^{+}], 272,1 (20),
255,2 (45), 243,2 (55), 226,1 (15), 211,1 (25), 197,1 (20), 173,0
(65), 157,1 (30), 131,1 (45), 111,1 (40), 97,1 (55), 80,1 (25) y
64,1 (30). MS: m/z (-ve ion FAB en m-NBA, intensidad
rel.) 518,3 [50, (M+NBA)] 364,1 [100, (M-H)], 335,0
(20), 317,0 (15), 292,0 (15), 276,0 (30), 258,0 (15), 243,0 (5),
222,0 (10), 198,0 (10), 181,0 (15), 149,0 (5), 139,0 (15), 120,0
(10), 106,0 (15) y 78,0 (20). Acc. MS: m/z (FAB)^{+}
366,1389 C_{18}H_{24}NO_{5}S requiere 366,1376. Obtenido C,
59,2; H, 6,39 C_{18}H_{23}NO_{5}S requiere C, 55,16; H,
6,34%.
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Soc., 77, 3559 (1955).
7) Murray et al., J. Am. Chem.
Soc., 78, 981-84 (1956).
| \hskip3cm % de inhibición (media \pm S.D., n=3) | ||
| Concentración | Microsomas | |
| de inhibidor | Células MCF-7 | de placenta |
| 10 \muM | 97,3 \pm 1,2 | - |
| 1 \muM | 94,0 \pm 0,8 | - |
| 0,1 \muM | 90,8 \pm 3,1 | - |
| Inhibición in vivo (sulfatasa de hígado de rata) | ||
| Dosis oral, 99,4 \pm 0,07% @ 2 mg/kg/d \times 5d |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| \hskip3cm % de inhibición (media \pm S.D., n=3) | ||
| Concentración | Microsomas | |
| de inhibidor | Células MCF-7 | de placenta |
| 10 \muM | >99 | 96,6 \pm 0,1 |
| 1 \muM | 98,4 \pm 0,8 | 84,1 \pm 0,6 |
| 0,1 \muM | 97,9 \pm 1,3 | 34,0 \pm 0,6 |
| 10 nM | 97,0 \pm 0,6 | 13,9 \pm 1,7 |
| 1 nM | 78,6 \pm 2,3 | 7,4 \pm 2,5 |
| 0,1 nM | 23,5 \pm 3,7 | - |
| 10 pM | 3,7 \pm 0,5 | - |
| Inhibición in vivo (sulfatasa de hígado de rata) | ||
| Dosis oral, 98,2 \pm 1,7% @ 2 mg/kg/día \times 5 días | ||
| (véase 99,1 \pm 0,2% para EMATO al mismo régimen de dosificación) |
Los compuestos según la presente invención como
por ejemplo los compuestos 2 y 4 (tal como a 0,1 mg/kg/día durante
cinco días) se administran por vía oral a ratas, recibiendo otro
grupo de animales solamente vehículo (propilenglicol). Al final del
estudio se extraen los úteros y se pesan estando expresados los
resultados en peso uterino/peso corporal total \times 100.
La administración de los compuestos 2 y 4 no
tuvo efecto sobre el crecimiento uterino, lo que demuestra que los
compuestos no son estrógenos.
Claims (7)
1. Composición farmacéutica que comprende
(a) un compuesto sulfamato de fórmula
en las que R es un grupo sulfamato;
y
(b) un diluyente, excipiente o portador
farmacéuticamente aceptable;
en las que el compuesto está presente en una
cantidad para proporcionar una dosis de 200 a 500 mg/día para un
paciente de 70 Kg de peso corporal en una única dosis.
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que el compuesto está presente en una cantidad para proporcionar una
dosis de 200 a 250 mg/día para un paciente de 70 Kg de peso
corporal.
3. Producto que comprende
(a) un compuesto sulfamato de fórmula
en las que R es un grupo sulfamato;
y
(b) otro inhibidor de sulfatasa y/o un inhibidor
de armatasa;
para la utilización simultánea, independiente o
sucesiva en el tratamiento de cánceres
endocrino-dependientes.
4. Composición o producto según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que el grupo sulfamato
presenta la fórmula:
en la que cada R_{1} y R_{2} se
selecciona independientemente de entre H o un grupo
hidrocarbilo.
5. Utilización de una composición o producto
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación
de un medicamento destinado a inhibir la actividad de la esteroide
sulfatasa.
6. Utilización de una composición o producto
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación
de un medicamento destinado a la prevención de enfermedades
autoinmunitarias.
\newpage
7. Utilización de (a) un compuesto de sulfamato
y (b) otro inhibidor de sulfamato y/o un inhibidor de aromatasa,
para la preparación de un medicamento destinado a inhibir la
actividad de la esteroide sulfatasa
en la que el compuesto sulfamato es el de la
fórmula
en la que R es un grupo
sulfamato.
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