DE1593616A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von SteroidverbindungenInfo
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-
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Description
Dr.MPaHerBeÜ '
AUrtd Hoeppener
^r. Hans Joachim WeIfI Γ"
k Dt. Hans Chr. BeU I ■!->. -»-, """"I
FxMkfurt a.M.-H6ohrt I L·.'i t ΓΓχΠ I I
llfcio· 3136 49,3130 74 *** I
unsere Nr. 12 575 -
The Upjohn Company, Kalamazoo (Michigan,
Verfahren zur Herstellung von Steroidverb indungen
Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung von neuen 4»7a-Dimethyl-4-androstenen, 4 (α und ß), fi
7a-Dimethyl-5(a und ß)-androstanen, deren 2a-Methylderivaten
und 19-nor-Analogen.
Daa erfindungsgemässe Verfahren wird durch folgendes
Reaktionsschema veranschaulicht :
^ JL ■"
0098A9/1914
--- CH2CH2A
CHa
— 2 —
009849/19H
In obigem Schema bezeichnet i cc- oder ß-Bindungen oder
Gemische davon; die 4(5) -Kohlenstoffbindung kann eine
Einfach- oder Doppelbindung sein, unter der Massgabe, ■- dass in 5-Stellung kein Wasserstoff vorhanden ist, wenn
eine Doppelbindung vorliegt. In obigem Schema bedeuten R, R-. und Rp Wasserstoff oder Methylgruppen, R, einen
niedrigen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen einschliesslich, Z Wasserstoff, einen niedrigen Alkylrest
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen einschliesslich oder einen niedrigen Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis
12 Kohlenstoffatomen einschliesslich, Y eine Methylengruppe, Carbonylgruppe oder eine Gruppierung der Formel
/OZ ^.0Z
(>C\ oder (> Gi' )>
wobei Z die obige Bedeutung
besitzt, A Wasserstoff, einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen einschliesslich, Chlor, Brom
oder Trifluormethyl, das Symbol
den Thioketalrest der Formel
(CH0)-
(CH0)-
R° - CH.
in welcher η die Zahl 1 oder 2 und R Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet. In den 5-Thioketale betreffenden Beispielen ist
- 3-
009849/19U
das speziell verwendete Ketal das cyklische 3-(Aethylenmercapto
das auch als ein cyklisches 3-(Aethylendithioketal) bezeichnet wird. Der Einfachheit halber wird in vorliegender Beschreibung
jeweils von 3-Thioketal gesprochen.
Die erfindungsgemäss angestrebten Verbindungen werden
aus den bekannten 7a-Methyl-4-androstenen der Formel I erhalten,
die nach dem in J.Amer.Chem.Soc.81,4069 beschriebenen Verfahren synthetisiert werden können. Die entsprechenden
2a,7a-Dimethy!verbindungen (I) werden nach dem Verfahren
von U.S.Patent 2.923.720 hergestellt.
Die 4,7a-Dimethyl-^a,4,7a-Trimethyl- und 2a,4,7a,17a-Tetramethylverbindungen,
in welchen die Bindung in 4(5)-Stellung eine Doppelbindung ist, werden nach dem Verfahren
des kanadischen Patents 676,599 und des australischen Patents
4
244.970 hergestellt. Ein 3-Oxo- Δ -Steroid der Formel I wird mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd und einem Thiol in Gegenwart eines basischen Katalysators kondensiert,
244.970 hergestellt. Ein 3-Oxo- Δ -Steroid der Formel I wird mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd und einem Thiol in Gegenwart eines basischen Katalysators kondensiert,
4 wobei man das entsprechende 4-Organo thiomethyl-3-oxo-^ steroid
(I') erhält. Es ist nicht erforderlich,diese Verbindung
in kristalliner Form zu isolieren, da sie gewöhnlich in hoher Ausbeute gebildet wird, sodass das Gesamtprodukt
der Entschwefelung unterworfen werden kann, wobei man die verschiedenen 4-methylierten Verbindungen gemäss Formel II
erhält.
BAD 0RK3INAL
, -.. 009849/1914
Die Entschwefelung der Zwischenprodukte der Formel kann erfolgen, indem man eine lösung dieser Verbindung mit
Raney-Niekel geeigneter Reaktivität behandelt. Als bevorzugtes
Lösungsmittel dient Aceton, jedoch können auch andere Ketone wie Butan-2-on oder Cyclohexanon, entweder alleine,
oder verdünnt mit einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. einem niedrigen Alkanol mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen,
verwendet werden. Die Reaktivität des Raney-Nickels muss zunächst eingestellt werden, um eine Sättigung der 4,5-Doppelbindung
zu vermeiden, die bei Verwendung von hochaktivem Raney-Nickel eintreten kann. Gewöhnlich hergestelltes Raney-Nickel
kann einfach desaktiviert werden, indem man es im ketonischen Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, inldem die
Entschwefelung erfolgt, erhitzt, gegebenenfalls unter Anwendung eines schwachen Stickstoffstromes, der die Entfernung
von Wasserstoffgas aus dem Nickel erleichtert. Die Thiomethy!verbindung
I' wird dann der Suspension von desaktiviertem Raney-Nickel (gegebenenfalls unter Erwärmen) zugegeben,
und die Reaktion wird fortgesetzt, bis die Entschwefelung vollständig ist; dann wird da3 entsprechende 4,7a-Dimethyl-,
2a,4,7a-Trimethyl oder 2a,4,7a,17a-Tetramethyl-3-oxo- Δ. steroid
(II) isoliert, beispielsweise durch Abfiltrieren des Nickels und Eindampfen des Filtrates.
BAD
,,-, 009849/1914
Enthält die Thiomethylverbindung I1 eine leicht oxydierbare
Hydroxylgruppe, beispielsweise eine 17ß-Hydroxylgruppe,
80 empfiehlt es sich, diese Gruppe durch Bildung eines. Derivats, wie z.B. des Acetats oder Propionate vor der Entschwefelung
zu schützen, um partielle Oxydation der Hydroxylgruppe in eine Oxo-Gruppe, die bei gleichzeitiger Reduktion eines
Teils des ketonischen Lösungsmittels zum Alkohol unter der
katalytischen Wirkung des Raney-Nickels erfolgen kann, zu
vermeiden. Die Hydroxylgruppe kann nach der Entschwefelung wieder regeneriert werden, z.B. durch Hydrolyse des Esters
mit alkoholischem Alkali.
Andererseits können, falls veresterte Produkte gewünscht werden, Estergruppen einfach in die Thiomethylverbindung
eingeführt werden. So kann beispielsweise zur Herstellung
eines 4,7a-Dimethyl-, 2a,4,7ct-Trimethyl- oder
2a,4,7a,17a-Tetramethyl-testosteronesters (II) ein entsprechendes
4-Alkyl- oder Arylthiomethy!testosteron (I1)
in den entsprechenden Testosteronester I1 überführt werden,
welcher sodann mit Raney-Nickel behandelt wird unter Bildung
des gewünschten 4-Methyltestosteronesters (II). Zur Herstellung
von Produkten wie 4,7ot-Dimethyltestosteron (II), 2ct,4,7cE~Trimethyltestosteron (II) oder 2a,4,7cc,17a-Tetramethy!testosteron
(II) stellt Zinkstaub-Alkalimetallhydroxyd
BAD 0RK3INAL
009849/1914
ein geeignetes Reduktionsmittel dar.
Ein weiteres Verfahren zur Umwandlung der Verbindungen der Formel I in die entsprechenden 4-Alkylderivate (II) wird
im U.S. Patent No.5.070.612 beschrieben. Nach dem dort offenbarten
Verfahren werden Ausgangsmaterialien wie 7a-Methyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on (I), deren in 17a-Stellung
durch einen niedrigen aliphatischen Kohlenwasserstoff sub- .-λ
stituierte Derivate oder die 2oc-Methyl-Analogen mit einem
sekundären cyklischen Amin unter Bildung des 3-Enamins behandelt. Das so erhaltene 3-Enamin wird dann mit einem
Alkylierungsmittel umgesetzt, wobei man das 4-Alkyl-3-Enamin erhält. Diese Verbindung liefert bei der hydrolytischen
Entfernung der Enamingruppe die entsprechende 4-Alkyl-3-keto-Verbindung,
d.h. die 4-Alkyl-7a-methyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-ore (II), deren in 17a-Stellung durch niedrige
aliphatisch^ Kohlenwasserstoffe substituierte Derivate sowie die 2oc-Methyl-Analogen, die mit einem Acylierungsmittel, bei- *
spielsweise einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid einer organischen Carbonsäure mit insbesondere 1-12 Kohlenstoffatomen
einschliesslich verestert werden können unter Bildung der entsprechenden 17p-Ac-ylate.
Die Verbindungen der Formel II, in welchen in 4(5)-Steilung eine Doppelbindung vorliegt, können gemäss
7 -
r-.. 0098A9/19U . . bad
beschriebenen
folgend / Verfahren in die entsprechenden Verbindungen der
folgend / Verfahren in die entsprechenden Verbindungen der
Formeln III, IV, V, VI, VII und VIII überführt werden:
4
Zur Herstellung der ^ -3-Desoxyverbindungen der
Zur Herstellung der ^ -3-Desoxyverbindungen der
Formel IV werden die Verbindungen der Formel II zunächst in die entsprechende 3-Thioketalderivate (III) überführt,
und zwar nach dem in J.Amer.Chem.Soc.7_6, 1945 beschriebenen Verfahren, nämlich durch Umsetzung mit einem Alkandithiol
(z.B.Aethandithiol) in Gegenwart einer organischen Säure und eines starken Lewis-Säurekatalysators.(z.B. Bortrifluorid-Aetherat);
die Entschwefelung erfolgt durch Hydrierung der 3-Thioketalgruppe (III) (beispielsweise Natriummetall in
flüssigem Ammoniak oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines
wie
KatalysatorsARaney-Nickel) unter Bildung einer entsprechenden 3-Desoxyverbindung (IV), wie z.B. 4,7oc-Dimethyl-19-nor-17 β-hydroxy-4-andrο s t en.
KatalysatorsARaney-Nickel) unter Bildung einer entsprechenden 3-Desoxyverbindung (IV), wie z.B. 4,7oc-Dimethyl-19-nor-17 β-hydroxy-4-andrο s t en.
Die Oxydation der Verbindungen der Formeln II und IV, beispielsweise von 4,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on
(ll), 2a,4,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on
(II) und 4,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten (IV) mit Oxydationsmitteln wie Chromsäure,
Natriumdichromat, Kaliumdichromat oder dergleichen nach
an sich bekannten Verfahren führt zu 4t7a*-Dimethyl-19-nor-4-androsten-17-on
(V), 2a,4,7a-Trimethyl-4-androsten-3,17-dion(V."
SAD ORfGWAL
, , 009849/19U . .
bzw. 4,7a-Dimethyl-19-nor-4-androsten-17-on (V). Die 3-Ketone
der Formel ? können in die entsprechenden 3ß-Alkohole nach an sich bekannten Verfahren überführt werden, beispielsweise
durch Reduktion in kaltem Tetrahydrofuran (bei ca. +5 C bis ca. -15 C) mit Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid.
Die 4,7a-Dimethyl (und 2a,4,7a-Trimethyl-3,17-diketo-4-
androstene der Formel V müssen vor der Bildung der entspre- λ
chenden 17oc-Alkinyl und -halogenalkinyl-Derivate (VI) zunächst
in die entsprechenden 3-Enamine, 3-Ketale oder 3-Enoläther
überführt werden, um die 3-Ketofunktion vor der Reduktion zu schützen. Die Bildung von 3-Enaminen kann nach den Vorschriften
von U.S.Patent No. 2.781.343 erfolgen, nämlich durch Umsetzung mit einem sekundären cyklischen Alkylenamin mit
5 bis 7 Ringatomen einschliesslich, wie z.B.Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, C-alkyl^substituierten Pyrrolidinen,
Piperidinen und Morpholinen wie 2,4-Dimethylpyrrolidin,
3-Propylpiperidin, 2-Methylpyrrolidin, 3,4-Dimethylpyrrolidin, ^
3-Aethylpyrrolidin, 3-Isopropylpyrrolidin, 3»3-Dimethylpyrrolidin,
2-Methylmorpholin, 3-Methylmorpholin und dergleichen.
Pyrrolidin wird zur Enaminbildung bevorzugt.
Das 3-Enamin wird zweckmässig hergestellt, indem man die 4,7o-Dimethyl (und 2a,4,7a-trimethyl)-4-androsten-3,17ß-dione
(V)und daa sekundäre cyklische Alkylenamin zu-
— 9 —
BAD
009849/19U ,-^
sammen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise
eines niedrigen Alkanols wie Methanol, Aethanol oder dergleichen, erwärmt. Das 3-Enamin scheidet sich gewöhnlich
aus dem Reaktionsgemisch ab, wird isoliert und kurz getrocknet, ehe es ohne weitere Reinigung in der nächsten
Verfahrensstufe eingesetzt wird.
Die 3-Enamine der 4,7a-Dimethyl (und 2a,4,7a-Trimethyl)-4-androsten-3,17-dione
(V) werden dann mit einem Alkalimetallderivat, beispielsweise dem Lithium-, Natrium- oder Kaliumderivat.des
entsprechenden Alkins umgesetzt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines wasserfreien inerten
Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Benzol
oder dergleichen. Die so erhaltenen 3-Enamine der 4,7a-Dimethyl( und 2a,4,7a-Trimethyl)-17a-alkinyltestosterone (VI)
werden im allgemeinen nicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert, sondern in situ zu den freien 4,7a-Dimethyl (und 2a,4,7oc-Trimethyl-17oc-alkinyltestosteronen(VI)
hydrolysiert, indem man sie mit einer wässrigen Lösung einer Base wie Natriumhydroxyd,
Kaliumhydroxyd oder dergleichen behandelt, nachdem zunächst das Reaktionsgemisch mit Wasser, Ammoniumchlorid oder dergleichen
zersetzt wurde.
Die 4,7a-Dimethyl (und 2a,4,7a-Trimethyl)-17a-alkinyl-
testosterone (VI) können, falls erwünscht, in an sich bekannter
- 10 -
009849/1914 ^,
Weise gereinigt werden, beispielsweise durch Chromatographieren, Umkristallisieren oder dergleichen.
Man kann die 4f7a-Dimethyl( und 2a,4,7a-Trimethyl)-17aalkinyltestosterone
(VI) auch erhalten, indem man die 3-Enamine der 4,7a-Dimethyl (und 2a,4>7a-Trimethyl)-4-androsten-3>17-dione
(V) mit dem entsprechenden Alkinylmagnesiumhalogenid umsetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines j
Lösungsmittels wie Dimethyläther, Tetrahydrofuran oder dergl.
Zweckmässigerweise wird das Grignard-Reagens in einem Ueberschuss
von 10 Mol pro Mol des 3-Enamins eingesetzt. Die 3-Enamine der 4,7a-Dimethyl (und 2a,4,7a-Trimethyl)-17aalkinyltestosterone
(Vl) werden gewöhnlich nicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert, sondern in situ zu den freien
4,7a-Dimethyl (und 2a,4,7a-Trimethyl-17a-alkinyltestosteronen
(VI) hydrolysiert.
Bei der Umwandlung der 4,7a-Dimethyl- (und 2a,4,7a-
Trimethyl)-5,17-diketo-4-androstene. (V) in die entsprechenden ™
17a-Alkinyl- und halogenalkinylderivate (Vl) können anstelle
der obigen 3-Enamine auch andere schützende Gruppen, beispielsweise
Ketalgruppen oder Enoläthergruppen zur Anwendung gelangen. Beider Behandlung eines 3-Ketals oder
3-Enoläthers einer Verbindung der Formel V mit einem Alkalimetallderivat, z.B. dem Lithium-, Natrium- oder Kalium-
- 11 -
0098A9/19U
derivat eines geeigneten Alkins oder Halogenalkine, erhält
man die entsprechenden ITa--.O&nylderivate, die nach Hydrolyse
die entsprechenden 3-Ketone der Formel VI ergeben. Verfahren zur Herstellung von 3-Ketalen und 3-Enoläthern von 3-Ketoverbindungen
der Androstanreihe und folgende Alkinylierung
oder Halogenalkinylierung sind in J.Chem.Soc.4995 (1962) beschrieben. '
™ Durch Oxydation der Verbindungen der Formel IV,
™ Durch Oxydation der Verbindungen der Formel IV,
z.B. von 4,7a-I)imethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten (IV)
mit Oxydationsmitteln wie Chromsäure, Natriumdichromat, Kaliumdichromat oder dergleichen erhält man nach an sich
bekannten Verfahren die entsprechenden 17-Ketone (V),
beispielsweise 4,7a-Dimethyl-19-nor-4-androsten-17-on (V).
bei denen
Bei den Verbindungen der Formel V /feine Sauerstofffunktion
in 3-Stellung fehlt, ist keine schützende Gruppe notwendig-f man kann dieisVerbindungen V daher direkt in
% die entsprechenden 17a-Alkinylverbindungen (Vl) überführen,
indem man mit dem Lithium, Natrium- oder Kaliumderivat des entsprechenden Alkins behandelt. So erhält man z.B. bei der
Umsetzung von 7a-Methyl-18-nor-4-androsten-17-on (V) mit Natriumacetylid das 4,7a-Dimethyl-19-nor~17ß-hydroxy-17aäthinyl-4-androsten
(Vl). ;
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009849/1914
Die Alkinylverbindungen der Formel VI können
leicht in 17a-Stellung selektiv reduziert werden (z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators),
wobei man die entsprechenden gesättigten Verbindungen der Formel VII erhält. Beispielsweise werden nach obigem Verfahren
4,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-äthinyl-4-androsten
und 4,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-
äthinyl-4-androsten-3-on (VI) in 4,7a-Dimethyl-19-nor- %
17a-hydroxy~17a-äthyl-4-androsten und 4,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-äthyl-4-androsten-3-on
(VII)überführt.
in Die 17-Ketone der Formel V können"die entsprechenden
17ß-Hydroxy-17a-alkylderivate VIII überführt werden durch
Behandlung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, z.B.
einem Grignard-Reagens oder einer Alkyiflithiumverbindung.
Beispielsweise kann man 4>7a-Dimethyl-19-nor-4-androsten-17-on
(V) durch Kochen am Rückfluss mit Methylmagnesium-
bromid in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Benzol- ä
Tetrahydrofuran) in das 4,7a,17a-Trimethyl-19-nor-17ßhydroxy-4-androsten
(VIII) überführen. Vor der Umwandlung der Verbindungen der Formel V (Y=>C = 0) in die 17a-Alkylverbindungen
der Formel VIII ist es notwendig, die 3-Stellung zu schützen, beispielsweise durch Enaramnbildung. Dies
kann in vorstehend beschriebener Weise erfolgen. Das 17a-
009849/1914
alkylierte-3-Enamin, das durch Uub etzung eines geeigneten
Alkylierungsmittels (z.B. Grignard-Reagenz oder Alkyllithium)
mit einem 3-Bnamin einer Verbindung der Formel V
erhalten wird, wird gewöhnlich nicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert, sondern in situ hydrolysiert unter Bildung
des entsprechenden 4,7a-Dimethyl-(oder 2a,4,7a-trimethyl)-17ct-alkyl-derivats
(VIII) durch Behandlung mit einer
W wässrigen Lösung einer Base wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd
oder dergleichen, nachdem zunächst das Reaktionsgemisch mit Wasser, Ammoniumchlorid oder dergleichen zersetzt
worden war. Auf vorstehende Weise wird z.B. 2a,4,7a-Trimethyl-4-androsten3»rz-dion^-pyrrolidinyl-enamin
(V) in 2a,4,7a,17a-Tetramethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on (VIII)
überführt.
Die 4,7a-Dirnethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-one,
4,7a,17a-Trimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-oneund ihre
fc 2a-Methylderivate werden in bekannter Weise leicht zu
den entsprechenden 4(a und ß),7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-5(α und ß)-androstan-3-onen (II1)» 4(a und β), 7a, hairline thy l-17ß-hydroxy-5( et und β)-androstan-3-onen (II1)
und ihren 2a-Methyl-Analogen reduziert. Bei weiterer Reduktion erhält man die entsprechenden 3(a und ß)-
AIkOhOIe5 (II"). Sämtliche dieser, von der Formel II
umfassten 4(α und ß),7a-Dimethyl-5(a und ß)-androstane
009849/1914
können in die Steroide der Formeln III-VIII auf nachstehende
Weise umgewandelt werden.
Die α,ß-ungesättigten Ketone II können mit einem
Metall (vorzugsweise Lithium) in Ammoniak reduziert werden unter Bildung der entsprechenden 3-Keto-5a-androstane (II1),
•und man kann die Reaktion in dieser Stufe stoppen, falls
man M&t Reagenzien wie tert.-Butyialkohol oder Ammonium- g
Chlorid am Ende der Reaktion verwendet (vergl. J.Amer.
Chem.Soc.81, 2386, Zeile 3). In obiger Veröffentlichung
wird gezeigt, dass Fortsetzung der Behandlung nach der Zugabe von Methanol anstelle von tert.-Butylalkohol oder
Ammoniumchlorid direkt zu den gesättigten 3ß-Hydroxy-5ocandrostanen
(II'') führt. Wird beispielsweise die Reduktion einer Verbindung wie 4(oc oder ß) ,7a-Eimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on
(II), z.B. mit Lithium in Ammoniak, unterbrochen zu'dem Zeitpunkt, indem sich 4(cc oder ß), 7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on
(II1) gebildet hat, so kann "
weiter reduziert werden (z.B. mit Natriumborhydrid) unter Bildung von 4 (cc oder ß), 7a-Dimethyl-3ßTl7ß-dihydroxy-5a-androstan
(II11). Andererseits kann man auch die Reduktion
eines 3-KetoH-~androstens (II) direkt ohne Isolierung des
3-Keto-5a-androstan-3-on (II1) zum entsprechenden 3ß-Hydroxy-5a-androstan
(II") gemäss der obigen Veröffentlichung durch-
- 15 -
009849/19U
1693616 Λ
führen.
Die 3-Keto-4(a oder ß), 7a-Dimethyl (und 2a,4 /ä oder §7»
7a-Trimethyl)-5-a-androstane (II1) können reduziert werden unter
Bildung eines Gemischs aus 3 (α und ß)-Hydroxy-5a-androstanen (II11)· Beispielsweise erhält man bei Behandlung eines
4(a oder ß) ,7a-Biniethyl-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on-17-acylats
(H') mit Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid
in einem Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran) ein entsprechendes 4(a oder ß), 7ct-Oimethyl-3a,17a-dihydroxy-5aandrostan-17-ac~-ylat
(II11) und 4(cc oder ß), 7ct-Dimethyl-3ß,17a-dihydroxy-5a-androstan-17-acylat
(II'· ).
Im allgemeinen werden die Reduktionen mit Metall (Lithium) in Ammoniak in Gegenwart von Co-Lösungsmitteln
wie Aether, Dioxan oder Tetrahydrofuran ausgeführt.
Umwandlung der Δ -Verbindungen der Formel II in verschiedene 3(et und ß)-Hydroxy-5<*-androstane kann auf
verschiedene, an sich bekannte Arten erfolgen. Beispielsweise kann man nach Reduktion einer Δ -Verbindung der
Formel II, wie z.B. einem 4,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on-17-acylat,
etwa mit Lithium in Ammoniak in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, unter Bildung
einer Verbindung der Formel II1, wie z.B. eines 4(<x oder p),
7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on-17-acylats (II')
- 16 -
0Q9849/19U
die so erhaltene Verbindung II1 mit einem Reduktionsmittel
behandeln unter Bildung des entsprechenden 4(ct oder ß),
7a-Dimethyl-3<x,ITß-dihydroxy-Sa-androstan-lT-acylats (II'α)
und 4(a oder ß), 7a-Dimethyl-3ß,17ß-dihydroxy-5a-androstan-17-acylats
(Il'ß).
Die Umwandlung der 3-Ketone der Formel II1 in die
entsprechenden 3 (et und β)-Alkohole erfolgt unter Verwendung g
von Reduktionsmitteln wie z.B. Lithium-tri-tert.-butoxyhydrid, Lithiumaluminiumtriäthoxyhydrid, Natriumborhydrid,
Kaliumborhydrid, Diboran und dergleichen, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran,
Aether, Diäthylenglykol,Dimethyläther und dergleichen. Zweckmässigerweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0
und 100 C und mit Reaktionszeiten von etwa 1/4 bis 2 Stunden, wobei Temperaturen von 25°C bei etwa 1/2-stündiger Reaktionszeit
bevorzugt werden. Die Verbindungen der Formeln Ha und Ilß werden sodann durch fraktionierte Kristallisation, ™
Chromatographieren des Rohprodukts an säure-gewaschener
Tonerde, Plorisil (synthetisches Aluminiumsilikat), Silikagel (gefälltes Kieselsäuregranulat) oder Kieselsäure, unter
Eluieren mit technischem Hexan, das steigende Mengen Aceton enthält, oder mit Benzol, das steigende Mengen Methanol enthält,
durch Craig-Gegenstromverteilung, Säulenchromatographie,
- 17 -
19U ^
präparative Papierchromatographie, Dünnschichtenchromatographie
oder eine Kombination dieser Verfahren gewonnen.
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel ΪΙ'α,
z.B. von 4(ct oder ß),7a-Dimethyl-3a,17ß-dihydroxy-5a-androstan-17-acylat
und II1 ß, z.B. 4(a oder ß), 7ct-Dimethyl-3ß,17ßdihydroxy-5ct-androstan-17-acylat
zu den entsprechenden 17ß- ^ Alkoholen, wie 4-(et oder ß), 7a~Dimethyl-3a,17ß-dihydroxy-5aandrostan
und 4(a oder ß), 7a-Dimethyl-3ß,17ß-dihydroxy-5aandrostan
erfolgt nach zur Umwandlung von Androstan-17-acylaten
in Androstan-17-alKhole bekannten Verfahren gemäss
U.S.Patent No. 2.849.464.
Eine Verbindung der Formel II1β wie z.B. 4(a oder ß),
7ct-Dimethyl-3ß, 17ß-dihydroxy-5a-androstan-17-acylat (II' β)
kann zum entsprechenden 3ct-Hydroxy-17-keton (Il'ßg), beispielsweise
zum 4 (α oder ß), 7a-Dimethyl-3ci-hydroxy-5aandrostan-17-on,
durch folgende fünf Reaktionen umgewandelt
W werden.
in
(1) Man überführt die Verbindung zunächst"ihr 3-Tosylat,
indem man sie mit einem o-, m- oder p-Toluolsulfonylhalogenid,
vorzugsweise p-Toluolsulfonylchlorid, in Segenwart einer
schwachen Base wie Pyridin, Collidin, Dimethylanilin oder
dergleichen umsetzt, wobei man Verbindungen wie z.B. 4(a oder ß), 7a-Dimethyl-3ß»17ß-dihydroxy-5a-androstan-3-tO8ylat-17-aoylat
(Il'ß-,) erhält. Die Eeaktlon erfolgt bei
- 18 -
Temperaturen zwischen etwa 10 und 5O0C und mit Reaktionszeiten
von etwa 2 bis 50 Stunden. Die Verbindungen der Formel
II'β- werden in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch
gewonnen, beispielsweise unter Verdünnen des Gemischs mit Wasser, Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Aethylacetat, Benzol, Toluol und dergleichen, oder nach im folgenden Absatz beschriebenen Verfahren. . j(
(2) Das 3-Tosylat-17-acyla,t (1I1P1) wird in den entsprechenden
^-Tosylat-lT-alkohol (II'ß2) überführt, indem man
die -Verbindung der Formel II'β,, z.B. 4(α oder β), 7a-Dimethyl-3ß
,17ß-dihydroxy-5tx-androstan-3-tO^.at-17-acylat mit einer
Lewis-Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsaure, Bortrifluorid oder dergleichen,in Gegenwart eines
Alkanols, wie Aethanol, Methanol oder dergleichen behandelt, wobei Verbindungen der Formel Tl'ßp wie z.B.
4(<x oder ß), 7a-Dimethyl-3ß,17ß-dihydroxy-5a-androstan-3-tosylat
gebildet werden. Diese Verbindungen werden sodann aus dem Reaktionsgemisch gemäss im folgenden Absatz beschriebenen
Verfahren isoliert; man kann jedoch auch die rohen Verbindungen im folgenden Reaktionsschritt der Oxydation
der 17ß-Hydroxygrtippe in die entsprechende 17-Ketogruppe
unterwerfen.
- 19 -
009849/1 9 1
(5) Die Oxydation der Verbindungen der Formeln
II'ß2, beispielsweise von 4(a oder ß), 7a-Dimethyl-;? ß, 17 β-dihydroxy-ija-androstan^-tosylat,
unter Bildung von Verbindungen der Formel II'ß„, wie z.B. 4(a oder ß), 7a-Dimethyl-3ß-hydroxy-5a-androstan-17-on-3-tosylat,
erfolgt durch Umsetzung der 17ß-Hydroxyverbindung mit einem Oxydationsmittel
_ in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels. Geeignete
Oxydationsmittel sind der Chromsäureanhydrid-pyridin-komplex,
Chromsäureanhydrid/Schwefelsäure, Natriumdichromat und
dergleichen; geeignete Lösungsmittel sind Pyridin, Aceton, Aceton-Wasser oder dergleichen. Der Chromsäureanhydridpyridin-Komplex
wird zur Oxydation bevorzugt. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa 0° und 50°C während
etwa 2 bis 20 Stunden. Die Verbindungen der Formel II'ß,
werden aus dem Reaktionsgemisch in der vorstehend für die Isolierung der Verbindungen der Formel II'ß, beschriebenen
W Weise isoliert.
(4) Die Verbindungen der Formel Il'ß, >
wie z.B. 4(cc oder ß), 7a-Dimethyl-3ß-hydrQxy-5a-androstan-17-on-3-tosylat,
werden mit Dimethylf9rmamid bei Temperaturen von etwa 80° bis 85°C während etwa 2 bis 5 Tagen unter Bildung
eines Gemische der Verbindungen der Formel II'ß, und II'ßt-,
beispielsweise von 7a-Methyl-5oc-androst-2-en-17-on und
-20 -
009849/1914
4(α oder β), 7a-Dimethyl-3a-hydroxy:-5a-androstan-17-on·-
3-formiat behandelt. Erfolgt die 5-Formylierung weniger
leicht, d.h., bei R = Alkyl, so werden die Verbindungen der
Formel II' ß„ ausser mit Dimethylformamid mit einem Alkalimetallßrmiat,
beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Lithiumformiat,bei
Temperaturen zwischen etwa 60 und 220°C während
etwa 2 bis 70 Stunden behandelt, wobei man ein Gemisch der '
Verbindungen 2α,4(α oder ß), 7a-Trimethyl-5ct-androstan-2-en-17-on
(ΙΓ'β.) und 2α,4(α oder ß), 7a-Trimethyl-3a-hydroxy-5a-androstan-17-on-2-formiat
(II1 β_)erhält.
(5) Das die Verbindungen II1 ß- und II'ß,- enthaltende
G-emisch wird dann chromatographiert (z.B. an einer Säule mit Tonerde), wobei die Verbindungen der Formel Il'ßc
in Verbindungen II1 ßg» z.B. 4(oc oder ß) ,7a-Dimethyl-3ahydroxy-5a-androstan-17-on
(4 (a oder §7» 7a-Dirnethylandrosteron
überführt werden, während die Verbindungen der Formel II'ß. unverändert bleiben. Die Chromatographie liefert "
auch eine Trennung der Verbindungen der Formeln II'ß- und II'ßg
voneinander. Man kann die beiden Einzelkomponenten sodann in vorstehend beschriebener Weise, z.B. durch Chromatographieren,
Umkristallisieren oder dergleichen, weiter reinigen.
Eine Verbindung der Formel Il'ct, wie z.B. 4(a oder ß),
, kann auf
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eine der folgenden vier Arten in ein entsprechendes 17-Keton
(Il'a.) überführt werden. . *. ■
(1) Die Umwandlung einer Verbindung der Formel II·α,
wie z.B. von 4(ct oder ß), 7a-Dimethyl-3a,17ß-dihydroxy-5aandrostan-17-acylat,
in eine Verbindung der Formel II'α-,,
wie 4(a oder ß),7a-Mmethyl-3a,17ß-dihydroxy-5a-androstan-3-dihydropyranyläther-17-acylat
(-II1 α,) erfolgt, indem man
ψ die Verbindung II'α mit Dihydropyran in Gegenwart einer
Lewis-Säure wie Bortrifluorid-ätherat, ■ p-Toluolsulfonsäure,
Schwefelsäure, Zinkchlorid oder dergleichen umsetzt. Zweckmässigerweise
arbeitet man in einem organischen Lösungsmittel wie Aether, Benzol oder dergleichen. Die Umsetzung erfolgt
bei Temperaturen'zwischen etwa 0° und 800C, wobei 25°C
bevorzugt werden. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel II'et, werden in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch
gewonnen, beispielsweise durch Verdünnen des Gemische
^ mit Wasser, Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Aethylacetat, Benzol, Toluol oder dergleichen, oder nach einem der für die Isolierung
der Verbindungen der Formeln II'α und II1β beschriebenen Verfahren. Auch kann man das gesamte, in Reaktion (1)
erhaltene Rohprodukt in der folgenden Hydrolysestufe (2)
einsetzen.
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(2) die Hydrolyse der Verbindungen der Formel II'α-,,
wie z.B. 4(c£ oder ß), 7a-Dimethyl-3a,r7ß-dihydroxy-5cE-androstan~3-dihydropyranyläther-17-acylat
zu Verbindungen der Formel ΙΙ'αρ, wie 4(a oder ß), 7a-Dimethyl-3a,r7ß-dilydrQxy-5a-androstan-5~dihydropyranyläthe:^erfolgt
in einem alkalisch-wässrigen Medium unter Verwendung relativ wasserlöslicher' Alkalimetallkarbonate , Erdalkalimetallkarbonate , ύ
Alkalimetallhydroxyde, Erdalkalihydroxyde, wie z.B. Natrium-
oder Kaliumkarbonat, Calciumkarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxyd,
Oalclumhydroxyd oder dergleichen; Kaliumcarbonat
wird bevorzugt. Vorzugsweise versetzt man das alkalischwässrige Medium mit einem inerten, mit Wasser mischbaren
organischen Lösungsmittel, z.B. mit Methanol, Aethanol,
Isopropylalkohol oder dergleichen, wobei die Verwendung von Methanol bevorzugt ist. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen
von etwa 10 bis 100 C während Reaktionszeiten von etwa 1 bis
20 Stunden. Die Verbindungen der Formeln II'-cc« werden aus dem
Reaktionsgemisch in für die Aufarbeitung der Verbindungen der
Formeln II'cc, beschriebener "Weise gewonnen.
(3) Die Oxydation der Verbindungen der Formel IIOtp ,
z.B. von 4(et oder ß), 7a-Dimethyl-3a,17ß-dihydroxy-5a-androstan-
_3-dihydropyranyläther in Verbindungen der Formel II 1Oc,, wie
4(a oder ß), 7α-Dimethyl-3α-hydröxy-5α-androstan-17-on-3-
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009849/19U ,-■ . 6AD
dihydroxypyranyläther erfolgt, indem man das Ausgangsmaterial
mit einem Oxydationsmittel in einem organischen Lösungsmittel umsetzt. Geeignete Oxydationsmittel sind der Chromsäureanhydridpyridinkomplex,
Ghromsäureanhydrid/Schwefelsäure, Natriumdichromat und dergleichen. Geeignete Lösungsmittel sind Pyridin,
Aceton, Aceton-Wasser und dergleichen; der Chromsäureanhydridpyridinkomplex wird als Oxydationsmittel bevorzugt. Die Reaktion
erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 50 C während
etwa 2 bis 20 Stunden. Die Verbindungen der Formel II'α,
werden aus dem Reaktionsgemisch in vorstehend für die Aufarbeitung
der Verbindungen der Formel II·α^ beschriebener
Weise gewonnen. Man kann jedoch auch die rohen Verbindungen der Formel II'ct., in der nächsten Verfahrensstufe, nämlich
bei der Entfernung der EtxE Dihydropyranyläthergruppe, ohne
weitere Reinigung einsetzen.
(4) Die Entfernung der Dihydropyranylgruppe erfolgt,
indem man die Verbindungen der Formel .11'α- mit einer
Säure in einem organischen Lösungsmittel behandelt unter Bildung von Verbindungen der Formel II'cc., wie z.B. 4("α oder β) ,
Ta-Dimethyl-Ja-hydroxy^a-androstan-lT-on.. Die bevorzugten
Säuren sind Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure
oder Schwefelsäuren und;.dergleichen. Geeignete Lösungsmittel
sind Aceton-Wasser, Methanol-Wasser, Dirnethylsulfoxid-Wasser,
- 24 -
9-8*9/191*
Dimethylformamid-Wasser oder dergleichen. Die Reaktion erfolgt
zweckmässig bei Temperaturen zwischen etwa 10 und 50 0
während etwa 5 bis 50 Stunden. Die Verbindungen der !Formel
Πα. werden nach den für die Aufarbeitung der Verbindungen der Formel II'α-, beschriebenen Verfahren gewonnen.
Die 4,7a-Dimethyl( und 2a,4,7a-Trimethyl)-3-keto-4-androstenverbindungen
der Formel II, in welchen der 17-ständige Substituent keine Doppel- oder Dreifäch-Bindungen enthält,
können durch Hydrierung der Δ -Doppelbindung in die entsprechenden
5ß-Androstane II1 überführt werden. Beispielsweise
erhält man bei Behandlung einer Verbindung wie 2a,4,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on
(IT) in einem Lösungsmittel, z.B. 95$igen Äthylalkohol, in Gegenwart eines Katalysators,
z.B. Seigern Palladium auf Kohle, mit Wasserstoff bis
zur Aufnahme von1 Mol-Aequivalent das 2α,4(α oder β), 7a-'
Trimethyl-17ß-hydroxy-5ß-androstan-3-on (II1)· Die Isolierung
der gewünschten Verbindung aus dem Reaktionsgemisch und die Reinigung erfolgt in an sich bekannter Weise. Beispielsweise
wird der Katalysator mit einer Schicht aus Gelite (Diatomeenerde)
abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft, an einer ein Adsorptionsmittel (z.B. Plorisil) enthaltenden
Säule chromatographiert, mit Lösungsmitteln wie Aceton-Skellysolvö
B eluiert und aus Lösungemitteln wie dem vorstehenden
Paar von Bluierungsmittelnkristallisiert.
- 25 • BAD
ÖQ9849/19U
Die 4(α oder β), 7α-Dimethyl (und 2α,4/α oder §7» 7α-Trimethyl)-3-keto-5ß-androstane
der Formel II', in welchen der 17-ständige Suhstituent keine Doppel- oder Dreifachbindungen
aufweist, können in die entsprechenden 3a-Hydroxy- f 5ß-androstane der Formel II" durch Reduktion der 3-Ketogruppe
überfuhrt werden. Beispielsweise erhält man beim Be-
^ handeln einer Verbindung wie 2a,4(α oder ß),7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-5ß-androstan-3-on
(II1) in einem Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, mit einem Reduktionsmittel, z.B.
Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid, (bei niedrigen
Temperaturen, ca. O0C) unter Rühren eine Verbindung wie
2a,4(ojoder ß), 7a-Trimethyl-3a,17ß-dihydroxy-5ß-androstan
(II"). Das die gewünschte Verbindung der Formel II" enthaltende Reaktionsgemisch wird bei niedriger Temperatur
(z.B.-15 C) während etwa 18 Stunden stehengelassen. Dann wird verdünnte Essigsäure zugesetzt, bis das anorganische
™ Material koaguliert. Die organische Phase wird abdekantiert,
mit einem Dehydratisierungsmittel, z.B. Magnesiumsulfat,
behandelt, filtriert, zur Trockne eingedampft und umkristallisiert, wobei man das 3a-Hydroxy-5a-andrpstan erhält?
die Reinigung kann auch durch Chromatographieren an Florisil erfolgen.
Zur Herstellung der 3-DQsoxyverbindungen der Formel IV9
in welchen das 5-ständige Wasserstoffatom α-ständig ist, werden
-26 -
009849/1914
■ η . ■'.. ■
die Verbindungen der Formel II1 zunächst in ihre 3-Thioketalderivate
III nach dem in J.Anier.Chem.Soc. 76, 1945
beschriebenen Verfahren überführt; dabei setzt man mit
einem Alkandithiol (z.B. Aethandithiol) in Gegenwart einer
organischen Säure und eines starken Lewis-Katalysators
(z.B. Bortrifluorid-ätherat) um; die Entschwefelung erfolgt
durch Hydrierung der 3-Thioketalgruppe der Verbindungen der ^
Formel III (z.B. mit Natriummetall .in flüssigem Ammoniak
oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie
Raney-Nickel), wobei die entsprechende J-Desoxyverbindung
IV, z.B. 4 (et-oder "ß)., Ta-Dimethyl-ig-nor-lTß-hydroxy-
5a-androstan erhalten wird.
Bei der Bildung der 3-Desoxy-5ß-androstane der
Formel IV werden die 4-Androstene der Formel II zunächst in die entsprechenden 3-Thioketalderivate III überführt, worauf durc'h Entschwefelung (wie im vorstehenden Absatz beschrieben) Verbindungen wie z.B. 4,7a-Dimethyl-19-nor- I
Formel IV werden die 4-Androstene der Formel II zunächst in die entsprechenden 3-Thioketalderivate III überführt, worauf durc'h Entschwefelung (wie im vorstehenden Absatz beschrieben) Verbindungen wie z.B. 4,7a-Dimethyl-19-nor- I
17ß-hydroxy-4-androsten entstehen. Ein so erhaltenes
3-Desoxy- Δ -steroid wird sodann in einem Lösungsmittel (z.B.. 95$igem Alkohol) mit einem Katalysator, beispielsweise 5$ igem Palladium auf Kohle, oder Adams-Katalysator (Platindioxyd) suspendiert und hydriert, bis ein Mol-Aequivalent Wasserstoff verbraucht wurde; man erhält dabei Ver-
3-Desoxy- Δ -steroid wird sodann in einem Lösungsmittel (z.B.. 95$igem Alkohol) mit einem Katalysator, beispielsweise 5$ igem Palladium auf Kohle, oder Adams-Katalysator (Platindioxyd) suspendiert und hydriert, bis ein Mol-Aequivalent Wasserstoff verbraucht wurde; man erhält dabei Ver-
-27 -
0 0 9 8 4 9/ 1 9 U - - - BAD
Windungen wie 4 (α oder β), 7a-Dimethyl-19-nor-17ßhydroxy-5ß-androstan
(IV). Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird durch Umkristallisieren oder Chromatographieren an Florisil gereinigt. ■
Die Oxydation der Verbindungen der Formeln II1 und
IV, z.B. von 4 (α oder ß), 7cc-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5ct-androstan~3-on
(II1), 2a,4 (a oder ß), 7a-Trimethyl-17ßhydroxy-5a-androstan
(IV) und 4 (a oder ß), 7ct-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5ß-androstan
(IV) mit Oxydationsmitteln wie Chromsäure, Natriumdichromat, Kaliumdichromat oder dergleichen
unter Verwendung an sich bekannter Verfahren führt zu 4 (cc oder ß), 7a-Mmethyl-19-nor-5a-androstan-17-on (V),
2a,4 (cc oder ß) ,7a-Trimethyl-5a-androstan-5,17-dion (V)
bzw. 4(a oder ß),7a-Dimethyl-19-nor-5ß-androstan-17-on (?).
Die 3-Ketone der Formel V können nach an sich bekannten Verfahren
in die 3ß-Alkohole überführt werden, z.B. durch Reduktion in kaltem Tetrahydrofuran (bei etwa + 5 C bis -15 C)
mit Aluminium-tri-tert.-butoxyhydrid.
Die 4(cc oder β ),7cc-Dimethyl (und 2oc,4 /cc oder §J, Ia-Trimethyl)-3,17-diketo-5
(cc oder β)-androstane der Formel V müssen Vor der Bildung der entsprechenden 17a-Alkinyl- und
Halogenalkihyl-derivate VI in die entsprechenden 3-Enamine,
- 28 -
0 0 9 8 4 9 / 1 9 U . - ■. ßAD
3-Ketale oder 3-Enoläther überfühi-t werden, um die 3-Ketofunktion
vor einer Reduktion zu bewahren. Die Enaminbildung kann nach dem Verfahren von TJ.S.Patent No. 2.781.343 erfolgen,
nämlich durch Umsetzung mit einem sekundären cyklischen
Alkylenamin mit 5-7 Ringatomen. Für diese.Umsetzung wird
Pyrrolidin bevorzugt.
Das 3-Enamin wird vorzugsweise durch Erhitzender
'4 (α oder ß), 7a-Dimethyl (und 2a,4 /ä oder §7, 7a-Trimethyl)-5(a
oder β)-androstan^ >17-dione(V) zusammen mit dem sekundären
cyklischen Alkylenamin in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittel^
beispielsweise einesniedrigen Alkanols ,wie Methanol,
Aethanol oder dergleichen, hergestellt. Das Enamin scheidet sich gewöhnlich aus dem Reaktionsgemisch aus und wird isoliert
und kurz getrocknet, ehe es ohne weitere Reinigung in der nächsten Synthesestufe eingesetzt wird.
Die so erhaltenen 3-Enamine der 4 (α oder β), 7a-
Dimethyl (und 2a,4 /ä oder ß7, 7a-Trimethyl)-5(a und ß)- f
androstan-3>i7-dione werden dann mit einem Alkalimetallderivat,
beispielsweise dem Natrium-cder Kaliumderivat des entsprechenden. Alkins, umgesetzt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in ,
Gegenwart eines wasserfreien inerten Lösungsmittels wie
Dimethylformamid, Dirnethylsulfoxyd, Benzol oder dergleichen.
Die j^Enamine der 4(a oder ß), 7a-Dimethyl (und 4/ä oder §7»
- 29 -
009849/1914
3d
7a-Tr!methyl)-17a-alkinyl-17ß-hydroxy-5(a oder β)-androstan-3-one
(VI) werden nicht generell aus dem Reaktionsgemisch iso-. iiert, sondern können in situ hydrolysiert werden unter Bildung
der freien 4(a oder β),7α-Dimethyl (und 2α,4/α oder §7»
7a-Trimethyl)-17a-alkinyl-17ß-hydroxy-6(a und ß)-androstan-3-one
(Vl), indem man mit einer wässrigen lösung einer
fc ' Base wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder dergleichen behandelt, nachdem zunächst das Reaktionsgemisch mit Wasser,
Ammoniumchlorid oder dergleichen zersetzt worden war.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel VI können, falls erwünscht, in an sich bekannter Weise gereinigt.werden,
z.B. durch Chromatographieren, Umkristallisieren oder dergleichen.
Die 4(a oder ß),7a-Dimethy!(und 2a,4/a oder §7» 7a-Trimethyl)-17a-alkinyl-17ß-hydroxy-5(a
und ß)-androstan-3-one (VI)können auch erhalten werden, indem man die 3-Enamine
^ der 4(a oder ß),7a-Dimethyl(und 2a,4/ä oder §7, 7a-Trimethyl-5(a
und ß)-androstan-3,17-dione (V) mit einem entsprechenden Alkinylmagnesiumhalogenid umsetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise
in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Dimethyläther, Tetrahydrofuran oder dergleichen. Bevorzugt wird
das Grignard-Reagenz in einem etwa 10-molaren Ueberschuss pro
Mol des Enamins eingesetzt. Die so erhaltenen 3-Enamine der 4(a oder ß), 7a-Dimethyl (und 2α,4/α oder §7» 7a-Trimethyl)-
- 30 -
009849/1914
17a-alkinyl-17ß-hydrozy~5(a und ß)-androstan-3-one (VI)
werden gewöhnlich nicht aus dem Eeaktionsgemisch isoliert, sondern in situ hydrolysiert unter Bildung der freien
4(a oder ß),7a-Dimethyl (und 2ct,4/ä oder §7» 7a-Trimethyl)-17a-alkinyl-17ß-hydroxy-5(a
und ß)-androstan-3-one (VI).
Bei der Umwandlung der 4(a oder β),7α-Dimethyl(und
2α,4£α oder §7» 7a-Trimethyl-3,17-diketo-5(a: und ß)-androstane
(V) in die entsprechenden 17a-Alkinyl- und Halogen- ™
alkiny!derivate VI kann man anstelle der Enamingruppe zum
Schutz der 3-Ketogruppe auch 3-Ketal- und 3-Enoläthergruppen
verwenden. Die Behandlung der 3-Ketale oder 3-Enoläther der Verbindungen der Formel V mit einem Alkalimetallderivat,
z.B. einem Alkin oder Halogenalkin, führt zu den entsprechenden 17a-Alkiny!derivaten, die bei Hydrolyse die entsprechenden
3-Ketöne der Formel V liefern. Verfahren zur Herstellung der
3-Ketale und 3-Enoläther von zahlreichen 3-Ketoverbindungen der Androstanreihe, und die folgende Alkinylierung oder Λ
Halogenalkinylierung, sind in J.Chem„Soc.4995, (1962) beschrieben.
Die 3-Ketone der Formel VI können zu den entsprechenden
3(a und ß)-Alkoholen reduziert werden, in der für die Umwandlung
der Verbindungen II' in Verbindungen II'α und II'β beschriebenen
Weise. ■
- 31 -
r -ι
009 849 / 1 9 1 4
Die Oxydation einer Verbindung der Formel IV, z.B. von 4(α oder ß),7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5(a oder ß)-androstan
mit Oxydationsmitteln wie Chromsäure, Natriumdichromat, Kaliumdichromat oder dergleichen, unter Verwendung
■bekannter Verfahren, führt zum entsprechenden 17-Keton V,
z.B. 4(a oder ß),7a-Dimethyl-19-nor-5(a oder ß)-androstan-17-on
(V).
Bei Verbindungen der Formel V, die in 3-Stellung
keine Sauerstoffunktion aufweisen, ist keine schützende Gruppe erforderlich; man kann diese Verbindungen direkt durch
Behandlung mit einem Lithium-, Natrium- oder Kaliumderivat des Alkins in die entsprechenden 17a*-Alkinylverbindungen VI
überführen; beispielsweise ergibt Natrlumacetylid bei der
Umsetzung mit 4(cc oder ß.) ,7a-Dimethyl-19-nor-5(a oder ß)-androstan-17-on
(V) das 4(ce oder ß),7a-Dimethyl-19-nor-17ßhydroxy-17a-äthinyl-5(a-oder
ß)~androstan (Vl).
Die Alkinylverbindungen der Formel VI kann man
in der 17-Alkinylgruppe alleine reduzieren (z.B. mit Wasserstoff
in Gegenwart eines Palladiumkatalysators), wobei die entsprechenden
gesättigten Verbindungen der Formel VI erhalten werden. Beispielsweise werden bei Anwendung des vorstehenden Verfahrens
4(a oder ß),7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-äthinyl-5(a oder
ß)-androstan (VlI) und 4 "(α oder ß),7a-Dimethyl-19-nor-17ß-
' - 32 - ■
BADOR!Q1NAL f^) 00984 9/1914 r^
hydrQxy-17a-äthinyl-5(a oder ß)-androstan-3-on
4(ec oder ß)f7a-Bimethyl-19~nor--17ß-hydroxy-l7a--äthyl-5(a
oder β)-androstan (VII) und 4(a oder ß) ^a-Eim
17ß-hydroxy-17a-äthyl-5(a oder ß)-androstan-5-on (VII)
■umgewandelt. *
Die 17-Ketone der Formel V können in die entsprechenden
17ß-Hydroxy^l7a:-alkylderivate VIII überführt werden durch
Behandlung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie z.B. einem Grrignard-ßeagenz oder einer Alkyl-lithiumverbindung.
Beispielsweise kann man 4 (α öder βJ^a-Dimethyl-ig-nOr-S
(α oder ß)-androstan-l7-on (V) durch Kochen am Rückfluss
in einem inerten !»ösungsmittel (ζ,Β* Benzol-tetrahydrofuran)
mit Methylmagnesiumbromid in 4(ec oder ß)f7aTl7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5(a
oder ß)*androstan VIII überführen. Vor
•der Umwandlung der Verbindungen der Formel V in die 17ce-,
llkylverbindungen VIII ist es notwendig» in 3-Stellung eine
schütjsende Gruppe, z*B. die Enamingruppe, einzuführeni dies |
kann in der Vorstehend bei der Herstellung der 17ec«Alkinylverbindung
VI beschriebenen Weise erfolgen. Das durch Umsetzung eines Alkylierungsmittels (z.B. Grignard-Reagenz
oderAlkyllithium) mit einem 5-Enamin ©iner Verbindung der
Formel V gebildete 17ee-alkylierte J-Bnamia wird gewöhnlich
nicht aus dem Reafctionegemisch isoliert» sondern in situ
- 35 - ■ .■■■/..
BAD
-entsprechenden. 4'('(X oder ß).7a-Bimethyl(oder 2α,4 /α oder §7>
7a-Trimethyl)-17a-alkylderivat hydrolysiert durch Behandlung
mit einer wässrigen Lösung einer Base wie Natriumhydroxyd,
KJaliumhydroxyd oder dergleichen, nachdem zunächst das Reaktionsgemiaeh
mit Wasser, Ammoniumchlorid oder dergleichen zersetzt
worden war» Gemäss vorstehendem Verfahren wird z.B.
2α,4(α oder ß),7a-Trimethyl-5(a oder ß)-androstan-3,17-dion-3-pyrrolidinyl-enamin
(V) in 2α,4(α oder β),7α, 17α-Tetramethyl-17ß-hydroxy-5(a
oder ß)-androstan-3-on (VIII) überführt.
Die 4-Androstene und 5(a oder β)-Androstanverbindungen
der Formeln II bis VIII besitzen anabolische und androgene . Wirksamkeit, bei verbessertem therapeutischem Verhältnis.
Ferner wirken sie fruchtbarkeitshemmend, anti-androgen und
anti-oestrogen* Sie besitzen ferner die Fähigkeit, den Cholesterinspiegal
im Blut zu senken und verändern vorteilhaft
das 5c:ß-Lipoproteinverhältnis; daher sind sie wertvoll zur
Behandlung oder Vorbeugung von Arbheiiceclerose. Weiter« wertvolle
Eigenschaften sind die Erhöhung der Legefreudigkeit bei
Hühnern, das Bewirken von Haarwuchs bei Kahlköpfigkeit, die Pelzbildung bei weiblichen Nerzen; sie können auch zur Auflösung
von Blutgerinseln bei Säugetieren verwendet werden.
Auf Grund der vorstehenden Eigenschaften sind die Verbindungen
ai a au in
sowohl in der Human- wie auch Veterinärmedizin von Wert.: . "
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können
an Säugetiere, Vögel, und Menschen in zahlreichen oralen oder
parenteralen Dosierungsformen, allein oder im Gemisch mit anderen
damit zusammenwirkenden Verbindungen verabreicht werden. Man kann sie zusammen mit einem pharmazeutischen, festen afer
flüssigen Träger, in welchem die Verbindung gelöst, dispergiert oder suspendiert ist, einsetzen. Feste Zusammensetzungen können
die Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Pillen oder dergleichen,
vorzugsweise mit einheitlicher Dosierung, aufweisen. Als flüssige Verabreichungsformen kommen lösungen, Emulsionen,
Suspensionen, Sirups oder Elixiere in Frage.
Beispiel 1: 2a,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on
(2a,7a-Dimethyltestosteron)(I).·
Eine Lösung von 9,96 g (0,531 Mol) 7a-Methyl-17ßhydroxy-4-androsten-3-on
(7a-Methyltestosteron)(hergestellt nach dem in J.Amer.Chem.Soc.81, 4069.beschriebenen Verfahren)
in. 150 ml tert,-Butylalkohol wurde unter Rühren bei etwa 60 C
mit 10 ml Aethyloxalat behandelt, worauf 13 ml 25$iger Natriummethylatlösung
zugegeben wurden. Die Wärmezufuhr wurde unterbrochen, worauf noch etwa 20 Minuten gerührt wurde, während
welcher Zeit das Reaktionsgemisch sich ohne äussere Kühlung
- 35 -
BAD
.JO DS 14SlAIS.U
abkühlte. Nach Zugabe von etwa 120 ml wasserfreiem Aether
wurde noch etwa 20 Minuten lang gerührt, worauf das gelbe Glyoxalat abf iltrdiert, mit Aether gewaschen und bei etwa
7O0O im Vacuum getrocknet wurde. Das rohe Olyoxalat (9,17 s)
wurde mit 30 g Kaliumkarbonat, 30 ml Methyljodid und 250 ml
Aceton gemischt; das Gemisch wurde unter Rühren etwa 24 Stunden lang schwach am Rückfluss gekocht. Dann wurde der Rückflusskühler
entfernt, und das Gemisch wurde destilliert. Sobald etwa 75 bis 100 ml übergegangen waren, wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft, wobei
man 10 g Peststoff erhielt. Dieses Produkt wurde in 125 ml
Methanol gelöst, mit Stickstoff durchspült und mit 10 ml ebenfalls mit Stickstoff durchspülter, 25 ^iger Natriummethylatlösung
behandelt. Nach etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur wurden 250 ml gesättigte Salzlösung zugegeben, dann wurde mit
Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und eingedampft, wobei man einen bernsteinfarbenen,, gummiartigen Rückstand erhielt.
Das Rohprodukt wurde durch Chromatographieren an 350 g
Florisil (synthetisches Magnesiumsilikat) gereinigt. 35 Fraktionen
von je 550 ml wurden aufgefangen, wobei man mit 100$iger Skellysolve B beginnend und bei 10% Aceton~90?6 Skellysolve B
endend eluierte. Die Fraktionen 18 bis 28 enthielten 2,68 g
Kristalle, die nach zweimaligem timkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve B reines 2a,7ä~2>imethyl-
- 36 -
009849/1914
ergaben . .-■ 17ß-hydroxy-4-androsten-3-on/ Der Schmelzpunkt lag bei 170
Λ*
bis 18ΟΊ3? X ΑΑΛ· 214 mu j f- * 15 560HJ max. 3450,
max. .
1.655, 1622, 1225 und lQ75Cm"l»
1.655, 1622, 1225 und lQ75Cm"l»
Analyse? Berechnet für 0^Ac0C: Oi 79,70? Hs 10,19.
Gefunden* Os 79,59? H; 1G,49. |
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel1, jedoch
unter Ersatz des Ausgangssteroids durch folgende Ausgangs-'
materialiens · - ■-■■■;. .
7a-Methyl^l9-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-ön und
7αi-Methyl-Ί9-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on-l7-acetat,
so erhält man 2a,7a-DimQthyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-·
3-on. . ; ■"■■-■" ...- ■'".-.
Di© so erhaltenen 2a,7a-Dimethyl- -A- -3-ketoverbindungen
können in die entsprechenden Ä -3(a und β)-Hydroxy-verbindungen
überführt werden, indem man nach in der Steroidchemie Üblicheiä
Verfahren reduziert? z.B. durch Umsetzen mit Natriumborhydrid
in Isopropanol nachdem in Tetrahedron 15, 193» beschriebenen Verfahren, oder mit iXthiumaluminiumhydrid
nach dem in J.BiQl.Chem.3J!,217f Helv.Chim.Acta ^1, 1822 und ■
1885? IbM* %2, 265 beschriebenen Verfahren.
- 37 *
BAD
Beispiel 2: 2a,7a,17a-i!Drimetbyl-17ß-liydroxy-4-androsten-
3-ön(2a,7a,17a-Trimethyltestosteron) (I)
2u einer lösung von 50 g 7a,17a-Dimethyl-r7ß--hydroxy-4-androsten-3-οη
(7a,17a-Dimethyltestosteron) (hergestellt gemäss J.Amer.Ohem.Soc.81,4069) in 750 ml ,tert.-Butylalkohol, in
Stickstoffatmosphäre auf 550C erwärmt, wurden 50 ml Aethyloxalat
und 65 ml 25^ige Natriummethylatlösung unter Rühren zu-
P gegeben, Bs wurde noch etwa 20 Minuten lang gerührt, worauf
150 ml Aether zugesetzt wurden. Bas Gemisch wurde filtriert
und das gelbe Glyoxalat wurde im Vacuumtrockenschrank getrocknet,
wobei man 46 g Rohmaterial erhielt. Sin Gemisch aus rohem
Glyoxalat, 150 g Kaliumkarbonat, 150 ml Methyljodid und
1250 ml Aceton wurde unter Rühren etwa 24 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Dann wurden etwa 500 ml abdestilliert und
das zurückbleibende Gemisch wurde filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Aceton gewaschen und das dabei entstandene Gemisch
Ik wurde filtriert. Dana wurde mit weiterem Aceton gewaschen
und das Piltrat wurde bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen bernsteinfarbenen, gummiartigen Rückstand
erhieltj er wurde in 625 ml mit Stickstoff durchspültem
Methanol gelöst und mit 50 ml 25#iger Natriummethylatlösung behandelt. Nach etwa 2 Stunden wurden 1400 ml gesättigte
Natriumchloridlöaung zugesetzt und das Gemisch wurde mit
Methylenohlorid extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und
- 38 -
84^/1914
das Lösungsmittel -wurde abgedampft. Der rohe Rückstand wurde <'
chromatographisch an 2,5 kg Florisil gereinigt. Ein Gemisch
aus 6$ Aceton, Rest Skellysolve B, eluierte 13,34 g Kristalle,
die beim Umkristallisieren aus Aceton-Skellysolve B 11,53 g
des gewünschten Produkts I vom Schmelzpunkt 158 - 1590C
ergaben. Ein Teil dieses Materials wurde aus dem gleichen Lösungsmittelpaar umkristallisiert, wobei man eine analysen- ä
reine Probe von 2cc,7a,17a-Trimethyl-r7ß-hydroxy-4-androsten-
Alk 3-on vom Schmelzpunkt 158 bis 159 C erhielt; A max. 242 mu ;
H '
fj r>rr>
£ = 15500 i-sl 3435, 1665, 1622, 1220, 1166, 1075 1
(Index 1-10881). Eine Schmelzpunkterniedrigung trat ein beim
Mischen mit dem Ausgangsmaterial der Formel I. ,
Analyse; Berechnet für C2Ä^Pg' C: 79,95; H: 10,37·
Gefunden:. . C: 79,60; H: 10,48. Arbeitet man nach dem Verfahren gemäss Beispiel 2,
jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch beispielsweise eine der folgenden Verbindungen : "
(1) 7a,17a-Dimethyl-l9-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on und
(2) 7a,17a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on-17-acetat,
so erhält man
(1)^a^ai^a-Trimethyl-ig-nor-^ß-hydroxy^-androsten-S-on und
(2) 2a,7a,17a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on-17-acetat.
- 39 -
009848/1914
4 ■ Pie so hergestellten 2ec,7a,17a-Trimethyl--^ -3-keto-
verbindungen (I) können in die Δ -5(α und ß)-hydroxy-Analogen
überführt werden, indem man in der Steroid-Chemie übliche Reduktionsverfahren anwendet, beispielsweise durch
Umsetzung mit Natriumborhydrid in Isopropanol gemäss dem
i;h Tetrahedron 15, 195 beschriebenen Verfahren, oder mit
Lithiumaluminiumhydrid nach dem Verfahren gemäss .J.Biol.
Chem.lTJJ, 217 f Helv.Chim.Acta Jl, 1822 und 1885;. ibid.^2, 265.
Beispiel 5 t 7a,17a~Dimethyl-17ß-hydroxy-4-aridrosten-3-on-
17-acetat (I).
Eine Lösung von 10 g 7a,17a-Dimethyl-17ß-hydroxy-4~
androsten-3-on in 20 ml Acetanhydrid und 50 ml Pyridin wurde
unter Stickstoff etwa 16 Stunden lang am Rückfluss gekocht.
Das Lösungsmittel wurde aus einem Trommelverdampfer entfernt,
wobei ein brauner kristalliner Rückstand zurückblieb. Er wurde mit Skellysolve B verrieben, die Kristalle wurden mit Skellysolve
B und Methanol gewaschen und aus Aceton-Skellysolve B umkristallisiert, wobei man 5 g eines Produkts vom Schmelzpunkt
187 bis 191 C erhielt, Ein Teil des Produkts wurde aus Aceton-Skellysolve B umkristallisiert, wobei man analysenreines
7a»I7a-33imethyl-17ß~hydroxy-4-androsten-3-on-17-acetat
. Alk.
vom Schmelzpunkt 190 bis 192 C erhielt? A max. 242 mu
1670),· C%}~T>
+ 90° (Chloroform).
- 40 -
009849/19U
Berechnet füg- CU^EkvOw ί Oi-77,05* Hi 9*56.
Gefunden? O: 76,85; Hi 9,68.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 5, jedoch
unter Verwendung von 2a,7a-Dimethyl~17ß-hydröxy-4-androsten-3-on
und 2a»7a,17a-Trimethyl-17ß-hydroxy-4-a&drösten-3-on
als Ausgangsmaterial, so erhält man die entsprechenden 17-Acetate
I, g
Beispiel 4t 2at7a*-Dimethyl-*17ß--hydrox.v-4^androsten-3'-on-'17-·
acetat, .(2a.f7a-Dimeth.yltestosteron-l7*-acetat) (I).
(a) Eine Iiösung von 1 g 2af7a-2)imethyl-17ß-hydroxy-4-androstön-3-on,
in 6 ml trockenem und frisch destilliertem ipyridin wird mit 6 ml Acetanhydrid behandelt. Nach etwa
17-atündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemiöch
in Eiswasser gegossen. Nach etwa 2 Stunden wird abfiltriert und der Bttederschlag wird mit Wasser gewaschen und
im Vacuum getrocknet* Nach dem Umkristallisieren aus einem ■
Gemisch aus Aceton und Hexan erhält man reines 2a,7a-
2a, 7a,
17-benzoat (,Py
Ijenzoat." ■:■"■"■"■ -
(b) Ein® Suspension von 0,3<g 2a,7ayi7ffi~frimethyl-
»hydroxy-4-endro0ten-3-on in 12 ml Bens©! wird mit 0,3 ml
■ ■- - 41 -
0OÖf49/1914
destilliertem Benzoylchlorid und 0,5 ml trockenem Pyridin
behandelt. Das Gemisch wird etwa 17 Stunden lang bei 500C
gerührt. Nach dem Kühlatellen wird das Produkt äbfiltriert,
mit Benzol und Aether gewaschen undgpferocknet. Beim Chromato- ■
graphieren an Florisil und Umkristallisieren aus Aethylacetat
erhält man reines 2a,7a,17a-Trimethyl~r7ß-hyd'roxy-4--androsten-"
fe 3-on-17-benzoät,
Auf gleiche Weise erhält man gemäss Beispiel 4 (a und b)
das rZß-Cyelqpentylpropionat, Formiat, Butyrat, Isobutyrat,
Valerat, Isovalerat, Hexanoat, Octanoat, Phenylacetat und andere
: ähnliche 17-Ester von 2a,7a-Dimethyl und 2a,7a,l7a-Trimethyltestosteron,
indem man die entsprechenden 17ß-Alkohole mit dem geeigneten Säureanhydrid oder Halogenid umsetzt.
Ferner können nach Beispiel 4 (a oder b) die folgenden
17ß-Hydroxyverbindungen in die gewünschten 17-Ester überführt
werden : j ■ :
(1) 2a,7a-Bi4ethyl-19-nor-*17ß-hydroxy-17a-äthinyl-4-androsten-3-on, ■ . .
(2) 2a, 7a-Dimethyl'-17ß-hydroxy-4-androsten,
(3) 2a,7a-Bimethyl-17ß~hydroxy-17a-vinyl-4-;androstent
(4) 2a, 7a j 17a-Trimethyl-'l9-nor-17ß-hydroxy-17a~äthyl-4-androsten,
(5) 2a,7a,17a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4~androsten-3-on und
(6) 2a,7a,17a»Trimethyi-17ß-hydroxy-4-androsten.
^ 42 -
0098 43/1914
OHiQiNAU
Beispiel 5; 7a~Methyl-19-nor-3ß,17ß-dihydroxy-4-androsten (I).
Zu einem gerührten Gemisch aus 2,5 g lithiümaluminium-'
tri-tert.-butoxyhydrid in 200 ml absolutem Aether wurde Ig
7a-Methyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on (7a-Methyl-19-nortestosteron)
(hergestellt gemäss belgischem Patent 610.385) zugesetzt und das Gemisch wurde etwa 16 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt. Ueberschüssiges Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid
wurde durch langsame Zugabe eines Gemische aus 5% Essigsäure und 95% Wasser zersetzt. Die ätherische Schicht
wurde abgetrennt, nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Katriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen und getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde entfernt und der ölige Rückstand wurde an Florisil chromatographiert. Die polaren Fraktionen,,
die aus den Eluaten gewonnen wurden, wurden vereinigt und aus
einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve B umkristallisiert, wobei man 250 mg 7a-Methyl-19-nor-3ß>17ß-dihydroxy-4-androsten
vom Schmelzpunkt 136 bis 139»5°C (unter Gasentwicklung) erhielt.
Die Verbindung stellt vermutlich ein Solvat mit Skellysolve B dar.
Analyse; Berechnet' für GigH Q02(290.43): C: 78,57; H: 10,41.
Gefunden: . C: 79,21; H: 10,67
79,22 11,06.
~ 43 -
BAD α·9 8 49/1 91V
•Beispiel 6; 2α,7a-Diraethyl-19"~nor-3ß,17ß-dihydroxy-4-androsten (I
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 5, jedoch
unter Verwendung von 2a,7a-Dimethyl-19-nor-l7ß~hydroxy-4-androöten-5-on
als Ausgangsmaterial, so erhält man 2a,7a-Bimethyl-19-nor-3ß,17ß-dihydroxy-4-androsten.
Beispiel 7; 7a,17a-Dimethyl-3ß,17ß-"dihydroxy-4-androsten (I).
Zu einer gerührten Lösung von 2 g Lithiumaluminium-tritert.-butoxyhydrid
in 20 ml Tetrahydrofuran wurde 1 g 7α,17α-Dimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on
(2a,7a-Bimethyl-19-nortestosteron)zugegeben
und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 16 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe eines Gemische
aus 5$ Essigsäure und 95% Wasser fiel ein Rohprodukt aus.
Es wurde zweimal aus Aceton-Skellysolve B umkristallisiert,
wobei man 0,5 g reines 7a,17a-Mmethyl-3ß»l7ß-dihydroxy-4-androstan
vom Schmelzpunkt 166 bis 1670O erhielt j /«7^ + 20
(Chloroform).
Analyse: Berechnet für C21H54O2: Cf- 79,19? Hs 10,76.
Gefunden: C: 79,07; H: 10,67.
Beispiel 8: 2a,7a,17a-Trimethyl-3ß,17ß-dihydroxy-4-androsten.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von 2a,7a,17a-Trimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten~3-on
als Ausgangsmaterial, so erhält man 2«,7«,.17«-
Trimethyl-3ßs17ß-dihydroxy-4-androsten,
."-44 00984971914
Beispiel 9V Ία,17«-Dimethyl-»19-nor-3B«178~dihydroxy~4-andro-
; sten (7a,17a-Dimethylöstr-4-en-3ßf17ß~diol) (I),
Zu einer lösung von 2 g 7a,17a-Dimethyl-19~aor-17ß~hydroxy-4-androsten-3-on
(hergestellt gemäss belgischem Patent 610.385) iii 25 ml gereinigtem Tetrahydrofuran,- das in einem.Eia-Salz-Bad
gekühlt wurde, wurden 4 S Iiithiumaluminium-tri-terti-butoxyhydridzugesetat.
Öle fast klare Lösung wurde etwa 15 Stunden lang bei -15 C stehengelassen} dann wurde überschüssiges Hydrid
zerstört und die anorganischen Salze wurden durch Zugabe von verdünnter Essigsäure zur Ausfällung gebracht. Die organische
Phase wurde, abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende OeI
wurde beim Trocknen unter Vacuum bei Raumtemperatur teilweise kristallin. Es wurde mit Skellysolve B-Aether verrieben und
umkristallisiert, zunächst aus Skellysolve B, dann aus Aceton-Wasser?wobei?mml,05g
an ausgebildeten Kristallen erhielt. Dieses Material (7«,17a-Dimethyl-19~nor-3ß»17ß-dihydroxy-4- * i
ändrosten) behielt beim Trocknen bis 6O0G die Kristallform bei,
wurde dann jedoch amorph und erweichte bei 85 C? /«/τ» -4 .
(Chloroform). IR- und KMR-Spektrum waren mit der zugeordneten
Struktur in U"ebereinstimmung.
Arbeitet man nach Beispiel 9„ jedoch unter "Verwendung
von 2ffi{,7a,17e£-Trimethyl-19-nor-17ß^hydroxy-4-androst0n'-3-on
ale Ausgangsmaterial, so erhält man 2a,7a,17ä-Trimethyl-19-nor-3ßs17p-dihydroxy-4-androsten.
BAD ORiGiNAL
009849/1914
Beispiel 10; 4>7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-4-andrQsten-3-on-17-,
acetat (4,7a-35imethyltestosteron-17-acetat) (II).
In einen 4,4 ml Thiophenol/ 2,6 ml 38?6igen wässrigen
Formaldehyd> 2,6 ml Triethylamin und 9 ml !ethanol enthaltenden
Kolben wurden 5 g jα-Methyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on
(TcE-Methyltestosteron) zugegeben und das Gemisch wurde 6 Tage
^ lang am Rückfluss gekocht. Dann wurde abgekühlt, in 200 ml
5#ige wässrige Kaliümhydroxydlösung eingegossen, und das
Steroid wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt
wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
' getrocknet und im Vacuum auf einem Dampfbad zur Trockne
eingedampft, wobei man einen hellbraunen amorphen Rückstand erhielt. Dieses Material (7a-Methyl-17ß*hydroxy-4-androsten-3-on-4-meththiophenol,
I') wurde in 50 ml Pyridin gelöst und mit 20 ml Acetanhydrid acyliert, indem man auf etwa 600O erwärmte
und das Gemisch ca. 16 Stunden lang stehen liess* Dar-
™ nach wurde das Semisch in.Ms und Wasser gegossen und noch
etwa 40 Minuten stehengelassen, um überschüssiges Acetanhydrid zu zerstören. Das so erhaltene Acetat I♦' wurde mit
Methylenchlorid extrahiert, worauf der Extrakt nacheinander mit
kalter verdünnter Salzsäure gewaschen wurde, um Pyridin zu entfernen, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und darnach
mit Wasser; dann wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
- 46 -
00 9 849/1914
Der getrocknete Extrakt wurde zu einer hellbraunen glasartigen Masse eingeengt, die in etwa 60 ml Aceton gelöst wurde. Ca.50 ml
Raney-Nickel-Schlamm wurde durch dreimaliges Dekantieren mit je
200 ml Aceton gewaschen. Die Aufschlämmung wurde in 200 ml Aceton suspendiert und unter heftigem Rühren etwa 60 Minuten
lang in Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht* Das 17-Acetat
des 4-Methylthiophenolsteroids (I1 '■) in Acetonlösung
wurde sodann der Acetonsuspension des Raney-Nickels zugesetzt, ä
und das Gemisch wurde noch 4 weitere Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Dann wurde das Raney-Nickel abfiltriert,
mittels einer Schicht aus Gelite (Diatomeenerde) von ca.
1,25 cm Höhe. Der Kolben wurde noch ausgespült mit 100 ml
*,heissem Aethylalkohol, womit der Rückstand gewaschen wurde.
Darnach wurde der Rückstand mit 50 ml entionisiertem Wasser
gewaschen und verworfen. Das Filtrat wurde im Vacuum zur
Trockne eingedampft, wobei eine farblose glasartige Masse erhalten
wurde. Das gesamte Rohprodukt (II) wurde in 75 ml Methylenchlorid gelöst und an 280 g Florisil chromatographiert.
Die Säule wurde mit 100 ml-Portionen aus Aceton in Skellysolve
B eluiert. Sieben Produktfraktionen wurden mit 5% Aceton
man in,Skellysolve B erhalten, aus denen*2,83g eines Materials
mit einem W-Spektrum, das Maxima bei 249 und 250 mu zeigte,
• erhielt. Fünf folgende Fraktionen wurden mit 7,5 % Aceton in
Skellysolve B eluiert und ergaben etwa 800 mg eines Materials mi-
~ 47 - _
BAD ORiGWAU
009849/1914- „-W
maximaler Absorption bei 246 bis 248 mu .( /\ max.des Ausgangsmaterials
= 240 mu). Die Hauptmenge (2,83 g) bestand aus einer amorphen glasartigen Masse, die nur aus Skellysolve B kristallisiert
werden konnte, wobei nan 1 g des gewünschten Produkts,
nämlich 4,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on-17-aceta«t,
vom Schmelzpunkt 148 bis 153°C, Λ max.250, f = 15450, erhielt.
IR- und keranagnetisches Resonanzspektrum bestätigten die zugeordnete
Struktur.
Analyse; Berechnet für C25H54O5? C: 77,09; H: 9,56.
Gefunden: C: 76,53; H: 9,61.
Das restliche, aus der Säule eluierte Material konnte nicht kristallisiert werden. Es besass ein Absorptionsmaximum
Λ max. 249,5; £ = 15450.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 10, jedoch
unter Verwendung anderer Ausgangsverbindungen der Formel I, beispielsweise von
(1) 7a-Methyl-19~nor-r7ß-hydroxy-4-androsten-3-on,
(2) 2a,7ß-Dimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on,
(3) 2a,7a-I)imethyl-19-nor-17ß"hydroxy-4-androsten-3-on,
(4) 7a,17a-Dimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on,
(5) 7ß,17a-Diaisthyl-19-aor-17ß~hydroxy-4~androsten-3-on,
(6) 2a, 7e»17ß-3!rimethyl-17ß--hydroxy-4-'andiosten~3-on,
(7) 2ce,7aTl7a
so erhält man
so erhält man
- 48 « ■
SAD
009849/1 i 1 4 ; f=^
(1) 4»7a™Dimethyl-19-nor-17ß'-hyclroxy--4-androsten-5--on-17-acetat,
(2) 2a,4»7a.*Trimethyi-17ß-hydroxy-4-ändr
(3) 2a,4f7a--!Erimethyl-19-nior-17ß-hydroxy'-4-androsten-3-on-17-acetat,
, , ■
(4) 4,7a>l7a-!Drim^thyl-17ß-hydroxy-4-an(irosten-3-on-17-· I
acetat,
(5) 4»7a,17a-Trimethyl-19-nor*-17ß-hydroxy-4-androsten~3-on-17-acetat,
(6) 2a^4,7a>17a^Tetramethyl-17ß-liydroxy-4-androstea-3-on-l7-acetat
und
(7) 2a, 4 # 7a, 17a-Tetramethyi-19-nor-l7ß-hydroxy-«4-androsten-3-on-17-acetat,
Beispiel.Ils 4,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-4-androst0R-3-on
(4,7a-I>imethylte8tO9teron) (H)0
Zu 600 mg 4,7a-»Biiaethyl-17ß~hydroxy-4-™androsten-3-on-17~ae©tat
in 50 au. 95^ig©m Aethanol wurden 100 Mg Kalium-■
hydroxyd augegeben» Bas öemisch wurde gerührt, bis die Base
gelöst war und dann etwa 15 Stunden lang bei Raumtemperatur
stehengelassen. Dann wurde mit verdünnter Essigsäure schwach -saueir gestellt P * und. die Kauptmenge des Aethanols wurde im ·
■faoumm ,äbdestilliert» Bas FroduiEt kristallisierte aus dem ;
Eeaktionegemlsch. und. wurde abflltrlert^mit
- 49 - .■■·■
BAD
009840/1814
Wasser gewaschen, und im Vacuum "bei 40° C getrocknet, wobei
man 460 mg 4,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-4-anärosten~3-on in
Form weisser Nadeln vom Schmelzpunkt 201 bis 205 C erhielt;
Λ max, 251 m (£= 15450/0^5OH). Das IE-Absorptionsspektrum
bestätigte die zugeordnete Struktur,
Analyse? Berechnet für C21H32°2: C: 79,69? Hr 10,19. . Gefunden: C: 79,48:H: 10,12»
Analyse? Berechnet für C21H32°2: C: 79,69? Hr 10,19. . Gefunden: C: 79,48:H: 10,12»
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 11, jedoch
unter Ersatz des 4,7a~Bimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on-17-acetat
durch eine der folgenden Verbindungen : (1)4,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on-17-acetat
(2) 2a,4,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on-17-acetat,
(3) 2a, 4, 7a-rTrimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on-17-acetat,
r
(4) 4,7a*17(i-Trimethyl-17ß-ihydroxy-4-androsten-3-on-17-acetat,
(5) 4,7a,17a-Trimethyl-17ß-hydroxy-19-nor-17ß-hydroxy-4-androat0n-3-on-17-acetat,
(6) 2a,4,7a,17a-Tetramethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-!-on-17-acetat,
(7) 2a,4,7a,17a-T e tramethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on-17~ac'etat,
(8) 4,7α-Dimethyl-3ß,17ß-dih.ydroxy-4-androsten-3,17-diacetat,
(9) 4,7a-Dimethyl-19-nor-3ß,17ß-dihydroxy-4-androsten-3,17~
diacetat, '
- 50 -
009849/1914
(10) 2α,4,7α-Trimethyl-5ß,17ß-dihydroxy-4-androsten-3fi7- "
diacetat,
(11) 2a,4,7a-Trimethyl-19-nor-5ß,17ß-dihydro'xy-4-androsten-5,17-diacetat,
(12) 4,7α,^a-Trimethyl-^ßjnß-dihydroxy^-androsten-?, 17-diacetat,
(13) 4,7a»17a-Trimethyl-19-nor-3ß,17ß-dihydroxy-4-androsten-3,17-diacetat,
(14) 2a,4,7a,17a-Tetramethyl-3ß,17ß~dihydroxy-4-androsten-3,17-diacetat
oder
(15) 2a,4,7a,l7a-Tetramethyl-19-nor-3ß,17ß-dihydroxy-4-androsten-3,17-diacetat,
so erhält man
(1) 4,7α-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-OIl,
(2) 2ai4,7a-Trimethyl-17ß-hyd3Joxy-4-androsten-3-on,
(3) 2a,, 4, 7a-Trimethyl-19-iior-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on,
(4) 4,7α,17α-Trimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on,
(5). 4,7a,17a-Trimethyl-17ß-hydroxy~19-nor-.17ß-hydroxy-4- {
androsten-3-on,
(6) 2a,4,7a,17a-Tetramethyl-17ß-hydroxy-4-andrQsten~3~on,
(7) 2a?4,7a,17a-Tetr?unethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsterL-3*-on,
(8) 4,7a-Uimethyl-3ß'»17ß-dihydroxy-4-androsten,
(9) 4,7ffi-Dim@ihyl-19-nor-3ßsl7ß-dihydroxy-4-androsten,
849/1914
(10) ^a^
(11) 2a,4,7a-Trimethyl-19-aor-3ß,17ß~dihydroxy-4-androsten,
(12) 4,7a,17a~5!rimethyl-5ß,17ß-dihydroxy-4-androsten,
(15) 4,7a,17a-Trimethyl-19-nor-3ß,17ß-dihydroxy-4-androsten.,
(14) 2a,4,7ά, 17a-Tetramethyl-3β, 17ß-dihydroxy-4-androsten und
(15) 2a Afla, 17a-Tetramethyl-19-nor-3ß:, 17ß-dihydroxy-4-androsten.
Beispiel 12; 4,7a-I>imethyl-4-androsten-3,17-dion. (V)
* Zu einer Lösung von 3 S 4>7a-Bimethyi-17ß-hydroxy-4-
androsten-3-on in 40 ml Aceton, die in einem Eisbad gerührt
wurde, wurden 3 ml en-Chromtrioxyd-Reagens (Jones-Reagens)
unter Rühren zutropft. Nach etwa 10 Minuten wurde das Gemisch mit Wasser auf etwa 150 ml verdünnt. Der sich dabei bildende
Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrodmetj, wobei man das Rohprodukt V erhielt. Beim Umkristallisieren
aus Aeeton-Skellysolve B wurde reines 4,7a-Oiaethyl-4-androsten-3fl7~dion
erhalten.
, Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 12,
■ j©dock water Ersatz des Ausgangsmaterials durch eine der
folgenden Verbindungen:
(1) 4f7a-I)imethyl»19-nor--17ß-hydroxy~4-androsten-3-on,
(2) 2a,4»7a-5Ps>imethyl»17#-hydroxy-4-aädroe-ten3-on' oder
(3) 2a,4»7e-ffr
so erhält man
so erhält man
52 -
SAD
08 48/1 δ-14. ^
C1)^^ ^,Ta-Diniethyl-ig-aor^-ana.rosten-J, l7-dion,
■ (2) 2a,4,7a--Trimethyl-4-androsten-5,17-ä.ion oder
(3) 2α,4»7α-TΓimeth3Γl-19-nor-4-androsten-3,17-dion. ■ *. ■
Beispiel 13; 4,7a-Dimethyl-19-nor-3ß»17ß-dihydroxy-17a-
äthinyl-4-androsten (4>7a-:Dimethyl-17a--äthinyl·-
4-östren-3p,17ß-diol ) (VI),
(a) 4,7ä-i>imethyl-19-nor-4-androsten-3,i7-dion-
3-pyrrolidinylenamin.
Zu einer Losung von 100 mg 4>7α-Dimethyl-19-noΓ-4-androsten-3,17-dion
in 1 ml siedendem Methanol wurden 0,2 ml Pyrrolidin zugegeben. Die resultierende Lösung wurde kurz unter
Stickstoff erwärmt, eingedampft und abkühlen gelassen« Der
kristalline Peststoff,der sich abschied, wurde abfiltriert,
mit einem kleinen .Volumen Methanol gewaschen und getrocknet.
Man.erhielt auf dies© Weis©■.4»7a-Uimethyl-19-noj>-4-androsten-
in Form eines kriatallinen
Feststoffs« - - ■ ' ■ ' . " -
3-"On (Vl).
Bin Milliliter-©iaa?'-20 Gev.JAigen.-.Suspension von" ■
in l-^löl t-mrd© zentrifugiert land dex0* sich
abseheidenä'e feststoff wurds in β ©1 frisch destilliertem
De® yegttltieröndeft. Semiaoh-' wurde
BAD
00084 9/1014 v
das aus 0,5 g 4>7a-Dimethyl--19-nor-4-androsten-5i17-dion
gewonnene 3-Pyrrolidinylenamin zugesetzt. Das so erhaltene
Gemisch wurde etwa 5 Stunden lang unter Stickstoff gehalten,
worauf überschüssiges Natriumacetylid durchzutropfen von
Wasser zersetzt wurde. Es wurden etwa 2 ml Wasser und 5 ml
Methanol zugesetzt, um eine klare Lösung zu erhalten, die
^ sodann auf dem Dampfbad 1 Stunde lang erhitzt wurde. Das so
erhaltene Gemisch wurde mit Aether extrahiert und der ätherische
Extrakt wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über
■ wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung
wurde filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedaiqft.
Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Aether und Skellysolve B verrieben und zweimal aus einem Gemisch aus Aceton
und Skellyso^ve B umkristallisiert. Man erhielt auf diese
Weise reines 4,7a-Bimethyl-19-nor~17ß-hydroxy-17a-äthinyl-"
4-androsten-3-on.
(c) 497a-Dimethyl~19-nor-2ß,17ß-dihydroxy-17a-
äthinyl-4-androsten (VI).
Eine Lösung von 0,5 g 4,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-äthinyl»4-aad^osten-3~on
in 5 ml Tetrahydrofuran (gereinigt durch !DuzOhleiten"durch eine Säule mit Woelm neutraler Tonerde)
wurde in einem Siebad abgekühlt und dann mit einer gekühlten
Lösung von Ig Lithiumalumlnium-tri-tert.-butoxyhydrid in 5 ml
- 54 -
^^,009849/1914
Tetrahydrofuran versetzt. Nach, etwa 18-stündigem Stehen bei
Raumtemperatur wurde ein Gemisch aus 5$ Essigsäure und 95$
Wasser zugesetzt, und das Produkt wurde mit Aether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Bann wurde das Lösungsmittel entfernt und das Rohprodukt
wurde anFlorisil chromatographiert» Die öligen
Fraktionen der gewünschten. 3ß-Hydroxyverbindung wurden vereinigt
und zweimal aus einem Zweiphasengemisch aus Wasser, Skellysolve I ä
und Aether kristallisiert, wobei man reines 4,7a-Dimethyl-19--nor-5ß>17ß-dihydroxy-17a-äthinyl-4-androsten
erhielt.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 13, jedoch
unter Verwendung von 2a,497a-TriBiethyl-19-nor-4-androsten-3,17-diors.
und 2a,4,7a-Trimethyl-4-androsten-3,17-dion als Ausgangsmäterial»
so erhält man
-. ■"-.- . " ■■■■'■■
(a) 2 a^^a-Trimethyl-lS
pyrroli'dinylenaiHia und
dion-3-pyrrolidinylenamin,.
dion-3-pyrrolidinylenamin,.
(b) 2a,4,7a-Tr.imethyl-'19-nor-17ß-hydroxy-17a-äthiäyl->4«=
androsten-3"on, 2a,457G--Triinethyl-17ß-hydros:y-»l7a~
äthinyl^-androsten-^-on,
(c} 2a, 4, 7a-Trünethyl-19-aor«3ß', 17ß-dihydroxy-17a»ätiiinyl-4-androsten
und 2a,4^7a-irrimethyl~3ß?17ß-dihydroxy-17t2-äthinyil-4-androsten-.
;
^■-00884871914 ^ BAD original
Beispiel 14; 4,7a-Dimethyl-19-nor-3ß A?ß-dihydroxy-.17a-
äthinyl-4-androsten-17~acetat (4,7<x-Dimethyl-17a-äthinyl-4-östren-3ß
17ß-diol-17-acetat) (VI) (2) - 4,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-äthinyl-4-
androsten-3-on-17-acetat (YI).
Ein Gemisch aus Ig 4,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17<x-äthinyl-4-androsten-3-on,
20 ml Acetanhydrid und 1 ml Pyridin wird unter Rühren etwa 1 Stunde lang in Stickstoffatmosphäre
auf ca.140 C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch
auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 100 ml Wasser während etwa 2 Stunden gerührt. Das sich abscheidende
Produkt wird abfiltriert. Es besteht aus einem Gemisch aus dem gewünschten 4,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17cxäthinyl-4~androsten-3-on-17-acetat
und dem entsprechenden S-Enol-S.rr-Diacetat. Letztere Verbindung wird zum 3-On-17-Monoacetat
hydrolysiert durch l/2-stündiges Kochen des Produkts mit 100 ml Methanol, das 2 ml konzentrierte
Salzsäure enthält, am Rückfluss. Das so erhaltene Reaktionsprodukt wird mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert.
Der ätherische Extrakt wird über wasserfreiem Magnesium sulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, worauf der
Rückstand in Methylenchlorid gelöst und an Magnesiumsilikat
(Florisil) chromatographieft wird. Die Säule wird mit steigende
Mengen Aceton enthaltendem Skellysolve B eluiert ;
- 56 -- ■
BAD ORIGINAL
9/1914 ^,
diejenigen Eluatfraktionen, die aufgrund papierchromatographi- ·
scher Untersuchungen als das gewünschte Produkt erkannt wurden,
wurden zur Trockne eingedampft. Der go erhaltene'Peststoff
wurde aus wässrigem Methanol umkristallisiert, und man erhielt
auf diese Weise 4,7a-Pimethyl-»19-nor-17ß-hydroxy-17aäthinyl^-androsten-^-On-lT-acetat
in Form eines kristallinen Feststoffs.. ä
Auf gleiche Weise erhält man beim Umsetzen von 4»7a-Dimethyl-19-nor~17ß-hydroxy-17a-äthinyl-4~androsten-3-on
mit einem entsprechenden Kohlenwasserstoffkarbonsäureanhydrid,
beispielsweise bei Temperaturen zwischen etwa 80°ünd 150 0 nach obigem Verfahren andere 17-Acylate wie
ZoBc das Propionat, Butyrat, Valerats Hexanoat, Trimethyl-Isobutyrat,
Isovalerat, Decanoat, Oyolohexan-,
Oyclopentylpropionat, p-Hesyloxypropionat,.
,-Hefflismccinatj, Phenylacetaty Acrylate Crotonat,
üad©cyl@nat-,- Propiolatj, Cinna mat8 Msleat und Citracoaat, *
Zu: einsa? gekilhltsa lösung ton 2 g
.■('©). Tors"fc©h@E<ä baschriebesi) in. 40 ml- ge-
-xelalgt©mfet3?ahydrofuran" x-mMqu unter EUteea ia Stickstoff-
BAD ORIGINAL
49/1114 f^v': ■ ; ";■ *■■. r
stoffatmosphäre 4 g Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid
zugegeben. Die lösung wurde im Kühlschrank über Nacht bei
-15 C stehengelassen, und dann wurden verdünnte Essigsäure
eingetropft, bis das anorganische Material ausfiel. Die organische
Phase wurde abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet
und zu einem festen Schaum eingeengt. Dieses Material wurde
an Florisil chromatographiert und aus einem Gemisch aus
Aceton und Skellysolve B unjkristallisiert, wobei man reines
4 r7ai-Dimethyl-19-nor-3ß, l7ß-dihydroxy-17a-äthinyl-4-andros t en-17-acetat
erhielt.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 14 (b),
jedoch unter Ersatz des dort verwendeten 17-Acetats durch
andere 17-Acylate, so erhält man ebenfalls die gleiche obige
Verbindung YI.
Beispiel 15 i 4,7a-Dimethyl-19-nor-3ß,17ß-dihydroxy-17a-
: äthinyl-4-androsten-3-propionat (4»7a-Dimethyl-
17a-äthinyl-4-Östren-3ß,17ß-diol-3-propionat (VI).
Eine lösung von 100 mg 4,7a-Dimethyl-19-nor-3ß»17ßdihydroxy-l?a-äthinyl-4-androsten
(Herstellung siehe Beispiel 14) in 0,4 ml Pyridin und Of35 al Propionsäureanhydrid wurde
bei Raumtemperatur etwa 16 Stunden lang stehengelassen. Dann wurden Eis und Wasser zugegossen und das Produkt wurde mit
Aether extrahiert, der nacheinander mit Wasser, verdünnter
Balzsäure, Wasser, verdünnter Natriumhydroxydlösung und Wasser
■■' - 58 -. ßAD ORIGINAL
00884971914
gewaschen und dann getrocknet wurde. Das lösungsmittel wurde
entfernt und der Rückstand wurde aus Skellysolve B umkristal·-
■ lisiert, wobei man 4,7a-Mmethyl-19-nor-3ß*17ß--dihydroxy-17a-äthinyl~4-androsten~5-propionat
erhielt.
Bbenso erhält man bei der Umsetzung von 4 t 7a-
Ddmethy1-19-nor-3 β,17β-dihydroxy-17a-äthiny1-4-androsten
mit der entsprechenden Kohlenwasserstoffkarbonsäure nach obigem Verfahren andere 3-Acylate wie z.B. das Butyrat, ™
Valerat, Hexanoat, Trimethylacetat, Isobutyrat, Isovalerat,
Pecanoat, Cyclohexancarboxylat, 0yclopentylpropionat, p-Hexyloxypropionat,
Benzoat, Hemisuccinat, Hienylaeetat,
Acrylat, Crotonat, Undecylenat, Propiolat, Cinnamat, Maleat
und Citraconat. ,
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 15»
jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch andere 3(et und ß)·
Hydroxy-^a-äthinylsteroide VI wie s.B. 2a,4,7a-!Erimethyl-19-nor-3ß>17ß-dihydroxy-17a-äthinyl-4-androstenf
2α,4,7α- i
Trimethyl-3ß,17ß-dlhydroxy-17a-äthinyl~4-androsten, 2α,4,7α-
-Tr imethyl-19-nor-3ft»^ß-dihydroxy-^a-chloräthiayl-il-androsten,
2ß j, 4, 7a-Tr imethyl-l9-nor-3a, 17ß-dihydroxy-17a-äthinyl-4-androsten,
2ai4f7a-Trimethyl-*3a»17ß-dihydroxy-17a-äthinyl~
4*androsten oder 2K>4,7a-Trimethyl-3a,17ß-dihydroxy-17a-chlor- ,
"äihiayl-4-smirosten, ..so erhält man die entsprechenden 3-Acylate.
- 59 -
BAD
O/ 0/101 / .
Beispiel 16; 4, 7a-Bime thyl-18-nor-3 β ,17ß-dihydroxy-17aäthinyl-4-androsten-3,17-diacetat
(4,7a-Dimethyl-4-östren-3ß,17ß-diol-5,17-diacetat
(VI).
Eine Lösung von 0,42 g 4,7a-Dimethyl-19-nor-3ß,17ßdihydroxy-17a-äthinyl-4-androsten-17-acetat
(Herstellung siehe Beispiel 14) -und 0,4 ml Acetanhydrid in 0,5 ml Pyridin
wurde etwa 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Dann
wurden Eis und Wasser zugegeben und der resultierende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und„
aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei man reines 4,7a-Dimethyl-19-nor-3ß,17ß-dihydroxy-17a-äthinyl-4-androsten-3,17-diaöetat
erhielt.
Auf gleiche Weise erhält man bei Umsetzung eines anderen 4,7a-Dimethyl-19-nor-3ß,17ß-dihydroxy~17a-äthinyl-4-androsten-17-acylats
mit dem dem 17-ständigen Rest entsprechenden Kohlenwasserstoffkarbonsäureanhydrid die entsprechenden 3τ17-Diaeylate.
'
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 16, jedoch
unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch andere 3(a und ß)~
Hydroxy-17-acylat-steroide wie z.B. 2a,4,7ct-Trimethyl-19-nor-3ß,17ß-dihydroxy-17a-äthinyl-4-androsten-17-acylat,
2a,4,7a-Trimethyl-3ß,17ß-dihydroxy-17a-äthinyl-4-androsten-17-acylat,
2a,4,7a-Trimethyl-19-nor-3ß,17ß-dihydroxy-17a-
- 60 -
BADORiGiNAL
009849/19U ^-
chloräthinyl-4-andrösten-17-aeylat, 2α f 4,7a-Trimethyl-19-nor-Ja,
lTß-dihydroxy'-lTa-äthiiiyl^-androst en-17-acylat,
:2a,4,7a-Trimethyl-3a,17ß-dihydroxy-17a-ätiiinyl-4-androsten-'
17-acylat und 2a,4,7a-Trimethyl-3a,17ß-dihydiOxy-17a-ehloräthinyl-4-androsten-17-acylat,
so erhält man die entsprechenden '3,17-Diacylate. ,
Bei der Umsetzung eines 4,7a^Dimethyl (oder 2a,4,7ct- |
Trimethyl-19-nor (oder 19-Methyl)-3(a oder β),17ß-Dihydroxy-17a-äthinyl-4-androsten-17-acylat
mit einem vom 17-ständigen Rest verschiedehen Kohlenwasserstoffcarbonsäureanhydrid
werden nach obigem Verfahren die gemischten 3,17-Diacylate
wie z.B. das 3-Acetat-17-butyrat, 3*-Propionat-17-acetat, s
3-Butyrat-17«pröpionat, 3-Acetat-17-valerat, 3~Valerat-17-hexanoat»
3-Yalerat-17-trimethylacetat, 3-Propio.nat-17-cyölohexancarbosylat
■»■ S-Acetat-lT-cyclo-p-hexylpropionatj
3™Aorylat-
eitraeonai, 3-Cinnamat»17~propiolat und-.dargleichen erhalten.
(XII)» Zia einer lösung tos 2 g 4i7ffi-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy--
in 6 al. Sesigsaurs^ auf stwa 1O0G abgekühlt,
'.'■·. BAD ORIGINAL
- 61 -
9 84 0/1914
wurden 0,7 ml Aöthandithiol und 0,7 ml Bortrifluorid-ätherat
zugesetzt. Nach etwa 20 minütigem Stehen.bei Raumtemperatur
, bestand das Reaktionsgemisch aus kristallinem Material. Es wurde mit Wasser und Eis auf ein Volumen von etwa 25 ml verdünnt.
Die Kristalle wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man das Produkt der Formel III erhielt,
das aus einem Gemisch aus Methanol und Methylenchlorid um-
W kristallisiert wurde und dabei 4,7a-Dimethyl-19-nor-17ßhydroxy-4-androsten-3-on-3-thioketal
ergab.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 17, jedoch unter Verwendung folgender Verbindungen als Ausgangsmaterial:
"
(1) 4»7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on,
(2) 2a,4,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on,
(3) 2a,4,7a,17a-Tetramethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on,
(4) 2a,4,7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on, und
k (5) 2a,4,7a,17a-Tetramethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on,so
erhält man
(1) 4,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on-3-thioketal,
(2) 2a,4i»7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-4-androgten-3-on-3-1ihioketalil
(3■) 2a, 4, 7a, 17a-Tetramethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on-
3-thioketal, ·
(4) 2a, 4, 7a-Trimeth3rl-19-nor-17ß-hydroxy~4-»androsten-3-on-3-thloketal
und
BAD ORIGIiSiAL
009849/1914
" (5) 2α,4»7α
3-on-3-thioketal. .
Ebenfalls erhält man nach dem Verfahren von Beispiel
bei Verwendung der 17-Acyläte oder eines entsprechenden 17-Alkyläthers
die 5-Thioketal-Vsrbindungen der 17-Acylate
oder 17-Alkyläther gemäss Formel III.
Beispiel 18; 4,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten
(4,7a-Dimethylöstr-4-en-17ß-ol) (IV).
Zu einem Gemisch aus 1 g 4,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-· hydroxy-4-androsten-3-on-3-thioketal, 30 ml destilliertem
flüssigem Ammoniak, 15 ml Aether und 5 ml Tetrahydrofuran wurde 1 g Fatriummetall in Form kleiner Stückchen zugegeben.
· ■
Die lösung wurde etwa 15 Minuten lang am Rückfluss gekocht
und die blaue Färbung wurde verdrängt durch Zutropfen von
absolutem Aethanol. Dann wurde ein starker Stickstoffstrom
durch die IiÖsung geleitet, um die Lösungsmittel zu verdampfen. Sobald nahezu sämtlicher Ammoniak und die andern
Lösungsmittel entfernt waren, wurde Wasser zugesetzt. Das
Produkt wurde mit,Aether extrahiert und der Extrakt wurde
gewaschen, getrocknet und chromatographiert, worauf das
gereinigte Produkt aus Skellysolve B umkristallisiert wurde. Man erhielt auf diese Weise 4,7a-Dimethyl-19-nor-17ßhydroxy-4-aridrosten.
·
0 0 9 8 4 9 / 1 9 U ^- BAD
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 18, jedoch
ohne Tetrahydrofuran, so erhält man ebenfalls obige Verbindung der Formel IV.
Arbeitet man ferner nach dem Verfahren von Beispiel unter Verwendung folgender Ausgangsmaterialien:
(1) 4»7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten~3-on-3-thioketal,
(2) Sa^fTa-Trimethyl-lTß-hydroxy^-androsten^-on-J-thioketal,
P (3) 2a,4,7a,17a-Tetramethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on-3-
thioketal,
(4) 2a,4,7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on-3-thioketal
und
(5) 2a,4*7a,17a-Tetramethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on-3-thioketal,
so erhält man
(1) 4,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-4-androsteri,
(2) 2a,4,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten>
(3) 2a,4,7a,17a-Tetramethyl-17ß'-hydroxy-4~androsten,
b (4) 2α,4,7α-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten, und
(5) 2a,4,7a,17a~Tetramethyl-19-nor-17ß-hydroxy~4-androsten.
Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 18 und den beiden
vorangehenden Absätzen die 17ß-Hydroxyverbindungen durch 17-Acylate
oder 17-Alkyläther, so werden die entsprechenden 3-Thioketalverbindungen
erhalten. ■
_ 64 ÖAD ORIGWAL
009849/19U r^
Beispiel 19; 4*7a-Bimethffl~19-nor-17B-hydrQxy-4--andro3ten--
. 17-acetat (4,7a-Dimethylöstr-4-en-17ß-ol- .·
ι ;.■-- acetat) (IV)
Eine Lösung von 0,7 g 4,7a-Dimethyl-19-nor-17ßhydroxy-4-androsten
in 1,4 ml Pyridin und 0,7 ml Acetanhydrid
wurde etwa 16 Stunden lang bei 6O0C gehalten. Dann wurde das
Reaktionsgemisch vorsichtig mit Wasser versetzt und das Produkt
wurde mit Methylenchlorid extrahiert} der Extrakt wurde mit verdünnter Natriumhydroxydlösung, gesättigt mit einem Gemisch
aus Natriumchlorid und Natriumbicarbonat, gewaschen,
getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel entfernt. Der ölige Rückstand wurde an Florisil chromatographiert, worauf
man das gewünschte 4j7a-Diraethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-17^acet^t
erhielt»
Auf gleiche Weise erhält man bei Umsetzen von
4$17ffi"-I)imethyl-19"-nor-17ß-'hyiiroxy-4*iaadrosten mit dem ©ntspreehend©n
KohlenwasserstoffkarbonatsäTireanhydrid, "beispielsweise bei Temperaturen von etwa 40 und 150 C nach oMgem
Verfahren andere 17-Aeylaie. wie ζ J, von in den vorstehenden
Beispielen bereits genannten Säuren.
- Arfeeitet man nach dem Verfahre»-von Beispiel 19»
.jedoch tmter.Verwendung @nd®rer-Atisgatigeinaterialien'wie z.B.
- 65 ■- :
BAD ORIGINAL
084871314
hydroxy-4-androsten, 2a,4,7a,17a-Tetramethyl-17ß-hydroxy-4-androsten,
2a,4,7a-!Primethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-'androsten
xand 2α,4,7αfl7α-Tetramethyl-19-nor-17p-hydΓoxy-4-andΓosten,
; so werden ebenfalls die entsprechenden 17-Acylate erhalten.
Beispiel 20; 4,7a-Dimethyl-19-nor-4-androsten-r7-on
(4,7a-Dimethylöstr-4-en-17-on) (V).
Zu einer Lösung von 1,0 g 4,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy
ψ 4-androsten in 30 ml Aceton, in einem Eisbad gekühlt, werden
0,95 ml en-Chromtrioxyd-reagenz /J.Org.Chem.21, 1547 (1956)_7
unter Rühren zugetropft. Nach etwa 10 Minuten wird das Gemisch mit Wasser auf ein Volumen von etwa 100 ml verdünnt. Der
Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet
9 wobei man das Produkt der Formel V erhält. Beim
Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve B wird reines 4»7a~Dimethyl-19-nor-4-androsten-17-on
erhalten.
^ Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 20,
jedoch unter "Verwendung folgender Ausgangsmaterialien :
(1) 4,7a~Biifiathyl-17ß-hydroxy-4-androsten,
(2) 2a,4»7cs-Trimethyl»-17ß-hydroxy-4"androsten,
(3) 2af4,7«e-Triii@thyl->19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten,
(4) 4,7c2-Blmethyl-17ß^hydroxy-4-androsten-3-on,
(5) 2a,4*7a-Trimethyl~17ß-hydroxy-4-androsten-3-on,
(6) 4,7a-Dim©thyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten«3-on,
- 66 -
ßAD ORIGINAL
(T) 2α,4,7α-Tfimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-andΓosten-3-on,
so erhält man .
(I)- 4,7a-Dlmetih2/rl-4-androsten-17-on,
(2) 2a,4,7a-Trimethyl-4-audrosten-17-on, ■
(3) 2α,4,7α-Trimethyl-19^lor-4·~androsten-Γ7-on,
( 4) 4, 7a-pimeth.yl-4-androsten-3,17-dion,
• (5) 2a,4,7a-Trimethyl-4-and^osten'-3,17-dion,
(6) 4,7α-DiInethyl-19-nor-4-androsten-3,17-dion, -und
(7) 2α^4,7α-Trimethyl-19-nor-4-andΓosten-3,17--dion.
Beispiel 21; 4,7a-Difflethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-äthinyl-
4-androsten (4,7a-Dimethyl-17a-äthinylöstr-4-■-■.'■"
en-17ß-ol> (VI) .
Eine Suspension aus Natriumacejjylid (20^ig in Xylol)
wird zentrifugiert und die Aufschlämmung wird mit 10 ml
Dimethylsulfoxyd angeschlämmt. Dann wird ein Gemisch aus ■
2g 4,7a-Dimethyl-19-nor-4-androsten-17~on in 10 ml
Dimethylsulfoxyd mit dem Natriumacetylid gemischt. Nach
Stehenlassen bei Raumtemperatur während etwa einer halben Stunde wird das Gemisch für etwa 16 Stunden in den Kühlschrank
gestellt. Dem gefrorenen Gemisch wird sodann Wasser zugesetzt und das Produkt wird mit Aether extrahiert. Die Extrakte
werden mit verdünnter Säure, Natriumbicarbonatlösung und
Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wird entfernt, wobei
- 67 -
BAD
—,
009049/1914
man einen öligen Rückstand erhält. Der Rückstand wird zunächst
an Florisil und dann an neutraler Tonerde (Woelm) chromatographiert.
Beim Umkristallisieren des Rohprodukts der Formel VI aus wässrigem Aceton erhält man klare Plättchen aus 4,7a-D
ime thyl-19-nor-17β-hydroxy-17a-äthiny1-4-andrο st en.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 21, je-
^ doch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch folgende-Verbindungen
: . -
(1) 4,7a-Dimethyl-4~androsten-r7-on,
(2) 2a,4,7a-Trimethyl-4-androsten-17-on und
(3) 2a,4,7oc-Trimethyl-19-nor-4-anarosten-17-on,
so erhält man
(1) 4,7a-3Dimethyl-17ß-hydroxy-17a-äthinyl-4-androsten,
(2) 2a,4,7α-Trimethyl-l7ß-hydroxy-17α-äthinyl-4-androsten und
(3) 2a,4,7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-äthinyl-4-.
androsten.
™ Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 21
unter Verwendung folgender Reagenzien anstelle von Natriumacetylid:
(a) Natriummethylacetylid,
(b) Natriumchloracetylid,
(c) Natriumbromaeetylid und
(d) Natriumtrifluormethylacetylid
- 68 -
r,~v 009 8 49/1 9 U
(a) 4,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydrQxy-17a(l-propinyl)-4°"
androsten, .
(b) 4»7a-Dimethyl-19-aor-17ß-hydroxy-!-17a-chloräthinyl-4~
androsten,
(c) 4,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-bromäthinyl-4-androsten
und
(d) 4s7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy~17a-trifluormethyl- I
äthinyl-4-androsten.
Nach dem Verfahren von Beispiel 21 und den beiden vorangehenden Absätzen sind folgende Verbindungen erhältlich:
(1)4t7a-Bimethyl~17ß-hydroxy-17a(1-propinyl)-4-androsten,
(2) 4V7a-Dimethyl-17ß-hydroxy»17a-chloräthinyl-4-androsten,
(3) 4,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-17oE-bromäthinyl-4-androsten,
(4) 4,7α-Dimethyl-17ß-hydroxy-17α-trifluorInethyläthinyl-'
4-androsten,
(5) 2a,4,7fE"Trimethyl-17ß-hydrosy-17a(l-propinyl)-4'°androsten, J
(6) 2α,4,7α-Trimethyl-17ß-'hydroxy-17α-ehloräthinyl-4-androsten,
(7) 2α,4ί7α-Trimethyl-17ß"hydroxy-17α-bromäthinyl-4-androsten,
{8) 2a 9 4, 7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-~17a-trlfluormethyläthinyl-
4-androsten,
(9) 2ar4,7a-'TrimQthyl»19~nor-17ß-hydroxy-17a(l-propinyl)-4-androsten,
(9) 2ar4,7a-'TrimQthyl»19~nor-17ß-hydroxy-17a(l-propinyl)-4-androsten,
(10) 2©94,7a-Triaethyl»19~nor»17ß-"hydroxy-17a-chloräthinyl-4raandro8ten?
ν
BAD
(11) 2α, 4, 7a-Trimethyl-19Haor-17ß-hydroxy-17a-bromäthinyl-4-androsten
und
(12) 2a,4,7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-trifluormethyläthinyl-4-androsten,
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 21 das 3-Enamin,
3-Ketal oder den 3-Enoläther (hergestellt aus dem
entsprechenden 3-Ketosteroid, z.B. gemäsa J.Amer.ChenuSoc.
78, 430, ibid.80, 4717 oder ibid. 75, 650) als Ausgangsmaterial:
·
(1) 4»7a-Dimethyl-4-androsten-3,17-dion,
(2) 4,7α-Dimethyl-19-nor-4-androsten-3,17-dion,
(3) 2a,4»7a-Trimethyl-4-androsten-3,17-dion und
(4) 2a,4»7a-Trimethyl-19-nor-4-androsten-3,17-dion
unter anschliessender Abspaltung der schützenden Gruppe in 3-Steilung, so werden folgende Verbindungen erhalten :
(1) (a) 4»7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-17a-äthinyl-4~androsten-3-on,
(1) (b) 4,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-17a(l-propinyl)-4-androsten-
3-on/
(1) (c) 4»7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-17a-chloräthinyl-4-
(1) (c) 4»7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-17a-chloräthinyl-4-
androsten-3-on,
(1) (d) 4f7α-Dimethyl-17ß-hydroxy-17α-bromäthinyl-4-androsten-
(1) (d) 4f7α-Dimethyl-17ß-hydroxy-17α-bromäthinyl-4-androsten-
3-on,
(1) (e) 4,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-17a-trifluormethyläthinyl~ 4-aiidros ten-3-on,
(1) (e) 4,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-17a-trifluormethyläthinyl~ 4-aiidros ten-3-on,
. 70 ^ BAD ORIGINAL
0.09849/1914 ^ " '. r
(2) (a) 4?7a-Dimethyl-19-nor-rl7ß-hydroxy-17a-äthinyl-4-
androsten-3-on, (2) (la) 4,7a-Difflethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-(l-propinyl)-
4-androsten—3-ony
(2) (c) 4,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-chloräthinyl-
4-androsten-3-on, (2) (d) 4,7ct-3Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-broinäthinyl-4-androsten-3-on,
(2) (e) 4,7a-Dimethyl-19-nor-l7ß-hydroxy-17o:-trifluormethyl-
äthinyl-4-androsten-3-on,
(3)(a) ■2a,4>7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-17a-äthinyl-4-androsten-■
3~on,
(3) (b) 2a,4,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-17a(l-propinyl)-4-
androsten-3-on, (3) (c) 2a,4,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-17a-chloräthinyl-
4-androsten-3-on,
(3) (d) 2a,4,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-17a-bromäthinyl-4-androsten-3-on,
(3) (e) 2a,4,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-17a-trifluofmethyl-
äthinyl-4-androsten-4-on,
(4) (a) 2a,4,7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-äthinyl-4-
androsten-3i-on,
(4) (""b')- 2a,4,7a-Trimethyl-19-n.or-17ß-hydroxy-17a-(lpropinyl)-4-androsten-3~on,
- 71 - "·■■■■
BAD
009849/1914
(4) (c) 2α,4,7a-Trijnethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-chloräthinyl-
4-ändrosten-3-on, (4) (d) 2α,4,7a-Trimethyl~19-nor-17ß-hydroxy-17a-bromäthinyl-
4-androsten-3-on und (4) (e) 2a,4,7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-trifluormethyläthinyl-4-androsten-3-on.
Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel aus folgenden Ausgangsmaterialien:
(1) 4,7a-Dimethyl-19-nor-4-androsten-3ß-hydroxy-17-on und
Natriumacetylid,
(2) 4,7a-Dimethyl-4-androsten-3ß-hydroxy-17-on und Natriummethylacetylid,
(3) 2a,4 j7a-Trimethyl-4-androsten-3ß-hydroxy-17-on-3-acetat
und Natriumchloracetylid und
(4) 2a,4,7a-Trimethyl-19-nor-4-androsten-3ß-hydroxy-17-on
und Natriumtrifluormethylacetylid
(1) 4,7a-Dimethyl-iy-nor-3ß,17ß-dihydroxy-17a-äthinyl-4-
androsten,
(2)4,7a-Dimethyl-3ß,17ß-dihydroxy-17a(1-propinyl)-4-androsten,
(2)4,7a-Dimethyl-3ß,17ß-dihydroxy-17a(1-propinyl)-4-androsten,
(3) 2a,4,7a-Trimethyl-3ß,17ß-dihydroxy-17a-chloräthinyl-4-androsten-3-acetat
und
(4) 2a,4, 7a-Trimethyl-19-nor-3ß., 17ß-dihydroxy-17atrifluormethyläthinyl-4-androsten.
- 72 -
009849/1914
Gemäss dem Verfahren von Beispiel 15 und den beiden daran anschliessenden Absätzen können die obigen 3-Hydroxy-17aalkinyl·-
und Halogenalkinylverbindungen in die entsprechenden 3-Acylate überführt werden,
Beispiel 22; (a) 4,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-
äthyl-4-androsten(4,7a-Dimethyl~17a-äthylöstr-4-en-17ß-ol)
(VIl) Ein Katalysator, bestehend aus einer Suspension
aus^lOO mg l^igem Palladium auf Kohle in 30 ml Dioxan
(gereinigt durch Durchleiten durch eine Säule mit neutraler Tonerde Woelm) wird bei Atmosphärendruck mit Wasserstoff reduziert. Eine Lösung von 0,4 g 4,7a--Dimethyl-19-nor-r7ßhydroxy-17a-äthinyl-4-androsten
(Herstellung siehe Beispiel 21) in 5 ml Dioxan wird durch einen Gummistopfen in den den
Katalysator enthaltenden Kolben injiziert. Die Hydrierung wird fortgesetzt bis 2 Mol Wasserstoff (66,5 ml) bei
Normaldruck verbraucht werden. Der Katalysator wird dann
abfiltriert und das Filtrat wird auf einem Trommelverdampfer
zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 65 g
Florisil chromatographiert. Das eluierte Material wird aus
wässrigem Methanol kristallisiert. Beim Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel erhält man kristallines 4,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-äthyl-4-andro3ten.
-.TS -
'009849/ 1914 r
" »
(b) 4,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-äthenyl-
4-androsten (VII1)·
. Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 22(a),
wobei jedoch nur bis zu 1 Mol Wasserstoffaufnahme (33*23 ml),
■jo^abcxxxxxxxEit, so erhält man 4,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-äthenyl-4-androsten.
Arbeitet man ferner nach dem Verfahren von Beispiel ψ 22(a), jedoch unter Verwendung folgender Ausgangsmaterialien:
(1) 4,7α-Dimethyl-17ß-hydroxy-17α-äthinyl-4-androsten,
(2) 2a,4,7a-Trimethyl-17ß~hydroxy-17a-äthinyl-4-androsten,
(3) 2a,4,7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-äthinyl-4-androsten,
(4) 4,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-17a-äthinyl-4-androsten-3-on,
(5) 4,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-äthinyl-4-androsten-3-on,
(6) 2a, 4,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-17a-äthinyl-4-androsten-
^ 3~on und
(7) 2a,4,7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-äthinyl-4-androsten-3~on,
so erhält man die entsprechenden '
17a-Aethyl-Analoga der obigen Verbindungen 1 bis 7 gemäss
Formel VII.
Ferner erhält man bei Durchführung des Verfahrens · geraäsa Beispiel 22 (a) mit folgenden Ausgangsmaterialien :
(1) 4,7a-Dimethyl-l9-nor-17ß-hydroxy-17a-(l-propin.) -4-androsten,
- 74 --η-, 0 098-49/1914 .^
(2) ^,Ta-Dlmethyl-ig-nor-lTß-hydroxy-lTa-trifluormethyläthinyl-4-androsten,
(3) 2a,4,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-17a(l-propin; ..)-4-androsten,
' (4) 2α,4t7α-Trimethyl·-17ß-llydroxy-17α-tΓifluormethyläthinyl-4-androsten,
(5) ' 2sc 5 4,7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a(1-propinyl) -4- ä
androsten,
(6) 2a,4J,7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-trifluormethyläthinyl-4-androsten,
-
(7) 4,7a-Dlmethyl-17ß-hydroxy-17a(l-propin)-4-androsten-3-on,
(8) 4,7a~Diinethyl-17ß-hydroxy-17a-trifluorinett5Läthinyl-4-androaten—3-on,
(9) 4,7a-Dimethyl-19-3aQr-17ß-hydroxy-17a(l-propin)-4-androsten-3-on,
(10) 4 t 7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-trifluormethyläthinyl-4-androsten-3-on,
(11) 2a,4,7a-Trimeth.yl-17ß-hydroxy-17a(l-propin:)-4-androsten-3-on,
(12) 2a,4,7a-TrImethyl-17ß-hydroxy-17a-trifluormethyläthinyl-4-androsten-3-on,-
(13) 2ά,4,7a-Trimethyl-19- nor-17ß-liydroxy~17a(l-propin)-4-androsten-3-on,
(14) 2a,4,7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-trifluormethyläthinyl-4-androsten-3-on
und
- 75 0 09849/1914 r
(15) 4,7a-Dimethyl~19-nor-3ß,17ß-dihydroxy-17a-äthinyl-4-
androsten (hergestellt gemass Beispiel 13c)
(1) 4,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-propyl-4-androsten,
(2)4,7a-Dimethyl-ig-nor-lTß-hydroxy-lTa-O', 3',3'-trifluorpropyl
)-4-andros ten,
(3) 2a,4,7a-Trimetnyl-17ß-hydroxy-Γ7a-propyl-4-androsten,
(4) 2α,4,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-17a-(3',3',3'-trifIuorfc
propyl)-4-androsten,
(5) 2a,4,7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-propyl-4-androsten,
(6) 2a,4,7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-(3',3',3'-trifluorpropyl)-4-androsten,
(7) 4,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-17a-propyl-4-androsten-3-on,
(8) 4,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-17a-(3',3',3'-trifluorpropyl)-4-androst
en-3-on, . -. - .
(9) 4,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-(3-propyl)-4-androsten-3~on,
" (10) 4,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-(3t,3S3l-
trifluorpropyl)-4-androsten-3-on,
(11) 2a,4,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-17a-(3-propyl)-4-androsten-3-on,
(12) 2a,4,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-17a-(3»,3',3'-trifluorpropyl) ^-andrqsten^-on,
(13) 2a,4,7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-propyl-4-androsten-3-on,
00 9 849/1
(14) 2a,4,7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-(3l,3t,3ltrifluorpropyl)-4-androsten-3-on
und
(15) 4,7a-Dimethyl-19-nor-3ß,17ß-dihydroxy-17a-äthyl-4-androsten.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 22 (b) jedoch unter Verwendung folgender Ausgangsmaterialien:
(1) 4,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-17a-äthinyl~4-androsten,
(2) 2a,4 ^a-Trimethyl-^ß-hydroxy-^a-äthinyl^-androsten,
(3) 4»7a-I>imethyl-17ß-hydroxy-l7a-äthinyl-4-androsten-3-on und
(4) 2a,4ct,7a-!Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-äthinyl-4-androsten-3-on,
so erhält man die entsprechenden 17a-Aethenylderivate entsprechend
den Verbindungen 1 bis 4 der Formel VII'..
Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel
22 (b) aus folgenden Ausgangsmaterialien: . (1) 4,7a-Pimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-(l-propinyl)-4-androsten,
(2) 2a,4,7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-trifluormethyläthinyl-4-androsten,
(3) 4,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-17a-(l-propinyl)-4-androsten-3-on,
(4) 2a,4,7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-trifluormethyläthinyl-4-androsten-3-on
und
(5) 2a, 4 ,.7a-Trimethyl-19-nor-3ß, 17ß-dihydroxy-17a-äthinyl-4-androsten,
das -
- 77 -
r-Λ 009849/1914
r-Λ 009849/1914
(1) 4,7a-Dimethyl-l9-nor-17ß-hydroxy-17a(n-propenyl)-4-androsten,
(2) 2a,4,7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-(3· ,3' »31-trifluorpropenyl)-4-ändrosten,
(3) 4,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-17a-(l-propinyl)-4-androsten-3-on,
(4) 2a,4,7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-(3t,3I,3ltrif
luorpropenyl) ^-androsten^-on tind
(5) 2a,4,7a-Trimethyl-19-nor-3ß,17ß-dihydroxy-17a-äthenyl-4-androsten.
Beispiel 23; 4,7a-Dimethyl-19-rior-17ß-hydroxy-17a-
äthyl-4-androsten-3-on (4, 7tt-Dimethyl-17aäthyl-19-nortestosteron
(VII).
Eine Suspension von 90 mg ljSigem Palladium-Kohle-Katalysator
in 50 ml Dioxan (gereinigt wie in Fieser, "Method of Organic Chemistry", S. 368, 2.Auflage) beschrieben,
wird mit Wasserstoff bei Normaldruck gesättigt. Der Suspension werden 300 mg 4,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17aäthinyl-4-androsten-3-on
(Herstellung siehe Beispiel-13 (b) ) zugesetzt und es wird bei Normaldruck hydriert, bis 2 Aequivalente
Wasserstoff verbraucht sind. Das Reaktionsgemisch wird durch eine Schicht Celite (Diatomeenerde) filtriert, das.
Piltrat wird zur Trockne eingedampft und an 100 g Plorisil,
mit Skellysolve B gepackt, chromatographiert. Die Eluierung,
78 -
O0984Ü/1914
beginnend mit 4 1 2%igem Aceton-Skellysolve B und endend *
mit 4 1 8?£igem Aceton-Skellysolve B, unter Auffangen von
Fraktionen von je 250 ml, ergab das gewünschte Produkt
4,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-äthyl-4-androsten-3-ön
in letzten Fraktionen.
Die ersten Fraktionen werden vereinigt und aus Skellysolve
B -umkristallisiert, wobei man 4,7a-Dimethyl-19-nor-
17ß"liydroxy-17a-äthyl-5ß-androstan-3-on erhält. ä
Wie anhand der Herstellung verschiedener 17a-Alkylverbindungen
(VII) aus den entsprechenden 17a-Alkinylderivaten
(VI) gezeigt, können unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien entsprechende 17a-Alkyl-Δ. -Verbindungen
und die entsprechenden 17a-Alkyl-5ß-androstan-derivate erhalten werden.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 23, Jedoch unter Verwendung von drei Aequivalenten Wasserstoff
anstelle von zwei, so erhält man das 4,7a—Dimethy1-19-nor-17ß-hydroxy-17a-äthyl-5ß-ändrostan-3-on.
Auf gleiche Weise lassen sieh aus den entsprechenden, vorstehend aufgeführten
,Ausgangsmaterialien die entsprechenden 17a-Alky1-5ß-ändrostanDerivate
herstellen.
-79-
009849719U ^,
BAD
Beispiel 24: 4,7a,17a-Trimethyl-19-nor-17ß--hydroxy-4-
androsten(4,7a,17a-Trimethyl-4-östren-17ß--ol) (VIII
Eine lösung von 2,0 g 4,7a-Dimethyl-19-nor-4-androsten-17-on
(Herstellung siehe Beispiel 20) in 100 ml 2n-Methylmagnesiumbromid
in einem Gemisch aus gleichen Volumina Benzol . und Tetrahydrofuran wird etwa 18 Stunden lang am Rückfluss
gekocht. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird mit Hilfe
■ eines Stickstoffstrumpfs entfernt. Das Konzentrat wird in
Eiswasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel
"befreit. Es wird dann an 150 g neut aler Tonerde Woelm
Chromatographiert. Nicht umgesetztes Ausgängsmaterial der
Formel V wird zuerst eluiert. Dann folgt das gewünschte Produkt, das aus wässrigem Aceton kristallisiert wird, wobei
man 4,7aTl7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten erhält.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 24,· jedoch
ψ unter Verwendung der folgenden Grignard-Reagenzien:
(1) Aethylmagnesiumbromid (oder -chlorid),
(2) n-Propylmagnesiumbromid (oder-chlorid),
(3) Isopropylmagnesiumbromid (oder -Chlorid) und
(4) n-Butylmagnesiumbromid (oder-chlorid),
ao erhält man folgende Verbindungen
-80 -
009 849/1914
IM
(1) 4^7α-Dimethyl-rl7α-äthyl-19-nor-·17ßrhydroxy-4-androsten,
(2) 4,7α-DiItιethyl-17α*propyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten,
(3) 4,7a~Dimethyl-17a-iso~propyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten
und .-■·■" .
(4) 4v7a~Mmethyl-17a^n-butyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten.
•Arbeitet man nach dem Verfahren gemäss Beispiel 24
mit folgenden Ausgangsmaterialien: ' i
(1) ■4»7α-Dimethyl^l9-nor-4-androsten-3,17-·dion-3-pyrrolidinylenamin
(hergestellt gemäss Beispiel 13 (c) und Aethylmagnesiumbromid,
(2) 4»7a-Dimethyl-4-androsten-3,17-dion-3-pyrrolidinyl-enamin
\ und n-Propylmagnesiumbromid,
(3) 2a, 4, 7a-Trimethyl-19-nor--4-androsten-3 >
17-dion-3-pyrrolidinylenamin und Methylmagnesiumbromid und
(4) 2a,4»7a-Trimethyl-4-androsten-3,17-dion-3-pyri1olidinylenamin
und Methylmagnesiumbromid,
unter anschliessender Hydrolyse der Produkte mit einer Base, so erhält man
(1) 4,7a-Dimethyl-17a--äthyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on,
(2) 4,7α-Dimethyl-17α-propyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on,
(3) 2a,4f7a,17a-Tetramethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on
und ·
(4) 2α,4,7α,17α-Tetramethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on.
-81 -
009849/ 19U
Ferner werden nach dem Verfahren von Beispiel 24 aus folgenden Ausgangsmaterialien:
(1) 4,7a-Dimethyl-4-androsten-17-on und Isopropylmagnesiumbromid,
t ·
(2) 4»7a-Dimethyl-4-androsten-17-on und n-Butylmagnesiumbromid,
(5) 2a,4,7a-Trimethyl-19-nor-4-androsten-17-on und Methyl-
magnesiumbromid und
(4) 2a,4,7a-Trimethyl-4-androsten-17-on und Aethylmagnesium-
(4) 2a,4,7a-Trimethyl-4-androsten-17-on und Aethylmagnesium-
bromid
folgende Produkte erhalten:
folgende Produkte erhalten:
(1) ^^a-Dimethyl-^a-isopropyl-^ß-hydroxy^-aridrosten,
(2) 4,7a-Dimethyl-17a-n-butyl-17ß-hydroxy-4-androsten,
(3) 2a,4,7a,17a-Tetramethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten und
(4) 2a,4,17a-Trimethyl-17a-äthyl-17ß-hydroxy-4-androsten.
Die 4,7a-Dimethyl-(und 2a,4,7a-Trimethyl)-17a-alkyl-17ß-hydroxyverbindungen
der Formel VIII, hergestellt gemäss Beispiel 24, können nach dem Verfahren von Beispiel-19 in die
entsprechenden 17-Acylate überführt werden.
man Nach dem Verfahren von Beispiel 9 erhält mit folgenden
Ausgangsmaterialien: .
(1) 4,7a-Dimethyl-17a-äthyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-
3-on und
(2) 4»7a-Dimethyl-17a-n-propyl-17ß-hydroxy-4-andros fcen-3-on
- 82 -
009849/19U.
4,7a-Dimethyl-17a-äthyl-l9-nor-3ß, 17ß-dihydroxy-4-androsten
und
(2) 4,7α-Dimethyl-17α-n-propyl-3ß^l7ß-dihydΓoxy-4-androsten.
(2) 4,7α-Dimethyl-17α-n-propyl-3ß^l7ß-dihydΓoxy-4-androsten.
Beispiel 25: 4a,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-5ß-androstan~3-0N (II')
Eine lösung von 1 g 4»7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten^-3-on
(4j7a-Dimethyltestosteron) (Herstellung siehe Beispiel 11) in 250 ml 95$igem Aethylalkohol wird mit "Wasserstoff
unter Verwendung von 5$ Palladium-Kohle-Katalysator umgesetzt,
bis ein Mol-Aequivalent Wasserstoff absorbiert wird.
Der Katalysator wird mit Hilfe einer Schicht aus Celite
(Diatomeenerde) abfiltriert. Das Piltrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird chromatographiert und
aus einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve B umkristallisiert,
wobei man 4ct,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-5ß-androstan-3-on
erhält.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 25,
jedoch unter Verwendung folgender Ausgangsmaterialien :
(2) 4,7a-Diraethyl-19-nor-l7ß-hydroxy-4-androsten-3-on-•
i7-acetat, so erhält man
(1) 4a,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5ß-andro3ten-3-on und
(2) 4a,7a-Dimethyl-l9-nor-17ß-hydroxy-5ß-androstan-3-on-17-Acetat.
- 83 -
■'-'■' 009 849/1914
Beispiel 26; (a) 4a,7a-Dimethyl-5ß-androstab-3,r7-dion (V),
(b) 4a»7a-Dimethyl-3a,17ß-dihydroxy-5ß-androstan,
(c) 4a,17a-Dimethyl-3ß-hydroxy-5ß-androstan-17-on,
(V) und 4a,7a-Dimethyl-3a,17ß-dihydroxy-5ßandrostan
<Ha").
(a) Eine lösung von 1 g 4,7a-Dimethyl-4-androsten-3,17-dion
(Herstellung siehe Beispiel 12) in 250 ml 95#igem Aethyl-
^ . alkohol wird mit einem 5$ Palladium-Kohle-Katalysator hydriert,
bis 1 Mol-Aequivalent Wasserstoff aufgenommen ist. Der Katalysator
wird mit Hilfe einer Schicht aus Gelite abfiltrjert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird
chromatographiert und aus einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve
B umkristallisiert, wobei man 4a,7cc-Dimethyl-5ßandrostan-3,17-dion
erhält.
Arbeitet man gemäss dem Verfahren von Beispiel 26 (a),
jedoch unter Verwendung von 4»7a-Dimethyl-19-nor-4-androsten-3»17-dion
oder 2a,4,7a-Trimethyl-4-androsten-3»17-dion als
" Ausgangsmaterial, so erhält man 4a,7a-Dimethyl-19-nor-5ß-
androstan-3,17-dion und 2a,4a,7a-Trimethyl-5ß-androstan-3,17-dion.
(b) Zu einer Lösung von 1 g 4a,7a-Dimethyl-5ß-androstan-3»17-dion
in 100 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren bei-O0C
1,5 g Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid zugegeben.
- 84 -
0 0 9849/1914
as
Das Gemisch wird bei "150C etwa 18 Stunden lang stehengelassen.
Dann wird verdünnte Essigsäure dazu gesetzt, bis das'anorganische Material koaguliert' ist. Die organische Phase wird abdekantiert,
über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird umkristallisiert
und durch Chromatographieren an Florisil gereinigt, wobei man
4a,7a-Dimethyl-3ajl7ß-dihydroxy-5ß-androstan erhält.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 26 (b),
jedoch unter Verwendung von 4a,7cc-Dirnethyl-19-nor-5ß-androstan- "
3,17-dion und 2a,4a,7a'-Trimethyl-5ß-androstan-3,17-dion als
Ausgangsmaterial, so erhält man4a,7a-Dimethyl-19-nor-3ahydroxy-5ß-androstan-17-on
und 2a,4a,7a-Trimethyl-3a-hydroxy-5ß-androstan
-17-on.
(c) Eine Lösung von 1 g 4a,7a-Dimethyl-5ß-androstan-3,17-dion
in 25 ml Methanol wird einer Lösung von 45 mg Natriumborhydrid in 1 ml Wasser und 5 ml Methanol zugegeben.
Nach etwa 20 Minuten werden Wasser und Aether zugesetzt, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und {
zur Trockne eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wird
durch Chromatographieren an Tonerde in drei Komponenten zerlegt, und beim Umkristallisieren erhält man (l) 4a,7a-Dimethyl-3a-hydroxy-5ß-androstan-17-on
und (2) 4a,7a-Dimethyl^3a,17ß-dlhydroxy-5ß-andro3tari.
"
- 85 -
009849/1914 Γ'
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 26 (c),
jedoch "unter Verwendung von (1) 4a,7a-Dimethyl-19-nor-5ßandro3tan-3,17-dion
und (2) 2a,4a,7a-Trimethyl-5ß-androstan-3,17-dion,
so erhält man (1) 4a,7a-Dimethyl-19-nor-3a-hydroxy-5ß-androstan-17-on,
4a,7a-Dimethyl-19-nor-3ß-hydroxy-5ßandrostan-17-on
und 4a,7a-Dimethyl-19-nor-3tt,17ß-dihydroxy-5ß-androstan
sowie (2) 2a,4a,7a-Trimethyl-3a-hydroxy-5ßandrostan-17-on,
2a,4a,7a-Trimethyl-3ß-hydroxy-5ß-androstan-17-on
und 2a,4a,7a-frimethyl-3a,17ß-dihydroxy-5ß-androstan.
Beispiel 27: 2α,4α,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-5ß-androstan-
3-on (II1)·
(.a) Eine lösung von 10 g 4»7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on
(4»7ex-*Bimethyltestosteron)in 150 ml tert.-Butylalkohol
wird unter Rühren bei etwa 60°C mit 10 ml Aethyloxalat versetzt» worauf 13 ml 25%ige Natriummethylatlösung
zugegeben werden. Die Erwärmung wird abgestoppt "und es wird noch etwa 20 Minuten lang gerührt, wobei man das
Reaktionsgemisch sich ohne äussere Kühlung abkühlen lässt. Nxach Zugabe von etwa 120 ml wasserfreiem Aether wird noch
etwa 20 Minuten lang gerührt, worauf man das gelbe Glyoxalat
abfiltriert, mit Aether wäscht und bei etwa 70 C im Vacuum trocknet. Das rohe Glyoxalat wird mit 30 g Kaliumcarbonat,
30 ml Methyljodid und 250 ml Aceton vermischt. Das Gemisch
- 86 -
009849/1914
wird unter schwachem Kochen am Rückfluss etwa 24 Stunden
lang gerührt. Der Rückfluss kühler wird dann entfernt "und
es wird'-destilliert. Nach Abdampfen der Hauptmenge des
Reaktionsgemische wird filtriert und das Piltrat wird zur
Trockne eingedampft, wobei man einen hell gefärbten Peststoff erhält. Dieses Material wird in Methanol gelöst, die
Lösung wird mit Stickstoff durchspült, worauf eine ebenfalls
durchspülte 25%ige Hatriummethylatlösung zugesetzt wird. Nach
etwa 2 Stunden "bei Raumtemperatur wird gesättigte Natrium-'chloridlösung
zugesetzt und das Gemisch wird mit Aethylenchlorid extrahiert, worauf der Extrakt getrocknet und eingedampft
wird? man erhält einVernsteinfarbenen gummiartigen Rückstand. Dieses Rohprodukt wird durch Chromatographieren
an Florisil und Eluieren mit einem Gemisch aus Aceton und
Skellysolve B gereinigt, wobei man 2a,4,7a-Trimethyl-17ßhydroxyr-4-androsten-3-on
erhält.
.Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 27 (a), f
jedoch unter. Verwendung folgender Ausgangsmaterialien :
(1) 4,7α-'Dimethyl-19-nor-17ß-hydroχy-4-androsten-3-on, und
(2) 4,7a-Difflethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on-17-acetat,
so erhält man
(1) 2α,4»7α-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on.
(I)) Arbeitet man nacli dem Verfahren von Beispiel 25,
jedoch unter Verwendung von 2a,4,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-
- β? - .■';.-.■■■
ρ--, 0098 4 9/1 9 1A ,-"- ,-
4-androsten-3-on oder dem entsprechenden 19-nor-Derivat
als Ausgangsmaterial, so erhält man 2a,4a,7a-Trimethyl-17ßhydroxy-5ß-androstan-3-on
und die entsprechenden 19-nor-Verbindung.
Beispiel 28; 2a,4,7a,Wa-Tetramethyl-^ß-hydroxy-Sß-androstan-
3-on (II1).
(a) Zu einer Lösung von 50 g 4,7a,17a-Trimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on
(4»7a,17a-Trimethyltestosteron) (Herstellung gemäss (4) in den Beispiel 11 folgenden Ausführungen)
in 750 ml tert.-Buty!alkohol, in Stickstoffatmosphäre
auf 55°C erwärmt, werden 50 ml Aethyloxalat und 65 ml einer 25%igen Natriummethylatlösung unter Rühren zugesetzt.
Man rührt noch etwa 20 Minuten lang, worauf 750 ml Aether zugegeben werden. Dann wird filtriert und gewaschen und das
rohe gelbe Glyoxalat wird im Vacuumtrockenschrank getrocknet. Bin Gemisch aus rohem Glyoxalat, Kaliumcarbonat, Methyljodid
und Aceton wird unter Kochen am Rückfluss etwa 24 Stunden
-\ - - -lang gerührt. Dann wird etwa ein Drittel der Flüssigkeit
abdestilliert und das zurückbleibende Gemisch wird hydriert. Der Filterkuchen wird mit Aceton gewaschen und die vereinigten
Filtrate werden bei vermindertem Druck zu einem bernsteinfarbenen gummiartigen Rückstand eingeengt, der in Methanol
gelöst wird. Die Lösung wird mit Stickstoff durchspült und
- 88 -
,--, 00 9849/1914
i I -
mit 25#iger Fatriunmethylatlösung "behandelt. Nach etwa 2
Stunden wird gesättigte Natriumchloridlösung zugesetzt und
. das Öerafech wird mit Methylenchlorid extrahiert. Per Extrakt
wird getrocknet und vom lösungsmittel befreit. Der rohe
Rückstand wird durch Ohromatographieren an Florisil gereinigt. Ein öemisch aus einer geringeren Menge Aceton,
Rest Skellysolve By eluierte hellfarbene Kristalle, die
beim Umkristallisieren aus Aceton-Skellysolve B das reine ™
2a,4»7a,17a'-Tetramethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on lieferten.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 28 (a),
jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch folgende Verbindungen :
(1) ^,TaflTa-Trimethyl-ig-nor-lTß-hydroxy-^androsten-J-o
(2) 4, 7ct, 17a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on-17-a--cetat,
. -
so erhält man
(1) 2α,4^7α,17α-Tetramethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on,
,
(b) Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 25» jedoch unter Verwendung von 2a,4,7a,17a-Tetramethyl-17ßhydroxy-4~androsten-3-on
oder dem entsprechenden 19-nor-
17a-Derivat, eo erhält man 2a,4a,7c^-Tetramethyl-17ß-hydroxy-5ßandrostan-3-on
und die entsprechende 19-nor-Verbindung.
- 89 009849/1 9U
Beispiel 29: 4a,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on (II')
Zu 2 1 flüssigem Ammoniak werden 1,62 g Lithiumdraht,
in kleine Stücke geschnitten, zugegeben. Nachdem das Lithium
gelöst ist, werden 20 g 4»7a-D:üaethyl-17ß~hydroxy-4--androsten-3-on
in 450 ml Tetrahydrofuran (gereinigt durch Durchleiten durch eine Aluminiumoxydsäule) in langsamem Strom beim Kochen
am Rückfluss zugegeben. Die Lösung wird noch etwa 15 Minuten fc lang am Rückfluss gekocht, dann werden 20 g festes Ammoniumchlorid
in kleinen Portionen zugesetzt. Der Ammoniak wird sodann rasch auf einem Dampfbad entfernt» Man gibt Wasser zu
und extrahiert das Produkt mit Aether. Der Aetherextrakt wird
nacheinander mit Wasser» verdünnter Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene amorphe Feststoff wird in Methylenchlorid gelöst und die
Lösung wird an Ploirisil chromatographiert. Nach dem ~ Chromatographieren und Umkristallisieren aus Aethylacetat
erhält man das Produkt der Formel II. Beim Umkristallisieren aus Aceton wird reines 4a,7a-Dimethyl-17ß--hydroxy-5QC-androstan-3-on
erhalten.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 29, jedoch unter Verwendung von 4,7a-Dimethyl-19-nor-17ßhydroxy-4-androsten-3-on,
so erhält man 4a,7a-Dimethyl-
- 90 00 9 849/1914
ig-nor-^ß-hydroxy-Sß-androstan^-on
Beispiel 50: ^arT
on-17-hydrocinnamat (II1)·
Zu einer iöstuig von 3 g 4a,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on
in 25 ml Methylenchlorid und 3 ml Pyridin
werden 1,85 g Hydrogimtsäureehlorid zugegeben. Nach etwa
1 1/4-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung
nacheinander mit Wasser, verdünnter Säure, verdünnter Base
und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und .vom Lösungsmittel befreit.. Der Rückstand wird an 5?lo>risil
chromatographiert, worauf aus Acetbn-Skellysolve B umkristallisiert wird; man erhält auf diese Weise reines
4a,7a-Dimethyl-lTß-hydroxy-Sa-androstan-3-on-17-cinnamat.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 30,
jedoch unter Verwendung von 4a,7a-3)imethyl-19-nor-17ßhydroxy-5ct-androstan-3-on,
so erhält man das entsprechende Zimtsäuresalz.. Ferner können wie in Beispiel 30 beschrieben
durch Umsetzung der entsprechenden 17ß-Alkohole mit geeigneten
Halogeniden oder Säureanhydriden z.B. das 17ß-Acetat, Cyclopentylpropionat, Pormiat, Butyrat, Isobutyrat,
Valerat, Isovalerat," Hexanoat, Octanoat,Phenylacetat und
ähnliche 17-Ester hergestellt werden.
-91 -
009849/1 9U \--^
at
Beispiel 31: 4α, 7α, 17a-Trimethyl-17ß-hydroxy~5a-androstan--
3-οη (ir).
Zu etwa 1,2 1 flüssigem Ammoniak werden 0,8 g
Lithiumdraht, in kleine Stücke geschnitten, zugesetzt. Sobald das Lithium gelöst ist, werden 10 g 4,7a-,17a-Trimethyl-17ß~hydroxy-4-androsten-3-on
in 200 ml Tetrahydrofuran (gereinigt unter Durchleiten durch eine Aluminiumoxydsäule)
in langsamem Strom /beim Kochen am Rückfluss zugesetzt» Die Lösung wird noch etwa 15 Minuten lang am Rückfluss gekocht,
dann werden 15 g festes Ammoniumchlorid in kleinen Portionen zugesetzt. Per Ammoniak wird darnach rasch auf einem Dampfbad entfernt. Sodann gibt man Wasser zu und extrahiert das
Produkt mit Aether. Der Aetherextrakt wird nacheinander mit
Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen,
dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der amorphe Feststoff wird in
P Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird an 250 g Plorisil,
mit Skellysolve B gepackt, stufenweise eluiert. (Fraktionen
von je 400 ml); man beginnt mit 5 Litern eines G-emischs aus
2 io Aceton und 38 fo Skellysolve B und endet mit 5 Litern
eines Gemische aus 12% Aceton und 88$ Skellysolve B. Das
gewünschte Material wird aus Aceton-Skellysolve B umkristallisiert,
wöbei man das reine 2a,7a,17a-Trimethyl-17ßhydroxy-5a-andröstan-3-on
erhält.
- 92 ■«
009849/19H
I i
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 31,
Jedoch unter Verwendung von 4,7ct,17a-Trimethyl-19-nor-17ßhydroxy-4-androsten-3-onals
Ausgangsmaterial, so erhält man 4a »7a, 17a-TrJjüethyl-i9-nor-17ß-hydroxy-5ß-androstan-3-on.
Beispiel 52; (a) 2a,4a,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-5a-
androstan-3-on (II1)--.
(b) 2a,4a,7a-Trimethyl-3ß,17ß-dihydroxy-5a-
• androstan (II1)» f
(a) Zu etwa 50 ml flüssigem Ammoniak, in einem Trockeneisbad gekühlt, werden 1 g Lithiumdraht, in kleine
Stücke geschnitten, unter Rühren zugegeben. Nach beendeter Lösung wird das Kühlbad entfernt und eine Lösung von Ig
2a,4,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on in 20 ml ■
Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten lang gerührt, worauf 15 g Ammoniumchlorid zugesetzt werden. Das
Verdampfen des restlichen Ammoniaks wird durch Erwärmen auf einem Wasserbad bewerkstelligt. Der Rückstand.wird zwischen ä
Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase
wird mit kalter verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen hellbernsteinfarbenen
gummiartigen Rückstand erhält. Die Reinigung er- ^
folgt durch Chromatographieren an 75 g Plorisil. Man
eluiert mit Aceton in Skellysolve B und erhält auf diese
Weise reines 2α,4α,7α-Trimethyl-17ß-hydroxy-5α-androstan-3-on.
- 93 -
r-j 009849/1914 r-
11 I
(b) Aus anderen aufgefangenen Fraktionen wird eine zweite kristalline Substanz gewonnen, die laut IR-Spektrum
keine 3-Oarbonylgruppe enthält. Beim Umkristallisieren dieses
Materials aus Aceton-Skellysolve B erhält man 2α,4α,7α-Trimethyl-3ß,r7ß-dihydroxy-5a-androstan.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 32(a),
jedoch unter Verwendung folgender Ausgangsmaterialien :
W (1) 2a,4»7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxyr4-androsten-3-on und
(2) 2a,4,7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on-
17-acetat,
so erhält man
(1) ^a^a^a-Trimethyl-ig-nor-Sa-androstan-^-on.
so erhält man
(1) ^a^a^a-Trimethyl-ig-nor-Sa-androstan-^-on.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 32 (b), jedoch unter Verwendung von 2a,4>7a-Trimethyl-19-nor-17ßhydroxy-4-androsten-3-on
als Ausgangsmaterial, so erhält man 2a,4a,7a-Trimethyl-19-nor-3ß,17ß-dihydroxy-5a-androstan.
Beispiel 33t 2a,4a,7a,l7a-Tetramethyl-17ß-hydroxy--5a-
androstan-3-on (II').
Zu ca. 60 ml flüssigem Ammoniak, in einem Trockeneisbad gekühlt, wird unter Rühren Ig Lithiumdraht zugegeben.
Nach beendeter Lösung wird das Kühlbad entfernt, und man gibt
eine Lösung von 2 g 2a,4,7a,17a-Tetramethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on
in 30 ml Tetrahydrofuran zu. Nach etwa
- 94 -
00 9849/19U
15-minütigem Rühren wercöis g Ammoniumchlorid zugesetzt und
überschüssiges Ammoniak wird auf einem Warmwasserbad entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenehloriä aufgenommen,
die organische Phase wird abgetrennt, mit verdünnter
Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und worn, lösungsmittel
befreit. Das Material wird durch 2-stündige Behandlung
bei Raumtemperatur mit Natriumdichromat in Essigsäure oxydiert.
Man isoliert das Produkt durch Verdünnen mit Wasser und Chromatographieren an 75 g Florisil. Aus dem Eluat wird ein
- kristallines Material erhalten, das eine 3-Ketogruppe besitzt.
Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Skellysolve B gewinnt
man das 4α,7α,17α-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5α-androstän-3-on.
Beispiel 34; 4a,7a-Dimethyl-3ß,r7~dihydroxy-5a-androstan (H'').
Zu einer Lösung von 2,5 g 4,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on
in 25 ml 95/£igem Alkohol werden 0,6 g
Natriumborhydrid- zugegeben. Nach etwa 1 1/4-stündigem Rühren
wird Essigsäure zugesetzt, um überschüssiges Borhydrid zu
zersetzen. Das Rohprodukt der Formel II1' wird mit Wasser
"ausgefällt, dann wird filtriert, gewaschen und getrocknet und
aus Aceton-Skellysolve B umkristallisiert, wobei man reines 4a,7a-Dimethyl-3ß,17ß-dihydroxy-5a-androstan erhält.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 34,
jedoch Tinter Verwendung von,2a,4a,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-
- 95 -
r ■
·;. ■ 0098Λ97191-Α
5a-androstan-3-on, 4cc,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5aandrostan-3-on
und den entsprechenden 17-Acylaten als Ausgangsmaterialien, so erhält man 2a,4a»7a-Trimethyl-3ß,17ßdihydroxy-5a-androstan,
4a,7a-Dimethyl-19-nor-3ß,r7ß-dihydroxy-5ct-androstan
und die entsprechenden 17ß-Acylate.
Beispiel 35: 4a,7a,17a-Trimethyl-3ß,17ß-dihydroxy-5a-
^ androstan (II11)·
Zu einer Lösung von I,lg4a,7a,17a-Trimethyl-I7ßhydroxy-5a-androstan-3-on
in 23 ml Methanol und 1 ml Wasser werden 150 mg Borhydrid unter Kühlen und Rühren zugesetzt.
Nach 1,5 Stunden werden wenige Tropfen Essigsäure zugegeben, um überschüssiges Borhydrid zu zersetzen. Das
Reaktionsgemisch wird dann mit etwa 50 nil Wasser verdünnt,
der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird
aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei man reines
" 4a,7a,17a-Trimethyl-3ß,17ß-dihydroxy-5a-androstan erhält.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 35, jedoch unter Verwendung von 2a,4a,7a,17a-Tetramethyl-17ßhydroxy-5a-androstan-3-on,
2a,4a,7a,17a-Tetramethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on,
4a,7a,17a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on und den 17-Acylaten dieser Verbindungen als Ausgangsmaterial, so erhält man
C"
r-y Q09Ö49/19U
2α, 4α, 7α, 17a-Tetramethyl-"3ß■» 17 β-dihydroxy-5 α -androstan,
2α,4α»7α,17a-Tetramethyl-19-nor-3ß,17ß-dihydroxy-5aandrostan,
4α,7α,17a-Trimethyl-19-nor-3ß»17ß-dihydroxy-/
5a-androstan und die entsprechenden 17-Acylate.
Beispiel 56: (a) 4a,7a-Dimethyl-3a,17ß-dihydrQxy-5a- '
androstan-17-acetat (Ha) tmd 4a,7a-Dimethyl-3ß,17ß-dihydroxy-5a-androstan-17-acetat
(Ilßl·
(a) Zu einer Suspension von 3,5 g lithiumaluminiuiB- "
tri-tert.-butoxyhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran werden 3»5 g
4a,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on-17-acetat
unter Rühren bei O0C zugesetzt. Man lässt die Suspension
sich im Verlaufe von 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen,
worauf verdünnte Salzsäure zutropft wird, bis das überschüssige Hydrid verbraucht ist. Die Lösung wird dann mit 50 ml, Wasser
verdünnt und das Tetrahydrofuran wird bei vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wird in Aether extrahiert und die
vereinigten Extrakte werden nacheinander mit Wasser und (
gesättigter liatriumchloridlösung gewaschen; dann wird mit
Natriumsulfat getrocknet und die Lösung wird bei vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Durch Dünnschichtenchromatographie an Silikagel G (Aethylacetat-Cyclohexan 1:1)
wird die Anwesenheit des 3a- und 3ß~Isomers angezeigt« Das Produkt wird an 175 S Florisil in Methylenchlorid adsorbiert
r- ··; u.^u9 849/19'U
ι /
und die Säule -wird mit Aceton-Skellysolve B stufenweise
eluiert (0 Ms 15% Aceton). Die Mittelfraktionen werden
vereinigt und aus Skellysolve B umkriatallisiert, wobei
man 4a, 7<x-Dimethyl-3ß»lTß-dihydroxy-Sa-androstan-lT-acetat
erhält.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 36 (a),
jedoch unter Verwendung folgender Ausgangsmaterialien :
(1) 4a,7a-Dimethyl~19-nor-17p-hydroxy-5a-iandrostan-3-on-17-acetat,
(2) 2a,4a,7a-Trimethyi-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-onl7-acetat
und
(3) 2a,4a,7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on-17-acetat,
so erhält man ·
(1) 4a,7a-Dimethyl-19-nor-3a,17ß-dihydroxy-5a-androstan-17-acetat
und 4a,7a-Dimethyl-19-nor-3ß,17ß-dihydroxy-Sa-androstan-^-acetat,
(2) 2a,4a,7a-Trimethyl-3a,17ß-dihydroxy-5a-androstan~17-acetat
und 2a,4a,7a-Trimethyl-3ß,17ß-dihydroxy-5aandrostan-17-acetat
und
(3) 2a,4a,7a-Trimethyl-3a,17ß-dihydroxy-5a-androstan-r7-acetat
und 2a,4a,7a-Trimethyl-3ß,17ß-dihydroxy-5aandrostan-17-acetat.
- 98 -_ 009849/1914
(b) 4a,7a-Dimethyl-3a,17ß-dihydroxy-5ß-androstan-'
17-aeetat (Ilct) und 4a,7a-Dimethyl-3ß,17ßdihydroxy-5ß-androstan-17-acetat
(IIß),
(b) Zu einer Lösung von 1 g 4α,7a-Dimethyl-17ßhydroxy-5ß-androstan-3-oni7-acetat,(hergestellt
durch Umwandlung von 4a,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-5ß-androstan-3-on, siehe
Beispiel 25, in das entsprechende 17-Acetat gemäss Beispiel 30) in 25 ml Methanol wird eine Lösung von 125 mg Natrium- I
borhydr'id -in 2 ml Wasser und IO ml Methanol zugesetzt. Das
Gemissh erwärmt sich spontan und nach Stehen bei Raumtemperatur·
während etwa 20 Minuten wird überschüssiges Borhydrid durch Zugabe von wenigen Tropfen Essigsäure zerstört.
Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser auf etwa 50 ml verdünnt, mit Aether extrahiert und die Aetherextrakte werden mit
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei
vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Aceton-Skellysolve B umkristallisiert. Nochmaliges |
Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittelpaar ergibt reines 4a»7cE-Dimethyl-3a»17ß-dihydroxy-5ß-androstan-17-acetat.
Durch Chromatographieren der Mutterlaugen an Plorisil erhält man das 4a,7a-Dimethyl-3ß»17ß-dlhydroxy-
~5ß-andrpstan—17-a^cetat.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 36(b),
jedoch unter Verwendung folgender Ausgangsmaterialien :
_ 99 _ * ,_ " 009849/1914 _-
(1) 4a,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5ß-androstan-3-on-17-acetat,
acetat und ■
(3) 2α,4α,7α-Trimethyl-19-nor-l7ß-hydroxy-3-on-17-acetat,
so erhält man
(1) 4a,7a-Dimethyl-19-nor-3a,17ß-dihydroxy-5ß-androstan-
17-Acetat und 4a,7a-Dimethyl-19-nor 3ß,17ß-dihydroxy-5ß-P
androstan 17-acetat,
(2) 2a,4a,7a-Trimethyl-3a,17ß-dihydroxy-5ß-androstan-17-acetat
und 2a,4a,7a-Trimethyl-3ß,17ß-dihydroxy-5ßandrostan-17-acetat
und
(3) 2a,4a,7a-Trimethyl-19-nor-3a,17ß-dihydroxy-5ß-androstan-17-acetat
und 2a,4a,7a-T;rimethyl-19-nor-3ß,17ß-dihydroxy-5ß-androstan-17-acetat.
. (c) 4a,7a-Dimethyl-3a»17ß-dihydroxy-5a-androstan (Ua).
(c) 100 mg 4a,7a-Dimethyl-3a,17ß-dihydroxy-5a- h androstan-17-acetat werden in 4 ml 5$igem Kaliumhydroxyd
in Methanol gelöst, worauf 5 Tropfen Wasser zugegeben werden. Nach etwa 1/4-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die
Lösung auf dem Dampfbad erwärmt und bis zur beginnenden Kristallisation wird Wasser zugetropft. Beim Abkühlen erhält
man ein kristallines Produkt, das abfiltriert und an
der Luft getrocknet wird? Durch Umkristallisieren aus
- 100 -
009 84-9/1 9U
r ■*
Alkohol/und Wasser wird reines4a,7a-Dimethyl-3a,17ßdihydroxy-Sa-androstan
erhalten.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 36 (c),
jedoch .-unter Verwendung folgender Ausgangsmäterialien :
(1) 4a,7a-Dimethyl-l9-nor-3ß,17ß-dihydroxy-5a-ändrostan-
17-acetat, '
(2) 4a,7a-Dimethyl-3a,17ß-dihydroxy-5ß-androstan-17-
acetat, "
(3) 2a,4a,7a-Trimethyl-3a,17ß-dihydroxy-5a-androstan-17-acetat
und .
(4) 2a,4a,7a-Trimethyl-19-nor-3ß>17ß-dihydroxy-5ßandrostan-17-acetat,
so erhält man
(1) 4a,7a-Dimethylrl9-nor-3ß,17ß-dihydroxy-5a-androstanT
(2) 4a»7a^D.imethyl-3a,^ß-dihydroxy-Sß-androstan,
(3) 2a,4a,7a-Trimethyl-3a,17ß-dihydroxy-5a-androstan und
(4) 2a,4a,7a-Trimethyl-19rnor-3ß,17ß-dihydroxy-5ß-androstan. (
Beispiel 37: 4a,7a-Dimethyl-3ß,17ßTdihydroxy-5a-androstan-
^-acetal^-p-toluolsulfonat (Ilß^).
Zu 1,13 g 4a,7a-Dimethyl-3ß,17ß-dihydroxy-5a-androstan-17-acetat
in 10 ml Pyridin wurden 1,13 g p-Toluolsulfonylchlorid
zugegeben, und das Reaktiohsgemiech wurde etwa 16
Stunden läng bei Raumteinperatur stehengelassen. Die Lösung
- 10 1-
., 009849/19H ■■-
/ ■ T"
wurde dann in 200 ml 5n-Salzaäure gegossen und gekühlt.
Der sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Bann wurde er aus Aethanol
bei 40C umkristallisiert, wobei man 4a,7a-Dimethyl-3ß,17ßdihydroxy-5a-androstan-17-acetat-3-p-toluols\ilfonat
erhielt. Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 37, jedoch unter Verwendung von 4ft,7a-Dimethyl-19-nor-3ß,r7ßdihydroxy-Sa-androstan-W-acetat,
2a,4a ,7a-Trimethyl-3ß» 17ßdihydroxy-5a-androstan-17-aeetat
oder 2a,4a,7a-Trimethyl-19-nor-3ß»17ß-dihydroxy-5a-androstan-17-acetat
als Ausgangsmaterial, so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel Ilß,.
Beispiel 38t (a) 4a,7a-Dimethyl-3ß»17ß-dihydroxy-5a-androstan-
3-p-toluolsulfonat (Ilßg) und
(b) 4a,7a-Dimethyl-3ß-hydroxy-5a~androstan-
17-on-3-p-toluolsulfonat (Ilß,).
Ca) 940 mg 4a,7a-Dimethyl-3ß,17ß-dihydroxy-5aandrostan-17-acetat-3-p-toluolsulfonat
wurden unter Erwärmen in 50 ml Methanol gelöst und mit 1 ml konzentrierter
Salzsäure behandelt. Die lösung wurde bei Raumtemperatur etwa 20 Stunden lang stehengelassen. Dann wurde mit einem gleichen
Volumen Wasser verdünnt und der Alkohol wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, wobei man ein halb-festes Gummi erhielt.
- 102 -
009849/1914
Die wässrige Phase wurde abdekantiert und der Rückstand
wurde in Aether aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 4#iger Natriumbicarbonatlösung
und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,.über Natriumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Eine Probe wurde aus Methanol umkristallisiert,
wobei man 4a,7a-Dimethyl-3ß,17ß-dihydroxy-5a-androstan-3-p-toluolsulfonat
erhielt.
(b) Der Rückstand von Teil (a) wurde in 10 ml
Pyridin aufgenommen, worauf 0,1 g Chromsäureanhydrid zugegeben wurde. Das Gemisch wurde etwa 5 Stunden lang bei
Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde überschüssige Chromsäure durch Zugabe von 10 ml Methanol zerstört, und
die Lösung wurde im Vacuum auf einem Dampfbad zur Trockne" eingedampft. Der Rückstand wurde in Aether aufgenommen und
die ätherische Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 4$iger
Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei f
vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand iitnach azeotropischem Abdestillieren von restlichem
Pyridin mit Toluol kristallin und wird aus Aethanol umkristallisiert, wobei man 4ct,7a~Dimethyl-3ß-hydroxy-5aandrostan-17-on-3-p-toluolsulfonat
erhält.
r ί
, - 103 -
009849/1914
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 38,
jedoch unter Verwendung folgender Ausgangsmaterialien:
(1) 4a,7a-Dimethyl-19-nor-3ß>17ß-diJb.ydroxy-5a-androstan-17-acetat-3-p-toluolsulfonat,
(2) aa^a^a-Trimethyl^ßjlTß-dihydroxy-Sa-androstan-lT-acetat-3-p-toluolsulfonat
und
(3) 2a,4a,7a-Trimethyl-19-nor-3ß,17ß-dihydroxy-5a-androstan-
^-acetat^-P-toluolsulfonat,
so erhält man die entspi'echenden Verbindungen. der Formel Ilß, ·
Beispiel 39: (a) 4a,7a-Dimethyl-5a-androst-2-en-17-on (Ilß^),
(b) 4a,7a-Dimethyl-3a-hydroxy-5a-androstan-17-on 3-formiat (Ilßc) und
(c) 4a,7a-Dimethyl-3a-hydroxy-5a-androstan-17-on
410 mg 4a, ,7a-Dimethyl-3ß-hydroxy-5a-androstan-17-on-3-p-toluolsulfonat
werden unter Erwärmen in 20 ml Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird etwa 3^ Tage
auf 80° bis 85 C erwärmt. Dann wird sie in 250 ml gesättigte Natriumchloridlösung eingegossen. Die Produkte werden
mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte werden nacheinander mit Wasser, und gesättigter Natriumchlbridlösung
gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem
Druck eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhält, der 4a,7a-Dimethyl-5a-androst-2-en-17-on und
- 104 -
>. 009849/1914 ■"._:
4α,7a-Dimethyl~3a-&;Faroxy«5a-androstan-3-formiat enthält.
Dieser Rückstand wird in Benzol gelöst und an 10 g
Fisher A540-Tonerde adsorbiert; es wird stufenweise eluiert mit von 0 bis 5 f0 Methanol in Benzol, wobei 20 Fraktionen
von je 10 ml aufgefangen werden. Mehrere erste Fraktionen
verden vereinigt und das Produkt wird aus Skellysolve B umkristallisiert, wobei man 4a,7a-Dirnethyl-Sa-androst-^-en-17-on-in
Form farbloser Prismen erhält. Eine Mittelfraktion enthielt das 4α,7α-Dimethyl-3α-hydroxy-5α-andros■tan-17-on. "
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 39,
jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch folgende■
Verbindungen ί
(1) 4α,7a-Dimethyl-19-nor-3ß-hydroxy-5a-androstan-17-on-3-p-toluols'ulf
onat,
(2) 2a,4a,7a-Trimethyl-3ß-hydroxy-5a-androstan-17-on-3-ptoluolsulfonat,
und
(3) 2a,4a,7a-Trimethyl-19-nor-3ß-hydroxy-5a-androstan-17-on-3-p-toluolsulfonat,
(
so erhält man ·
(1) 4α',7α-Dimethyl-19-nor-5α-andi■ost-2-en-17-on,
4α,7α-Dimethyl-19-nor-3α-hydroxy-5α-andrαstan-17-on-3-formiat
und
4a,7a-Dimethyl-19-nor-3a~hydroxy-5a-androstan-17-on,
(2) 2a,4a,7a-Trimethyl-5a-andro3t-2-en-17-on,
- 105 009 8 49/1914 ^ ' .
2α, 4α > 7a-Trimethyl-3a-androstan-17-on-3-f ormiat, und
2a,4a,7a-Trimethyl-3eE-hydroxy-5a-androstan-17-on, und
(3) 2α,4α,7a-Trimethyl-19-nor-5a-androst-2-en-17-on,
2α, 4α, 7a-Trimethyl-19-nor-3a-hydroxy-5a-androstaa-17--
on-3-formiat, tmd
2α,4α,7α-Trimethyl-19-nor-3α-hydroxy-5α-androstan-
17~οη.
P Beispiel 40ϊ 4a,7a-Dimethyl-3a»17ß-dihydroxy-5a-androstan-
Zu 1,8 g 4a,7a-Dimethyl-3a,17ß-dihydroxy-5a-androstan-
17-acetat (Herstellung siehe Beispiel 36), in 10 ml Dihydro-
Aether ·
pyran und 50 ml/suspendiert, werden 100 mg p-Toluolsulfonsäure
zugegeben. Die ätherische lösung wird etwa 16 Stunden lang gerührt,, nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung und
gesättigter Natriumehloridlösung extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft,
wobei man 4a,7a-Dimethyl-3a,17ß-dihydroxy-5a-androstan-3-dihydropyranyl-äther-17-acetat
erhält. Dieser Rückstand wird im folgenden Beispiel ohne vorherige Reinigung weiterverwendet.
Arbeitet man mit stöchiometrisch äquivalenten Mengen von
(1) 4a,7a-Dimethyl-19-nor-3a*17ß-dihydroxy-5a-androstan-17-acetat,
- 106 -
^ 0098 49/1914 ,^
(2) 2α,4ο
acetat oder *
(3) 2α,4α,7a-Trimethyl-19-nor-3a,17ß-dihydroxy-5a-androstan-17-acetat,
.
so werden die entsprechenden Verbindungen der Formel Ila-j_
erhalten. .
Beispiel 41s 4a,7a-Dimethyl-3a,17ß-dihydroxy-5a-androstan-'
3-dihydropyranyläther (Ha2).
Der 4a,7a-Dimethyl-3a,17ß-dihydroxy~5a-androstan-3-dihydropyranyläther-17-acetat
enthaltende Rückstand aus dem Verfahren von Beispiel 40 wird in 100 ml 5/^iger Ealiumcarbonatlösung
in Methanol-Wasser (4:1) gelöst, und das Reaktionsgemisch wird etwa 1,5 Stunden lang am Rückfluss gekocht. ,
Die Lösungsmittel werden bei vermindertem Druck entfernt und man erhält einen kristallinen Rückstand, der 4a,7a-Dimethyl-3a,17ß-dihydroxy-5a-androstan-3-dihydropyranyläther
enthält und im folgenden Beispiel ohne vorherige Reinigung weiter verwendet wird. "
Auf gleiche Weise erhält man aus Rückständen, die
(1) 4a,7a-Dimethyl-19-nori-3a,17ß-dihydroxy-5a-androstan-3-dJJaydropyfanyläther-17-acetat,
(2) 2a,4a,7a-Trimethyl-3a,17ß-dihydroxy-5a-androstan-3-diEydropyranyläther-17-acetat
und
- 107 -
~ 0Ö98 49/1914 ^.
(3)-2 α,4α,7a-Trimethyl-19-nor-3ß,17ß-dihydroxy-5a-androstan-
3-dihydropyranyläther-17-ac etat,
enthalten, die entsprechenden Verbindungen der Formel.IIa2»
Beispiel 42: 4a,7a-D:ünethyl-3a-hydroxy-5a-androstan-r7--on-
3-dihydropyranyläther (Ha-).
Der im Verfahren von Beispiel 41 erhaltene 4ct,7a-Dimethyl-3a,17ß-dihydroxy-5a-androstan-3-dihydropyranylather
^ - enthaltende kristalline Rückstand wird in,,10 ml Pyridin aufgenommen
und zu einem Pyridin-Chromsäurekomplex zugegeben,
der aus 2 g Chromsäureanhydrid in 20 ml Pyridin gebildet wurde. Das Reaktionsgemisch wird etwa 5 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt, mit einem 1:1 Gemisch aus Aether und Benzol verdünnt und über Celite (Diatomeenerde) filtriert. Das Filtrat
wird nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft; restliches
^ Pyridin wird azeotrop mit Toluol bei vermindertem Druck abgedampft,
wobei man einen Rückstand aus 4a,7a-Dimethyl-3ahydroxy-5a-androstan-17-on-3-dihydropyranyläther
erhielt, der ohne weitere Reinigung im\folgenden Beispiel verwendet wurde.
Arbeitet man nach obigem Verfahren, jedoch mit Rückständen enthaltend
(1) 4a,7a-Dimethyl-19-nor-3a,17ß-dihydroxy-5a~androstan-3-dihydropyranyläther,
- 108 -
0 09849/1 9 14 "^\
(2) 2a,4a,7a-Trimethyl-.3a,17ß-diliydroxy-5a-androstan-3-dihydropyranyläther,
und
(3) 2a,4a-»7o-Trimetliyl^l9-nor-3ßt17ß-dihydroxy-5a-androstaii-*
3-dihydropyranyläther,
so erhält, man die entsprechenden Verbindungen der Formel
Beispiel 43; 4a,7a-Dimethyl-3a-hydroxy-5a-androstan-17-on
Der im Verfahren von Beispiel 42 erhaltene, 4a,7a-. Dimethyl^a-hydroxy-Sa-androstan-^-on^T-dihydropyranyläther
enthaltende Rückstand wird in 20 ml Aceton aufgenommen und
mit 2 ml 3n-Salzsäure verdünnt. Pas Reaktionsgemisch ergibt " nach dem Stehen bei Raumtemperatur über Nacht farblose
Kristalle, die beim Umkristallisieren aus Aceton 4a,7a-Dimethyl-3a-hydroxy-5a-androstan-17-on
ergeben.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 43,
jedoch unter Verwendung eines Rückstands enthaltend
(1) 4a, 7a-Dimethyl-19-nor-3a-liydroxy-5a-androstan-17-on-3-dihydropyranyläther,
(2) 2a ,4a, 7a-Trimethyl^a-hydroxy-Sa-androstan-^-on^-
dihydropyranylather und
(3) 2α,4α^a-Trimethyl-lSJ-nor-Sa-hydroxy-Sa-androstan-lT-on-3-dihydropyranyläther,
so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel
- 1Ö9 -
009849/ 1914
Beispiel 44; (a) 4α,7a-Dimethyl-5a-androstan-3,17-dion (V),
(b) 4a,7a-3)imethyl-3a-hydroxy-5a-androstan-17-on
(V) und 4ai7a-Dimethyl-3ß-hydroxy-5a-androstan-on
(V ).
(a)Zu einer-Lösung -von 0,3 g 4a,7a-Bimethyl-17ßhydroxy-5a-androstan-3-on
(Herstellung siehe Beispiel 29) in 10 ml Aceton wurden 0,275 ml Jones-Reagens (8n-Chromtrioxyd)
unter Kühlen zugesetzt. Das rohe Produkt der Formel V
wird mit Wasser ausgefällt, abfiltriert, getrocknet und aus
Aceton-Skellysolve B umkristallisiert, wobei man 4α,7α~
Dimethyl-5a-androstan-3,17-dion erhält.
Arbeitet man nach dem Verfahren yon Beispiel 44,
jedoch unter Verwendung folgender Ausgangsmaterialien :
(1) 4α,7α-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5α-androstan-3-on,
(2) 2a,4a,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on und
(3) 2α,4α,7α-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5α-androstan-3--on,
w so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel V >
Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel mit folgenden Verbindungen
(1) 4a,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-5ß-androstan-3-on
{Herstellung siehe Beispiel 25)»
(2) 2a,4a,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-5ß-androstan-3-on
(Herstellung siehe Beispiel 27),
(3) 4a-r7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5ß-androstan-3-on und
- 110 -■
■0 09849/1914
(4) 2α,4α^7α-Trimetb.yl-19-nor-17ß-hydroxy-5ß-androstan-3-on
die entsprechenden Verbindungen der Formel V.
(b) Eine Lösung von 500 mg 4a, 7a-I>imethyl-*5aandrostan-3,17-dion
in 5 ml Pyridin wird zu einer Lösung von 15 mg Natriumborhydrid in 20 ml Pyridin zugegeben. Das Gemisch,
wird etwa 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen,
mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet g
und im Vacuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird umkristallisiert und an Tonerde chromatographiert, wobei
man 4a,7a-Dimethyl-3a-hydroxy-5a-androstan-17-on und
4as7a-Dimethyl-3ß-hydroxy-5a-androstan-17-on erhält.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 44 (b), ·
jedoch unter Verwendungfolgender Ausgangsmaterialien :
(1) 4a,7a-Dimethyl-19-nor-5a-androstan-3,17-(iion,
(2) 2a,4a,7a-Trimethyl-5a-androstan-3)17-dion und
(3) 2α>4α,7α-Trimethyl-19-nor-5α-androstan-3,17-dion,
so erhält man ■ ™
(1) 4a,7a-Dimethyl-19-nor-3a-hydroxy-5a-androstan -17-on und
4α,7α-Dimethyl-19-nör-3ß-hydroxy-5α-androstan-17-on, ■
(2) 2a,4a,7a-Trimethyl-3a-hydroxy-5a-androstan-17-on und
2a,4a,7a-Trimethyl-3ß-hydroxy-17-on und
(5) ^a^a^a-Trimethyl-ig-nor^a-hydroxy-Sa-androstan-^-
on und 2a,4a,7a-Trimethyl-19-nor-3ß-hydroxy-5a-androstan-17-on.
- 111 -
009849/1914
Beispiel 45: 4a,7a-:Dimethyl-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on-3
thioketal (III1)»
ι 3-on,cycl 3-(Aethylendithioketal)_7. Zu einer Lösung von 2g 4a,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-5a-androsta"n-3-on
(Herstellung siehe Beispiel 29) in 6 ml
^ Essigsäure, auf IO C abgekühlt, werden 0,7 ml Aethandithiol
und 0,7 ml Bortrifluorid-ätherat zugegeben. Nach etwa 20-minütigem Stehen bei Raumtemperatur enthält das Reaktionsgemisch kristallines Material. Es wird mit Wasser und Eis
auf ein Volumen· von etwa 25 ml verdünnt. Die Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man
das Rohprodukt der Formel III1 erhält, welches nach Umkristallisieren
aus einem Gemisch aus Methanol und Methylenchlorid reines 4a,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on-3-thioketal
ergibt.
" Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 45»
jedoch unter Verwendung folgender Ausgangsmaterialien :
(1) 4α,7α-Dimethyl-19-nor-17ß-hyäroxy-5α-androstan-3-on,
(2) 4a,7a ,17a~Trimethyl-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on
(Herstellung siehe Beispiel 31)»
(3) 2a,4a,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on
(Herstellung siehe Beispiel 32),
- 112 -
. ^-, 0098 49/1914 ^
(4) 2α,4α, 7α, 17a-Tetramethyl-17ß-hydroxy-5a-androstan^3-on
(Herstellung'siehe Beispiel 33) >
(5) 4α,7α,I7a-Trimethyl-19-nor~17ß-hydroxy-5a-androstän-3--οη,
(6) 2α,4α,7α-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5α-androstan-3-Oϊx,
(7) 2a»4a»7a.,17a-!Tetramethyl-19-nqr-17ß^hydroxy-5a>ändr9staa-·
3-οη, ,
(8) 4a,7a-Dimeth.yl-19~nor-17ß-hydroxy-5ß-androstan-3-on,
(9) 4α,7α,l'7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-5ß-androstan-3-on,
(10) 2a,4a,7a-Irimethyl-17ß-htydroxy-5ß-androstan~3-onV
(11) 2α,4α,7α>17α-Tetramethyl-17ß-hydroxy-5ß-andΓOstan-3-on,
(12) 4a,7a,i7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5ß-androstan-3-οη,
(13) 2α,4α,7a-Trimethyl-19-nor-17ß-liydroxy-5ß-androstan-3-on.,und
(14) 2 a,4a,7ai17ot-Tetramethyl-19-nor~17ß-hydroxy-5ß-androstan-3-οη,
so erhält man die entgprechenden Verbindungen der Formel III'. '
Beispiel 46; 4a,7a-Diiaethyl-17ß--hydroxy-5a-androatan (IV ).
Zu einer Lösung von 1 g 4a,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-5aandrostan-3-on-3-thioketal
in 30 nil destilliertem flüssigem
Ammoniak, 15 ml Aether und $ ml Tetrahydrofuran wurde Ig
Natriummetall in kleinen Stückchen zugesetzt. Die Lösung wird etwa 15 Minuten lang am RÜckflusB gekocht und die blaue
Färbung wird durch Zutropfen von absolutem Aethanol entfernt.
- 113 -
0 09849/1914
Dann wird ein rascher Stickstoffstrom durch das Reaktionsgefäss
geleitet, um die Lösungsmittel zu verdunsten. Nach Entfernen der Hauptmenge des Ammoniaks und anderer Lösungsmittel
wird Wasser zugesetzt. Der resultierende Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus
Skellysolve- B umkristallisiert, wobei man 4a,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-5a-androstan
erhält.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 46, jedoch unter Verwendung folgender Ausgangsmaterialien :
(1) 4a,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on-3-thioketal,
(2) 4a,7a,17a-Trimethyl-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on~3-thioketal,
(3) 2a,4a,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-thioketal,
(4) 2a,4a,7a,17a-Tetramethyl-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on-3-thioketal,
(5) 4a,7a,l7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-
' on^3-thioketal,
(6) 2a,4a
on-3""thioketal,
on-3""thioketal,
(7) 2a,4a,7a,17a-Tetramethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5aandrostan-3-on-3-thioketal,
(8) 4a,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5ß-androstan-3-on-3-thioketal,
- 114 -
009849/1914 ^
(9) 4a,7a,17a-Trimethyl-17ß-hydroxy-5ß-androstan-3--on-3-thioketal,
,
(10) 2a,4a,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-5ß-androstan-5-on-3-thioketal,
(11) 2a,4a,7a,17a-Tetramethyl^l7ß-hydroxy-5ß~androsta3a-3-on-3-thioketal,
(12) 4g ,-7a ,17a-Trimethyl-17ß-hydroxy-5ß-androstan-3-on-3-thioketal,
. |
(15) 2a,4a,7a-TrImethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5ß-androstan-3-
on-3-thioketal und
(14). 2a,4a,7a,17a-Tetramethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5aandrostan-3-on-3-thioketal,
(14). 2a,4a,7a,17a-Tetramethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5aandrostan-3-on-3-thioketal,
so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel IV'.
Beispiel 47t 4,7α-Dimethyl-l·9-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-
3-on-3~thioketal (4,7a-Dimethyl-19-nortestosteron-3-thioketal)
ClII).
Zu einer lösung von 2 g 4,7a-Dimethyl-19-nor-l7ß-'hydroxy-4-androsten-3-on
in 6 ml Essigsäure, auf etwa 10 C abgekühlt, werden 0,7 ml Aethandithiol und 0,7 ml Bortrifluorid-Aetherat
zugesetzt. Nach etwa 20-minütigem Stehen bei Raumtemperatur besteht das Reaktionsgemisch aus kristal-.
linem Material. Es wird mit Eis und Wasser auf ein Volumen • von etwa 25 ml aufgefüllt, und die sich abscheidenden
Kristalle werden gesammelt* mit Wasser gewaschen und ge-
- 115 -
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trocknet, wobei man 4,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-*·
androsten-3-on-3-thioketal erhält.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 47, jedoch unter Verwendung folgender Ausgangsmaterialien ;
(1) 4,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on,
(2) 2a,4,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on,
(3) 2a,4,7ct,17a-Tetramethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on,
fe (4) 2a,4>7a~irrimethyl-19-n.or-17ß-hydroxy-4-androsten-3~oni und
(5) 2cc, 4,7aT17a-Tetramethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-
3-on,
so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel III.
so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel III.
Beispiel 48; 4,7a-Mmethyl-19~nor-17ß-hydroxy-4-androsten
(4,7a-Mmethylöstr-4-en-17ß-ol) (IV). Zu einer lösung von 1 g 4,7a-Dimethyl-19-nor-17ßhydroxy-4-androsten-3-on-3-thioketal
in 30 ml destilliertem flüssigem Ammoniak, 15 ml Aether und 5 ml Tetrahydrofuran
»wird 1 g Natriummetall in kleinen Stückchen zugegeben. Das
Sreroid löst sich rasch, sobald sich das Natrium löst. Die
Lösung wird etwa 15 Minuten lang am Rückfluss gekocht und die blaue Färbung wird durch Zutropfen von absolutem Aethanol
zerstört. Dann wird ein starker Stickstoffstrom durch das Gemisch
geleitet, um die Verdunstung des-Lösungsmittels zu
begünstigen. Sobald die Hauptmenge an Ammoniak und anderen
Lösungsmitteln entfernt ist, wird Wasser zugesetzt. Der
- 116 -
009849/1914
ν ; ■■■■■ '■■ ■ m ■■'■.
resultierende Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen,
getrocknet, chromatographiert und aus Skellysolve B umkristallisiert,
wobei man 4,7a-Dimethyl~19~nor-l7ß-hydrOxy-4-androsten
erhält.
Arbeitet man nach dem Verfahren gemäss Beispiel 48, jedoch ohne Tetrahydrofuran, so wird dasselbe Produkt erhalten.
Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel unter Verwendung folgender Ausgangsmaterialien : i
(1) 4,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on-3-thioketal,
(2) Sa^^a-Trimethyl-^ß-hydröxy^-androsten-^-on-^-thioketal,
(3) 2a,4,7a,17a-Tetramethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on-3-thioketal,
(4) 2a, 4 > 7a--Trimethyl-19-nor-l7ß-hydroxy-4-androsten-3-on'-■
3-thioketal und
(5)" 2a,4,7a,17a-Tetramethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-
3_on-3-thioketal,
die entsprechenden Verbindungen der Formel IV.
die entsprechenden Verbindungen der Formel IV.
Bels-piel 49? 4a»7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5ß-androstan (IV).
Eine Suspension von 1 g 4,7a-=-Dimethyl-19-nor--17ßhydroxy-'4-androsten
und 0,2 g 5?° Palladium-Kohle in 200 ml
95/^igem Alkohol wird mit Wasserstoff umgesetzt, bis 1 MoI-Aequivalent
Wasserstoff verbraucht ist. Der Katalysator wird , abfiltriert und das Flltrat wird zur Troclme eingedampft.
Ber Rückstand wird duroh Ohromatographieren θμ Florisil ge-
' - 117 -
0 0 9849/1 9 U
reinigt, wobei man 4a>7a-Dimethyl-19-nor-r7ß-hydroxy-5ß"-androstan
erhält.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 49» jedoch
unter Verwendung von Adams-Katalysator, so erhält man ebenfalls
die obige Verbindung.
Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel bei Verwendung folgender Ausgangsmaterialien :
(1) 4,7a-Dimethyl-17ß~hydroxy-4-androsten,
(2) 2a,4,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten,
(3) 2a,4,7a,17a-Tetramethyl-17ß-hydroxy-4-androsten,
(4) 2a,4,7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten und
(5) 2a,4,7a,17a-Tetramethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten
die entsprechenden Verbindungen der Formel IV'.
Beispiel 50; 4a,7a-Bimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5ß-
androstan-17-acetat (IV1)·
Eine Lösung von 0,7 g 4a,7a-Dimethyl-19-nor-17ßhydroxy-5ß-androstan
in 1,4 ml Pyridin und 0,7 ml Acetanhydrid wird etwa 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten.
Dann wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit Wasser versetzt und das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert;
der Extrakt wird mit verdünnter liatriumhydroxydlösung, mit Natriumchlorid und Natriumbicarbonat gesättigt, gewaschen,
getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der ölige Rückstand wird an Florisil chromatographiert, wobei man 0,32 g
» 118 -
0098-49/1914
4ar7a-D:ijnethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5ß-androstan~17-acetat
erhält.
Analog erhält man beim Umsetzen von 4a,7a-Dirnethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5P-androstan
mit dem entsprechenden Kohlenwasserstoff carbonsäureanhydrid, beispielsweise bei Temperaturen zwischen etwa 80 und 150 G andere 17-Acylate der obigen
Verbindung. ■
Nach dem Verfahren Ton Beispiel 50 können ferner j
andere 3-Desoxy-4>7a-dimethyl-17ß-hydroxysteroide (IV')
wie z.B. 4a,7a-Bimethyl-17ß-hydro.xy-5ß-androstan, 2α,4α,7α-Trimethyl-17ß-hydroxy-5ß-ändrostan,
2a,4a,7a,17a-Tetramethyl-17ß-hydiOxy-5ß-androstan,
2a,4a,7a-Trimethyl-19-nor-17ßhydroxy-5ß-androstan
und 2a,4a,7a,17a-Tetramethyl-19-nor-17ßhydroxy-5β-androstan
in die entsprechenden 17-Acylate überführt werden»
Beispiel 51s 4a,7a-Dimethyl-19-nor-5ß-androstan-17-on (V).
Zu einer Lösung Ton Jg 4a,7a-Dimethyl-19-nor-17fi- *
hydroxy-5ß-androstan (Herstellung siehe Beispiel 49). in 35 ml
Aceton, die in einem Eisbad gekühlt wird, werden unter Rühren
5 ml en-Chromtrioxyd-Reagens (Jones-Reagens) zugetropft.
Nach etwa 10 Minuten wird das Gemisch mit Wasser auf ein
Volumen von etwa 150 ml verdünnt. Der sich bildende Niederschlag
wird gesammelt, mit Wässer gewaschen und getrocknet,
- 119 -
009849/ 1.914
und aus Aceton-Skellysolve B umkristallisiert, wobei man.
reines 4a,7a-Dimethyl-19-nor-5ß-androstan-17-on erhält.
Arbeitet nan nach dem Verfahren von Beispiel 51» jedoch unter Verwendung folgender Ausgangsmaterialien:
(1) 4a,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-5ß-an&rostan,
(2)'2a,4a,7a-Trimethyl-17ß-hy.droxy-5ß-androstan,
(5) 2a,4a,7a-Triniethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5ß-androstan,
(4) 4a,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-5ß-androstan-3-on,
(5) 4a,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5ß-androstan-3-ση,
(6) 2ct,4a,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-5ß-androstan-5-on,
(7) 2a,4a,7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hyäroxy-5ß-androstan--5-on,
so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel V Beispiel 52; 4a,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-
äthinyl-5ß-androstan- (VI1).
Eine Suspension von Natriumacetylid (20$ in Xylol)
wird zentrifugiert und der Schlamm wird mit 10 ml Dimethylsulfoxyd
verrührt. Ein Gemisch aus 2 g 4a,7a-Dimethyl-19-nor-5ß-androstan-17-on und 10 ml Dimethylsulfoxyd wird mit
dem Natriumacetylid gemischt . Nach etwa einhalbstündiger
Verweilzeit bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch etwa 16 Stunden lang im Kühlschrank gehalten. Dem gefrorenen
Gemisch wird sodann Wasser zugesetzt und das Produkt wird mit Aether extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Säure,
- 120 -
0 0 9849/1914 ..-■,
Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und das lösungsmittel
wird entfernt, wobei man einen öligen Rückstand erhält. Der Rückstand wird zunächst an Florisil und dann an Woelmneutraler
Tonerde chromatographiert. Beim Umkristallisieren des Rohprodukts erhält man reines 4a,7a-Dimethyl-19-nor-r7ßhydroxy-17a-äthinyl-5ß-androstan.
ITaCh dem Verfahren von· Beispiel 52 erhält man ferner
aus folgenden Verbindungen
(1) 4a,7a-Dimethyl-5ß-androstan-17-on, "(2) 4a,7a-Dimethyl~19-nor-3a-hydroxy-5a-aiidrOstan--r7--on,
(1) 4a,7a-Dimethyl-5ß-androstan-17-on, "(2) 4a,7a-Dimethyl~19-nor-3a-hydroxy-5a-aiidrOstan--r7--on,
(3) 2a,4a,7a-Trimethyl-5ß-androstan-17-on,
(4) 2a,4a,7a-Trimethyl-3o;-hydroxy-5a-androstan-17-on5
(5) ^a^a^a-Trimethyl-lS-nor^ß-androstan-^-on und·
(6) 2a,4a * 7a-Trimethyl-19-nor-3a-hydroxy-5a-androstan-O^-on
und Natriumacetylid die entsprechenden Derivate der Formeln VI'
Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 52
unter Ersatz des JUatriumacetylids durch
(a) Natriümmethylacetylid, ,
(b) liatriumchloracetylid,
(c) Natriumbroma cetylid und
(d) Natrlumtrifluormethylacetylid die entsprechenden
Verbindungen &r Formel Vl', nämlich·
- 121 -
O0 984 9 / 1914 ^
(a) 4α,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a(1-propinyl)-5ßandrostan,
(b) 4a,7a-Dimethyl-19-norTl7ß-hydroxy-17a-chloräthinyl-5 ß-
ι .
androstan,
(c) 4a,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-bromäthinyl-5ßandrostan
und
~ (d) 4a, 7a-Oimethyl-19-nor-17ß-hydrox-y-17a-trifluormethyl-
W
^ äthinyl-5ß-androstan, und
(1) 4a,7a-Dimethyl-17ß-b.ydroxy-17a(1-propinyl)-SßTandrpstan,
(2) 4a,7a -Dimethyl-lTß-nydroxy-^a-chloräthinyl-^ß-androstan,
, (3) 4a,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-17a-bromäthinyl-5ß-androstan,
(4) 4a,7a-Dimethyl-17ß-iiydroxy-17a-trifluormethyläthinyl)-5ß-androstan,
(5) 2a,4a,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-17(1-propinyl)-5ßandrostan,
(6) 2a,4a,7a-Irimethyl-17ß-h.ydroxy-17a-chloräthinyl-5ß-™
androstan,
(7) 2a,4a,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-17a-bromäthinyl-5ß~
androstan,
(8) 2a, 4a, 7a-Trimetliyl-17ß-hydroxy-17a-trifluormethyläthinyl-5ß-androstan,
(9) 2a,4a,7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a(1-propinyl)-5ß-androstan,
- 122 -
r"^ 009849/1914 ,-^
1 b93616
(10) 2α, 4α,7a-Trimethyl-19-nor. 17ß-hydroxy~r7a-chloräthinyl~
5ß-androstan, '
(11) 2a,4a,7a-Trimethyl-19i-nor-17ß-hydroxy-17a-bromäthinyl-5β-androstan
und
(12) ^a^a^a-Trimethyl-^-nor-lTß-hydroxy-^a-trifluormethyläthinyl~5ß-androstan.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 52 und
folgenden Abschnitten, jedoch unter Verwendung der 3-Enamine, 3-Ketale oder 3-Enoläther (hergestellt aus den entsprechenden
3-Ketosteroiden, z.B. nach J.Amer.0hein.Soe.78, 430, ibid. 80,
4717 und ibid. 75., 650) folgender Ausgangsmaterialien :
(l) 4a,7a-Dimethyl-5ß-androstan-3,17-dion,
(2)" 4α,7α-Ilimethyl-19-nor-5ß-androstan-3,17-dion,
(3) 2a,4a,7cc-Trimethyl-5ß-androstan-3f17-dion und
(4) 2a,4a,7a-rErimethyl-19-nor-5ß-androstan-3,17-dion,
so erhält man die entsprechenden 17a-Aethinyl-, 1-Propinyl-,
Chloräthyl-, Bromäthyl-, und Trifluormethyläthinylderivate.
Ferner kann man gemäss dem Verfahren von Beispiel 52
und folgenden Abschnitten folgende Ausgangsmaterialien umsetzen
:
(1) 4a,7a-Dimethyl-19-rior-5ß-androstan-3ß-hydroxy-17-on
und -Natriumacetylid, ■
(2) 4a,7a-Dimethyl-19-nor-5ß-androstan-3a-hydroxy-17-on-(V'_)_
und Natriumacetylid,
(3) 4a,7a -Dimethyl-Sß-androstan^ß-hydroxy-rZ-on (Herstellung siehe Beispiel 26) und Natriummethylacetylid,
Q 0 9 8 4 9-y
(4) 4a,7a-Dimethyl-5ß-androstan-3a-hydroxy-17~oii "und Natriummethylacetylid,
■
(5) 2a,4a,7a-Trimethyl-5ß-androstan-3ß-hydroxy-17-on und
Natriumchloracetylid,
(6) 2a,4a,7a-Trimethyl-5ß-androstan-3a-hydroxy-17-on und
Natriumchloracetylid,
(7) 2a,4a,7a-Trimethyl-19-nor-5ß-androstan~3ß-hydroxy-17-K
on und Natriumtrifluormethylacetylid,
(8) 2a,4a,7a-Trimethyl-19-nor-5ß-androstan-3a-hydroxy-17-on
und Natriumtrifluormethylacetylid, wobei man
die entsprechenden Derivate der Formel VI' erhält.
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 52 die entsprechenden
5a-Androstane anstelle der 5ß-Androstane, so werden die entsprechenden 17a-Alkinyl- und -halogenalkinylderivate
hergestellt.
Beispiel 53; 4a,7a-Dimethyl-19-nor-3ß,17ß-dihydroxy-17a-
äthinyl-5ß-androstan-3-propionat (TI1)· Eine Lösung von 100 mg 4a,7a-Dimethyl-19--nor-*
3ß>17ß-dihydroxy-17a-äthinyl-5ß-androstan in 0,4 ml
Pyridin und 0,35 ml Propionsäureanhydrid wird etwa 16 Stunden
lang bei Raumtemperatur gehalten. Dann werden Eis und Wasser zugegeben und das Produkt wird mit Aether extrahiert; der
Extrakt wird nacheinander mit Wasser ,verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen.
- 124 - -
γ--, 009849/1914 ,^
SAD ORiGiNAL
■und getrocknet. Man entfernt das Lösungsmittel und kristallisiert
den Rückstand aus Skellysolve B, wobei 4a,7a-Dimethyl-19-nor-3ß,17ß-dihydroxy-17a-äthinyl-5
ß-androstan-3-propionat erhalten wird.
Ebenso erhält man beim Umsetzen von 4a,7a-Dimethyl-19-nor-3ß,17ß-dihydroxy-17a-äthinyl-5ß-androstan
und 4a,7a-Dimethyl-19-nor-3a,17ß-dihydroxy-17a-äthinyl-5ß-androstan
mit dem entsprechenden Kohlenwasserstoffkarbonsäureanhydrid
unter Anwendung des obigen Verfahrens entsprechende andere 3-Acylate.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 53
und dem vorstehenden Abschnitt,jedoch unter Verwendung
anderer 5(a und ß)-Hyd'roxy-i7a-äthinylsteroide als Ausgangsmaterial,
wie z.B. 2a,4a.7a-2rimethyl-19-nor-3ß,17ßdihydroxy-l8a-äthinyl-5ß-androstan,
2a,4a,7a-Trimethyl-3ß,17ß-dihydroxy-17a-äthinyl-5ß-androstan,
2a,4a,7aa?rimethyl-19-norT3ß',l7ß-dihydroxy-17a-chloräthinyl-5ß-androstan,'
2a^a^a-Trimethyl-ig-nor-Sa,17ß-dlhydroxy-17aäthinyl-5ß-androstan,
2a,4a,7a-Trimethyl-3a,17ß-dihydroxy- .
r7a-äthinyl-5ß-andros.tan, 4a-,7a-Dimethyl-3a, 17ß-dihydroxy-17a
äthinyl-19-nor~5a-androstan, 2a,4»»7a-Trimethyl-3a,17ß- ·
dihydroxy-^a-äthinyl-Sa-androstan, 2a,4a,7a-Trimethyl~
3af17ß-dihydroxy-17a-äthinyl-llJ-nor-5a-androstan und 2a,4a,7a
-125 -
009849/19 14 . BAD
Trimethyl-3a,17ß-diliydroxy-17a-chloräthinyl-5ß-androstan,
so erhält man die entsprechenden 3-Acylate.
Beispiel 54; 4a,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a:-
äthyl-5ß-androstan (VII').
Eine Katalysatorsuspension aus 100 g Ifo Palladrum-Kohle
und 30 ml Dioxan (gereinigt durch Durchleiten durch
eine Säule aus Woelm-neutraler Tonerde) wird bei Normal-
W druck mit Wasserstoff reduziert. Eine Lösung aus 0,4 g
4a, 7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a:-äthinyl-5ß-androstan
(Herstellung siehe Beispiel 52) in 5 ml Dioxan wird durch einen Gummistopfen in den Reaktionskolben injiziert. Die
Hydrierung wird solange fortgeführt, bis 2 Mol Wasserstoff
(66,5 ml) bei Normaldruck verbraucht wurden. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird auf einem Trommelverdampfer
zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 125 g Florisil chromatographiert, und das eluierte Material
wird aus wässrigem Methanol umkristallisiert. Beim nochmaligen Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel
erhält man kristallines 4oc,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-äthyl-5ß-androstan.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 54,
jedoch unter Verwendung folgender Ausgangsmaterialien :
BAD ORIGINAL
- 126 -
003849/1914
(1) 4a,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-17a-äthinyl-5ß-androstan,
(2) 2α,4α,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-17a-äthinyl~5ß-androstan,
(3) 2a,4a,7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-äthinyl-5ßandrostan,
(4) 4a,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy~r7a-äthinyl-5ß-androstan-3-onf
(5) 4a,7a-I)imethyl-19-nor-17ß-hyäroxy-17a-äthinyl-5ß-androstan-3-on,
(6) 2a,4a,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-17a-äthinyl-5 ß-androstan-3-on,
(7) 2a,4a,7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-äthinyl-5ßandrostan-3-on,
so erhält man die entsprechenden 16a-Aethylderivate der
obigen Verbindungen 1 bis 7.der Formel VII1.
Arbeitet man ferner nach dem Verfahren von Beispiel
54, jedoch mit folgenden Äusgangsmaterialien:
(1) 4a,7a-Dirnethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a(1-propinyl)-5ßandrostan,
(2) 4a,7a-Dimethyl-3a,17ß-aihydroxy-17a-äthinyl-19-nor-5aandrostan,
(3) 2a,4a,7a-TrlDiethyl-3a,17ß-dihydroxy-17a-äthinyl-5aandrostan,
('4) 4a,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-trifluormethyläthinyl-5ß-androstan,
(5) 2a,4a,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-l7a(l-propinyl)-5ßandrostan,
"■·'■■ - 127 -
■>-. 0 0 9849/ 19U >■" -"
1 ' > ■ BAD
(6) 2α, 4α, 7ct-Trimethyl-3a, 17ß-dihydroxy-17a-äthinyl-19-nor-
5a-androstan,
(7Ι 2α,4α,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-17a-trifluormethyl-5ß-
(7Ι 2α,4α,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-17a-trifluormethyl-5ß-
androstan,
(8) 2α,4α,Ta-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a(l-propinyl)-5ß-andrbstan,
(9) 2a,4a,7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-trifluormethyläthinyl-5
β - andr ο s t an,.
W (10) 4a,7a-Mmethyl-17ß-hydroxy-17a(l-propinyl)-5ß-androstan-
3-on,
(11) 4a,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-17a-triflxiormethyläthinyl 5ß-androstan-3-on,
(12) 4a,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a(l-propinyl)-5ßandrostan-3-on,
(13) 4a,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-trifluormethyläthinyl-5ß-androstan-3-on,
(14) 2a,4a,7a~Trimethyl-17ß-hydroxy-17a(l-propinyl)-5ßandrostan-3-on,
(15) 2a,4a,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-17a-trifluormethyläthinyl-5ß-androstan-3-on,
(16) 2a,4a,7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a(l-propinyl)-5ß-androstan-3-on
und
(17) 2a,4a,7a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-trifluormethyläthinyl-5ß-androstan-3-on,
- 128 -
009849/1 9 U ^
1533616
so werden ebenfalls^ die entsprechenden gesättigten Verbindungen
der Formel VII' erhalten.
Beispiel 55: 4a,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-
äthyl-5ß-androstan-3-on (VII')·
Eine Suspension von 90 mg lfo Pälladium-Kohle-Eatalysator
in 50 ml Dioxan (gereinigt wie in Fieser, "Methods of Organic Chemistry," S.368, 2.Auflage beschrieben) wird
mit Wasserstoff bei Normaldruck gesättigt. Der Dioxansuspension
werden 300 mg 4,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-äthinyl-4-androsten-3-on
(Herstellung siehe Beispiel 52) zugesetzt und es wird bei Normaldruck hydriert, bis 2 MoI-Aequivalente
Wasserstoff verbraucht sind. Das Reaktionsgemisch
wird dann durch eine Schicht aus Celite (Diatomeenerde) filtriert, das Filtrat wird zur Trockne eingedampft
und an 100 g Florisil, mit Skellysolve B gepackt, chromatographiert.
Die Eluierung erfolgt stufenweise, beginnend mit 2fo Aceton-Skellysolve B bis 8fa Aoeton-Skellysolve B, wobei
man in den letzten Fraktionen'das Produkt 4»7a-Dimethyl-19-n.or»17ß-hyciroxy-17a-"äthyl"-4-androsten-3-on
erhält.
frühere Fraktionen werden ebenfalls vereinigt und
aus SkeilyooXve B umkristallisiert, wobei man 4α»7α:·-
Pimethyl-lfJ-nor--17ß-hydroicy~17a~üthyl-5ß-androstan'-3-on
- 12'
O Ü 9849/1 y 14
Auf die zur Herstellung verschiedener ITabindungen
VII' aus den I7a-Alkinyl-Derivaten VI1 beschriebene
Weise können andere I7a-Alkinyl-Steroide nach dem Verfahren
von Beispiel 55 in die entsprechenden 17a-Alkyl-Δ -Verbindungen
und die 17a-A}.kyl-5ß-androstan-derivate überführt -werden.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 54, P jedoch unter Verwendung von 3 Aequivalenten Wasserstoff
.anstelle von 2, so erhält man ausschliesslich 4a,7a-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-17a-äthyl-5ß-androstan-3-on.
Dieses Verfahren lässt sich auch auf die anderen, vorstehend genannten 17a-Alkyl- und 17a-Alkinyl-£-± -Verbindungen anwenden.
Beispiel 56: 4a,7a,17a-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5ß-
androstan (VIII').
Eine Lösung von 2 g 4a,7a-Dimethyl-19-nor-5ß-andro—
stan-17-on (Herstellung siehe Beispiel 51) in 100 ml 2n- f Methylmagnesiumbromid in einem Gemisch aus gleichen Volumina
Benzol und Tetrahydrofuran wird etwa 18 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Die Hauptmenge des lösungsmittels wird
.mit einem Stickstoffstrom entfernt. Das Konzentrat wird
in Eiswasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel'wird entfernt, Man chromatographierfc an 150 g
■ " - 130 -
BAD ORIGINAL
"■,-..'- 009 849/1 9 U .■-■.
Woelm-neutraler Tonerde. Wicht umgesetztes Ausgangsmaterial*
•wird zuerst eluiert. Darnach folgt das-gewünschte Produkt,
aus dem man nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Aceton
4a.,7a, 17a-Tr:unethyl-19--nor-r7ß-hydroxy-5ß--androstan erhält.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 56, je-
doch unter Verwendung folgender Grignard-Reagenzien:
(1) Aethylmagnesiumbromid (oder -chlorid),
(2) n-Propylmagnesiumbromid (oder -chlorid),
(3) Isopropylmagnesiumbromid (oder -chlorid) und
(4) n-Butylmagnesiumbromid (oder -chlorid),
so erhält man die entsprechenden Derivate der Formel VIII1.
Ferner erhält man nach dem Beispiel 56 und dem vorstehenden Abschnitt bei Umsetzung folgender Ausgangsmaterialien
;
(1) 4a,7a-DimethylTl9-nor-5ß-androstan-3,17-dion-3-pyrrolidinylenamin
(Herstellung siehe im Anschluss an Beispiel 52) und Aethylmagnesiumbromid,
(2) 4a,7a-Dimethyl-5ß-androstan-3,17-dion-3-pyrrolidinylenamin
und n-Propylmagnesiumbromid,
(3) 2a,4a,7a-Trimethyl-19-nor-5ß-androstan-3,17-dion-3-pyrrolidinylenamin
und Methylmagnesiumbromid,
(4) 2a,4a,7a-Trimethyl-5ß-androstan-3,17-dion-3-pyrrolidinylenamin
und Methylnagnesiumbromid
und anschliessender Hydrolyse des Produkts mit einer Base,
- 131 -
■ 009 8 49/1 9U
BAD ORIGINAL
Ml
die entsprechenden Verbindungen der Formel VIII1.
Des weiteren erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 56 und den folgenden Abschnitten aus folgenden
Ausgangsmaterialien
(1) 4a,7a-Dimethyl-5ß-androstan-17-on und Isopropylmagnesiurabromid,
(2) 4cc,7a-Diniethyl-5ß-androstan-17-on und n-Butylmagnesium-"
bromid,
(3) 2a,4a,7a-Trimethyl-19-nor-5ß-androstan-17-on und Methylmägnesiumbromid
und
(4) 2a,4a,7a-Trimethyl-5ß-androstan-17-on und Aethylmagnesiumbromid
die entsprechenden Verbindungen der Formel VIII1.
Die gemäss Beispiel 56 erhaltenen 17ß-Hydroxyverbindungen
der Formel VIII' können nach dem Verfahren von Beispiel 30 in die entsprechenden 17-Acylate über-
\ führt werden. "
Beispiel 57: 2a,4a,7a,17a-Tetramethyl-3a,17ß-dihydroxy-5ß-
androstan (VIII1').
Zu einer Lösung von 1 g 2a,4a,7a,17a-Tetramethyl-17ß-hydroxy-5ß-androstan-'3-on
in 100 ml Tetrahydrofuran werden 1,5 g Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid bei
0 C unter Ruhren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann
etwa 18 Stunden lang bei -15°C gehalten. Danach wird ver-
~ 132 -
0 0 9 8 A 9 /1 9 U ^ 8AD
dünnte Essigsäure zugegeben, bis das anorganische Material
koaguliert. Die organische Phase wird abdekantiert, über
Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockne
eingedampft; man löst den Rückstand in einem organischen.
Lösungsmittel und reinigt durch Chromatographieren an Plorisil, wobei man reines 2a,4oc,7a,17a-Tetramethyl-5oc,17ßdihydroxy-5ß-androstan
erhält.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 57, jedoch unter Verwendung folgender Ausgangsmaterialien :
(1) 4a,7a-Dimethyl-17a-äthyl-19-nor-17ß-hydroxy-5ßandrostan-3-ön,
(2) 4a,7a-Dimethyl-17a-n-propyl-17ß-hydroxy-5ß-androstan-3-on
und
(3) 2a,Aa,7a,17a-Tetramethyl~ig-nor-17ß-hydroxy-5ß-androstan-3-on,
so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel VIII'. ·
Beispiel 58; 4a,7a-Dimethyl-19-nor-3a,17ß-dihydroxy-17a-
- äthyl-5ß-androstan (VII1.').
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 57, jedoch unter Verwendung von 4a,7a™Dimethyl~19-nor~17ßhydroxy-17a~äthyl~5ß-andro3tan-3-on
(Herstellung siehe Beispiel 55) als Ausgangsmaterial, so erhält man 4a,7a-
- 133 0.9849/1 9-1 A.
Dimethyl-19-nor-3a-,17.ß-dihydroxy-17a-äthyl-5ß-androstan.
Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel aus folgenden Ausgangsmaterialien:
(1) 2a,4a,7a-Trimethyl-ili9-nor-17ß-hydroxy-17a-äthyl-5ß-
androst an-T^-on,
(2-) 2a, 4a, 7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-17a~äthyl-5ß-androstan-
(2-) 2a, 4a, 7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-17a~äthyl-5ß-androstan-
3-on und
(3) 4a,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-17a-thyl-5ß-androstan-3-on die entsprechenden Verbindungen der Formel VII''.
Beispiel 59; 4a, 7a-I>imethyl-3a, 17ß-dihydroxy-17o:-äthinyl-·
5ß-androstan (VH1-1)-.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 57, jedoch unter Verwendung von 4a,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-17aäthinyl-5ß-androstan-3-on
(Herstellung siehe Beispiel 52) als Ausgangsmaterial, so erhält man 4a,7a-Dimethyl-3a,17ßdihydroxy-17a-äthinyl-5ß-androstan.
Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel aus folgenden Ausgangsmaterialien :
(1) 4a,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-17a(l-propinyl)-5ßandrostan-3-on,
(2) 4a,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-17a-bromäthinyl-5ßandrostan-3-on,
(3) 2a,4a,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-17a-äthinyl-5ß-androstan-3-on,
- 134 -
,'■-■) 009849/ 1914 f ;
(4) 2α,4α,7a-Trimethyl-ig-nor-lTß-hydroxy-lTa-chloräthinyl-5ß-androstan-3-on
und *
(5) 2a,4a,7a-Trimethyl-ig-nor-^ß-hydroxy-^a-trifluormethyläth.inyl-5ß-androstan-3-orL,
die entsprechenden Verbindungen der Formel VII'1.
Beispiel 60: 4a,7a-Dimethyl-3a-liydroxy-5ß-androstan-17-on
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 57, jedoch unter Verwendung von 4a,7a-Dimethyl-5ß-androstan~
3,17-dion (Herstellung siehe Beispiel 51) als Ausgangsmatierial,
so erhält man 4a,7a-Dimethyl-3a--hydroxy-5ßandrostan-17-on.
Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 60
mit folgenden Ausgangsmaterialien:
(1) 4a,7a-Dimethyl-19-nor-5ß-androstan-3,17-dion,
(2) Sa^a^a-Trimethyl-Sß-androstan-Jj^-dion, und
(3) 2a,4a,7a-Trimethyl-19-nor-5ß-androstan-3,17-dion die entsprechenden Verbindungen der Formel V'.
Beispiel 61: 4a»7a-Dimethyl-3a,17ß-dihydroxy-5ß-
androstan (II'').
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 57,
jedoch unter Verwendung von 4a,7a-Oimethyl-17ß-hydroxy-5ßandrostan-3-on
(Herstellung siehe Beispiel 25), als Ausgangsmaterial,
so erhält man 4a,7a-Dimethyl-3a,17ß-dihydroxy-5ß-androstan.
009849/ΊΟΐΓ -,· BAD ORIGINAL
Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 61
aus folgenden Ausgangsmaterialien:
(1) 4a,7a-Dimethyl-19~nor-17ß-hydroxy-5ß-androstan-3-on,
(2) 2a,4a,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-5ß-androstan-3-on,
(Herstellung siehe Beispiel 27),
(3) 2α,4α,7α-Trimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5ß-androstan-3-on,
(4) 2a,4a,7a,17a-Tetra methyl-17ß-hydroxy-5ß-androstan-3-on
(Herstellung siehe Beispiel 28) und
w (5) 2a,4a,7a, 17a-Tetramethyl-19-nor-17ß-hydroxy-5ß-androstan-
3-on . - .
die entsprechenden Verbindungen der Formel II''.
Wie bereits erwähnt, besitzen die erfinduhgsgemäss
erhältlichen Verbindungen anabolische, die Fruchtbarkeit herabsetzende, .anti-androgene, anti-östrogene und hypocholesteremiLsche
(d.h. den Cholesteranspiegel im Blut herabsetzende) Eigenschaften, sodass sie insbesondere zur Behandlung von Atherosclerose und Arteriosclerose geeignet
sind. Die Art der Verabreichung an Säugetiere und Menschen hängt von der speziellen Verbindung ab, den zu behandelnden
krankhaften Zuständen und der Reaktion des -Patienten auf die Behandlung. Im allgemeinen werden Dosen von etwa 5 - 1000 mg
der Verbindungen gemäss den Beispiel 1 bis 61 und den Formeln I bis VII und II1 bis VIII1 ein.— bis dreimal täglich
verabreicht; vorzugsweise gibt man etwa 50 - 500 mg ein -bis
- 136 -
■ - Ί O O 9 8 4 9 / 1 9 U f
I. -ι !
dreimal täglich.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Einarbeitung
der Wirkstoffe in pharmazeutische Formulierungen.
Beispiel 62: Komprimierte'Tabletten.
10000 komprimierte Tabletten, jeweils 10 mg 4,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-4--androsten-3-on enthaltend,
wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
4,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on 100 mg
Dicalciumphosphat 2500 "
Methylcellulose, USP (15 cps.) . 65 "
Talk 450 "
Calciumstearat, feinpulverig 35 "
r Der Wirkstoff und die Calciumphosphate werden gut
gemischt, mit 7.,5$iger Methylcelluloselösung in Wasser
granuliert, durch ein Sieb No.8 gestrichen und bei 49 C
getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb No.12 passiert } sorgfältig mit dem Talk und dem Stearat gemischt,
und in Tabletten gepresst.
Man kann, eine Tablette dreimal täglich oral zur Behandlung der Hypercholesteremie bei Erwachsenen anwenden.
Beispiel 63: Harte Gelatinekapseln.
1000 harte Gelatinekapseln, jeweils 100 mg 2a,4,7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on enthaltend, ·
- 137 -
r-\ ..009 84-9/19U
wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
2a,4 > 7a-Trimethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-
3-on, mikronisiert 100 mg
Stärke, getrocknet 150 "
Calciumstearat . 2 "
Talk 3 "
Stärke, Talk und Stearat werden gut gemischt und der
Wirkstoff wird in das Gemisch eingearbeitet. Man mischt zu-
sammen und füllt in zweiteilige harte Gelatinekapseln.
Die Kapseln werden zur Herabsetzung des Cholesterinspiegels
3 - 6 mal täglich an Erwachsene verabreicht.
Beispiel 64: Weiche Gelatinekapseln.
1000 weiche Gelatinekapseln, jeweils 50 mg 2a,4,7a,17a-Tetramethyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on
und Maisöl enthaltend, wurden hergestellt, indem man aus beiden Bestandteilen eine
gleichmässige Dispersion herstellte, und diese in konventioneller Weise in weiche Gelatinekapseln einfüllte.
Man gibt eine Kapsel dreimal täglich zur Behandlung der' Hypercholesteremje bei Erwachsenen.
Beispiel 65: Wässrige orale Suspension.
Eine wässrige orale Suspension mit 500 mg 4,7a-Dimethyl-19-nor-3ßTl7ß-dihydrby-4-androsten in je
5 ml wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt :
• - 138 -
γι
009849/1 9U
4,7a-Dimethyl-ly-nor-3ß,:
mikronisiert · 1000 mg'
Methylparaben, USP 7,5 "
Propylparaben, USP - 2,5 "
Saccharin, Natriumsalz 12,5 "
Natriumcyclamat 2,5 "
Glycerin 3000 "
Tragant 100 "
Orangenöl-G-eschmack 10 "
P.D. und C,Orangenfarbstoff ' 7,5 "
Entionisiertes Wasser zum Auffüllen auf ' 10000 ml. Ein Teelöffel (5 ml) wird dreimal täglich verabreicht
bei der Behandlung von Hypercholesteremie bei Erwachsenen.
Beispiel' 66: Wässrige Injektionssuspension.
Ein Suspendiermittel wird aus folgenden Materialien
hergestellt:
Polyäthylenglycol 4000 ' 30 mg
Kaliumchlorid _ 11,2 "
Polysorbat 80 2 "
Methylparaben . 1,8 "
Propylparaben . ' . 0,2 "
Wasser zum Auffüllen auf 1000 ml.
- 139 -
Die Parabene werden; de-ς ■ Hauptwassermenge zugegeben
und lösen ach .cbrinunter Rühren beim Erwärmen auf 65 C. Die
resultierende Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die restlichen Bestandteile werden zugesetzt und gelöst.
Dann wird der Rest Wasser zugegeben und,die Lösung wird
durch Filtrieren sterilisiert. Der sterile Träger wird dann -mit 50 g 4,7a,'l7a-Trimethyl-3ß,17ß-dihydroxy-4-androsten
P vermischt, welches zuvor auf eine Teilchengrösse von weniger als etwa 10 Mikron zerkleinert und mit Aethylenoxydgas sterilisiert
worden war. Das Gemisch wurde durch eine sterilisierte Colloidmühle geführt und unter aseptischen Bedingungen in
-sterile Behälter abgefüllt.
Jeder Milliliter dieser Suspension enthält 50 mg des Wirkstoffs. Die Suspension wird intramuskulär in
1 ml-Dosen zur Behandlung von Hypercholesteremie eingesetzt.
l ι
- 140 0 09849/19 U
Claims (3)
- !.Verfahren zur Herstellung, einer Verbindung derFormelII'CH,in .der R, R, und R„ Wasserstoff oder Methyl, Z Wasserstoff, Tetrahydropyranyl oder einen niedrigen Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoff-und
atomen einschliesslich, Y eine Methylengruppe, Carbonyl-gruppe, «!"β Gruppe) oderin welcher Z die obige Bedeutung besitzt, darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man (1) eine Verbindung der Formel (I)- 141 -009849/1 914BAD^- Rin der R, R-, R_,- Y und Z die obige Bedeutung besitzen, durch Behandlung mit einem'Formaldehyd der Formel (HCHO) in welcher η eine ganze "Zahl ist, und einem Thiol der Formel R1SH, in welcher R1 einen Alkyl- oder Arylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen einschliesslich darstellt, in Gegenwart eines Katalysators kondensiert, unter Bildung einer 4-Organothiomethy!verbindung der Formel I1CH2SR1CH,in der R, R1,R^, Rp, Y und Z die obige Bedeutung besitzen, und- 142 -0 0 9 8 4 9/ 1 9 U(2) die so erhaltene Verbindung durch Behandeln mit •Raney-Nickel unter Bildung einer Verbindung d er obigen Formel II entsehwefelt. - 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formelin der } eine α- oder ß-Bindung oder Gemische davon darstellt, die Bindung in 4(5)-Stellung eine Einfach- oder Doppelbindung ist, wobei bei Vorliegen einer Doppelbindung in 5-Stellung kein Wasserstoff atom vorhanden ist, R-, und R2 Wasserstoff oder Methyl, Ύ eine Methylengruppe, Carbonyl-) oderZ Wasserstoff einen Tetrahydropyranylrest oder einen niedrigen Acylrest einer organischen·Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlen-- 145 -ι ι0098A9/1 91 ABADjmstoffatomen einrchliesslich, A Wasserstoff, einen niedrigen Alkylrest mit 1 1 is 12 Kohlenstoffatomen einschliesslich, Chlor, Brom oder Trifluormethyl darstellen, dadurch gekennzeichnet, da.3s man (1) eine Verbindung der FormelCH,Y4'CH.CH.in der \ , 4, 5'> R-, imd R„ die obige Bedeutung besitzen, Y (a) ( >~CHO) , (b) eireriU-kylenketalrest der FormelXvO-Cli Rin welcher η die Zahl 1 oder 2 und R Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschliesslich bedeuten, (c)worin Z die obi,p;e Bedeutung besitzt oder (d)- 144-O O 9 8 A 97 1 9 1 Abadozworin Z die obige Bedeutung besitzt, darstellt, und, falls Y (b) ist, (2) die Verbindung in 3-Stellung hydrolysiert unter Bildung einer Verbindung mit Y = (^5C = 0).
- 3. Verfahren zur Herstellung einer.Verbindung der Formel II' OZ-■ C = CAin der \ ατ oder ß-Bindungen oder Gemische davon anzeigt, die Bindung in 4(5)-Stellung eine Einfach- oder Doppelbindung sein kann, unter der Massgabe, dass bei Vorliegen einer Doppelbindung in 5-Stellung kein Wasserstoffatom vorliegt, worin ferner R, und Rp Wasserstoff oder Methyl, Z Wasserstoff, einen Tetrahydropyranylrest oder einen niedrigen Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen einschliesslich darstellt, A Waa.serstoff, einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ein-- 145 -BADl ;00 9849/1schliesslich, Chlor, Brom oder einen Trifluormethylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man (l) eine Verbindung der Formel Iin der \, R, und R die obige Bedeutung besitzen, die Bindung in 5(6)-Stellung eine Einfach- oder Doppelbindung sein kann, unter der Massgabe, dass bei Vorliegen einer Doppelbindung in 5-Stellung kein Wasserstoffatom vorhanden ist, wobei ferner R einen O-Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen einschliesslich oder einen cyclischen Aminorest der Formel .darstellt, in. dem η eine ganze Zahl 4 oder 5 darstellt, . in 17ot-Stellung alk;Lnyliert, und (2) die Substituenten in '3-Stellung hydrolytisch entfernt.■ The Upjohn Company
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