DE2413559A1 - Neue steroide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Neue steroide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

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DE2413559A1
DE2413559A1 DE2413559A DE2413559A DE2413559A1 DE 2413559 A1 DE2413559 A1 DE 2413559A1 DE 2413559 A DE2413559 A DE 2413559A DE 2413559 A DE2413559 A DE 2413559A DE 2413559 A1 DE2413559 A1 DE 2413559A1
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John O'neal Johnston
Vladimir Petrow
Philip Marvin Weintraub
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Description

RECHTSANWÄLTE
DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIli
ALFRED HOSPPENER
DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFP
DR. JUR. HANS CHR. BEIL
FRANKFURTAWMAJN-HOCHSf
Unsere Nr. 19 l62
Richardson-Merrell Inc. New York, N.Y., V.St.A.
Neue Steroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und dieselben enthaltende . pharmazeutische Präparate.
Progesteron ist unter den Steroidhormonen aufgrund der Tatsache, daß sein Vorhandensein bei den meisten weiblichen Wirbeltieren, einschließlich Frauen, für die Aufrechterhaltung einer erfolgreichen Schwangerschaft wesentlich ist, einzigartig. Ein Verlust oder eine Interferenz von Progesteron während des Frühstadiums der Schwangerschaft verhindert die Fortsetzung der Gestation.
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Bei Frauen beträgt der typische Menstruationszyklus 28 Tage, wobei der Beginn der Menstruation als erster Tag gezählt wird. Während des Intervalles von 5 bis 12 Tagen stimuliert das Follikel-stimulierende Hormon (FSH) aus der Hypophyse das Wachstum der Primordial-Follikel des Ovariums mit dem Ergebnis, daß am 12-Tag des Zyklus ein reifer Graafscher Follikel zum Sprung und zur Freigabe eines reifen Eies bereit ist. Zusätzlich zur Bildung eines Eies produziert der Follikel ebenfalls Östrogen, welches die Umwandlung des Uterus-Endometriums in eine Proliferationsphase stimuliert. Am lh. Tag wird das Ei abgegeben und der Follikel wird in ein Corpus(luteum umgewandelt, welches zusätzlich zu östrogen jetzt Progesteron produziert. Diese beiden Hormone stimulieren das endometrische Wachstum der Uterusschleimhaut, in dem sie dieselbe am 19· Tag aus ihrer Proliferationsphase in ihr sekretorisches Stadium überführen.
Das Ei wird in den Eileiter abgegeben und kann nachfolgend innerhalb einer Zeitspanne von 12 bis 2k Stunden befruchtet werden. Etwa am 185 .-Tag gelangt das befruchtete Ei in den Uterus und am 2I5 .. bis
2hk. Tag nistet sich das Ei oder der Blastocyst "in der Uterusschleimhaut ein und beginnt zu implantieren. Dieser Implantationsprozess wird mit der Einrichtung des Fötus —Placenta-Kreislaufes, welche etwa am 35. Tag stattfindet, vervollständigt. Damit eine erfolgreiche Implantation stattfindet, ist ein geeignetes Östrogen-Progesteron-Gleichgewicht erforderlich. Nach der Implantationsperiode findet eine schnelle Placentaentwicklung statt und am 7o. bis 75· Tag produziert die Placenta das gesamte zur Aufrechterhaltung der Schwangerschaft erforderliche Progesteron. Daher führt
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die Entfernung des Corpus luteum vor dem 7o. Tag zu einem schnellen Abfall, des Progesteronspiegels und der Entfernung des Uterusinhaltes während einer Menstruationsblutung. Wenn jedoch bei einer befruchteten Frau das Corpus luteum 7o Tage nach dem Beginn der Menstruation entfernt wird, wird die Schwangerschaft fortgesetzt werden.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen markante antiprogestationale Eigenschaften besitzen. Daher sind sie in der Lage, die Fruchtbarkeit zu vermindern, wenn sie. verabreicht werden, ohne die normale Ovulation zu beeinträchtigen. In dieser Hinsicht unterscheiden sich diese Verbindungen von den bekannten contraceptiven Steroiden, welche die Ovulation inhibieren oder den Eitransport aufgrund ihrer progestationalen und/oder östrogenen Eigenschften beeinträchtigen.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen antiprogestationalen Mittel während des normalen Menstruationszyklus führt zu einer Desynchronisation der reifenden Uterusschleimhaut relativ zum Ovulationsprozess, wodurch das Einnisten oder Implantieren des befruchteten Eies verhindert wird. Bei Frauen führt die Entfernung des Progesterons aus einem Progesteron-Frühuterusendometrium zur Menstruationsblutung. Daher gewährleistet die monatliche Verabreichung der erfindungsgemäßen anfciprogestationalen Mittel im Anschluß an die Ovulation die menstruelle Periodizität.
In der US-PS 3 522 281 werden A3s5-7a-Methylöstradiene als östrogene Mittel, als antigonadotrophe Mittel und als Ovulationsinhibitoren offenbart.. Daher liegt die Bedeutung dieser neuen Produkte als Antifertilitatsmittel
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in ihrer Fähigkeit die Ovulation zu inhibieren. Im Gegensatz dazu wurde erfindungsgemäß die wichtige Entdeckung gemacht, daß die chemisch verschiedenen und neuen erfindungsgemäßen Verbindungen neue antiproges'tationale Wirksamkeit besitzen. Ferner wurde gefunden, daß die erfindungsgeinäßen Verbindungen ebenso wie die bekannten, vorstehend beschriebenen Verbindungen als antiprogestationale Mittel bei der Verminderung der Pertilität von fruchtbaren Weibchen jedoch ohne Inhibierung oder Beeinträchtigung der Ovulation nützlich sind.
In der US-PS 3 246 o22 werden bestimmte 3-Aryl-17ßhydroxy-androsta-3,5-diene und 3-Aryl-17ß-hydroxyöstra-3,5-diene beschrieben, von denen angegeben wird, daß sie die Ödembildung, die mit der entzündlichen Reaktion auf das Gewebe assoziiert sind, vermindern. Zusätzlich wird von den darin beschriebenen Verbindungen angegeben, daß sie mit östron die Fähigkeit teilen,die Uterusreaktion auf Progesteron zu inhibieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen insgesamt sind alle in der 7-Stellung des Steroidkernes substituiert. Damit sind sie von den beschriebenen bekannten Verbindungen verschiedene chemische Verbindungen. Ferner wird in den bekannten Stand der Technik nichts darüber ausgesagt, daß diese Verbindungen, wenn sie an fruchtbare weibliche Wirbeltiere, einschließlich Frauen, verabreicht werden, das Einnisten, Inhibieren oder die Implantation verhindern, wodurch die Fruchtbarkeit solcher weiblicher Tiere vermindert wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere 7~Alkyl-
3 5
Δ -ungesättigte Steroide der allgemeinen Formel
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Ko
Ri
(I)
worin R., R.,,
und R jeweils ein Wasserstoffatoiti oder
einen Methylrest bedeuten, R„ ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen HaIogenphenylrest, einen Hydroxypftenylrest, einen Tolylrest oder einen Methöxyphenylrest bedeutet, Rr einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, R,-einen Rest der FormelnCHp, CHOH oder C=O bedeutet, R„ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkenylrest oder einen niederen Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkeninylrest oder einen niederen Alkadiinylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, Rq ein Wasserstoffatom, einen Acylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen 2-Tetrahydropyranylrest, einen Trimethylsilylrest, einen 1-Cycloalkenylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen 1-Methoxycycloalkylrest oder einen 1-Äthoxycycloalkylrest, wobei der Cycloalkylrest von 5 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, oder die Reste
R„ und OR0 zusammen einen Oxorest oder ein cyclisches 7 ο
Acetal bedeuten und R ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Äthylrest bedeutet, wobei wenn R und
R-. und R,, zur gleichen
Wasserstoffatome bedeuten, R„ , R
ni,ch^ alle „
Zeit / ein tfasserstoffatom bedeuten können, die als antiprogestationale Mittel wertvoll sind.
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Ira allgemeinen v/erden die neuen erfindungsgemäSen Verbindungen in Losung aus ihren entsprechenden J-Alkyl-'-t· en-3-onen, 7-Alkyl-4-en-3-olen und 7-Alkyl-5-en-3~olen unter Verwendung einer Vielzahl von Dehydratisierungsmitteln, HaloVEnolisierungsmitteln und Organolithium- oder Grignard-Reagentien und Isolierung der Produkte aus denselben, hergestellt.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zusätzlich zu bestimmten bekannten, beschriebenen Verbindungen zur Reduktion der Fruchtbarkeit von fruchtbaren weiblichen Tieren in anderer V/eise als durch Ovulationsinhibierung nützlich sind. Insbesondere wird diese Klasse von Verbindungen durch die allgemeine Formel
OR8
RT
(M)
worin R., R,, R1. und R. jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten, R„ ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Halogenphenylr-f.st, einen Hydroxyphenylrest, einen Tolylrest oder einen Methoxyphenylrest, R1- einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, meln CH
einen Rest der For
p3 CHOH oder C=O, R ein Wasserstoffatom, einen
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niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkenylrest oder einen niederen Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkeninylrest oder einen niederen Alkadiinylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Ro ein Wasserstoffatom, einen Acylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen 2-Tetrahydropyranylrest, einen Trimethylsilylrest, einen 1-Cycloalkenylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen 1-Methoxycycloalkylrest oder einen 1-Äthoxycycloalkylrest, wobei der Cycloalkylrest 5 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, und die Reste R7 und ORo zusammen einen Oxorest oder ein cyclisches Acetal, und R ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Äthylrest bedeuten, dargestellt.
Wie durch die allgemeine Formel I veranschaulicht, besitzen die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen alle in der 7-Stellung des Steroidkernes einen Alkylsubstituenten. Dieser Substituent ist entweder der Methylrest, Äthylrest, Propylrest oder Isopropylrest und kann entweder in der α- oder ß-Konfiguration, wie durch die Wellenlinie am Verknüpfungspunkt angezeigt ist, vorliegen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ebenfalls gemeinsam in den 3~ und 5~Stellungen des Steroidkernes Doppelbindungen. Demzufolge können alle diese neuen Verbindungen, als entweder 7-Alkyl-3,5-androstadiene, -östradiene oder -gonadiene bezeichnet werden. Es wird jedoch darauf aufmerksam gemacht, daß im Hinblick auf die 7-Alkyl~3>5-östradiene alle mindestens einen Monosubstituent in einer der 1-, 3-, 4- oder 6-Stellungen des Steroidkernes besitzen müssen, d.h. R., Rp, R.,- und Ru können nicht alle Wasserstoff bedeuten.
Die 3-Stellung des Steroidkernes ist entweder nicht substituiert oder mit einem Halogenatom, einem ali-
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phatischen Rest, einem Phenylrest oder einem substituierten Phenylrest substituiert. Die üblichen HaIogensubstituenten .in der 3-Stellung umfassen die Chlor- oder Bromatome. Der aliphatische Rest, der in der 3-Stellung vorliegen kann, umfaßt einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie einen Methylrest, einen Äthylrest, einen Propylrest, einen Butylrest, einen Isobutylres.t oder einen t .-Butylrest. Falls ein Phenylrest vorliegt, kann er entweder nichtsubstituiert oder mono-substituiert sein. Die Substituenten am Phenylkern umfassen solche Reste wie Halogenatome, wie z.B. Fluoratome, Chloratome oder Bromatome oder einen Hydroxylrest, einen Methylrest oder einen Methoxyrest. Beispiele für Verbindungen,die einen substituierten Phenylrest in der 3~Stellung enthalten, sind 7oc-Äthyl-3-(4-methoxyphenyl)-östra-3j5-dien-17ß-ol und 7<x-Äthyl-3-(3-chlorphenyl)androsta-3>5-dien-17ß-ol.
Die durch die Formel I dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Derivate, in welchen die 11-Stellung des Steroidkernes, dargestellt durch den Rest R^, entweder unsubstituiert oder mit einem Hydroxyrest oder einem Oxyrest substituiert ist. Beispiele für solche Verbindungen sind 7&-Methylandrosta-3>5-dien-17ß-ol, 7ß-Methylandrosta-3,5-dien-llß, 17ß-diol, 7_ß-Methylandrosta-3,5-dien-lla,17ß-diol und 7ß-Methylandrosta-3,5-dien-ll,17-dion.
Wie in der Formel I dargestellt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der 17-Stellung des Steroidkernes entweder mono-substituiert oder di-substituiert sein, d.h. sie können 17ß- und/oder 17t-Derivate darstellen. Daher kann die 17fi-Stellung entweder substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn substituiert, dann sinddie er-
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findungsgemäßen Verbindungen entweder mit einer gesättigten oder einer ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert. Beispiele für solche Gruppen sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste, z.B. der Methylrest, Äthylrest, Propylrest, Isopropylrest, Butylrest, sek.-Butylrest, Isoamylrest, n-Pentylrest und n-Hexylrest. Beispiele für Alkenylreste, die vorliegen können, sind der Vinylrest, der Allylrest, der 1-Butenylrest, 1-Pentenylrest und 1-Hexenylrest. Beispiele für Alkinylreste, die vorliegen können, sind der Äthinylrest, 1-Propinylrest, 1-Butinylrest und 1-Hexinylrest. Beispiele der ungesättigten konjungierten Kohlenwasserstoffreste>die vorliegen können, sind der 1,3-Buteninylrest, 1,3-Penteninylrest, 1,3-Butadiinylrest und der 2,4-Hexadiinylrest.
Die Substituenten in der 17ß-Stellung umfassen Ester und Äther des freien Alkohols. Wenn Rg ein Wasserstoffatom bedeutet,so liegt der freie Alkohol vor, z.B. die Verbindung la,7a-Dimethylöstra-3,5-dien-17ß-ol.
Die Acylester, die vorliegen können, sind von Kohlenwasserstoff acylresten mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen abgeleitet. Die organischen Acylreste umfassen jene von gesättigten und ungesättigten aliphatischen Säuren und aromatischen Säuren, wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, · Caprylsäure, Decancarbonsäure, Dodecancarbonsäure, Acrylsäure, Crotonsäure, Cyclobutancarbonsäure, Cyclopentancarbonsäure, Cyclopentencarbonsaure, Cyclohexancarbonsäure, Benzoesäure, Tolylsäure, Naphthoesäure, Äthylbenzoesäure, Phenylessigsäure, Naphthalinessigsäure, Phenylvaleriansäure, Zimtsäure, Pheny!propionsäure, p-Propyloxyphenylpropionsäure und p-Butyloxyphenylessigsäure.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen ebenfalls bestimmte 17ß-Äther. Solche Äther umfassen ungesättigte Cycloalkanäther mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei die Unsättigung in α-Stellung zum Äthersauerstoff vorliegt. Beispiele für solche ungesättigte Äther sind der 1-Cyclopenten-, 1-Cyclohexen- oder 1-Cyclooctenrest. Die entsprechenden gesättigten Cyloalkane, bei denen der Cycloalkanrest weiter mit entweder einem Methoxyrest oder einem Äthoxyrest an seinem Verknüpfungspunkt substituiert ist, werden ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfaßt. Beispiele für substituierte Cycloalkanäther umfassen: 7a-Äthyl-17ß-(l'-methoxycyclopentyloxy)-östra-3 ^5-dien, 7a-Äthyl-17ß-(l'-äthoxyeyclohexyloxy)-östra-3,5 ,-dien, 7a-Methyl-17ß-(l'-methoxycycloheptyloxy)-östra-3,5-dien und 7a-Methyl-17ß-(lt-äthoxycyclooctyloxy)-östra-3,5-dien. Die 17ß-Klasse von Äthern umfaßt ebenfalls gesättigte heterocyclische Äther, wie 3>7a-Dimethy1-17ß-(2'-tetrahydropyranyloxy)-androst-3,5-dien und la, 7a-Dimethyl-17ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-östra-3,5-dien. Äther, wie Trimethylsilyläther, werden ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfaßt.
Die 17a- und 17ß-Stellungen können unter Darstellung eines Ketons kombiniert sein. So umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen 11- und/oder 17-Ketone, z.B. 17ß-Hydroxy-7ß-methylöstra-3,5-dien-ll-on, 7ß-Methylöstra-3,5-dien-17-on und 7ß";Iilethylöstra-3,5-dien-ll,17-dion. Zusätzlich können die 17a- und 17ß-Stellungen zusammen ein 1,3-Dioxolan oder ein anderes cyclisches Acetal bilden. Beispiele für solche Verbindungen sind das cyclische 17-Äthylenacetal von 7a-Propylandrosta-3,5-dien-17-on und das cyclische 17-Äthylenacetal von 3-Chlor-7a-methyl-östra-3 s 5-dien-17-on.
Einebevorzugte Gruppe von Verbindungen wird erhalten, wenn die 3-Stellung. des Steroidkernes einen Methylsubstituenten 409842/1104
- II -
enthält, die 7-Stellung einen Methylrest in der α-Konfiguration und die 17a-Stellung des Steroidkernes unsubstituiert verbleibt, d.h. R einen Methylrest, R einen a-Methylrest und R7 ein Wasserstoffatom bedeuten. Diese Gruppe von Verbindungen wird durch die Formel
(ΙΠ)
worin
R-, 1 Ri
R,-
R8,
Rg und R. die vorstehend an
gegebene Bedeutung besitzen, dargestellt.
Die nachfolgend aufgeführten Verbindungen dienen der weiteren Illustration der durch die allgemeine Formel I repräsentierten Spezies: 17a-(lt-Butinyl)-3-chlor-l(i,7adimethylandrosta-3,5~dien-17ß-ol, la,7a-Dimethy1-3-phenylandrosta-3»5-dien-17ß-ol-butyrat, 7a,, 13-Diäthylgona-3,5-dien-17ß-ol, 13-Äthy l-7a, 17a-«limethy lgona-3,5~dien-17ßol, 17ß-(1'-Cyclopentenyloxy)-13-äthyl-7a-methylgona-3,5-dien, M,7a-Dimethylöstra-3,5-dien-17ß-ol, 3,7a-Dimethyl-17ß-(l'-niethoxycyclohexyloxy)-östra-3,5-dien, 3 3Ia-Oimethyl-17ß"( 1' -cyclohexenyloxy) -östra-3,5~dien, 3 »7a, 17a-Trimethyl-östra-3,5-dien-17ß-ol, 3,7a,17a-Trimethylöstra-3,5-dien-17ß-ol-heptanoat, 3,7a,17a-Trimethylöstra-3,5-dien-17ß-ol-propionat, 3J7fx-Dimethylöstra-3s5-dien-17-on, 3»7a-Dimethyl-17a-(l'-propinyl>östra-3,5-dien-17ß-ol, 4,6,7a-Trimethylandrosta-3,5-dien-17ß-ol> 4,6,7a-Trimethylandrosta-
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3,5-dIen-17ß-ol-dodecanoatj la,6,7a-Triiiiethylandrosta-3 >5-dien-17-on, 7ß-Äthyl-3~phenylandrosta-3s5-dien-17ß-ol, 7ß-fithyl-3-phenylandrosta-3j5-dien-17ß-ol-decanoat, 3~ Methy l-7a-propylandros ta-3 s 5~dien-17-on, 17ct-Äthiny l-7amethyl-3-(p-inethoxyphenyl)-androst-3,5-dien-17ß-ol> 7ß-Äthyl-3-{m-methoxyphenyl)-androsta-3a5-dien-17-on, 7a,17a-Dimethyl-3-(p-f*luorphenyl>androsta-3J5-dien-17ß-ol> 7a-Methy1-Xp-fluorphenyl)-östra-3,5-dien-17-on, la,7ß-Dimethyl-3-phenylandrostä-3,5-dien-17-on, 4,7ß-Dimethylandrosta-3,5-dien-17-on3 Ια,Μ,7a-Trimethylandrosta-3,5-dien-17ß-ol, 7a-Methyl-17a-vinylandrosta-3,5-dien-17ß-ol, 3,7a-Dimethyl-17<x-vinylöstra-3,5-dien-17ß-ol, la,7a-Dimethyl-17a-vinylandrosta-3,5-dien-17ß-ol-acetat und la,7a-Dimethyl-17ß-tetrahydropyranyloxyandrosta-3,5-dien.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden analog zu bekannten Verfahren hergestellt. Die 3-Chlor-3a5~diene werden durch
ty
Reaktion eines Δ -3-Keto-Steroides mit mindestens einem Äquivalent eines Chlor-ZEnolisierungsmittels, wie z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Oxalylchlorid im allgemeinen in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Essigsäure, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure,hergestellt. Alternativ kann das Vilsmeier-Reagens, Phosphoroxychlorid in Dimethylformamid, angewandt werden. Die Reaktion läuft bei Temperaturen im Bereich von etwa ο bis loo C ab,, obgleich Temperaturen, die nahe bei Raumtemperatur liegen,bevorzugt sind. Geeignete inerte Lösungsmittel umfassen Benzol, Heptan, Toluol, Dimethylformamid und Essigsäure. Die 3-Brom-3,5-diene werden in ähnlicher Weise durch Einsatz eines Brom-ZEnolisierungsmittels wie z.B. Phosphortribromid oder Oxalylbromid in dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt. Auf diese Art und Weise werden 17a-Äthinyl-17ßhydroxy-7a-methyl-4-androsten-3-on-acetat, 17ß-Hydroxy-7a-methyl-4-östren-3-on-acetat und 13-Äthyl-17ß-hydroxy-7a-methyl-4-gonen-3-on-acetat in guter Ausbeute in 3-Chlor-
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3-Brom-7ct-methyl-3,5-östradien-17ß-ol-acetat bzw. 3~ Chlor-13-äthy l-7<x-tne thyl-3, S-gonadien-ri^ß-ol-acetat überführt.
Die 3j5~Diene, worin R„ ein Wasserstoffatom bedeutet, werden durch Eliminierung der Elemente des Wassers aus einem
Δ -3-Hydroxy- oder Δ -3-Hydroxy-Steroid synthetisiert. Vorzugsweise wird ein ά ~3-Hydroxy-Steroid in einem Lösungsmittel wie Aceton, Methanol, Äthanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran mit einer Säure,wie Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure behandelt. Wasser kann ebenfalls als Co-Lösungsmittel angewandt werden und die Temperatur kann von etwa ο C. bis zur Rückflußtemperatur des besonderen angewandten Lösungsmittels variieren. Zur Bewirkung dieser Deny— dratationen in Lösungsmitteln wie Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran können alternativ Halogenide von anorganischen Säuren wie Phosphoroxychlorid und Thionylchlorid in Gegenwart eines tertiären AmXnS11WIe Triäthylamin oder Pyridin angewandt werden. Basische Reagentien wie Aluminiumoxid werden ebenfalls erfolgreich zur Bewirkung der Dehydratation angewandt. Die Δ -3-Hydroxy-Steroide können in üblicher Art und Weise durch Behandlung mit p-Toluolsulfonylchlorid oder Methylsulfonylchlorid in Pyridin bei O0C in die 3-Tosylate oder 3-Mesylate überführt werden. Die Eliminierung des Tosylates oder Mesylates wird mit alkalischen Reagentien in neutralen Lösungsmitteln wie Kalium-t.-butoxid in Dimethylsulfoxid oder Lithiumbromid oder Lithiumcarbonat in Dimethylformamid bewirkt. Ein Esterrückstand kann ebenfalls durch Pyrolyse aus den 3-Xanthat-, Phenylcarbamat-, Athylcarbonatderivaten von Δ -3-°len zur Herstellung der gewünschten 3,5-Diene eli-
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miniert werden. Unter Verwendung dieser Verfahren werden 7a-Äthyl-3,5-androstadien-17ß-ol, 7<x, 17i-Dimethy 1-3,5~ östradien-17ß-ol und 6,7a-Dimethyl-3,5-androstadien-17ßol aus 7a-Äthylandrost-if-en-3ß,17ß-ol, 7a,17a-Dimethyl-4-östren-3ß,17ß-ol bzw. 6,7a-Dimethylandrost-4-en-3ß,17ßdiol synthetisiert.
Die Herstellung der 3,5-Diene, wobei R„ einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest bedeutet, wird durch Behandlung des entsprechenden 4-En-3~on mit einem geeigneten organometallischen Reagens, wie z.B einen Organolithium-Reagens oder einem Grignard Reagens bewirkt. Wasserfreie Lösungsmittel wie Äther oder Tetrahydrofuran werden im allgemeinen angewandt. Der sich bildende intermediäre tertiäre Allylalkohol, wird nachfolgend unter Bildung des 3-Alkyl- oder 3-Phenyl-3j5-diens dehydratisiert. Diese Dehydratation wird durch Wasserstoffionen^z.B. Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure in Lösungsmitteln^wie Aceton, Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran und wässrigenGemischeö,derselben katalysiert. Das Allylalkohol-Zwischenprodukt kann ebenfalls direkt ohne Isolierung durch Zusatz des Grignard Reaktionsgemisches zu einer wässrigen Mineralsäure oder durch Erhitzen mit saurem. Aluminiumoxid in einem Lösungsmittel,, wie wässrigem Alkohol dehydratisiert werden. Weiterhin kann die Dehydratation des tertiären Allylalkoholes durch Behandlung mit einem Säurehalogenid und einer tertiären Base wie z.B. Phosphoroxychlorid und Triäthylamin oder Pyridin in einem inerten Lösungsmittel,wie Äther oder Dioxan bewirkt werden. Nach diesen Verfahren werden Jq.,1Ja-Dimethyl-3-(p-methoxyphenyl)-3,5-östradien-17ß-ol, 7ß-Äthyl-3-(p-chlorphenyl)-3,5-androsta-dien-17ß-ol und 3,6, 7a,17<x-Tetramethyl-3,5-androstadien-17ß-ol aus 7a, 17a-Dimethyl-17ß-hydroxyöstr-4-en-3-on, 7ß-Äthyl-17ß-hydroxy-
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androst-ii-en-3-on bzw. 637fx-Dimethyl-androst-it-en-3,17-dion erhalten.
Die Ausgangsmaterialien für die erfindungsgmäßen Verbindungen sind 7-Alkyl-iJ-en-3-one, 7-Alkyl-4-en-3-ole und 7-Alkyl-5-en-3~ole. Diese Verbindungen werden am besten aus den entsprechenden 7-Alkyl-5-en-3-onen, die in guter Ausbeute aus der Reaktion eines Di-(nied.-alkyl)-kupferlithium mit einem 4,6~Dien-3-on in einem inerten Lösungsmittel^wie Äther, Tetrahydrofuran, Hexan oder Gemischen derselben bei Temperaturen von -78 bis 25°C verfügbar sind, hergestellt. Das ursprünglich gebildete Enolat-Anion wird durch Zusatz eines Protonierungsmittels, wie einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid, Oxalsäure oder Borsäure zur Bereitstellung des gewünschten 7-Alkyl-5-en-3-onSabgeschreckt.
Das 7-Alkyl-5-en-3-on wird durch Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und Lithiumtri-t.-butoxyaluminiumhydrid durch bekannte Verfahren zum 7-Alkyl-5~en-3-ol reduziert. Das 7-Alkyl-4-en-3-on wird in Lösung durch entweder sauer oder basisch katalysierte Isomerisierung des entsprechenden 7-Alkyl-5-en-3-on5 hergestellt. Geeignete saure Katalysatoren umfassen Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure und Essigsäure und sie können in Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid angewandt werden. Geeignete basische Katalysatoren für diese Isomerisierung umfassen Natriumhydroxid oder Natriummethoxid in einem Alkohol als Lösungsmittel, wie Methanol.. Das 7-Alkyl—4-en-3~on kann ebenfalls durch Reagentien wie Lithiumaluminiumhydrid, Lithium-tri-t.-butoxyaluminiumhydrid, Natriumborhydrid unter Bildung des gewünschten
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7-Alkyl-4-en-3-ols reduziert werden.
Die Halogen-3,5-diene werden vorzugsweise aus den 17B-Hydroxy-4-en-3-on-acylaten oder 4-En-3,17-dion-17-ketalen hergestellt, während die 3j5-Diene, 3-Alkyl-3,5-diene und 3-Aryl-3,5-diene vorzugsweise aus den Zwischenprodukten, die ein 17-Ketal oder einen freien 17-Hydroxyrest enthalten, erhalten werden.
Diese verschiedenen Ketale, Alkohole und Ester werden unter Verwendung bekannter Standardverfahren leicht entfernt, oxidiert, reduziert, acyiiert, alkyliert und veräthert. Zum Beispiel kann das Keton aus dem Ketal unter sauren Bedingungen leicht regeneriert werden. Das Keton kann durch Metallhydrid-Reagentien, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid zum Alkohol reduziert werden. Das Keton kann durch Reaktion mit einem geeigneten Organome tall-Reagens,, wie z.B. Methylmagnesiumbromid oder Propinyllithium unter Bildung eines 17a-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinyl-17ß-ol£alkyliert werden. Der freie Hydroxyrest kann mit einem Säurehalogenid oder einem Säureanhydrid in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin acyiiert werden. Geeignete Säuren umfassen Essigsäure, Propionsäure, Decancarbonsäure und Cyclohexanearbonsäure. Der Tetrahydropyranylather wird durch die Einwirkung von Dihydropyran in Gegenwart eines sauren Katalysators^ wie p-Toluolsulfonsäure oder Phosphoroxychlorid auf ein 3,5-Dien-17ßol hergestellt.
Die erfindungsgemäßen 1-Alkoxycycloalkoxy-Derivate werden durch Reaktion eines 3,5-Dien-17ß-olsmit einem nied.-Alkylketal eines Cycloalkanons oder dem nied.-Alkylenoläther eines Cycloalkanons oder einem Gemisch dieser in Gegenwart
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eines sauren Katalysators, vorzugsweise Pyridin-p-toluolsulfonat in Lösungsmitteln^wie Dioxan, t.-Butanol oder Methylenchlorid hergestellt. Die Temperaturen während der Reaktionen können- von etwa 2o bis 7o°C variieren, wobei ! die niederen Temperaturen bevorzugt sind. Geeignete Cycloalkyl-Derivate umfassen z.B. Cyclopentanon-diäthylketal j und 1-Methoxy-l-cyclohexen. Nach im wesentlichen dem | gleichen Verfahren,jedoch unter Variation der Lösungs- ; mittel, um die Reaktionstemperaturen über 70 C zu halten, werden die 1-Cycloalkenylather direkt hergestellt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Benzol und Dimethylformamid. Alternativ werden die 1-Cycloalkenylather durch Pyrolyse des isolierten 1-Alkoxycycloalkoxysteroides in Gegenwart einer Spur einer organischen Base, wie Pyridin in einem hochsiedendem Lösungsmittel,, wie Toluol, Benzol, Dimethylformamid hergestellt. Das 3,5-Dien-17-ol wird mittels der Oppenauer-Reaktion oder dem Pfitzer-Moffatt-Verfahren, welches Dxcyclohexylcarbodximid, Dimethylsulfoxid, Pyridin und Trifluoressigsäure anwendet, zum 3a5-Dien-17-on oxidiert.
Es wurde nun gefunden, daß die^ durch die allgemeine Formel II dargestellten 17-Alkyl-A5*^-Steroide antiprogestationale Wirksamkeit besitzen. Die Verabreichung an fruchtbare weibliche Wirbeltiere vor dem Absinken der Ovarialabhängigkeit für Progesteron sichert die Abwesenheit eines implantierten Eies. Bei Frauen findet die Ovarial-/ Placenta-Verschiebung der Progesteronsynthese etwa 55 Tage nach der Ovulation oder etwa am 7o. Tag, falls vom Beginn der letzten Menstruation gerechnet, statt. Durch Sicherstellen der Abwesenheit eines implantierten Eies findet bei fruchtbaren weiblichen Wirbeltieren der östrus oder bei fruchtbaren weiblichen Primaten^wie Affen, Pavianen und Menschen der Menstruationszyklus statt.
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Der antiprogestationale Effekt der erfindungsgemäßen, durch die Formel II repräsentierten Verbindungen wird durch Beobachtung der Deciduazellen-Reaktion eines traumatizierten Uterushornes einer unreifen weiblichen Ratte, die Progesteron erhielt, demonstriert. Die Traumatieierung des Uterushornes simuliert eine Pseudoxmplantatxon. Durch die Zunahme des Gewebegewichtes des traumatisierten Hornes im Vergleich zu dem nicht-traumatisierten gegenüberliegenden Kontroll-Uterushornee· wird das durch Progesteron stimulierte Wachstum gemessen. Umgekehrt stellt eine Reduktion dieser Progesteron-(primed)-Decidua-Reaktion ein in-vivo (biologisches)-Maßjder antiprogestatxonalen Wirksamkeit dieser Verbindungen dar.
Der Effekt dieser Verbindungen auf das Einnisten und die Implantation wird durch ihre Verabreichung an trächtige Hamster zum Zeitpunkt^ unmittelbar vor und nach dem Einnisten und Beobachtung ihrer Prepartus-Effekte demonstriert. Begattete weibliche Hamsters die aufgrund des Vorhandenseins von Spermien in einer post-östrus Vaginalspülung als trächtig betrachtet wurden, wurden während 3 bis 8 Tagen der Schwangerschaft subkutan mit der Testverbindung behandelt. Diese Gestationsperiode bei den Hamstern erstreckt sich von einem Punkt genau vor der Implantation des befruchteten Eies bis zu einem Punkt, nach welchem die Implantation stattgefunden hat und der Placenta-Kreislauf ist nun vollständig. Die behandelten Tiere wurden einen Tag vor dem Gebären getötet und die Gesamtzahl der lebenden Föten wurde mit denen einer Kontrollgruppe begatteter weiblicher Hamster verglichen.
Der Ausdruck "fruchtbare Weibchen", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf irgendein weibliches Wirbeltier,
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das sich fortpflanzen kann und welches zur Reproduktion und Gestation Progesteron erfordert. Beispiele für solche Spezies sind Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, Frettchen, Hunde, Katzen, Kühe, Pferde und Primaten, einschließlich Affen, Paviane und Menschen.
Die 7-Alkyl-3>5-ungesättigten Steroide werden zur Erreichung ihrer antiprogestationalen Wirksamkeit verschieden verabreicht. Bei Frauen werden sie vor der Ovulation täglich bis wöchtenlich in kleinen Dosen, welche die Ovulation nicht stören, verabreicht. Wenn diese Mittel In kleinen Dosen, d.h. einer "Mini-Pille" verabreicht werden, wird die Fertilität ohne Inhibierung oder Beeinträchtigung des Ovulationsprozesses inhibiert. Werden diese Verbindungen in dieser Art und Weise verabreicht, wird die Reifung der Uterus-Schleimhaut gegenüber dem Ovulationsprozess in der Phase verschoben, wodurch des Einnisten oder die Implantation des befruchteten Eies verhindert wird. Alternativ werden die 7-Alkyl-3j5-ungesättigten Steroide in einer oder mehreren größeren Dosen nach der Ovulation, jedoch vor dem Auftreten der Progesteron-Ovarial-ZPlacentaverschiebung, welche etwa 55 Tage nach der Ovulation auftritt, verabreicht. Solche Dosen, die nach der Ovulation verabreicht werden, bringen weiteres Einnisten oder Implantation zum Halten.
Der Beginn der Ovulation variiert natürlich von Spezies zu Spezies. Bei Frauen findet die Ovulation am oder etwa am 14. Tag eines normalen 28 tägigen Menstruations-
fals
zyklus, bei welchem der Tag 1 der Beginn der letzten Menstruationsblutung gezählt wird, statt. Das Aufzeichnen und die Analyse der Basal-Körpertemperatur wird im allgemeinen als praktisches Kriterium für die Bestimmung der
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Ovulation betrachtet. Die biphasische, aufwärts gerichtete thermale Veränderung der basalen Körpertemperatur, die etwa in der Mitte des Zyklus stattfindet, zeigt an, daß die Ovulation stattgefunden hat. Daher sind größere Dosen dieser antiprogestatxonalen Steroide am meisten für eine 'Periode von 55 Tagen nach Ovulation oder während einer Periode von etwa dem 14. Tag bis etwa den 7o. Tag des Menstruationszyklus wirksam. Nach dieser Periode liefert die Placenta unabhängig das notwendige Progesteron und die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nicht länger als antiprogestationale Mittel signifikant wirksam. Das Fehlen des befruchteten Eies zur Implantation gewährleistet, daß keine weitere Entwicklung zu einem reifen Föten stattfindet. Bei den höheren Primaten tritt eine Menstruationsblutung auf, welche anzeigt, daß keine Befruchtung stattgefunden hat.
Der contranidative Effekt dieser 7-Alkyl-3,5-ungesättigten Steroide kann verwendet werden, um das Ausbleiben der Implantation eines befruchteten Eies in irgendeinem fruchtbaren weiblichen Wirbeltier, wie vorstehend definiert,zu sichern. Daher ist die vorliegende Erfindung zur Reduktion der Fruchtbarkeit bei solchen kommerziell wertvollen Spezies wie Hunden, Katzen, Kühen und Pferden nützlich. Im allgemeinen werden die Verbindungen für eine Zeitspanne verabreicht, die 5o% der Gestations-Periode des besonderen Spezies nicht überschreitet. Vorzugsweise werden die Verbindungen während des ersten Viertels der Gestations-Periode verabreicht.
Die besondere Dosierung des Wirkstoffes hängt ab von Faktoren wie dem Weg der Verabreichung, dem Alter, dem Gewicht der zu behandelnden Wirbeltiere und der Häufigkeit der Dosierung. Eine Post-Ovulations-Dosierungseinheit
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des therapeutisches Steroides enthält von etwa o,l mg bis etwa 3,ο g des Wirkstoffes pro Verabreichung, wobei die Dosen j falls nötig, wiederholt werden. Die Dosierungseinheiten, die vor der Ovulation unter Verwendung einer "Mini-Pille" verabreicht werden, enthalten von o,l rag bis 1,0 mg^abhängig von dem besonderen verwendeten Steroid. Vorzugsweise wird eine Dosierungseinheit von o,l mg bis ο,5 mg und insbesondere o,l mg bis o,25 mg angewendet. rDie tatsächlich erforderliche Menge variiert von Verbindung zu Verbindung, ist jedoch eine solche Menge, die zur Inhibierung der Ovulation unzureichend ist, nichts destoweniger jedoch zur Aufrechterhaltung adäquater arrtiprogestationaler Effekte, welche das Einnisten verhindern und menstruelle Blutungen bei fruchtbaren Frauen erzeugen, ausreichend ist. Im Falle eines subkutanen Depot-Präparates oder eines medizinischen intrauterinen Präparates (device) können Mengen bis zu 3,ο g Wirkstoff ein oder zweimal im Jahr verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in verschiedenen Dosierungseinheitsformen^wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granula, oralen Lösungen oder Suspensionen, sterilen Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Verwendung, sublinguale und intrabuccale Präparate, Aerosole und Sprays zur Inhalation- und Insufflationstherapie, Gremes, Lotionen und Salben für die topische Verwendung,Intravaginal- und Rektal-Suppositorien, Vaginalringe, die mit dem Wirkstoff imprägniert sind, intrauterine Vorrichtungen, subkutane und intramuskuläre Implantate, Depot-Präparate und so weiter^ wie durch die nachfolgenden Beispiele erläutert wird verabreicht.
Bei der Herstellung von festen Gemischen, wie Tabletten, wird der Haupt-Wirkstoff mit üblichen pharmazeutischen
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Excipientien^v/le Gelatine, Stärken, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Akaziengummi, Dicalciumphosphat und funktionell ähnlichen Materialien gemischt. Tabletten können laminiert, beschichtet oder anderweitig gebunden sein, um eine anhaltende oder verzögerte Wirkung bereitzustellen oder eine vorbestimmte sukzessive Menge der Medikation frei zu geben. Kapseln werden durch Mischen des Steroides mit einem inerten pharmazeutischen Füllstoff oder Verdünnungsmittel hergestellt und in entweder Hartgelatinekapseln oder in maschinell verkapselte Weichgelatinekapseln gefüllt. Sirups und Elixiere können die Wirkstoffe zusammen mit Saccharose und anderen Süßstoffen, Methyl- und Propylparabenen als Konservierungsmittel und geeignete Färb- und Geschmackstoffen enthalten.
Parenterale flüssige Dosierungsformen werden durch Verwendung des Wirkstoffes in einem sterilem flüssigen Vehikel, wobei das bevorzugte Vehikel Wasser oder Kochsalzlösung ist,hergestellt. Die parenteralen Formulierungen umfassen jene, die durch eine Spritzpistole (jet gun) verabreichbar sind. Gemische, die die gewünschte Reinheit, Stabilität und Anwendbarkeit für parenterale Verwendung besitzen werden,durch Auflösung von etwa o,l mg bis etwa 3 g des Wirkstoffes in einem Vehikel,bestehend aus einem Gemisch von nicht-flüchtigen, flüssigen Polyäthylenglykolen, die in Wasser und organischen Flüssigkeiten löslich sind und Molekulargewichte im Bereich von etwa 2oq bis etwa 1500 aufweisen, erhalten. Die Lösungen können vorteilhafterweise Suspendierungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol enthalten. Zusätzlich können sie bakterizide und fungizide Mittel .>wie z.B Parabene, Benzylalkohol, Phenol oder Thimerosal enthalten. Gegebenenfalls können isotonische Mittel5wie Zucker oder Natriumchlorid
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ebenso wie Lokalanästetika, Stabilisierungsmittel oder Puffer zugesetzt werden. Zur weiteren Erhöhung der Stabilität können die parenteralen Gemische nach Einfüllen gefroren werden und das VJasser kann durch bekannte Gefriertrocknungstechniken entfernt werden. Solche trocknen gefriergetrockneten Pulver werden im allgemeinen unmittel-"bar vor der Verwendung rekonstituiert.
Topische Salben werden durch Dispergieren des Wirkstoffes in einer geeigneten Salbengrundlage^wie Vaseline, Lanolin, Polyäthylenglykolen oder Gemischen derselben hergestellt. Im allgemeinen wird das Steroid durch Mahlen und Feinzerkleinerung feinteilig gemacht. Cremes und Lotionen werden durch Dispergieren des Wirkstoffes in einer ölphase und nachfolgendes Bilden einer Emulsion aus demselben hergestellt.
Der Wirkstoff kann ebenfalls in Pellets gepresst werden und subkutan oder intramuskulär als Depot-Injektion oder
Implantat implantiert v/erden. Die Implantation führt zu einer langsamen, aber vorbestimmten Geschwindigkeit der Absorption aus der Implantationsstelle. Solche Implantate können zusätzlich inerte Materialienwie z.B. biologisch abbaubare Polymere und synthetische Siliconpolymerkautschuke.enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls mit einem Siliconpolymeren gemischt werden und in die Form von zylindrischen Ringen, Schlingen, Spulen, Blättern (petals) und andere Formen, die direkt in den Uterus eingefügt werden können, gebracht werden. Der Wirkstoff diffundiert durch das permeable polymere Material in einer relativ geringen und konstanten Geschwindigkeit, wodurch seine.antiprogestationalen Effekte direkt am Ort starker Aktivität verfügbar sein können.
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Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
3,70.-DiTiIe thy löstra-3,5-dien-17ß-ol-acetat
ß
Eine Lösung von 5o ml (o,8 Mol) von 1,6 ra Methyllithium in Äther wurde innerhalb einer Zeitspanne von Io Minuten zu 4,7 g (o,ol5 Mol) 17ß-Hydroxy-7a-methylöstr-4-en-3-on in 15o ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in eine wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und die organische Schicht wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende öl wurde 16 Stunden in 5o ml Pyridin und 5o ml Essigsäureanhydrid gerührt und auf ein Eis-/Wasser-Gemisch gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Um das Gesamtvolumen auf 3oo ml zu bringen wurde zusätzlicher Äther zugesetzt und die Lösung wurde auf O0C gekühlt. 1,63 g (o,ol6 Mol) Triäthylamin und 2,45 g (o,ol6 Mol) Phosphoroxychlorid wurdmaufeinmal zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde 3o Minuten bei O0C gerührt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde gut mit Wasser gewaschen,über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne destilliert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silikagelsäule unter Elution mit Methylenchlorid und Umkristallisation aus einer Hexanlösung gereinigt, wobei 3,7a-Dimethylöstra-3>5-dien-17ß-ol-acetat mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115 C erhalten wurde.
Berechnet für C22H32°2 "* C 8Ojl13' H 9,82;
Analyse;
Berechne
gefunden : C 80,58; H 9,67
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Beispiel 2
7a-Methyl-3-phenylöstra-3j 5-dien-17ß-ol
Eine Lösung von 2,8 g (Io mMol) 7a-Methyl-19-nortestosteron in einem Gemisch aus 5o ml Tetrahydrofuran und loo ml Äther wurde mit 24 ml eine»1 Lösung von 25% Phenylmagnesiumchlorid in 21I ml CgHg behandelt. Nach einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch auf wässriges Ammoniumchlorid gegossen. Der Benzolextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Diol wurde durch einstündiges Erhitzen in einer Lösung aus 25o ml Aceton und 15 ml loj&iger wässrige Salzsäure unter Rückfluß dehydratisiert. Diese Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und an einer Silikagelsäule (5o g) unter Elution mit Benzol -5% Aceton chromatographiert und aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei 2 g (57,5^) 7<x-Methyl-3-phenylöstra-3,5-dien-17ß-ol mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 1^8°C erhalten wurden. Die so erhaltene Verbindung zeigte
IR (KBr), 3470, 1590 (m) Cm-1S UV „ (EtOH) 228 (e Io 3oo),
IUaX
(e 9 7oo), 287 nm (e 16 4oo);
NMR (CDCl ) δ ο,78 (S, C^g-H ) , 0,88 (Id, J=7Hz, CTa-CH3), 5,62-5,78 (m 0,05, Cg-H), 6,60 (br s, o,5, C4-H), 7,17-7,67 (m, 5, AR-H).
Analyse f.
Berechnet für C35H 20 : C 86,15; H 9,25;
gefunden : C 86,2o; H 9,19.
Beispiel 3
3,4,7a-Trimethylandrosta-3,5-dien-17ß-ol
Eine Lösung von 1,5 g (4,75 mMol) 4,7a-Dimethyl -17ß-409842/1104
hydroxyandrost-4-en-3-on in einem Gemisch aus 5o ml Äther und 3o ml Tetrahydrofuran wurde mit 3o ml 1,6m ätherischem Methyllithium behandelt. Nach 1,5 Stunden wurde das Gemisch auf eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Benzol verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 3,4,7a-Trimethylandrost-4-ren-3,17ß~diol als glasartige Substanz erhalten wurde. Dieses Material wurde in 25o ml Aceton gelöst, mit 15 ml einer loÄigen wässrigen SaIζsäurelösung behandelt und o,5 Stunden bei seiner Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde im Benzol gelöst, die Benzollösung wurdemit Wasser gewaschen,über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentrier*. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silikagelsäule (6o g) unter Elution mit CgH^-5^ Aceton und Kristallisation aus wässrigem Aceton gereinigt, wobei 3,4,7i-Trimethylandrosta-3,5~dien-17ß~ol mit einem Schmelzpunkt von 155 bis l6o°C erhalten wurde. Die Verbindung zeigte die folgenden weiteren Daten: IR (KBr) 348o, l63o(w) cm"1; UV (EtOH) 236 (e 18 300), 243 nm (e 18 900);
!Bet X
NMR (CDCl ) 5 ο,79 (S, C^-H ) , o,92 (d, J=Hz, C7a-CH3), o,93 (S, C9-Hz), 1,77 (S, C3-CH3, C4-CH3), 5,59 (d,l, J=5 Hz, C6-H).
Analyse:
Berechnet für C22H34O : C 84,o2; H lo,9o;
gefunden : C 83,45; H lo,99.
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Beispiel 4
3-Chlor-7a-methylandro3ta-3, 5-dien-17ß-ol-acetat
4.,4 g (12,7 Mol) 7a-Methyltestosteronacetat in 25 ml Essigsäure wurden mit 2 ml Phosphortrichlorid behandelt. Nach 18 Stunden wurde der Peststoff abfiltriert und aus Aceton kristallisiert, wobei l,o g (21,6$) 3-Chlor-7amethylandrosta-3,5-dien-17ß-ol-acetat mit einem Schmelzpunkt von 178 bis l8o°C erhalten wurde.
Analyse:
Berechnet für C22H ClO3: C 72,79; H 8,61; Cl 9,78;
gefunden : C 72,60; H 8,68; Cl 9,75.
Beispiel 5
3,7a,17a-Trimethylandrosta-3,5-dien-17ß-ol
Eine Lösung von 1,4 g (4,7 mMol) 3,7a-Dimethylandrosta-3,5-dien-17-on wurde mit 15 ml ätherischem 1,6 m Methyllithium erhitzt. Nach einer Stunde wurde das Gemisch auf eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Benzol verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, Der Rückstand wurde an Silikagel chromatographiert und aus wässrigem Aceton kristallisiert, wobei 0,8 g (54,23») 3,7<x,17a-Trimethylandrosta-3,5-dien-17ß-ol mit einem Schmelzpunkt von II8 bis 121°C erhalten wurden. Die so erhaltene Verbindung zeigte die folgenden weiteren Daten: IR (KBr) 3 360, I620 (w) cm"1;
UV (EtOH) 232 (e 23 2oo), 238 (e 24 5oo), 248 nm
ßl ei X
(e 15 700);
NMR (CDCl ) δ ο,78 (l/2d, C7a-CH ), 0,88 (S, C17-CH3),
1,72 (S, C3-CH3), 5,26 (d, 1, J=5 Hz, C6-H), 5,67 (S, 1,
q,-H).
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Analyse:
Berechnet für C 2H .0 : C 84,o2; H lo,9o;
gefunden : C 83,5*1; H Io,96.
Beispiel 6 7a-Methylandrosta-3,5-dien-llß,17ß-diol
Eine Suspension von lo,5 g C 3*1,4 mMol) 7<t-Methylandrosta-4-en-3,ll,17-trion wurde unter Rühren mit 3, ο g Lithiumaluminiumhydrid in loo ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 18 Stunden wurde überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch vorsichtigen Zusatz von Wasser zersetzt. Magnesiumsulfat wurde zugesetzt, die unlöslichen Salze wurden abfiltriert und die Lösung wurde unter Vakuum zur Trockne destilliert. Das resultierende Triol wurde in einem Gemisch aus 5oo ml Aceton und 5o ml einer lo?igen Salzsäurelösung aufgelöst und die Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde konzentriert, mit Wasser verdünnt und der resultierende Peststoff wurde filtriert und aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei Jn-Methylandrosta-3,5-dien-llß,17ß-diol mit einem Schmelzpunkt von 178 bis l8o°C erhalten wurde. Die Verbindung zeigte folgende weitere Daten:
IR (KBr) 3 44o, I65o (m) cm"1;
UV QV (EtOH) 229 (e 18 700), 236 (e 2o 9oo), 245 (e 13 9oo);
IflcLX „
NMR (CDCl3) δ ο,86 (d, J-6,5 Hz, C7a-CH3), I,o3 (S, CQ-H ), 1,26 (S, C9-H3), 5,32 (d, 1, J=4Hz, C6-H), 5,69-5,85 (m, 1 C-H), 5,99 (d, 1, J=IOHz, C4-H).
Analyse:
Berechnet für c 2o H3202*iH20 : C 77»°8' H 9,87; gefunden : C 77,21; H 9,86.
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Beispiel 7
-T^:-me thy landrosta-3,5~dien-17ß-ol
Eine Lösung von 3 g (8,29 mMol) 3-Chlor-7i-methylandrosta-3,5-dien-17ß-ol-acetat in loo ml Methanol und Io ml einer lo^igen wässrigen NaOH-Lösung wurden vier Stunden bei der Rückflußtemperatur erhitzt und in Eiswasser gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und zweimal aus einer wässrigen Acetonlösung umkristallisiert, wobei 1,2 g ( 45,2?) 3~Chlor-7a-methylandrosta-3,5-dien-17ß-ol mit einem Schmelzpunkt von 178 bis l8o°C erhalten wurden.
Berechnet für C2oH ClO: C 74,84; H 9,11; Cl 11,06;
Analyse:
Berechne'
gefunden : C 74,47; H 9,22; Cl lo,7o.
Beispiel 8 7ß-Methylandrosta-3,5-dien-llß,17ß-diol.
Eine Suspension von l,o g Lithiumaluminiumhydrid in 3oo ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren mit 3 »4 g (lo,8 mMol) 7ß-Methylandrost-4-en-3,ll,17-trion versetzt. Nach 18 Stunden bei Raumtemperatur wurde überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch vorsichtigen Zusatz von Wasser zersetzt. Das Magnesiumsulfat wurde zugesetzt, die Salze wurden abfiltriert und die Lösung wurde unter Vakuum zur Trockne destilliert. Das resultierende Triol wurde in einem Gemisch aus 4oo ml Aceton und 3o , ml einer !obigen wässrigen Salzsäurelösung unter Erhitzen unter Rückfluß dehydratisiert. Nach 3o Minuten wurde die Lösung kon-
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zentriert, auf Wasser gegossen und die Peststoffe wurden abfiltriert. Das so erhaltene rohe Dien wurde an einer Silikagelsäule unter Elution mit einem Gemisch aus Benzol und 15£ Aceton chromatographiert. Das Eluat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äther-Hexan kristallisiert, wobei 7ß-Methylandrosta-3,5-dien-llß,17ß-diol mit einem Schmelzpunkt von
, ο ,-XZers.)
135 bis 145 C'erhalten wurden. Die so erhaltene Verbindung zeigte die folgenden weiteren Daten: IR (KBr) 3 59o, 3 42o, 1645 (w) cm"1;
UV ov (EtOH) 223 (e 17 4oo, 236 (e 19 7oo), 244 nm (e 13 600) NMR (CDCl3) 6 l,o5 (S, C18-H3), 1,13 (jjd, Czß-CHz), 1,17 (s, C19-H3), 5,19 (d, 1, J=4,5Hz, CgH), 5,68-5,84 (m, 1, C-H), 5,98 (ABXq, 1, JAB=IOHz, JBX=I,5 Hz:? C2J-H).
Analyse:
Berechnet für C H, 0o : C 79,42; H Ιο,οο;
29 J>o ά
gefunden : C 78,93; H lo,3o.
Beispiel 9 7a-Methylandrosta-3,5-dien-17ß-ol
Eine Suspension von 1,1 g Lithiumaluminiumhydrid in I50 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren mit einer Lösung von 7a-Methyltestosteron versetzt. .Nach l8 Stunden wurde überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch vorsichtigen Zusatz von Wasser zersetzt, Magnesiumsulfat wurde zugesetzt die Salze wurden filtriert und das Piltrat wurde unter Vakuum zur Trockne destilliert. Der Rückstand wurde in 5oo ml Aceton gelöst, mit 50 nil einer !oxigen wässrigen Salzsäurelösung verdünnt und die Lösung wurde 3o Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde konzentriert
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und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen^ getrocknet und aus wässrigem Aceton umkristallisiert, wobei 7<x-Methylandrosta-3,5-dien-17ß-ol mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 144°C erhalten wurde. Die so erhaltene Verbindung zeigte die folgenden weiteren Daten: IR (KBr) 334o, 1645 (w) cm"1;
UVmaY (EtOH) 223 (e 19 4oo), 236 (ε 21 2oo) 244 nm (e 13 6oo) NMR (CDCl3) δ ο,78 (S, C18-H3), ο,88 (|d, C7<x-CH ), 0,98 (S, C19-H3), 5,35 (d, 1, J=5Hz, C6-H), 5,53-5,72 (m, 1, C3-H), 5,92 (4, 1, J=IOHz, C^-H).
Analyse:
Berechnet für C30H 0 : C 83,86; H Io,56;
gefunden : C 83,66; H lo,57-
Beispiel Io 7ß-Methylandrosta-3,5-dien-17ß-ol
Eine Lösung von 3»o2 g (Io mMol) 7ß-Methyltestosteron in loo ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren einer Suspension von o,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 2oo ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid vorsichtig mit Wasser zersetzt. Die anorganischen Salze wurden abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert^ wobei 7ß-Methylandrost-4-en-3,17ß-diol als viskose Flüssigkeit erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde in 45o ml Aceton gelöst, mit einer lojSigen wässrigen Salzsäurelösung behandelt und eine Stunde bei seiner Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, mit Wasser verdünnt und der gebildete Feststoff
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wurde abfiltriert, in Benzol gelöst und durch Chromatographie an einer Silikagelsäule gereinigt. Die Konzentration des Eluats und die Kristallisation aus wässrigem Aceton ergaben 7ß-Methylandrosta-3,5~dien-17ß-ol mit einem Schmelzpunkt von 159 bis l62°C. Die so erhaltene Verbindung zeigte die folgenden Spektraleigenschften: IR (KBr) 342o, l65o (w), Io5o, 865 cm"1; . UVmax (EtOH) 227 (e 2o 9oo), 235 (e 23 4oo), 243 nm (e 15 3oo);
NMR (CDCl3) δ ο,79 (S, C18-H3), ο,92 (S, C19-H3), I,o3 (d, J=7Hz,C7ß-CH3), 5,19 (d, 1, J=3Hz, C5-H)1 5,63-5,82 (m, 1, C3-H), 5,97 (D, J=IOHz, C4-H).
Analyse:
Berechnet für C30H 0 : C 83,86; H lo,56;
gefunden : C 84,o3; H lo,7o.
Beispiel 11
3 >7a-Dimethylandrosta-3,5-dien-llß,17ß-diol
Ein Gemisch aus 8,2 g (25,8 mMol) llß, 17ß-Dihydroxy-7amethyltestosteron in Tetrahydrofuran wurde mit 12o ml ätherischem 1/6 m Methyllithium behandelt. Nach 4 .Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf wässriges Ammoniumchlorid gegossen und mit Benzol versetzt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen,über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das resultierende Triol wurde in einem Gemisch aus 5o ml Aceton und 5o ml einer lojtigen wässrigen Salzsäurelösung durch einstündiges Erhitzen unter Rückfluß dehydratisiert. Die resultierende Lösung wurde konzentriert und mit Wasser verdünnt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und durch Chromatographie an einer Silikagelsäule unter Elution mit einem Gemisch aus
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Benzol und lo$ Aceton gereinigt. Das Eluat wurde im Vakuum zur Trockne konzentriert und der Rückstand wurde aus wässrigem Aceton kristallisiert wobei 3,7a-Dimethylandrosta-395-dien-llß,17ß-diol mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 2o3 C erhalten wurde. Die so erhaltene Verbindung zeigte die folgenden weiteren Daten: IR (KBr) 3 51Io, 3 48o, 1625;
ÜVmax (£fcOH) 232 (e 22 loo), 238 (ε 23 9oo), 248 nm (15 600); NMR (CDGl3) δ ο,82 (d, J.=6,5 Hz, C7a-CH ), loo (S, C^- H3), 1,22 (S, C9-H3), 1,73 (S, C3-CH3), 5,13 (d, 1, J=^H3, C6-H), 5,63 (S, 1, C4-H).
Analyse:
Berechnet für C 21H32°2 : C 79'7°> H 10J1^J gefunden : C 80,o2; H lo,4l.
Beispiel 12
la,3,7a-Trimethylandrosta-3,5-dien-17ß-ol
Eine Lösung von 1,7 g (5>38 mMol) la,7fx-Dimethy!testosteron in 130 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren mit 2o ml ätherischem 1,85 1 Methyllithium behandelt. Nach 3o Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid gegossen, mit Äther verdünnt und die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das so erhaltene Diol wurde 1 Stunde in einem Gemisch aus 25o ml Aceton und 5o ml einer lo^igen wässrigen Salzsäurelösung unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, in Wasser gegossen und filtriert. Das so erhaltene rohe Dien wurde an einer Silikagelsäule (60 g) unter Elution mit einem Gemisch aus Benzol, das 5% Aceton enthielt, chromatographiert. Das Eluat wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt und aus wässrigem Aceton kristallisiert, wobei
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ο,8 g (47,3$) la,3,7a^Trimethylandrosta-3,5-dien-17ß-ol mit einem Schmelzpunkt von l6l bis l65°C erhalten wurden.
Die so erhaltene Verbindung zeigte die folgenden weiteren Daten:
IR (KBr) 348o, I630 (w) cm"1;
UV„OV (EtOH) 232 (e 23 3oo), 238 (e 25 000), 247 nm
Iu el X
(e 16 000);
NMR (CDCl3) δ ο,78 (S, C18-H ), ο,88 (|d, C^-CH^), 1,73 (S, C3-CH3), 3,67-5,28 (d, 1, J=5Hz, C6-H), 5,68 (S, 1,
Analyse:
Berechnet für C2„H .0 : C 84,o2; H lo,9o;
gefunden : C 83,96; H 11,13.
Beispiel 13
7a,17tt-Dimethylandrosta-3,5-dien-17-ol
Eine Lösung von 2,84 g (Io mMol) 7a-Methylandrosta-3,5-dien-17-on in einem Gemisch aus loo ml Äther und 5& ml Tetrahydrofuran wurde mit 4o ml ätherischem 1,6 m Methyllithium behandelt. Nach einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigtes wässriges Ammoniumsulfat gegossen, mit Benzol verdünnt und die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und durch Chromatographie an einer Silikagelsäule gereinigt. Das Eluat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und aus Benzol kristallisiert. Das so erhaltene 71»17i-Dimethylandrosta-3,5-dien-17ß-ol zeigte die folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt 145 bis 147°C·.
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IR (KBr) 342ο, 1645 (w), 1625 (2); 115ο, 86ο cm"1; UV ν (EtOH) 228 (eii\ 6οο) 236 (e 15 9οο), 244 nm
(e Io 6oo3;
NMR (CDCl ) δ ο,78 (| d, CTa-CH3), 0.9l (S18-H), l,ol (S, C19-H3), 1,23 (S, C17-CH3), 5,41 (d, C6-H), 5,6o -5,78 (m, C3-H), 5,98 (d, C11-H).
Analyse:
Berechnet für C21H 0: C 83,94; H Ιο,73;
gefunden : C 83,76; H Ιο,91.
Beispiel 14
7a-Methyl-3-phenylandrosta-3 > 5~dien-17ß-ol
Eine Lösung von 3,8 g (12,6 mMol) Ja-Methy!testosteron in einem Gemisch aus looml Äther und 50 ml Tetrahydrofuran wurde mit 2ο ml 3m ätherischem Phenylmagnesiumchlorid (60 mMol) behandelt. Nach zwei Stunden wurde das Gemisch auf ein Gemisch aus Eis ? Wasser und konzentrierter Salzsäure gegossen und mit Äther verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei 7<x-Methyl-3-phenylandrost-4-en-3,17ß-diol als Feststoff erhalten wurde. DieserRückstand wurde in Aceton gelöst, mit einer lo^igen wässrigen Salzsäurelösung verdünnt und etwa 30 Minuten am Dampfbad unter Sieden erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet* filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei ein Peststoff erhalten wurde, der durch Auflösen in Benzol und Chromatographie an einer Silikagelsäule gereinigt wurde. Das Eluat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und aus einer wässrigen Acetonlösung kristallisiert^
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wobei 7ft-Methyl-3-phenylandrosta-3,5-dien-17ß-ol mit den folgenden Eigenschaften erhalten wurde:
IR (KBr) 3^6o, 16M0 (w), 1595 Cw)5 755, 69o cm"1; ov (EtOH) 22o (e Ip 2oo), 228 (e Io 9oo) , 23*i nm
ITl 3-X
(e 9 5oo);
NMR (CDCl3) δ o,8o (S1 C18-H3), o,93 (§d, C7a-CH ), I,o3 (S, C19-H3), 5,60 (d, C6-H), 6,ll7 (s, C4-H)5 7,17-7,65 (m, Ar-H5).
Berechnet.für C26H ^O: C 86,13; H
Analyse:
Berechne
gefunden : C 85,85; H
Beispiel 15
3-Butyl-7a-methylandrosta-3,5-dien-17ß-ol
Eine Lösung von 2,Mg (7,95 mMol) Ja-Methy!testosteron in 150 ml Tetrahydrofuran wurde mit 4o ml einer Lösung von Buty!lithium in Hexan behandelt. Nach einer Stunde wurde das Gemisch auf eine wässrige Ammoniumchloridlosung gegossen und mit Äther verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das so erhaltene rohe Diol wurde durch Erhitzen in 2p ) ml Aceton und 2o ml einer lojSigen wässrigen Salzsäurelösung unter Rückfluß dehydratisiert. Die Lösung wurde konzentriert, in Wasser gegossen und filtriert. Das rohe Dien wurde an einer Silikagelsäule (5o g) unter Elution mit einer Benzol-5% Acetonlösung chromatographiert. Das Eluat wurde zur Trockne eingedampft und aus wässrigem'Aceton kristallisiert, wobei l,o g (37,9%) 3-Butyl-7t-methylandrosta-3,5-dien-17ß-ol mit den folgenden Eigenschaften erhalten wurden:
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Schmelzpunkt 121 bis 124°C;
IR (KBr) 3470, I650 (ν;), l62o (w) cm"1; UV „ (EtOH) 233 (e 23 2oo), 242 (e 25 1IOo), 249 nm
(e 16 5oo);
NMR (CDCl3) δ ο,78 (S, C18-H3), ο,89 (§d, C7a-CH3), o,95
(S, C19-H3), 5,78 (d, 1, J=5Hz, C6-H), 5,67 (S, 1, C4-H).
Analyse;
Berechnet für C34H gO : C 84,15; H 11,18;
gefunden : C 84,39; H 11,42.
Beispiel l6
3,7ß-Dimethylandrosta-3,5-dien-17ß-ol
Eine Lösung von 4,53 g (15 mMol) 17ß-Methyltestosteron in einem Gemisch aus 2oo ml Äther und 125 ml Tetrahydrofuran wurdemit 41 ml ätherischem 1,6 m Methyllithium behandelt. Nach 3o-minütigem Stehen wurde das Gemisch in eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äther verdünnt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äther gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden erneut mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 3>7ß-Dimethylandrost-4-en-3,17ß-diol als gelbe; viskose Flüssigkeit erhalten wurde. Dieses Material wurde in 5oo ml Aceton gelöst, mit 5o ml einer lo^igen wässrigen Salzsäurelösung behandelt und eine Stunde bei seiner Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen,über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Holzkohle behandelt, filtriert und unter Vakuum konzen-
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triert, wobei ein orangefarbene Flüssigkeit erhalten wurde, die in Benzol gelöst wurde und durch Chromatographie an einer Silikagelsäule gereinigt wurde. Das Eluat wurde zur Trockne eingedampft und aus wässrigem Aceton umkristallisiert, wobei 3,7ß-Dimethylandrosta-3s5-dien-17ß-ol mit den folgenden Eigenschaften erhalten wurde: Schmelzpunkt 132-bis 134°C;
IR (KBr) 334o, 1635 (w), Io55, 885 cm"1; UV „v (EtOH) 231 (e 22 800)', 238 (e 25 2oo), 247 nm
(e 16 7oo);
NMR (CDCl3) δ ο,78 (s, C18-H3), o,9o (d, C19-H3), IpI (d, C7ß-CH3), 1,73 (s, C3-CH3), 5,lo (d, C5-H), 5,73 \.s, υ 1.-ti; .
Berechnet für C31H O: C 83,91J; H lo,73;
Analyse:
Berechne
gefunden : C 84,o7; H lo,87.
Beispiel 17
3,7oc-Dimethylandrosta-3 »5-dien-17-on
Eine Lösung von 4,ο g (13»3 mMol) 397i-Dimethylandrosta-3,5-dien-17ß-ol in einem Gemisch aus 2o ml Benzol und 2o ml Dimethylsulfoxid, das Ί*° ml Pyridin und o,5 ml Trifluoressigsäure enthielt, wurde mit 8,35 g Dicyclohexylcarbodiimid behandelt und 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit loo ml Sthylacetat verdünnt und mit 5,5 g Oxalsäure in 22 ml Methanol behandelt. Nach 15 Minuten wurde der Peststoff abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Das vereinigtet Piltrat und die Waschlauge wurde mit Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silikagelsäule gereinigt, das Eluat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus einer
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wässrigen Acetonlösung umkristallisiert, wobei 3,7a-Dimethylandrosta-3,5-dien-17-on mit den folgenden Eigenschaften erhalten wurde:
Schmelzpunkt 149 bis 152°C;
IR (KBr) 173o, I630 Cw) cm"1;
UVmax (Me0H) 232 (e 22 2oo), 238 (e 23 5oo), 247 (e 15 7oo); NMR (CDCl ) δ ο,89 (d, J=7Hz, 07CC-CH-) , o,92 (s, C gr-H ) , o,98 (s, C19-H3), 1,74 (s, C3-CH3), 5,33 (d, 1, J=5 HZ, C6-H), 5,73 (s, 1, C14-H).
Analyse:
Berechnet für C23H 0: C 84,51; H Ιο,13;
gefunden : C 84,28; H Ιο,3ο.
Beispiel 18 3,7ft~Dimethylandrosta-3,5-dien-17ß-ol
Eine Lösung von 6,o4 g (2o mMöl) 7<x-Methyltestosteron in einer Gemisch aus 15o ml Tetrahydrofuran und 2oo ml Äther wurde mit 7o ml einer ätherischen 1,6 m Methyllithiumlösung behandelt.. Nach 3o Minuten wurde das Gemisch in eine gesättigte Ammoniumchloridlosung gegossen und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlosung gewaschen, getrocknet und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in 5oo ml Aceton, welches mit einer Io5iigen wässrigen Salzsäure lösung verdünnt war, gelöst und eine Stunde bei seiner Rückflufötemperatur erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an einer Silikagelsäule (2oo g ) unter Elution mit einem Gemisch aus Benzol und 5% Aceton chromatographiert. Das Eluat wurde zur Trockne eingedampft und aus wässrigem Aceton
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umkristallisiert, wobei 3,7<x-Bimethylandrosta-3,5-dien-17ß-ol, mit den folgenden Eigenschaften erhalten wurde: Schmelzpunkt 162 bis 166°C;
IR (KBr) 35oo, I630 (w) cm"1;
UVmax <Et0H> 232 (e 21 800),238 (e 24 000), 247 (e 15 4oo); NMR (CDCl3J δ ο,78 (s, 3, C18-H3), 0,88 (|d, 07Ct-CH3), o,97 (s, C19-H3), 1,73 (s, C3-CH3), 5,32 (d, 1, J=4,5Hz, C6-H), 5,73 (s, 1, C4-H).
Analyse:
Berechnet für C31H32O: C 83,94; H lo,73;
gefunden : C 83,96; H lo,79.
Beispiel 19 la>7ß-Dimethylandrosta-3>5-aien-17ß-ol
Eine Lösung von 1,5 g (4,75 mMol) la,7ß-Dimethyltestosteron in 9o ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid .in 2oo ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 18-stündigem Stehen wurde Wasser dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die Salze wurden abfiltriert, das Piltrat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Erhitzen in 3oo ml Aceton, welches 5o ml einer loiigen wässrigen Salzääurelösung enthielt, unter Rückfluß dehydratisiert. Die Lösung wurde konzentriert, mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Peststoff wurde durch Chromatographie an Silikagel (5o g),wobei mit einem Gemisch aus Benzol und 5% Aceton eluiert wurde, gereinigt. Das Eluat wurde zur Trockne eingedampft und aus wässrigem Aceton kristallisiert, wobei la,7ß-Dimethylandrosta-3j5-dien-17ß-ol mit den folgenden Eigenschaften erhalten wurde: . Schmelzpunkt 148 bis 15o°C;
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IR (KBr) 336ο, 1645 (w) cm"1;
UV ov (EtOH) 229 (e 2o 900), 237 (e 23 2oo), 246 nm
3TIcL X
(e 15 2oo);
NMR (CDCl3) δ ο,68 (|d, C7ß-CH ), ο,79 (s, C18-H3), 0,98 (s, C19-H3), I,o7 (|d, Cl0-CH3), 5,23 (d, 1. J=3 Hz, C6-H), 5,37-5,62 (m, 1, C3-H), 5,87 (ABX, 1, JAB=9Hz, JBX= 3Hz, C1J-H).
Beispiel 2o
3, 7ct-Dimethy l-17ß- (2' -tetrahydropyrany loxy) -androst a-3,5~ dien .
Einer Lösung von 3,7a-Dimethyl-androsta-3,5-dien-17ß-ol in 2,3-Dihydropyran wurde Phosphoroxychlorid zugesetzt.
Nach 72-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die .mit Äther
Lösung'verdünnt, mit wässrigem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Die Kristallisation des Rückstandes aus Hexan ergab 3,7a-Dimethyl-17ß-(2'-tetrahydropyrany loxy)-androsta-3,5-dien.
Beispiel 21
13-Äthy1-3,7a-dimethylgona-3,5-dien-17ß-ol-acetat
Eine Tetrahydrofuranlösung von 13-Ä'thyl-17ß-hydroxy-7amethyl-4-gonen-3~on wurde bei 00C mit ätherischem Methyllithium versetzt. Das Eisbad wurde entfernt und das Rühren wurde weitere 4 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf eine wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Die ätherische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Essigsäureanhydrid und Pyridin über Nacht gerührt,
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um die 17-Hydroxygruppe zu acylieren. Das Gemisch wurde partiell destilliert und anschließend mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf 00C abgeschreckt. Phosphoroxychlorid und Triäthylamin wurden zugesetzt, wobei sich sofort ein Niederschlag bildete. Nach 3o Minuten wurde die Suspension filtriert, die ätherische Lösung mit Wasser und Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Silikagelsäule chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid eluiert wurde. Das Eluat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus wässrigem Aceton umkristallisiert, wobei 13-Äthyl-337a-dimethylgona-3j5-dien-17ßol-acetat erhalten wurde.
Beispiel 22
13-Äthyl-7cc-niethy lgona-3,5-dien-17ft-ol
Eine Tetrahydr of uranlö sung von 13-Äthyl-17ß-hydroxy-7ctmethyl-4-gonen-3-on wurde bei Raumtemperatur unter Rühren einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 5 Stunden wurde eine wässrige Lösung von Natrxumkaliumtartrat langsam zugesetzt und die Salze wurden abfiltriert. Das organische Filtrat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, erneut über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der resultierende Rückstand wurde in einem Gemisch aus Aceton und wässriger lo%iger Salzsäure gelöst und eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Konzentrieren der Lösung wurde sie mit Wasser ver-
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dünnt und der Feststoff wurde abfiltriert. Das so erhaltene rohe Dien wurde aus wässrigem Aceton umkristallisiert, wobei 13-Äthyl-7a-methylgona~3,5-dien-17ß-ol erhalten wurde.
Beispiel 23
13-A* thyl-7tt-methy lgona-3 , 5~dien-17ß-ol-propionat
Eine Lösung von 13-A'thy l-7a-me thy lgona-3,5~dien-17ß-ol wurde über Nacht mit Propionsäureanhydrid und Pyridin gerührt. Die Lösung wurde auf Eiswasser gegossen und filtriert. Der Peststoff wurde an einer Silikagelsäule chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid eluiert wurde. Das Eluat wurde zur Trockne eingedampft und aus wässrigem Aceton umkristallisiert, wobei 13-Äthyl-7ar.methylgona-3,5-dien-17ß-ol-propionat erhalten wurde.
Beispiel 2h
17ß-(l'-Methoxycyclohexyloxy)-3,7rt-dimethylandrosta-3>5— dien
Die Verbindung, 3s7tt-Dimethylandrosta-3,5-dien-17ß-ol wurde in wasserfreiem Dioxan gelöst und mit Pyridin— p-toluolsulfonat und Gyclohexanonmethylenoläther behandelt. Das Rühren wurde drei Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde aus Pentan umkristallisiert, wobei 17ß-(1!-Methpxycyclohexyloxy)-3,7a-dimethylandrosta-3,5- · dien erhalten wurde.
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Beispiel 25 17ß-(lt-Cyclohexenyloxy)-3>7ft~diraeth?/landrosta-5»5-dien
Ein Gemisch aus 3»7tt-Dimethylandrosta-3,5-dien-17ß-ol Cyclohexanonmethylenoläther, p-Toluolsulfonsäure und Dimethylformamid wurde eine Stunde bei seiner Rückflußtemperatur erhitzt. Den während der Reaktion gebildeten Alkohol ließ man abdestillieren. Es wurde mit Pyridin versetzt und das verbleibende Lösungsmittel wurde vollständig unter Vakuum entfernt. Die Umkristalli sation des Rückstandes aus Pentan ergab 17ß-(lf-Cyclohexenyloxy) -3,7a-dimethylandrosta-3,5~dien.
Beispiel 26 Herstellung einer Tablettenformulierung
looo Tabletten für die orale Verwendung, die jeweils 5 mg 13-Äthyl-3,7a-dimethylgona-335-dien-17ß-ol-acetat enthielten, wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
(a) 13-Äthyl-3,7a-dimethylgona-3J5-dien-17ß-ol-acetat 5
(b) Dicalciumphosphat 15o
(c) Methylcellulose, ü.S.P, (15 cps) 6,5
(d) Talk 2o
(e) Calciumstearat 2,5
Das 13-Äthyl-3,7a-dimethylgonö-3,5-dien-17ß-ol-acetat und das Dicalciumphosphat wurden gut vermischt, mit einer 7,5?igen wässrigen Lösung von Methylcellulose granuliert, durch ein Sieb mit der lichten Mäschenweite von 2,38 mm (No.8 screen) getrieben und sorgfältig getrocknet. Die getrockneten
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Granula wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,68 mm (No. 12 screen) getrieben, mit Talk und Calciumstearat gemischt und in Tabletten gepresst.
Beispiel 27 Herstellung einer Kapselformulierung
looo zweiteilige Hartgelatinekapseln für die orale Verwendung, von denen jede Io mg 3,7a-Dimethylöstra-3,5-dien-17ß-ol-acetat enthielt, wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
(a) 3,7a-Dimethylöstra-3,5-dien-17ßol-acetat Io
(b) Lactose, U.S.P. loo
(c) Stärke, U.S.P. Io
(d) Talk, U.S.P. . 5
(e) Calciumstearat 1
Die feingepulverten Materialien wurden bis sie gleichförmig dispergiert waren, gemischt und in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt.
Auf ähnliche Weise können aus einem Stück bestehende Weichgelatinekapseln hergestellt werden, wobei die vorstehend genannte Formulierung granuliert oder als Preßling· in die Umlaufform oder Plattenform in der die Kapsel gebildet wird, eingefüllt oder direkt einpreßt werden kann. Alternativ können die vorstehend genannten Excipientien weggelassen werden und der Wirkstoff kann direkt als Pulver in die Kapsel eingefüllt werden.
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Beispiel 28 Herstellung einer parenteral injizierbaren Lösung
Eine sterile wässrige Suspension, die zur Injektion geeignet ist, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
(a) 7a-Methylandrosta-3,5-dien-17ß-ol 1
(b) Polyäthylenglykol 4ooo, U.S.P. 3
(c) Natriumchlorid o,9
(d) Polyoxyäthylen-Derivate von Sorbitanmonooleat (TWEEN 8o) U.S.P. o,4
(e) Natriummetabisulfxt o,l
(f) Methylparaben, U.S.P. o,l8
(g) PropyIparaben, U.S.P. o,o2 (h) Wasser zur Injektion, auf loo ml
Die Parabene, Natriummetabisulfit und Natriumchlorid wurden in etwa der Hälfte des Volumens des zur Injektion bestimmten Wassers unter Rühren bei 8o°C gelöst. Die Lösung wurde auf unter 4o°C gekühlt und der Wirkstoff, und danach das Polyäthylenglykol 4ooo und die Polyoxyäthylen^-Derivate von Sorbitanmonooleat in dieser Lösung gelöst. Die gekühlte Lösung wurde mit dem Injektionswasser auf das Endvolumen eingestellt und anschließend durch sterile Filtration durch ein geeignetes Filter sterilisiert. Jeweils 1 ml der Lösung enthielt Io mg des Wirkstoffes.
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Beispiel 29 Herstellung einer Salbe
looo g einer Salbe für die topische Anwendung, die o,l/i 13-Äthyl-7<t-niethylgona-3i5-dien-17ß-ol enthielt, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
(a) 13-Äthyl-7<x-methylgona-3,5-dien-17ß-ol 1
(b) helles Paraffinöl 25o
(c) Lanolin 2oo
(d) weiße Vaseline ad looo
Das Lanolin, die weiße Vaseline und 2oo g des hellen Paraffinöls wurden verflüssigt und bei einer Temperatur von 43°C gehalten. Das Steroid wurde mit dem verbleibenden Paraffinöl gemischt und durch eine Kolloidmühle geleitet. Danach wurde das Gemisch in die Schmelze eingerührt. Man ließ die Schmelze unter fortgesetztem Rühren abkühlen bis sie erstarrte.
Beispiel 3o Herstellung einer intrauterinen Einrichtung
Ein Gemisch aus l,o g 13-Äthyl-7ot-methylgona-3,5-dien-17ß-ol und 18 g eines synthetischen Siliconpolymer-Kautschukes (Silastik, ;E>ow-CDEning Medical Silastic 382 elastomer) und 3 Tropfen Zinn -2-octanoat wurden gemischt und in eine torodiale Form gebracht. Die Form wurde 4 Stunden bei 4o°C getrocknet, gekühlt und die so hergestellten elastischen torodialen Ringe wurden aus dem überschüssigen Polymeren abgeschnitten. Ge-
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eignete Ringe, die einen äußeren Durchmesser von 65 mm und ein Gewicht von etwa l8 g aufweise^ können jeweils in dieser Art und Weise hergestellt werden. Gegebenenfalls können Füllstoff e^ wie amorphes Siliciumdioxid einer Korngröße von Io Mikron (Io micron size) in den Silicon-Kautschuk zur Regulierung der Geschwindigkeit und des Grades der Permeabilität der Diffusion eingearbeitet werden.
1OA

Claims (12)

Patentansprüche:
1. 7-Alkyl-3,5-ungesättigte Steroide der allgemeinen Formel
R3 R4
worin R-, R~, R1, und R1 jeweils ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest, R2 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Halogenphenylrest, einen Hydroxyphenylrest, einen Tolylrest oder einen Methoxyphenylrest, Rj- einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Rg einen Rest der Formeln -CHp-, -CHOH oder C=O, R17 ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6.Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkenylrest oder einen niederen Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkeninylrest oder einen niederen Alkadiinylrest mit 4 bis 6. Kohlenstoffatomen, Ro ein Wasserstoffatom, einen Acylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen 2-Tetrahydropyranylrest, einen Trimethylsilylrest, einen 1-Cycloalkenylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen 1-Methoxycycloalkylrest oder einen 1-Äthoxycycloalkylrest, wobei der Cycloalkylrest 5 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, oder die Reste R7 und ORn zusammen einen Oxorest oder ein cyclisches Acetal und Rq ein Wasserstoffatom, einen Methylrest
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oder einen Äthylrest bedeuten, wobei wenn R„ und R^0 Wasserstoffatome bedeuten, R., R„, R und R. alle nicht zur gleichen Zeit ein Wasserstoffatom bedeuten können.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rp der Formel einen Methylrest, Rj- einen ct-Methylrest und R7 ein Wasserstoffatom bedeuten.
3. 3,7ct-Dimethylöstra-3,5-dien-17ß-ol als Verbindung nach Anspruch 1.
^. 3,7<x-Dimethylöstra-3,5-dien-17ß-ol-acetät als Verbindung nach Anspruch 1.
5· 3*7a-Dimethylandrosta-3,5-dien-17ß-ol als Verbindung nach Anspruch 1.
6. 3»7ct-Dimethylgona-3,5-dien-17ß-ol als Verbindung nach Anspruch 1.
7. 13-Äthyl-7a-methylgona-3,5-dien-17ß-ol als Verbindung nach Anspruch 1.
8. Verfahren zur Herstellung eines 7-Alkyl-3,5-ungesättigten Steroide.s nach Anspruch 1, wobei R? der Formel ein Wasserstoff atom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende 7-Alkyl-A -3-hydroxysteroid oder das entsprechende 7-AlkylrA -3-hydroxysteroid in einem inerten Lösungsmittel löst, das Hydroxysteroid mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt und das dabei erhaltene 7-Alkyl-3j5-ungesättigte Steroid isoliert.
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9. Verfahren zur Herstellung eines 7-Alkyl-3,5-ungesättigten Steroides nach Anspruch 1, wobei Rp der Formel einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Halogenphenylrest, einen Hydroxyphenylrest, einen Tolylrest oder einen Methoxyphenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende 7-Alkyl-3-keto-A -steroid in einem wasserfreien Lösungsmittel löst, das Δ -Steroid mit einem organometallischen Reagens umsetzt, den dabei erhaltenen Allylalkohol-dehydratisiert und.das dabei erhaltene 7-Alkyl-3,5-ungesättigte Steroid isoliert.
10. Verfahren zur Herstellung eines 7-Alkyl-3~halo-3,5-ungesättigten Steroides nach Anspruch 1, wobei halo ein Brom- oder ein Chloratom bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
4 daß man das entsprechende 7-Alkyl-3-keto-A -steroid in
Ii einem inerten Lösungsmittel löst, das Δ -Steroid mit mindestens einem Äquivalent eines Halo-ZEnolisierungsmittels in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt und das resultierende 7~Alkyl-3-halo-3,5~steroid isoliert.
11. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem 7-Alkyl-3»5-ungesättigten Steroid nach Anspruch 1 als Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutischen Träger.
12. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 11 in Dosierungseinheit sform, dadurch gekennzeichnet, daß es einen pharmazeutischen Träger und von o,l mg bis 3,ο g, vorzugsweise von o,25 mg bis 5oo mg eines 7-Alkyl-3»5-ungesättigten Steroides nach Anspruch 1 als Wirkstoff enthält.
fi Für: Richardson/jMerrell Ine
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(Dr. H. 4/. Wolff) Rechtsanwalt
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