DE1468604C2 - Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Alkyl-,-Alkenyl- oder -Alkinyl-13beta-alkylgon-4-oder-5(10)-en-17beta-ol-3-onen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17«-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinyl-13/)'-alkylgon-4- oder -5(10)-en-17/^-ol-3-onen der allgemeinen Formel (I) oder (II)

OH

-R²

(D

(Π)

worin R¹ eine gesättigte Alkylgruppe mit mindestens 2 und vorzugsweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen und R² eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit vorzugsweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)

(HD

worin X eine geschützte 3-Oxogruppc in Gestalt eines organischen Restes, der über ein oder zwei Heteroatome, insbesondere O, S oder N, an das 3-ständige Kohlenstoffatom gebunden ist, und insbesondere eine 3-Alkoxy-, -Acyloxy-, -Alkylthio- oder -Dialkylaminogruppe bedeutet und der Kern zwei Doppelbindungen in 2(3),4(5)-, der 2(3),5(6)-, der 2(3),5(1O)-, der 3(4),5(6)- oder der 3(4),5(10)-Stellung enthalt oder X eine 3,3-Ketal-, -Hemithioketal- oder -Thioketalgruppe bedeutet und der Kern eine Doppelbindung in der 4(5)-, 5(6)- oder 5(10)-Stellung enthält, mit einer Säure oder Base hydrolysiert und erforderlichenfalls mit einer Säure oder Base isomerisiert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Säure oder Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) isomerisiert oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (II), in welcher R² eine substituierte oder unsubstituierte Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist, teilweise oder vollständig selektiv hydriert oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

OH

HO

in welcher R¹ und R² den obigen Angaben entsprechen und welche eine in der 5-Stellung endende äthylenische Bindung aufweist, zweckmäßig mit CrO₃ oder nach dem Verfahren von Oppenauer oxydiert und erforderlichenfalls mit einer Säure oder Base isomerisiert.

R²-ist zweckmäßig eine unsubstituierte Alkylgruppe, R¹ und R² enthalten vorzugsweise nicht mehr

als je 6 Kohlenstoffatome. R¹ kann beispielsweise eine Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylgruppe sein. Beispiele für R² sind Methyl-, Äthyl-, Vinyl-, Äthinyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Allyl-, 1-Propinyl-, η-Butyl- oder 1- oder 2-Methallylgruppen.

Verfahrenserzeugnisse, in welchen R¹ eine Äthylgruppe ist (d. h. die 18-Homo-Verbindungen nach der Steroidnomenklatur) sind in besonderer Weise von Bedeutung, besonders diejenigen, in welchen R² ebenso eine Äthyl-, Vinyl-, Äthinyl- oder n-Propylgruppe ist.

Die Gruppe X kann beispielsweise eine Methoxy-, Äthoxy-, Methoxymethoxy- oder Dihydroxypropyloxygruppe, eine Alkylthiogruppe (beispielsweise eine Äthylthio- oder Benzylthiogruppe), eine Acyloxygruppe (beispielsweise eine Acetoxygruppe), eine Dialkylaminogruppe (beispielsweise eine N-Pyrrolidylgruppe), eine Alkylendioxygruppe (beispielsweise eine Äthylendioxygruppe), eine Alkylendithio- oder Alkylenthiooxygruppe sein.

Ausgangsmaterialien für die Hydrolyse nach der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens sind 3-Alkoxy-3,5- und 3,5(10)-diene (Enoläther von l⁴-3-Ketonen), 3-Alkoxy-2,5(10)-diene (Enoläther von

l⁵⁽¹⁽⁾⁾-3-Ketonen), 3-Acyloxy-3,5-diene (Enolester von

l⁴-3-Ketonen), 3,3-Alkylendioxy-:5- und -5(!0)-ene (Alkylenketale von l⁴-3-Ketonen), 3,3-Alkylendioxy-5(10)-ene (Alkylenketale von l^5(!<)1-3-Ketonen) und 3-tert.-Alkylamino-3,5(6)-diene (die tertiären Enamine von l⁴-3-Ketonen). In besonderer Weise brauchbar sind Hydrolyseverfahren, welche als Ausgangsmaterialien 3-Alkoxy-2,5(l())-diene (beispielsweise die 3-MethoxyVerbindungen), 3,3-Alkylendioxy-5- und -5(l())-ene (beispielsweise die 3,3-ÄthyIendioxyverbindungen) und 3-Alkoxy-3,5(6)- oder -3,5(10)-diene (beispielsweise die 3-Äthoxyverbindungen) verwenden.

Die Hydrolyse kann durch Umsetzung des Ausgangsmaterials mit einer Säure und Wasser bei einer geeigneten Temperatur durchgeführt werden. Wo das

Ausgangsmaterial eine äthylenische Bindung in der 5(t0)-Stellung enthält, können erfindungsgemäß die /^-ungesättigten Ketone (I) unter milden Hydrolyse-■bindungen erhalten werden, wie mit wäßrig-alkoholischer Oxalsäure bei 30⁰C und darunter; unter starkeren Säurebedingungen, wie mit anormaler wäßriger Salzsäure bei 80⁰C, wird die Isomerisation zu den «,^-ungesättigten Ketonen (II) erleichtert. Wo das Ausgangsmaterial keine äthylenische Bindung in der 5(10)-Stellung enthält, schreitet die Hydrolyse fort mit Bildung des «,/^-ungesättigten Ketons. In einigen Fällen, beispielsweise wo der 3-Substituent eine Acyloxygruppe ist, kann die Hydrolyse durch Verwendung einer Base durchgeführt werden, beispielsweise auf Natriumhydroxyd in wäßrigem Methanol. In vielen Fällen ist die Hydrolyse mit Wasser nicht erforderlich, und es ist nur ein Hydroxylgruppen enthaltendes Medium, beispielsweise ein Alkohol oder eine Carbonsäure erforderlich. (Die letztere Reaktion ist zwar streng genommen keine eigentliche Hydrolyse, jedoch kann für die Zwecke der vorliegenden Erfindung das Vorliegen einer hydrolytischen Reaktion angenommen werden.)

Die Isomerisierung kann unter basischen Bedingungen durchgeführt werden, wie mit wäßrig-alkoholischem Natrium- oder Kaliumhydroxyd bei Zimmertemperatur oder mit einem Natriumalkoholat in einem Alkohol bei 6O⁰C Stärkere Säurebedingungen, wie Erhitzen in Methanol mit konzentrierter Salzsäure, können ebenso angewendet werden. Das Isomerisationsverfahren erfolgt mit dem Auftreten des in 10-Stellung zu dem in der 9-Stellung anti-konfigurierten Wasserstoffatoms.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können ferner Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (II) mit z. B. einer Äthinyl- oder einer Allylgruppe in der 17-Stellung katalytisch zu der entsprechenden 17«-Vinyl-, Äthyl- oder n-Propylverbindung hydriert werden. Diese Hydrierung kann in einem geeigneten Lösungsmittel und unter Schütteln der Reaktionslösung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumoder Raney-Nickel-Katalysators durchgeführt werden, bis die geeignete Menge Wasserstoff für die selektive Umwandlung der Gruppe R² absorbiert worden ist. Schließlich können Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) erfindungsgemäß unter Verwendung eines Oppenauer-Reagens, beispielsweise von Aluminium-isopropylat oder Chromsäure, oxydiert werden.

Ausgangsmaterialien für ein solches Oxydationsverfahren können durch Alkylierung der entsprechenden 17-Ketone mit geeigneten organometallischen Verbindungen erhalten werden. Dieses Verfahren ist näher in der britischen Patentschrift 1 046 850 beschrieben.

Für das erfindungsgemäße Verfahren werden vorzugsweise die optisch aktiven 13/i-Enantiomeren als Ausgangsmaterialien eingesetzt. Die Erfindung schließt jedoch in besonderer Weise die Herstellung von Enantiomeren ein, welche die 13/i-Alkylgruppe in Gegenwart oder Abwesenheit ihrer 13(i-Alkylenantiomeren tragen, so daß sie z. B. die Herstellung der optisch aktiven 13/i-Äthylverbindungen und der LV-Formen im Gemisch mit den entsprechenden 13<i-Formen, in besonderer "Weise in raccmischen Gemischen, einschließt.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verfahrensprodukte sind als Pharmazeutica nützlich, welche anabolische, progestationale oder andere wertvolle Steroid-Hormoneigenschaften haben; darüber hinaus sind sie" in oraler Weise wirksam. Es wurde gefunden, daß sie im allgemeinen Eigenschaften besitzen, welche denjenigen der entsprechenden Verbindung,, welche eine 13-Methylgruppe haben, überlegen sind bzw. sich von diesen unterscheiden. Der Unterschied in den Eigenschaften zwischen den Verbindungen dieser Erfindung und den entsprechenden 13-Methylverbindungen ist darüber hinaus nicht nur ein Unterschied im Wirkungsgrad, sondern ebenso ein qualitativer Unterschied.

Besonders beobachtet wurde, daß die erfindungsgemäß hergestellten 13-Äthylverbindungen gleichermaßen, jedoch stärker wirksam sind als die entsprechenden 13-Methylverbindungen. Die Erfindung gemäß herstellbaren 13-n-Propyl- oder -n-Butylverbindungen zeigen im allgemeinen eine weniger starke, dafür aber differenziertere Wirksamkeit als die entsprechenden 13-Methylverbindungen. Dies trifft in besonderer Weise für das Verhältnis der anabolischen zur androgenen Wirksamkeit zu.

Anabolische und androgene Wirksamkeit

Die anabolische (myotrophe) Wirksamkeit von einigen der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen wurde unter Verwendung des Tests von Hershberger und Mitarbeitern, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1953, 83, 175, untersucht, nach welchem entwöhnte Ratten von 45 bis 50 g Körpergewicht kastriert und 7 Tage täglich behandelt werden. Am 8. Tag werden die Ratten getötet, die levator-ani-Muskeln entfernt und gewogen, wobei die Gewichtszunahme als Maßstab für die anabolische Wirksamkeit festgehalten wird. Eine Kurve der Dosiswirkung wurde aus einer Reihe von Versuchen unter Verwendung des Verfahrens »kleinste Quadrate« errechnet, die erhaltene Linie in einer graphischen Darstellung aufgetragen und die Dosis der Verbindung, die erforderlich ist, um eine Verdopplung des Muskelgewichts zu erzeugen, graphisch ermittelt. Auf diese Weise wurde die Wirksamkeit im Verhältnis zu derjenigen des als Standardanabolicum bekannten Testosteron-propionats bestimmt, wobei die relative Wirksamkeit festgesetzt wurde als lOOmal-fache Dosis von Testosteron-propionat, das erforderlich ist, um das doppelte Gewicht zu erzeugen, geteilt durch die Dosis der Verbindung, die sich unter Test befindet und welche Dosis erforderlich ist, um das gleiche zu erreichen. Gleichzeitig mit der Bestimmung der anabolischen Wirksamkeit in den Hershberger-Versuchen wurde die androgene Aktivität des Materials durch das Wachstum der ventralen Prostata gemessen. Eine Kurve der Dosiswirkung wurde wie vorausgehend errechnet und die Wirksamkeit im Vergleich zu Testosteron-propionat bestimmt. Aus den erhaltenen anabolischen und androgenen Potenzen wurde das Verhältnis der anabolischen zur androgenen Wirksamkeit errechnet.

Auf dieser Basis wurden die anabolischen und androgenen Potenzen und anabolisch-androgene Verhältnisse der verschiedenen Verbindungen, einschließlich ( + )-17u-Äthyl-19-nortestosteron (17u-Äthyl-13/i-methylgon-4-en-17/<-ol-3-on), ein im Handel erhältliches anabolisches Mittel, bestimmt und waren wie folgt:

u) Amibolischc
Wirksamkeit

( + )-19-Nortestosteron ( + J-na-Äthyl-Ll/i-mcthylgon^-en-n^-olO-on

(±)-13/;-Äthyl-17«-methylgon-4-en-17/i-ol-3-on ^;

(±)-13/U7«-Diäthylgon-4-en-17/*-ol-3-on \

( ±)-13//-Äthyl-I7(/-n-propylgon-4-en-17/^-ol-3-on.... ι

(±)-17(/-Mcthyl-13/<-n-propylgon-4-en-17/i-ol-3-on .. :

(± )-17(/-Äthyl-l 3/f-n-propylgon-4-en-17/i-ol-3-on \

b) Androgene Wirksamkeit

Verhältnis a/b

4
12
89
17

0,7
34

15
7
1

20

19

• Es sei bemerkt, daß in der vorstehenden Tabelle die beiden Standard-13-Mcthylvcrbindungen jeweils die (+ )-Enaniiomeren sind: die entsprechenden (— )-Enantiomeren sind inaktiv.

Die anabolischen und androgenen Wirksamkeiten der aktiven 13/i-Enantiomcren sind daher in den Racematcn entsprechend hoher. 19-Nortestostcron ist, oral verabfolgt, nicht wirksam, während die anderen Verbindungen, die in der Zusammenstellung aufgeführt sind, oral verabfolgt, wirksam sind; beispielsweise besitzt das ( ± )-13/^,17«-Diäthylgen-4-en-17/i-ol-3-on, oral verabfolgt, 10% der Wirksamkeit, die es bei parenteralcr Vcrabfolgung zeigt. Die bemerkenswerte differenzielle anabolische Wirksamkeit des (±)-13//.17«-Diäthylgen-4-en-17/i-ol-3-ons ist ersichtlich. Andererseits hat die (±)-13fi-Äthyl-17</-methylverbindung eine bemerkenswerte androgene Wirksamkeit.

Bei der Bestimmung der anabolischen und androgenen Wirksamkeit wurde in der Praxis gefunden, daß die Kurven der Dosiswirkung oft nicht parallel zu der Kurve für das Standardmaterial, Tcstosteronpropionat, verlaufen und daß das obige Verfahren der Bestimmung der Wirksamkeiten dies nicht in

■5 Betracht zieht. Um diesen Faktor in Rechnung zu stellen, wurden die Kurven der Dosiswirkung in der folgenden Weise analysiert. Es wurde angenommen, daß a) alle Dosen der Verbindung oberhalb des Punktes, wo die lcvator-ani-Kurve der Dosiswirkung

die Kontrollhöhe schneidet, anabolisch^sind und daß b) alle Dosen unterhalb des Punktes, wo die ventrale Prostatakurve der Dosiswirkung die Kontrollhöhc schneidet, androgen sind. Wo bei einer spezifischen Verbindung der Abschnitt der levator-ani-Kurvc bei einer niedrigeren Dosis liegt als der Abschnitt an der ventralen Prostatakurve, ist die Verbindung mehr anabolisch als androgen, und das levator-ani-Gewicht an dem Abschnitt der ventralen Prostatakurvc ergibt die maximale Wachstumsmenge, die bei nicht androgenen Dosen möglich ist.

Die nachfolgende Tabelle gibt diese Abschnitte

■ (VP und LA), das levator-ani-Muskelgewicht (W) an dem ventralen Prostataabschnitt und das myotrophe Potential, das erläutert wird als die mögliche prozentualc Zunahme (%) der levator-ani-Muskeln bei nicht androgenen Dosen der Verbindungen.

LA

Testosteron-propionat 3,'5

19-Nortestosteron

( + )-17«-Äthyl-13/i-methylgon-4-en-17/i-ol-3-on (± )-13/y-Äthyl-17«-methylgon-4-en-17/i-ol-3-on (±)-LV,17i/-Diäthylgon-4-en-17//-o!-3-on (±)-LV-Äthyl-17«-n-propylgon-4-en-17ff-oI-3-on ...

(±)-17«-MethyI-13-n-propylgon-4-en-17^-oI-3-on ...

(±)-17«-Äthyl-13-n-propylgon-4-en-17/i-ol-3-on

15,5	<33
33	48
8,6	42,2
2,1	34
7,7	48
250	36
7.5	40
39	<33

45,5
28

3 ■
46

9
21

Die hervorragenden Eigenschaften von (± )-l 3/U 7a-Diäthylgen-4-en-17/i-ol-3-on sind wiederum augenscheinlich. Weitere Versuche hinsichtlich der Wirksamkeit dieser 13/i-Äthylverbindung auf den Wuchs von Samenbläschen bei männlichen Ratten zeigten, daß die Verbindung etwa 15% der auf diese Weise gemessenen androgenen Wirksamkeit von Testosteron-propionat hatte.

Antioestrogene Wirksamkeit

Die antioestrogene Wirksamkeit einer Verbindung kann durch den Vaginalabstrichtest bei Mäusen von Edgren, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1960, 105, 252, in welchem das Versuchsmaterial mit einer Gesamtdosis von 2 [j.g Oestron gemischt wird und das Gemisch in vier gleichen Injektionen täglich verabfolgt wird, nachgewiesen werden. Die Potenz wird im Hinblick auf die Wirksamkeit von Progesteron gemessen. Ergebnisse dieses Versuchs bei Verwendung der verschiedenen Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben.

Progesteron 100

19-Nortestosteron 200

(+ )-l 3/U 7«-Dimethylgon-4-en-

f-o 17/,'-ol-3-on 1800

( + )-l 7<i-Äthyl-l 3/i-methylgon-4-en-

Ι7/ί-ο1-3-οη 2100

( + )-l 7i<-Äthyl-l 3/i-methylgon-4-en-

l7/.'-ol-3-on 910

Π )-13/;-Äthyl-17<i-methylgon-4-en-

17/;-ol-3-on 5000

( l )-13/;,17«-Diäthylgon-4-en-

17,;-ol-3-on 3160

7 8

(±)-13/f-Äthyl-17«-äthinylgon-4-en- Wirksamkeit, hoher anti-oestrogener Wirksamkeit,

17/)-ol-3-on 5370 geringer androgener Wirksamkeit, starker progesta-

Darübcr hinaus ist (±)-13//,17«-Diäthylgon-5(10)-en- tionaler Wirksamkeit und mit Blut-lipid-konzentra-

17//-ol-3-on 5mal so wirksam als Oestrogen-antagonist tionsverringernden Eigenschaften und sehr geringer

als ( + )-17«-Äthyl-r3/»^methylgon-5(10)-en-17^-ol- 5 Toxizität. Es wurde ebenso gefunden, daß es keine

3-on. wahrnehmbare oestrogene Wirksamkeit zeigt.

Progestationale Wirksamkeit _{Dje erfindungsg}emäß herstellbaren Steroidketone

Die Messung der progestationalen Wirksamkeit sind ebenso wertvoll als chemische Zwischenprodukte

nach dem Clauberg-Verfahren von Elton und zur Herstellung anderer Steroide, beispielsweise der

Edgren, Endocrinology, 1958, 63, 464, erbrachte 10 entsprechenden 4,9(10)-Dien-3-one.

die folgenden Ergebnisse: Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungs-

Progesteron 100 gemäße Verfahren. Temperaturen werden in Celsius-

( + )-17«-Äthyl-13//-methylgon-4-en- ' graden angegeben, die Infrarotabsorptionsdaten (IR)

17//-ol-3-on 750 beziehen sich auf die Lage der Maxima in cm-1 und

( + )-17«-Äthynyl-13/i'-methylgon-4-en- 15 die Ultraviolettabsorptionsdaten (UV) auf die Lage

17/i-ol-3-on 10 der Maxima in π\μ mit Zahlen in Klammern, welche

(±)-13//,17«-Diäthylgon-4-en- die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen

17/i-ol-3-on 500 Wellenlängen angeben.

(± )-l 3/i-Äthyl-l 7«-äthinylgon-4-en- _R . . , ,

17/i-ol-3-on 700 20 B e 1 s ρ 1 e 1 1

( ± )-l 7«-Äthynyl-l 3/i-n-propylgon- (±)-13/i,l 7«-Diäthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-

4-en-17//-ol-3-on 250 17/f-ol wurde in Methanol (430 ecm) gerührt, welches

(±)-13//-n-Butyl-17«-älhinylgon-4-en- Wasser (87 ecm) und Öxalsäure-dihydrat (6,6 g) ent-

17/i-ol-3-on 25 hielt, bis der Feststoff vollkommen gelöst wurde. Die

Darüber hinaus wurde gefunden, daß die (±)-13/f- 25 Abtrennung mittels Äther ergab ein kristallines Pro-Äthyl-17a-äthinyl-und(±)-17«-Äthinyl-13/^-n-propyldukt (4,55 g), Schmelzpunkt 126 bis 134", welches verbindungen die Trächtigkeit bei Ratten beibehalten, nach wiederholtem Auskristallisieren aus Äthylacetat denen der Eierstock entfernt wurde, während die (±)-13/U7«-Diäthylgon-5(10)-en-17/<-oI-3-on ergab, (±)-17«-Äthinyl-13/i-methyl verbindung diese Eigen- Schmelzpunkt 142 bis 143,5°; IR: 3450, l710(gefunschaft nicht hat. ( + )-17«-Äthinyl-13//-methylgon- 30 den: 79,6% C, 10,1% H; die Bruttoformel C₂₁H₃₂O₂ 5(10)-en-17//-ol-3-on ist ein bedeutendes, im Handel erfordert 79,9% C, 10,2% H).
erhältliches progestationales Mittel, hat aber den . · 1 ·?
Nachteil, daß es 7% der oestrogenen Wirksamkeit Beispiel 2
von Oestron zeigt. Es wurde gefunden, daß das wert- Zu (±)-13/'/-ÄthyI-17a-äthinyl-3-methoxygonavolle progestationale Mittel (± )-l 3/i-ÄthyI-l 7a-äthi- 35 2,5(10-dien-17/i-ol (0,6 g) in Methanol (30 ecm) wurde nylgon-5(10)-en-17/i-ol-3-on nur 0,3% der oestrogenen eine Lösung von Öxalsäure-dihydrat (0,46 g) in Wasmetrotfopischen Wirksamkeit von Oestron hat, aber ser (6 ecm) zugegeben. Nach 45minütigem Steheneine größere progestationale als ( + )-17«-Äthinyl- lassen bei Zimmertemperatur wurde Äther (60 ecm) 13/f-methylgon-5( 10)-en-17/i-ol-3-on aufweist. zugegeben, die Ätherlösung gewaschen, getrocknet

. , ,...,„,· , , · 40 und verdampft. Das rückständige Harz wurde in

Hypocholesterolam.sche Wirksamkeit _Benzo, ₍₅ ^ _{gdöst und übcr a}|_tivierte pullererde

Die Injektion bei Gruppen von ausgewachsenen (50 g) Chromatographien; Eluieren mit Leichtpetromännlichen Ratten, täglich während 9 Tagen, mit leum, welches zuerst einen kleinen, dann einen Dosen von 100, 300 und 1000 ;xg von (±)-13/i,17«-Di- graduell zunehmenden Anteil an Benzol enthielt, äthylgon-4-en-17/i-ol-3-on, der die Blutanalyse am 45 ergab ein kristallines Nebenprodukt, dem das gelO.Tag folgte, zeigte Cholesterol-Blutspiegel von 44, wünschte (±)-13//-Äthyl-17n-äthinylgon-5(10)-en-39,6 und 42 mg%, damit die Depression des Blut- 17/*-oI-3-on folgte als reine Verbindung (0,15 g), aus-Cholesterolgehalts von 87 bzw. 78 und 83%, im Ver- kristallisiert aus einem Gemisch von Leichtpetroleum gleich zu den Kontrolltieren, anzeigend. und Äthylacetat, das Produkt hatte einen Schmelz-Versuche mit (±)-13/i,17«-Diäthylgon-4-en-17/y-ol- 50 punkt von 169 bis 173 ; IR: 3351, 3241, 1706.
3-on haben bewiesen, daß es eine bemerkenswert ...
niedere Toxizität besitzt, wenn es bei Tieren ange- Beispiel:!
wendet wird. In dieser Hinsicht zeigt es Vorteile (±)-17«-AUyl-13/(-äthyl-3-methoxygona-2,5-diengegenüber dem bedeutenden, im Handel erhältlichen, 17/i-ol (1,5 g) wurde in Methanol (50 ecm) und Wasser anabolischen Mittel ( + )-17i«-Äthyl-13/i-methylgon- 55 (5 ecm) suspendiert. Oxalsäure (1 g), nachfolgend Di-4₇en-17/y-ol-3-on; das letztere hat eine LD₅₀ von oxan (20 ecm) wurde zugegeben, und das Gemisch 430 mg/kg, während die 18-homo-Verbindung bei wurde gerührt, bis die Lösung beendet war, und dann Mäusen in Mengen bis zu 5 g/kg angewendet wurde, noch weitere 20 Minuten. Wasser wurde allmählich entweder oral oder auf intraperitoneale Weise, ohne zugegeben, das ausgefällte Material filtriert, mit daß eines der Tiere getötet wurde. Die Anwendung 60 Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisieren der 13/i-Äthylverbindung bei Ratten während einer aus einem Gemisch von Äthylacetat und n-Hexan Zeitdauer von acht Ocstrusperioden bewirkte in ergab ( ±)-l7./-AlIyI- 13/i-äthylgon-5(10)-en-17[t-o\- keincm Falle Gegenwirkungen auf das Fortpflan- 3-on (1 g); UV: keine getrennte Absorption über 220 zungspotcntial (Befruchtung und Fruchtbarkeit) bei hinaus; IR: 3400, 1640, 1610.
Ratten. 65 , . ■ '

Fs.wurde,auf diese Weise gezeigt, daß (i)-l3/.\l 7,,-Di- »eis ρ ic 1

älliyigon-4-en-l 7//-ol-3-on ein hervorragendes anabo- ( i )- 13/> -Äthyl - 3 - melhoxy - 17« - propinylgono-

lisches Mittel ist mil einer sehr hohen anabolischen 2,5( 10)-dien-17//-ol (4 g) wurde in Methanol (2(K) ecm)

und Wasser (20 ecm) suspendiert. Oxalsäure (4 g), nachfolgend Dioxan (100 ecm) wurde zugegeben und das. Gemisch bis zur vollständigen Lösung gerührt und dann noch weiterhin 20 Minuten. Wasser wurde zugegeben, das ausgefällte Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und η-Hexan ergab (± )-1.3/J-Äthyl-l 7a-propinylgon-5(l 0)-en-17//-o!-3-on; Schmelzpunkt 156 bis 159°; UV: keine getrennte Absorption über 220 hinaus; IR: 2200, 1710.

Beispiel 5

(±)-13/i-Äthyl-17a-(2-methallyl)-3^methoxygona-2,5(I0)-dien-17/f-oI (1,5 g) wurde in Methanol (50 ecm) und Wasser (5 ecm) suspendiert. Oxalsäure (Ig), '5 nachfolgend Dioxan (20 ecm) wurde zugegeben und das Gemisch bis zur vollkommenen Lösung und dann noch weitere 30 Minuten gerührt. Wasser wurde zugegeben, das Produkt mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung gewaschen, getrocknet und verdampft, der Rückstand aus einem Gemisch von Äthylacetat und η-Hexan umkristallisiert und das Produkt (± )-l 3//-Äthyl-17a-(2-methalIyl)-gon-5(10)-en-l 7//-O1-3-on erhalten; UV: keine getrennte Absorption über 220 hinaus; IR: 3450, 1710, 1640, 970.

Beispiel 6

Zu (±)-3-Methoxy-l7«-methyl-13/i-n-propylgona-2,5(10)-dien-17/?-ol (0,3 g) in Methanol (30 ecm) wurde eine Lösung von Oxalsäure-dihydrat (0,46 g) in Was-, ser (6 ecm) zugegeben. Nach 20minutigem Rühren bei Zimmertemperatur war die Lösung noch nicht beendet, und Isopropanol (30 ecm) wurde zugegeben und das Rühren 80 Minuten fortgesetzt; das Produkt wurde dann mit Äther aufgearbeitet und aus einem Gemisch von Äther und Hexan umkristallisiert, wobei sich (±)-17«-Methyl-13/^-n-propylgon-5(10)-en- Πβ-ο\-3-οη (0,2 g) ergab;-Schmelzpunkt 158 bis 163°; UV: keine selektive Absorption über 220 hinaus; IR: 1695 (Carbonylgruppe).

Beispiel 7

Zu (±)-17a-ÄthinyI-3-methoxy-13/i-n-propyIgona-2,5(10)-dien-17//-ol (0,24 g). in Methanol (40 ecm) wurde eine Lösung von Oxalsäure-dihydrat (0,58 g) in Wasser (7,6 ecm) zugegeben und das Gemisch 90 Minuten bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Wasser wurde zugegeben, das Produkt mit Äther aufgearbeitet, der erhaltene Rückstand durch Chromatographie über Fullererde gereinigt und aus Cyclohexan, nachfolgend Äthylacetat, auskristallisiert, ergab (±)-17«-Äthinyl-13//-n-propylgon-5(10)-en-17/>-ol-3-on (0,037 g); Schmelzpunkt 201 bis 205°; IR: 3440, 3250, 1710 (gefunden: 80,5% C, 8,6% H; die Bruttoformel C₂₂B₃₀Q erfordert 80,9% C, 9,3% H).

Beispiels

(±)-3-Methoxy-13/f-n-propyl-17<i-propinylgona-2,5(10)-dien-17^-ol (2,5 g) wurde 2 Stunden in Methanol (80 ecm) gerührt, wobei das Methanol Wasser (K) ecm), Oxalsäuredihydrat (1,75 g) und Tetrahydrofuran (60 ecm) enthielt. Das Gemisch wurde zu Salzsole zugegeben und das Produkt mit Äther extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Extrakte wurden verdampft, um einen Rückstand zu erhalten, der aus einem Gemisch von Äthylacetat und η-Hexan umkristallisiert wurde, um (±)-13/y-n-Propyl-17«-propinylgon-5(IO)-en-17/y-ol-3-on zu erhalten; Schmelz-

60

f>5 punkt 147 bis 150° (gefunden: 80,8% C, 9,4% H; die Bruttoformel C₂₃H₃₂O₂ erfordert 81,1% C, 9,5% H).

B e i s ρ i e 1 9

(±) -13β - η - Butyl -17α - äthinyl - 3 - methoxygona 2,5(10)-dien-17/*-oi (2 g) wurde in Methanol (50 ecm) gerührt, welches Oxalsäure-dihydrat (0,9 g) und Was^J ser (12 ecm) enthielt, wobei das Rühren unter Stickstoff 2 Stunden erfolgte. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Extrakte wurden zu einem Rückstand verdampft, der durch Chromatographie über aktivierte Fullererde gereinigt und aus einem Gemisch von Äthylacetat und η-Hexan umkristallisiert wurde und (±)-13/i-n-Butyl-17</-äthinylgon-5(10)-en-l 7/i-ol-3-on (0,75 g)ergab; Schmelzpunkt 160 bis 164°; IR: 3480, 3250, 1720.

Beispiel 10

Eine Lösung von (±)-13-Äthyl-3-methoxy-17«-methylgona-2,5(10)-dien-17/i-ol (0,5 g) in Methanol (55 ecm) wurde unter Stickstoff zum Kochen erhitzt, und es wurde 3n-SaIzsäure (0,6 ecm) zugegeben. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und 3 Stunden unter Stickstoff gehalten. Dann wurde Wasser zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Extrakte wurden verdampft, der Rückstand aus einem Gemisch von Äther und Hexan und nachfolgend aus Benzol auskristallisiert ergab (±)-13/i-Äthyl-17ri-methyIgon-4-en-17/y-o!-3-on als ein Benzolsolvat, welches von dem Benzol durch Trocknen 7 Stunden lang bei 100° befreit wurde; das ergab die freie Verbindung (0,2 g); Schmelzpunkt 128 bis 129°; UV: 240(16 200); IR: 3390, .1663.

Beispiel 11

(±)-13/*,17«-Diäthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17/i-ol (erhalten durch Äthylierung von (± )-l 3/i-Äthyl-3-methoxy-2,5(10)-dien-17-on) (0,29 g) wurde zu 15 ecm einer Lösung zugegeben, die durch Mischen von konzentrierter Salzsäure (2,4 ecm), Wasser (1,6 ecm) und Methanol (36 ecm) hergestellt wurde. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang geschüttelt, wobei der Feststoff während dieser Zeit gelöst wurde. Nach 2 Stunden wurde die Lösung in Wasser (50 ecm) gegossen und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die gewaschenen, getrockneten und verdampften Extrakte ergaben einen kristallinen Rückstand (0,255 g), welcher aus einem Gemisch von Äthylacetat und Leichtpetroleum auskristallisiert wurde und (± )-13/i,l 7<i-Diäthylgon-4-en-17/f-ol-3-on (0,196 g), Schmelzpunkt 139 bis 141°, ergab; UV: 240 (15000); IR: 3500, 1665.

Beispiel 12

Zu ( ±)- 13/i-Äthyl-17i.i-äthinyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-l 7/i-ol (erhalten durch Äthinylierung von (±)-13/f-Äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17-on) (0,7 g) in Methanol (36 ecm) wurde Wasser (1,6 ecm) und konzentrierte Salzsäure (2,4 ecm) zugegeben. Nach 2stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde Äther zugegeben und die gewasehene und getrocknete Lösung verdampft. Es wurde ein Harz erhalten, das in Benzol (5 ecm) gelöst als Lösung über aktivierte Fullererde absorbiert wurde (50 g). Eluieren mit Leichtpetroleum, welches steigende Anteile Benzol enthielt, ergab ein kristallines Nebenprodukt; weiteres Eluieren mit Benzol, welches einen kleinen

Anteil Äther enthielt, ergab ein kristallines Produkt, welches umkristallisiert aus Äthylacetat das (±)-13/i-Äthyl-17«-äthinylgon-4-en-17/i-ol-3-on (0,11 g) Schmelzpunkt 203 bis 206°,ergab; IR: 3370,3300,1660.

5 B e i s ρ i e 1 13

Eine Lösung von (±)- 13^-Äthyl-3-methoxy-17u-n-propylgona-2,5(10)-dieri-17/i-ol (0,53 g) in einem Gemisch von Methanol (22,5 ecm) 12n-Salz- |₀ säure (1,5 ecm) und Wasser (1,5 ecm) wurde 2^l/₂ Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gehalten; dann wurde Eiswasser (75 ecm) zugegeben, der ausgefällte Feststoff abfiltriert und in Äther (50 ecm) gelöst. Die Ätherlösung wurde gewaschen, getrocknet und verdampft und ergab einen festen Rückstand, der wiederholt aus Äthylacetat umkristallisiert wurde und (±)-13/i-Äthyl-17«-n-propylgon-4-en-17/f-ol-3-on, Schmelzpunkt 132 bis 134,5°, ergab; UV: 240 (15 900); IR: 3425, 1660, 1618 (gefunden: 79,8% C, 10,2% H; die Bruttoformel C₂₂H₃₄O₂ erfordert 79,5% C, 10,4% H).

Beispiel. 14

(±)-17«-Allyl-13/*-äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17/^-ol (2 g) wurde in einem Gemisch von Methanol (72 ecm), konzentrierter Salzsäure (4,8 ecm) und Wasser (3,2 ecm) in einer Stickstoffatmosphäre suspendiert. Dioxan (20 ecm) wurde zugegeben und das Gemisch so lange gerührt, bis die Lösung beendet war, und darüber hinaus weitere 20 Minuten, wonach Wasser zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert wurde. Die ätherische Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels ergab sich (± )-l 7«-AHyl-l 3/i-äthylgon-4-en-17/i-ol-3-on; UV: 240 (15 600); IR: 3400, 1660, 1610.

Beispiel 17 Beispiel 15

(±)- 13/i -Äthyl - 3 - methoxy- 17«-propinylgona-2,5(10)-dien-17/i-ol (1,5 g) wurde in Methanol (36 ecm) suspendiert und mit konzentrierter Salzsäure (2,4 ecm), Wasser (1,6 ecm) und Dioxan (10 ecm) so lange gerührt, bis die Lösung beendet war, und darüber hinaus weitere 20 Minuten. Das Produkt wurde durch die Zugabe von Wasser ausgefällt, filtriert, gewaschen und getrocknet. Das Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und n-Hexan ergab {±)-13/i-Äthyl-17u-propinylgon-4-en-17/i-ol-3-on; Schmelzpunkt 124 bis 125°; UV: 240 (15 600); IR: 3300,2190, 1660.

Beispiel 16

(±)-13/i-Äthyl-3-methoxy-17«-(2-methallyl)-gona-2,5(10)-dien-17/i-ol (1,5 g) wurde in einem Gemisch von Methanol (36 ecm), konzentrierter Salzsäure (2,4 ecm), Wasser (1,6 ecm) und Dioxan (10 ecm) suspendiert. Nachdem das Material gelöst war, wurde Wasser zugegeben, die Ausfällung filtriert und erneut mit Methanol (36 ecm), konzentrierter Salzsäure (2,4 ecm) und Wasser (1,6 ecm) 20 Minuten gerührt. Es wurde dann Wasser allmählich zugegeben, die Ausfällung filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Äthylacetat und n-Hexan und dann aus Acetonitril umkristaliisiert, ergab (±)-13/*-Äthyl-17«-(2-methallyl)-gon-4-en-17/i-ol-3-on (2 g); UV: 240(16 8(X)); IR: 3450,1670,1610,880. (±) - 3 - Methoxy -17« - methyl -13 fi - η - propylgona 2,5(10)-dien-17/^-ol (1,0 g) wurde mit 44 ecm einer wäßrigen methanolischen Salzsäurelösung, entsprechend derjenigen von Beispiel 2, geschüttelt und 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann in Wasser gegossen und das Produkt mittels Äther abgetrennt. Reinigen durch Chromatographie über Kieselsäuregel (Eluieren mit Äther) und Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan ergab (±)-17«-Methy.l-13/i-n-propyIgon-4-en-17/i-ol-3-on (0,35 g); Schmelzpunkt 134 bis 135,5°; UV: 240 (18 100); IR: 1660.

Beispiel !8

Ein Gemisch von (±)-17«-Äthyl-3-methoxy-13/i-n-propylgona-2,5(10)-dien-17/*-ol (0,8 g) in Tetrahydrofuran (20 ecm), Methanol (50 ecm), 12n-Salzsäure (3,3 ecm) und Wasser (2,2 ecm) wurde unter Rühren 2'/₂ Stunden bei Zimmertemperatur gehalten und dann in eine Natriumchloridlösung gegossen. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und die Extrakte gewaschen, getrocknet und verdampft. Der erhaltene kristalline Rückstand (0,8 g) wurde in einem Gemisch (25 ecm) gleicher Volumteile Benzol und Hexan gelöst und über Kieselsäuregel chromatographiert. Eluieren mit einem Gemisch gleicher Volumteile Benzol, und Chloroform ergab ein kristallines Material, welches aus einem Gemisch von Benzol und Leichtpetroleum umkristallisiert wurde und ein Benzolsolvat mit dem Siedepunkt 93 bis 95° ergab; Umkristallisieren dieses Materials aus einem Gemisch von Hexan und Äthylacetat ergab das lösungsmittelfreie Produkt (±)-17«-Äthyl-13/i-propylgon-4-en-17/i-ol-3-on (0,2 g); Schmelzpunkt 98 bis 100°; UV: 240 (15 700); IR: 3415, 1660, 1619.

Beispiel 19

(±) - i 7« -Äthiny 1 - 3 - methoxy -13 β- η - propylgona 2,5(10)-dien-17/i-ol (0,31 g) wurde mit einer Lösung geschüttelt, die durch Mischen von konzentrierter Salzsäure (0,81 ecm), Wasser (0,54 ecm) und Methanol (12,15 ecm) hergestellt wurde, so lange, bis der Feststoff gelöst war. Nach der Zugabe von Wasser, Abtrennung mit Äther, Reinigung durch Chromatographieren über neutralem Aluminiumoxyd und Umkristallisieren aus Cyclohexan, ergab sich (± )-l 7«-Äthinyl-13/i-n-propylgon-4-en-17ß-ol-3-on (0,1 g); Schmelzpunkt 149 bis 150,5°; UV: 240 (15 700); IR: 3345, 3265, 1623 (gefunden: 81,1% C, 9,3% H; die Bruttoformel C₂₂H₃₀O₂ erfordert 80,9% C, 9,3% H).

Beispiel 20

(± )-3-Methoxy-13/i,17«-di-n-propylgona-2,5(10)-dien-17/i-ol (1,07 g) wurde unter Stickstoff in Methanol (50 ecm), welches Wasser (2,5 ecm) und 11 n-Salzsäure (3,8 ecm) enthielt, bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt. Dann wurde Wasser zugegeben und das Produkt mit Äther extrahiert. Verdampfen der gewaschenen und getrockneten Extrakte ergab einen Rückstand, der durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd gereinigt wurde, danach wiederholt aus Äthylacetat umkristallisiert wurde, nachfolgend sublimiert bei 14570,003 mm, um (±)-13/i,17«-Di-n^propylgon-4-en-17/i-ol-3-on (0,34 g), Schmelzpunkt 147 bis 149 , zu ergeben; UV: 241 (16600); IR: 3440, 1660, 1610.

Beispiel 21

.(±) -Ί 7« - Allyl - 3- methoxy -13// - η - propylgona-2,5(10)-dien-17//-ol (0,77 g) wurde .unter Stickstoff 2'/₂ Stunden in Isopropylalkohol (25 ecm), welcher 11 n-Salzsäure (2,4 ecm) und Wasser (1,6 ecm) enthielt, gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, zu Sälzsole zugegeben und das Produkt dann mit Äther extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Extrakte wurden zu einem Rückstand verdampft, welcher durch Chromatographie über aktivierte Fullererde gereinigt wurde und dann durch Umkristallisieren aus Äthylacetat das (±)-I7«-Allyl-13/i-n-propylgon-4-en-17//-oI-3-on, Schmelzpunkt 135 bis 137", ergab; UV: 241 (17 500); IR: 3390, 1660, 1620 (gefunden: 80,4% C, 9,8% H; die Bruttoformel C₂₃H₃₄O₂ erfordert 80,65% C, 10,0% H).

B e i s ρ i e 1 22

(± )-3- Methoxy-13/i-n-propyl-17«-propinylgona-2,5(10-dien-17//-ol (2,5 g) wurde unter Stickstoff mit Methanol (135 ecm), welches 11 n-Salzsäure (9 ecm) und Wasser (6 ecm) enthielt, gerührt. Nach 2 Stunden wurde Isopropylalkohol (35 ecm) zugegeben und das Rühren weitere 30 Minuten fortgesetzt. Das Gemisch wurde einer Salzlösung zugegeben und das Produkt mit Äther extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Extrakte wurden zu einem glasartigen Rückstand verdampft, der in Benzol aufgenommen und über aktivierte Fullererde Chromatographien wurde. Eluieren in Benzol, welches 5% Äther enthielt, ergab ein Produkt, welches nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und η-Hexan das (±)-13//-n-Propyl-17<j-propinylgon-4-en-17//-ol-3-on, ' Schmelzpunkt 182 bis 184", ergab; UV: 240 (16 700) (gefunden: 80,95% C, 9,4% H; die Bruttoformel C₂₃H₃₂C₂ erfordert 81,1% C, 9,5% H).

Aufarbeiten mit Äther ergab ein Harz (1,0 g), welches in einem Gemisch von Leichtpetroleum und Benzol (25 ecm) aufgenommen und über Kieselsäuregel chromatographiert wurde. Eluieren mit Benzol, welches einen kleinen Anteil Äther enthielt, ergab ein kristallines Nebenprodukt (0,1 g); nachfolgendes Eluieren mit einem Gemisch von Äther, Benzol und Chloroform (in Volumteilen 5:4:1) ergab ein kristallines Produkt, welches aus Hexan und nachfolgend aus Hexan, [o welches ein wenig Äthylacetat enthielt, umkristallisiert (±)-13/i-n-Butyl-17«-äthylgon-4-en-l 7/i-ol-3-on (0,23 g), Schmelzpunkt 78 bis 80", ergab; UV: 240 (14 700); IR: 3470, 1668, 1619.

Beispiel 26

(±)-13//-η-Butyl- 17«-äthinyl-3-methoxygona-2,5(10-dien-17//-ol (2 g) wurde unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 24 hydrolysiert, und das Produkt wurde durch Chromatographie über aktivierte Fullererde gereinigt und dann aus einem Gemisch von Äther und η-Hexan umkristallisiert; es ergab (±)-13/Z-n-Butyl-17«-äthinylgon-4-en-17/i-ol-3-on (0,71 g); Schmelzpunkt 159 bis 163 ; UV: 240 (15 900); IR: 1670 (gefunden: 80,8% C, 9,3% H; die Bruttoformel C₂₃H₃₂O₂ erfordert 81,1% C, 9,5% H).

Beispiel 27

Ein-Gemisch (0,05 g) von (±)-13//,17u-Diäthyl-3,3-äthylendioxygon-5-en-17/Z-ol und (±)-13//,17«-Diäthyl-3-äthylendioxygon-5(10)-en-17//-ol wurde in Methanol mit Salzsäure unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 11 hydrolysiert und das Produkt mit Äther abgetrennt und umkristallisiert; es wurde (±)-13/i,17«-Diäthylgon-4-en-17/i-ol-3-on (0,04 g), Schmelzpunkt 138 bis 139, erhalten, der beim Mischen mit dem Produkt von Beispiel 11 nicht gesenkt wurde: UV: 240 (16 100).

Beispiel 23

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 20 4c wurde (±)-17«-(2-MethalIyl)-3-methoxy-13//-n-propylgona-2,5(10)-dien-17/i-ol mit Salzsäure hydrolysiert, über aktivierte Fullererde Chromatographien und aus Äthylacetat umkristallisiert, um (±)-17u-(2-Methallyl)-n/i-n-propylgon^-en-n/Z-ol-S-on, Schmelzpunkt 141,5 bis 143,5°, zu ergeben; UV: 241 (16 700); IR: 3480, 1660, 1620 (gefunden: 80,8% C, 9,9% H; die Bruttoformel C₂₄H₃₆O₂ erfordert 80,85% C, 10,2% H).

B e i s ρ i e 1 24

(±)-17</-(l-MethaHyl)-3-methoxy-13//-n-propylgona-2,5(10)-dien-17//-ol (1,5 g) wurde unter Stickstoff mit Methanol (90 ecm), welches 11 n-Salzsäure (9 ecm) und Wasser (6 ecm) enthielt, gerührt. Das Gemisch wurde zu einer Salzlösung zugegeben und das Produkt mit Äther extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Extrakte wurden verdampft und ergaben (± )-l 7«-( 1 -Methallyl)-! 3/Z-n-propylgon-4-en-17/f-ol-3-on; UV: 240 (13 500); IR: 910.

Beispiel 25

fiine Lösung von (± )-13//-n-Butyl-17a-äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17//-ol .(1,05 g) in einem Gemisch von Tetrahydrofuran (15 ecm), Methanol (54 ecm), 12n-Salzsäure (3,6 ecm) und Wasser (2,4 ecm) wurde 2 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten und dann in eine Salzlösung (350 ecm) gegossen. Das

Beispiel 28

Ein Gemisch (0,15 g) von (±)-13//-Äthyl-3,3-äthylendioxy-17a-äthinylgon-5-en-17/;-ol und (±)-13//-Äthyl-3.3-äthyIendioxy-17«-äthinylgon-5(10)-en-17/i-ol wurde in Methanol mit Salzsäure unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 11 hydrolysiert und das Produkt mit Äther abgetrennt und umkristallisiert. Es wurde (±)-13/i-Äthyl-17«-äthinylgon-4-en-17/i-ol-3-on, (0,09 g), Schmelzpunkt 206°, erhalten, der bei Zumischung des Produkts von Beispiel 12 nicht gesenkt wurde; UV: 240 (16 900).

B e i s ρ i e 1 29

(±)-3-Äthoxy-13//-äthyl-17«-äthinylgona-3,5-dien-17/i-ol (0,1 g) wurde mit Methanol (10 ecm), welches konzentrierte Salzsäure (1 ecm) enthielt, gerührt und das Gemisch bei Zimmertemperatur 1 Stunde stehengelassen. Dann wurde Wasser zugegeben, die Aus-Fällung abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthylacetat und η-Hexan umkristallisiert; dies ergab (±)-13//-Äthyl-17(/-äthinylgon-4-Cn-H^-Ol-3-on; Schmelzpunkt 144 bis 145 , nicht gesenkt durch die Substanz, die nach Beispiel 12 hergestellt wurde.

B e i s ρ i e 1 30

( ± ) -13//,l Tn - Diäthylgon - 5( 10) - en -17/,¹ - öl - 3 - on (12,2 g) wurde mit einer Lösung von Methanol (442 ecm), Wasser (22 ecm) und konzentrierter Salzsäure (30 ecm) gerührt und das Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Produkt

wurde durch Zugabe von Wasser ausgefällt und das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Extrakte wurden verdampft und der Rückstand aus Acetonitril limkristallisiert, ergab (±)-13/U7«-Diäthylgon-4-en-17/f-ol-3-on (7,9 g); Schmelzpunkt 144 bis 145°; UV: 240 (15 680); IR: 3420,1670, 1610(gefunden: 79,85% C, 10,05% H; die Bruttoformel C₂₁H₃₂O₃ erfordert 79,7% C, 10,2% H).

IO

Beispiel 31

(± )-l 3/i-Äthyl-l 7«-äthinylgon-5(10)-en-17/*-ol-3-on (0,1 g) wurde mit einem Gemisch von Methanol (36 ecm), Wasser (1,6 ecm) und konzentrierter Salzsäure (2,4 ecm) 1 Stunde gerührt. Wasser wurde zugegeben, das Produkt, mit Äther abgetrennt und aus einem Gemisch von Äther und η-Hexan umkristallisiert, ergab( ± )-l 3/i-Äthyl-l 7«-äthinylgon-4-en-l 7/i-ol-3-on; Schmelzpunkt 203 bis 206°; IR: 3280, 2860, 1650, 1060.

Beispiel 32

(±)-13/f-Äthyl-1 T.u-äthinylgon-4-en-17/i-ol-3-on (0,5 g) in Pyridin (20 ecm), welches einen 2%igen Palladium-auf-Calciumcarbonat-Katalysator (0,15 g) enthielt, wurde mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck geschüttelt, bis ein Molekularäquivalent Wasserstoff absorbiert wurde. Die Abtrennung mit Äther ergab ein Produkt, das aus einem Gemisch von Äther und η-Hexan umkristallisiert und 4 Stunden bei 65°/O,OO5 mm getrocknet wurde und das (±)-13/f-Äthyl-17«-vinylgon-4-en-17/f-ol-3-on, Schmelzpunkt 108 bis 111°, ergab; UV: 240 (15 200); IR: 920 (gefunden 80,4% C, 9,7% H; die Bruttoformel C₂₁H₃₀ erfordert 80,2% C, 9,6% H).

Beispiel 33

(±)- 13/i-Äthyl-17«-äthinylgon-4-en-17/i-ol-3-on (1 g) in Benzol (15 ecm) und Äthanol (5 ecm) wurde einer vorreduzierten Suspension von 2% Palladium auf Calciumcarbonat (0,3 g) in Benzol (10 ecm) zugegeben und das Gemisch in einer Stickstoffatmosphäre geschüttelt, bis 163 ecm (2,1 Mol) Wasserstoff absorbiert wurde. Der Katalysator wurde filtriert, das Lösungsmittel entfernt und das Produkt (0,55 g) in Methanol (10 ecm) mit einer Lösung von Natriummetabisulfit (1,7 g) in Wasser (8 ecm) 5 Minuten geschüttelt. Wasser wurde zugegeben, und das Produkt, mit Äther abgetrennt und aus Aceton umkristallisiert, ergab (±)-13/i-Athyl-17«-äthylgon-4-en-17/i-ol-3-on (0,4g); Schmelzpunkt 144^C; UV: 241 (17 250); IR: 3440, 1670, 1620.

Beispiel 34

säurelösung wurde tropfenweise zugegeben, bis die Farbe der Acetonlösung orange blieb (3 Tropfen); Isopropanol (1 ecm) wurde dann zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten mit 10%igem Natriumhydroxyd (50 ecm) geschüttelt, Benzol (30 ecm) zugegeben und die organische Schicht abgetrennt, gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde mit Äther zerrieben, und das zurückbleibende kristalline Material, aus Äther umkristallisiert, ergab (±)-13/i,17«-Diäthylgon-4-en-17/f-ol-3-on; Schmelzpunkt 138 bis 142°, umgesenkt bei Beimischung der Substanz, die wie im Beispiel 11 hergestellt wurde.

Beispiel 36

(±) -13/f,l 7« - Diäthylgon - 5(10) -en - 3 - on -17β - öl (200 mg) wurde in warmem Äthanol (10 ecm) aufgelöst und zu einer Lösung von Natrium (15 mg) in Äthanol (4 ecm) hinzugefügt. Die Mischung wurde 5 Minuten bei 50° unter Stickstoff gehalten. Nach Ansäuerung mit Essigsäure, Entfernung des Lösungsmittels und Waschen mit Wasser wurde das Produkt über Aluminium chromatographiert, mit Äthylacetat gereinigt und aus Acetonitril kristallisiert und ergab (±)-13^,17«-Diäthylgon-4-en-3-on-17/i-ol (100 mg) mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 145".

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 17«-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinyl-13/i-alkylgon-A- oder -5(10)-en-17/i-ol-3-onen der allgemeinen Formel 1 oder II

R¹ OH

R²

(D

(±)-l7«-Äthinyl-lS/i-n-propylgon^-en-l7/i-ol-3-on (0,5 g) wurde unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 32 hydriert, und das Produkt, in derselben Weise abgetrennt und umkristallisiert, ergab (± )-13/in-Propyl-17«-vinylgon-4-en-17//-ol-3-on (0,425 g); Schmelzpunkt 94 bis 97^C; UV: 240 (15 600); IR: 920 (gefunden 81,1% C, 9,9% H; die Bruttoformel C₂₂H₃₂O₂ erfordert 80,4% C, 9,8% H).

Beispiel 35

(±)-13/i,17«-Diäthylgon-5-en-3,17/<-diol (0,1 g), Schmelzpunkt 178 bis 182 , IR: 3330,1640,830, wurde in Aceton (30 ecm) und einigen kleinen Stücken von festem zugegebenem Kohlcndioxyd gelöst. An Chrom

OH

-R²

(II)

worin R¹ eine gesättigte Alkylgruppe mit mindestens 2 und vorzugsweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen und R² eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit vorzugsweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, daß jnan nach an sich bekannten Methoden entweder

109 610/185

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)

worin X eine geschützte 3-Oxogruppe, in Gestalt eines organischen Restes, der über ein oder zwei Heteroatome, insbesondere O, S oder N, an das 3-ständige Kohlenstoffatom gebunden ist, und insbesondere eine Alkoxy-, -Acyloxy-, -Alkylthio- oder -Dialkylaminogruppe bedeutet und der Kern zwei Doppelbindungen in der 2(3),4(5)-, 2(3),5(6)-, 2(3),5(10)-, ■3(4),5(6)- oder 3(4),5(10-Stellung enthält oder X eine 3,3-Ketal-, -Hemithioketal- oder -Thioketalgruppe bedeutet und der Kern eine Doppelbindung in der 4(5)-, 5(6)- oder 5(10)-Stellung enthält, mit einer Säure oder Base hydrolysiert und erforderlichenfalls mit einer Säure oder Base isomerisiert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Säure oder Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) isomerisiert oder

25

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (II), in welcher R² eine substituierte oder unsubstituierte Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist, teilweise oder vollständig selektiv hydriert oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

OH

HO

in welcher R¹ und R² den obigen Angaben entsprechen und welche eine in der 5-Stellung endende äthylenische Bindung aufweist, zweckmäßig mit CrO₃ oder nach dem Verfahren von Oppenauer oxydiert und erforderlichenfalls mit einer Säure oder Base isomerisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ausgangsverbindungen verwendet werden, in welchen R¹ eine Äthylgruppe ist.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Ausgangsverbindungen verwendet werden, in welchen R² eine Äthyl-, Vinyl-, Äthinyl- oder n-Propylgruppe ist.