DE19548449A1 - 17alpha-Cyanomethyl-3-oxyiminoestra-4,9-dien-3-on-17beta-yl-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

17alpha-Cyanomethyl-3-oxyiminoestra-4,9-dien-3-on-17beta-yl-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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DE19548449A1 DE1995148449 DE19548449A DE19548449A1 DE 19548449 A1 DE19548449 A1 DE 19548449A1 DE 1995148449 DE1995148449 DE 1995148449 DE 19548449 A DE19548449 A DE 19548449A DE 19548449 A1 DE19548449 A1 DE 19548449A1
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Description

Die Erfindung betrifft neue 17α-Cyanomethyl-3-oxyiminoestra-4,9-dien- Steroide der allgemeinen Formel I
worin R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, R₂ ein Was­ serstoffatom, ein Acylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und R₃ ein Wasserstoffatom, ein Acylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Al­ kylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Sulfamoylrest, ein Alkyl- oder Trialkylsilylrest bedeuten.
Es werden Verfahren zur Herstellung der neuen Derivate beschrieben sowie zur Herstellung ihrer pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Aus der Fach- und Patentliteratur (DE 27 18 872) ist eines der Aus­ gangsmaterialien, 17α-Cyanomethyl-17β-hydroxyestra-4,9-dien-3-on (Dienogest) bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu, ihre Darstellung und ihre biologische Wirksamkeit wurden bisher noch nicht beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 17α-Cyanomethyl-3- oxyiminoestra-4,9-dien-Steroide zur Verfügung zu stellen, sowie Ver­ fahren zu ihrer Herstellung aufzuzeigen.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß neue 17α- Cyanomethyl-3-oxyiminoestra-4,9-dien-Steroide, wie im Anspruch 1 dargestellt, zur Verfügung gestellt werden.
Erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen sind beispielsweise:
17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-acetat
17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-propionat
17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-butyrat
17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-valerat
17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-cyclopentanoat
17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-cyclohexanoat
17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-methylcarbo nat
17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-ethylcarbamat
17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-phenylcarbamat
17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-dimethyl­ carbamat
17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-benzoat
17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-decanoat
3-Acetoxyimino-17α-cyanomethylestra-4,9-dien-17β-yl-acetat
3-Acetoxyimino-17α-cyanomethylestra-4,9-dien-17β-yl-valerat
3-Acetoxyimino-17α-cyanomethylestra-4,9-dien-17β-yl-benzoat
3-Acetoxyimino-17α-cyanomethylestra-4,9-dien-17β-yl-phenylcarbamat
3-Acetoxyimino-17α-cyanomethylestra-4,9-dien-17β-yl-methylcarbonat
17α-Cyanomethyl-3-propionyloxyimino-estra-4,9-dien-17β-yl-acetat
3-Benzoyloxyimino-17α-cyanomethylestra-4,9-dien-17β-yl-acetat
3-Benzoyloxyimino-17α-cyanomethylestra-4,9-dien-17β-yl-benzoat
17α-Cyanomethyl-3-(N-phenyi)-carbamoyloxyimino-estra-4,9-dien-17β- yl-acetat
17α-Cyanomethyl-3-(methoxycarbonyloxy)-imino-estra-4,9-dien-17β-yl- acetat
3-Hydroxyimino-17α-cyanomethyl-estra-4,9-dien-17β-ol
3-Acetoxyimino-17α-cyanomethyl-estra-4,9-dien-17β-ol
3-Benzoyloxyimino-17α-cyanomethyl-estra-4,9-dien-17β-ol
17α-Cyanomethyl-3-(N-phenyl)-carbamoyloxyimino-estra-4,9-dien-17β- ol
3-(Methoxycarbonyl)oxy-iminoestra-4,9-dien-17β-ol
3-tert-Butoxyimino-17α-cyanomethyl-estra-4,9-dien-17β-ol
3-Cyanoethoxyimino-17α-cyanomethyl-estra-4,9-dien-17β-ol
17α-Cyanomethyl-3-triethylsilyloxyimino-estra-4,9-dien-17β-ol
3-tert-Butoxyimino-17α-cyanomethyl-estra-4,9-dien-1 7β-yl-acetat
3-tert-Butoxyimino-17α-cyanomethyl-estra-4,9-dien-17β-yl-benzoat
3-tert-Butoxyimino-17α-cyanomethyl-estra-4,9-dien-17β-yl- phenylcarbamat
3-tert-Butoxyimino-17α-cyanomethyl-estra-4,9-dien-17β-yl- methylcarbonat
3-Cyanoethoxyimino-17α-cyanomethyl-estra-4,9-dien-17β-yl-acetat
3-Cyanoethoxyimino-17α-cyanomethyl-estra-4,9-dien-17β-yl-valerat
3-Cyanoethoxyimino-17α-cyanomethyl-estra-4,9-dien-17β-yl-decanoat
3-Cyanoethoxyimino-17α-cyanomethyl -estra-4,9-dien-17β-yl- methylcarbonat
3-Cyanoethoxyimino-17α-cyanomethyl-estra-4,9-dien-17β-yl- phenylcarbamat
17α-Cyanomethyl-3-sulfamoyloxyimino-estra-4,9-dien-17β-ol
17α-Cyanomethyl-3-(N-methylsulfamoyloxy)-imino-estra-4,9-dien- 17βol
17α-Cyanomethyl-3-(N,N-diethylsulfamoyloxy)-imino-estra-4,9-dien- 17β-yl-acetat
17α-Cyanomethyl-3-(N-acetylsulfamoyloxy)-imino-estra-4,9-dien-17β- yl-valerianat.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens ein 17α-Cyano­ methyl-3-oxyiminoestra-4,9-dien-Steroid der allgemeinen Formel 1 ent­ halten, wobei diesen Zusammensetzungen gegebenenfalls geeignete Hilfs- und Trägerstoffe beigefügt sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen im Vergleich zu den konventionellen Gestagenen ein gestagenes Wirkprofil, das nicht durch unerwünschte Nebenwirkungen belastet ist.
Sie verfügen über eine relativ starke gestagene Wirksamkeit ohne anabole und androgene Restwirkung, dafür aber überraschenderwei­ se über eine signifikante antiandrogene Partialwirkung.
Besonders vorteilhaft ist die ausgezeichnete Verträglichkeit der erfin­ dungsgemäßen Verbindungen, die u. a. im Vergleich zu den konventio­ nellen 17α-Ethinyl-17β-hydroxysteroiden auch bei erhöhter Dosierung kaum unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen.
Die pharmakologischen Untersuchungen zeigen, daß sich diese neuen 17α-Cyanomethyl-19-nor-Gestagene im Wirkprofil wesentlich von den herkömmlichen 17α-Ethinyl-19-nor-Gestagenen unterscheiden.
Aufgrund ihrer spezifischen hormonellen und antihormonellen Partial­ wirkungen können die neuen Substanzen zur Behandlung von Endokri­ nopathien und zur Reproduktionslenkung in der Human- und Veteri­ närmedizin eingesetzt werden.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen wegen ihrer gestagenen Wirksamkeit allein oder in Kombination mit Estrogenen in Form von Mehrstufen- oder Kombinationspräparaten zur hormonalen Kontrazeption verwendet werden.
Vorzugsweise werden die gestagenen und estrogenen Wirkstoffkom­ ponenten zusammen in Kontrazeptionspräparaten oral appliziert.
Als Estrogene kommen synthetische Estrogene, vorzugsweise aus der Gruppe Ethinylestradiol, Mestranol, und biogene Estrogene, vorzugs­ weise aus der Gruppe Estradiol, Estron, Estriol in Betracht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Präparaten zur Behandlung gynäkologischer Störungen und zur Substitutionstherapie eingesetzt werden. Durch ihr günstiges Wirkprofil sind die neuen Ver­ bindungen zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden geeignet.
Ferner können die pharmazeutischen Zusammensetzungen mit den er­ findungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Endometriose sowie zur Therapie gestagenabhängiger Tumore eingesetzt werden.
Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherwei­ se verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in an sich bekannter Weise hergestellt.
Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist.
Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtablet­ ten, Dragees, Pillen, Pulver und Depotformen.
Es ist auch möglich, die neuen Verbindungen in Suspensionen oder Lösungen einzuarbeiten.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als transderma­ le Systeme ist ebenfalls gegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Gestagenkom­ ponente in Zusammensetzungen für die weibliche Fertilitätskontrolle eingesetzt werden, die sich durch die zusätzliche Verwendung eines kompetitiven Progesteronantagonisten auszeichnen (H.B. Croxatto et al, Female Contraception and male Fertility Regulation, ed. By Runne­ baum, Rabe & Kiesel, Vol 2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group, 1991, S. 245).
Die zusätzlichen, kompetitiven Progesteronantagonisten können auch sequentiell appliziert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen ferner Zwischenprodukte zur Synthese weiterer pharmakologisch wirksamer Steroidprodukte dar.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise nach den Ansprüchen 3 bis 4.
Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,
R₂ ein Wasserstoffatom, ein Acylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und R₃ ein Sauerstoffatom darstellen, in an sich bekannter Weise mit Hydroxylammoniumchlorid in einem Amin, oder in einem inerten Lö­ sungsmittel unter Zusatz säurebindender Mittel umgesetzt, und die Hydroxyiminosteroidderivate, in denen R₁ und R₂ die vorbezeichnete genannte Bedeutung besitzen und R₃ eine Hydroxyiminogruppe ist, iso­ liert
und/oder diese in an sich bekannter Weise mit einem Säurederivat, wie Carbonsäureanhydrid, Carbonsäurehalogenid, wie Carbonsäu­ rechlorid oder Sulfamoylhalogenid, wie Sulfamoylchlorid in einem Amin, oder in einem inerten Lösungsmittel unter Zusatz eines Amins umsetzt und die Acyloxyiminoderivate, Sulfamoyloxyiminoderivate,in denen R₁ und R₂ die vorbezeichnete Bedeutung besitzen und R₃ ein Acyloxyimino- oder Sulfamoyloxyiminorest ist, isoliert oder die Hydroxyiminoprodukte in an sich bekannter Weise mit Alkyl- oder Ary­ lisocyanaten oder Alkylchloroformaten in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Amins umgesetzt und die Al­ kylcarbamoyloxyimino-, Arylcarbamoyloxyimino- oder Alkyloxycarbonyl­ oxyiminoderivate, in denen R₁ und R₂ die vorbezeichnete Bedeutung besitzen und R₃ ein Alkylcarbamoyloxyimino-, oder Arylcarbamoyloxy­ iminorest bzw. einen Alkyloxycarbonyloxyiminorest ist, isoliert oder die Hydroxyiminoprodukte in an sich bekannter Weise mit Alkenen, wie Isobutylen, oder ungesättigten Ethern wie Vinylether, Dihydropyran in inerten organischen Lösungsmitteln unter Zusatz von Katalysatoren wie Pyridinium-p-toluol-sulfonat oder mit Trialkylsilylha­ logeniden wie Triethylsilylbromid in inerten organischen Lösungsmitteln unter Zusatz eines Amins in Alkyloxyiminoderivate bzw. Trialkylsilyl­ oxyiminoderivate überführt, in denen R₁ und R₂ die oben genannte Be­ deutung besitzen und R₃ ein Alkyloxyimino- oder Trialkylsilyloxyimi­ norest ist.
Eine weitere Verfahrensvariante zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, daß Verbindungen der allgemei­ nen Formel III,
worin R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und R₂ eine Hydroxyiminogruppe,in an sich bekannter Weise mit Lithium/Acetoni­ tril
oder mit Trimethylsulfoniumjodid und anschließender Behandlung mit einem Alkalicyanid zu Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, R₂ ein Wasser­ stoffatom und R₃ eine Hydroxyiminogruppe statt eines Sauerstoffa­ toms ist, umgesetzt und/oder diese in an sich bekannter Weise mit einem Säurederivat, wie Carbonsäureanhydrid, Carbonsäurehalogenid, wie Carbonsäurechlorid oder Sulfamoylhalogenid, wie Sulfamoylchlorid in einem Amin, oder in einem inerten Lösungsmittel unter Zusatz eines Amins umsetzt und die Acyloxyiminoderivate, Sulfamoyloxyiminoderiva­ te,in denen R₁ und R₂ die vorbezeichnete Bedeutung besitzen und R₃ ein Acyloxyimino- oder Sulfamoyloxyiminorest ist, isoliert oder die Hydroxyiminoprodukte in an sich bekannter Weise mit Alkyl- oder Ary­ lisocyanaten oder Alkylchloroformaten in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Amins umgesetzt und die Alkycarba­ moyloxyimino-, Arylcarbamoyloxyimino- oder Alkyloxycarbonyl­ oxyiminoderivate, in denen R₁ und R₂ die vorbezeichnete Bedeutung besitzen und R₃ ein Alkylcarbamoyloxyimino- oder Arylcarbamoyloxy­ iminorest bzw. ein Alkyloxycarbonyloxyiminorest ist, isoliert oder die Hydroxyiminoprodukte in an sich bekannter Weise mit Alkenen,wie Isobutylen, oder ungesättigten Ethern wie Vinylether, Dihydropyran in inerten organischen Lösungsmitteln unter Zusatz von Katalysatoren wie Pyridinium-p-toluol-sulfonat oder mit Trialkylsilylha­ logeniden wie Triethylsilylbromid in inerten organischen Lösungsmitteln unter Zusatz eines Amins in Alkyloxyiminoderivate bzw. Trialkylsilyl­ oxyiminoderivate überführt, in denen R₁ und R₂ die oben genannte Be­ deutung besitzen und R₃ ein Alkyloxyimino- oder Trialkylsilyloxyimi­ norest ist.
Die pharmazeutischer Zubereitungen, die mindestens ein 17α- Cyanomethyl-3-oxyiminoestra-4,9-dienderivat nach Anspruch 1 und 2 enthalten, umfassen gegebenenfalls pharmazeutisch verträgliche Hilfs- und Trägerstoffe.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel l soll an den nachfolgenden Beispielen näher erläutert, jedoch nicht näher eingeschränkt werden.
Beispiel 1 17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-acetat
5,0 g 17α-Cyanomethyl-estra-4,9-dien-17β-yl-acetat werden in 25 ml Pyridin mit 2,5 g Hydroxylammoniumhydrochlorid versetzt. Nach einer Stunde Reaktionszeit bei 35°C gibt man das Reaktionsgemisch unter Rühren in 1 l Eiswasser, saugt das Fällungsprodukt ab, wäscht mit Wasser und trocknet.
Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert, dann in CH₂Cl₂ über Kieselgel chromatographiert und nochmals aus Methanol kristal­ lisiert.
Ausbeute: 2,3 g
FP:
UVmax:
¹H-NMR
Beispiel 2 17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-propionat
3,5 g 17α-Cyanomethylestra-4,9-dien-17β-yl-propionat werden in 17,5 ml Pyridin mit 875 mg Hydroxylammoniumchlorid versetzt. Vollständige Umsetzung war nach 2,5 Stunden Reaktionszeit bei 35°C erreicht. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren in 750 ml Eiswasser gefällt, abgesaugt und gewaschen.
Das Rohprodukt wird in Methylenchlorid/Methanol zur Kristallisation gebracht, das Kristallisat abgesaugt, mit Methanol gewaschen und ge­ trocknet.
Ausbeute: 3,08 g
Fp:
UVmax:
¹H-NMR:
Beispiel 3 3-Acetyloxyimino-17α-cyanomethylestra-4,9-dien-17β-yl-acetat
2 g 17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-acetat wer­ den in 8 ml Pyridin mit 8 ml Acetanhydrid und 100 mg Dimethylamino­ pyridin versetzt. Vollständige Umsetzung war nach 1 Stunde bei 40°C erreicht.
Die Isolierung des Produktes erfolgte durch Fällung in Eiswasser und Kristallisation aus Methanol.
Ausbeute:
Fp:
UVmax: ¹H-NMR:
Beispiel 4 17α-Cyanomethyl-3-valeroyloxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-acetat
1,5 g 17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-acetat wer­ den in 6 ml Pyridin und 6 ml Valeriansäureanhydrid unter Zusatz von 75 mg Dimethylaminopyridin bei 45°C innerhalb 1 Stunde vollständig umgesetzt.
Anschließend gibt man in Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Lösumung säurefrei und engt ein zum Festprodukt.
Ausbeute:
UVmax:
¹H-NMR:
Beispiel 5 17α-Cyanomethyl-3-phenylcarbamoyloxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl- acetat
1,5 g 17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-acetat wer den in 40 ml Toluol, 2 ml Triethylamin unter Rühren bei Raumtempera­ tur mit von 0,6 ml Phenylisocyanat versetzt.
Nach vollständiger Umsetzung wird das Gemisch mit 5 ml Methanol und dann mit 50 ml Wasser versetzt, mit Toluol extrahiert, die Lösung mit Wasser gewaschen, eingeengt und der Rückstand aus Methylenchlorid/ Methanol kristallisiert.
Ausbeute: 1,6 g
Fp: 170-188°C
UVmax:
¹H-NMR:
Beispiel 6 17α-Cyanomethyl-3-methoxycarbonyloxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl- acetat
2 g 17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-acetat wer­ den in 10 ml Pyridin gelöst, die Lösung auf -5°C abgekühlt und dann unter Rühren mit einer Lösung von 0,82 ml Methylchloroformiat in 20 ml Toluol versetzt. Nach 1 Stunde Reaktion bei Raumtemperatur war vollständige Umsetzung erfolgt.
Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von 5 ml Methanol und dann mit 50 ml Wasser zersetzt, mit Toluol extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, eingeengt und der erhaltene Rückstand aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1,42 g
Fp :126-132°C
UVmax:
¹H-NMR:
Beispiel 7 3-Benzoyloxy-17α-cyanomethylestra-4,9-dien-17β-ol
2 g 17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-ol werden in 10 ml Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren mit 1,2 ml Bezoylchlorid versetzt, wobei ein Temperaturanstieg bis auf 35°C er­ folgte. Nach 15 Minuten Reaktionszeit war die vollständige Umsetzung erfolgt.
Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser eingerührt, mit Methylen­ chlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, eingeengt und der Rückstand aus Methylenchlorid/Methanol kristalli­ siert.
Ausbeute:
Fp: 200-214°C
UVmax:
¹H-NMR:
Beispiel 8 3-Benzoyloxy-17α-cyanomethylestra-4,9-dien-17β-yl-acetat
2 g 17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-acetat wer­ den in 10 ml Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren mit 1,2 ml Benzoylchlorid versetzt, wobei ein Temperaturanstieg bis auf 35°C erfolgte. Nach 15 Minuten Reaktionszeit war die vollständige Um­ setzung erfolgt.
Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser eingerührt, mit Methylen­ chlorid extrahiert, das Fällungsprodukt wird abgesaugt mit Wasser gewaschen und dann aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,24 g
Fp: 190-215°C
UVmax:
¹H-NMR:
Beispiel 9 17α-Cyanomethyl-3-N′N-dimethylcarbamoyloxyiminoestra-4,9-dien- 17β-yl-acetat
2 g 17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-acetat wer­ den in 10 ml Pyridin gelöst, die Lösung auf -6°C abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 0,75 ml N,N-Dimethylcarbamoylchlorid in 20 ml Toluol versetzt. Nach 5 Stunden Reaktionszeit bei 50°C war vollständige Umsetzung erfolgt das Reaktionsgemisch wurde durch Zu­ satz von 5 ml Methanol und 25 ml Wasser zersetzt, die Toluollösung abgetrennt, eingeengt, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, eingeengt und der Rückstand aus Methanol kristallisiert.
Ausbeute: 1,35 g
Fp: 97-110°C
UVmax:
¹H-NMR:

Claims (5)

1. 17α-Cyanomethyl-3-oxyiminoestra-4,9-dien-Steroide, der allgemeinen Formel worin
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,
R₂ ein Wasserstoffatom,
ein Acylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und
R₃ ein Wasserstoffatom,
ein Acylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
ein Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
ein Sulfamoylrest
ein Alkyl- oder Trialkylsilylrest
bedeuten.
2. 17α-Cyanomethyl-3-oxyiminoestra-4,9-dien-Steroidderivate, nach Anspruch 1, nämlich
17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-acetat,
17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-propionat,
17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-butyrat,
17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestr a-4,9-dien-17β-yl-valerat,
17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-cyclo­ pentanoat,
17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-cyclo­ hexanoat,
17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-methyl­ carbonat,
17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-ethyl­ carbamat,
17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-phenyl­ carbamat,
17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-dimethyl­ carbamat,
17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-benzoat,
17α-Cyanomethyl-3-hydroxyiminoestra-4,9-dien-17β-yl-decanoat,
3-Acetoxyimino-17α-cyanomethylestra-4,9-dien-17β-yl-acetat,
3-Acetoxyimino-17α-cyanomethylestra-4,9-dien-17β-yl-valerat,
3-Acetoxyimino-17α-cyanomethylestra-4,9-dien-17β-yl-benzoat,
3-Acetoxyimino-17α-cyanomethylestra-4,9-dien-17β-yl-phenyl­ carbamat,
3-Acetoxyimino-17α-cyanomethylestra-4,9-dien-17β-yl-methyl­ carbonat,
17α-Cyanomethyl-3-propionyloxyimino-estra-4,9-dien-17β-yl- acetat,
3-Benzoyloxyimino-17α-cyanomethylestra-4,9-dien-17β-yl-acetat,
3-Benzoyloxyimino-17α-cyanomethylestra-4,9-dien-17β-yl- benzoat,
17α-Cyanomethyl-3-(N-phenyl)-carbamoyloxyimino-estra-4,9- dien-17β-yl-acetat,
17α-Cyanomethyl-3-(methoxycarbonyloxy)-imino-estra-4,9-dien- 17β-yl-acetat,
3-Hydroxyimino-17α-cyanomethyl-estra-4,9-dien-17β-ol,
3-Ac etoxyimino-17α-cyanomethyl-estra-4,9-dien-17β-ol,
3-Benzoyloxyimino-17α-cyanomethyl-estra-4,9-dien-17β-ol,
17α-Cyanomethyl-3-(N-phenyl)-carbamoyloxyimino-estra-4,9- dien-17β-ol,
3-(Methoxycarbonyl)oxy-iminoestra-4,9-dien-17β-ol,
3-tert-Butoxyimino-17α-cyanomethyl-estra-4,9-dien-17β-ol,
3-Cyanoethoxyimino-17α-cyanomethyl-estra-4,9-dien-17β-ol,
17α-Cyanomethyl-3-triethylsilyloxyimino-estra-4,9-dien-17β-ol,
3-tert-Butoxyimino-17α-cyanomethyl-estra-4,9-dien-17β-yl- acetat,
3-tert-Butoxyimino-17α-cyanomethyl-estra-4,9-dien-17β-yl- benzoat,
3-tert-Butoxyimino-17α-cyanomethyl-estra-4,9-dien-17β-yl- phenylcarbamat,
3-tert-Butoxyimino-17α-cyanomethyl-estra-4,9-dien-17β-yl- methylcarb onat,
3-Cyanoethoxyimino-17α-cyanomethyl-estra-4,9-dien-17β-yl- acetat,
3-Cyanoethoxyimino-17α-cyanomethyl-estra-4,9-dien-17β-yl- valerat,
3-Cyanoethoxyimino-17α-cyanomethyl-estra-4,9-dien-17β-yl- decanoat,
3-Cyanoethoxyimino-17 α-cyanomethyl-estra-4,9-dien-17β-yl- methylcarbonat,
3-Cyanoethoxyimino-17α-cyanomethyl-estra-4,9-dien-17β-yl- phenylcarbamat,
17α-Cyanomethyl-3-sulfamoyloxyimino-estra-4,9-dien-17β-ol,
17α-Cyanomethyl-3-(N-methylsulfamoyloxy)-imino-estra-4,9- dien-17β-ol,
17α-Cyanomethyl-3-(N,N-diethylsulfamoyloxy)-imino-estra-4,9- dien-17β-yl-acetat,
17α-Cyanomethyl-3-(N-acetylsulfamoyloxy)-imino-estra-4,9- dien-17β-yl-valerianat.
3. Verfahren zur Herstellung von 17α-Cyanomethyl-3-oxyimino­ estra-4,9-dien-Steroiden nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,
R₂ ein Wasserstoffatom,
ein Acylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und
R₃ ein Sauerstoffatom
darstellen,
in an sich bekannter Weise mit Hydroxylammoniumchlorid in einem Amin oder in einem inerten Lösungsmittel unter Zusatz säurebindender Mittel umsetzt
und die Hydroxyiminosteroidderivate,
worin
R₁ und R₂ die vorbezeichnete Bedeutung besitzen
R₃ eine Hydroxyiminogruppe ist,
isoliert
und/oder diese in an sich bekannter Weise mit einem Säurederivat in einem Amin oder in einem inerten Lösungs­ mittel unter Zusatz eines Amins umsetzt
und die Acyloxyiminoderivate, Sulfamoyloxyiminoderivate,
worin
R₁ und R₂ die oben vorbezeichnete Bedeutung besitzen und
R₃ ein Acyloxyimino- oder Sulfamoyloxyiminorest ist,
isoliert
oder die Hydroxyiminoprodukte in an sich bekannter Weise mit Alkyl- oder Arylisocyanaten oder Alkylchloroformaten in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Amins umsetzt
und die Alkylcarbamoyloxyimino-, Arylcarbamoyloxyimino- oder Alkyloxycarbonyloxyiminoderivate,
worin
R₁ und R₂ die oben vorbezeichnete Bedeutung besitzen,
R₃ ein Alkylcarbamoyloxyimino- oder Arylcarbamoyloxyimino­ rest bzw. ein Alkyloxycarbonyloxyiminorest ist,
isoliert
oder die Hydroxyiminoprodukte in an sich bekannter Weise mit Alkenen oder ungesättigten Ethern in inerten organischen Lösungsmitteln unter Zusatz von Katalysatoren oder mit Trialkylsilylhalogeniden in inerten organischen Lösungs­ mitteln unter Zusatz eines Amins in Alkyloxyiminoderivate bzw. Trialkylsilyloxyiminoderivate überführt,
worin
R₁ und R₂ die vorbezeichnete Bedeutung besitzen,
R₃ ein Alkoxyimino- oder Trialkylsilyloxyiminorest ist.
4. Verfahren zur Herstellung von 17α-Cyanomethyl-3-oxyimino­ estra-4,9-dien-Steroiden, nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel III worin
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,
R₂ eine Hydroxyiminogruppe ist
in bekannter Weise mit Lithium/Acetonitril oder
mit Trimethylsulfoniumjodid und anschließender Behandlung mit einem Alkalicyanid zu Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,
R₂ ein Wasserstoffatom und
R₃ eine Hydroxyiminogruppe statt eines Sauerstoffatoms ist,
umsetzt
und/oder diese in an sich bekannter Weise mit einem Säurederivat in einem Amin oder in einem inerten Lösungs­ mittel unter Zusatz eines Amins umsetzt
und die Acyloxyiminoderivate, Sulfamoyloxyiminoderivate, worin
R₁ und R₂ die oben vorbezeichnete Bedeutung besitzen und R₃ ein Acyloxyimino- oder Sulfamoyloxyiminorest ist,
isoliert
oder die Hydroxyiminoprodukte in an sich bekannter Weise mit Alkyl- oder Arylisocyanaten oder Alkylchloroformaten in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Amins umsetzt
und die Alkylcarbamoyloxyimino-, Arylcarbamoyloxyimino- oder Alkyloxycarbonyloxyiminoderivate,
worin
R₁ und R₂ die oben vorbezeichnete Bedeutung besitzen,
R₃ ein Alkylcarbamoyloxyimino- oder Arylcarbamoyloxyimino­ rest bzw. ein Alkyloxycarbonyloxyiminorest ist,
isoliert
oder die Hydroxyiminoprodukte in an sich bekannter Weise mit Alkenen oder ungesättigten Ethern in inerten organischen Lösungsmitteln unter Zusatz von Katalysatoren oder mit Trialkylsilylhalogeniden in inerten organischen Lösungs­ mitteln unter Zusatz eines Amins in Alkyloxyiminoderivate bzw. Trialkylsilyloxyiminoderivate überführt,
worin
R₁ und R₂ die vorbezeichnete Bedeutung besitzen,
R₃ ein Alkoxyimino- oder Trialkylsilyloxyiminorest ist.
5. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend mindestens ein 17α-Cyanomethyl-3-oxyimino­ estra-4,9-dien-Steroid nach Anspruch 1 oder 2 gegebenenfalls mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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