DE1617818B2 - Oral verabreichbare oder injizierbare antikonzeptionsmittel - Google Patents
Oral verabreichbare oder injizierbare antikonzeptionsmittelInfo
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Description
-R2
(I)
(Π)
Diese Erfindung betrifft oral verabreichbare oder injizierbare Antikonzeptionsmittel mit dem Kennzeichen,
daß sie ein Steroidketon der allgemeinen Formel I oder II
C2H5 OH
R1 kann daher eine Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe
sein. R2 ist geeigneterweise eine nichtsubstituierte Alkylgruppe. Beispiele von R2 sind Methyl,
Äthyl, Vinyl, Äthinyl, n-Propyl, Isopropyl, Allyl, 1-Propinyl, η-Butyl, 1-Methallyl oder 2-Methallyl.
Die antikonzeptionelle Brauchbarkeit der bezeichneten Verbindungen ist ihren progestationalen oder
östrogenen antagonistischen Hormoneigenschaften zuzuschreiben. Das Antikonzeptionsmittel wird in herkömmlicher
Weise mit gebräuchlichen pharmazeutischen Ingredientien dargeboten.
Ein bevorzugtes Antikonzeptionsmittel weist einen Gehalt an lS/S-Äthyl-na-äthinylgon^-en-S-on-17/S-ol
auf. Daneben sind noch besonders geeignete Wirkstoffe:
13/S,17a-Diäthylgon-4-en-3-on-17/S-ol,
13/3-Äthyl-17a-methylgon-4-en-3-on-1 Tß-o\,
13/S-Äthyl-17a-äthinylgon-5(10)-en-3-on-17,S-Ol und
13/3-Äthyl-17a-methylgon-4-en-3-on-1 Tß-o\,
13/S-Äthyl-17a-äthinylgon-5(10)-en-3-on-17,S-Ol und
ill
worin R1 eine n-Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlen-Stoffatomen
und R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine
Alkinylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter Ausschluß des nach dem Verfahren
des deutschen Patents 1290139 hergestellten 17a - Äthinyl -13/3 - η - propylgon - 4 - en-17/3
- öl - 3 - ons, enthält.
2. Antikonzeptionsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 13/3-Äthyl-17a-äthinyl-17/3-hydroxygon-4-en-3-on
enthält.
40
45
(I)
(Π)
50
55 Die Steroidketone können nach dem Verfahren der
deutschen Patentschrift 14 68 604 so hergestellt werden, daß man nach an sich bekannten Methoden entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
(III)
60
worin R1 eine n-Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
und R2 eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe
mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter Ausschluß des nach dem Verfahren des deutschen
Patents 12 90 139 hergestellten 17a-Äthinyl-13/3-n-propylgon-4-en-17/?-ol-3-ons,
enthalten.
worin R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in den
allgemeinen Formeln I und II besitzen, und X eine geschützte 3-Oxogruppe in Gestalt eines organischen
Restes, der über ein oder zwei Heteroatome, insbesondere O, S oder N, an das 3ständige Kohlenstoffatom
gebunden ist, und insbesondere eine 3-Alkoxy-, -Acyloxy-, -Alkylthio- oder -Dialkylaminogruppe bedeutet
und der Kern zwei Doppelbindungen in der 2(3)-, 4(5)-; der 2(3)-, 5(6)-; der 2(3)-, 5(10)-; der 3(4)-,
5(6)-; oder der 3(4)-, 5(10)-Stellung enthält, oder X eine 3,3-Ketal-, -Hemithioketal- oder -Thioketalgruppe
bedeutet und der Kern eine Doppelbindung in der 4(5)-, 5(6)- oder 5(10)-Stellung enthält, mit einer
Säure oder Base hydrolysiert und erforderlichenfalls mit einer Säure oder Base isomerisiert, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Säure oder Base zu einer entsprechenden Verbindung
der allgemeinen Formel II isomerisiert, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder H, in welchen R2 eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist,
teilweise oder vollständig selektiv hydriert, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV)
HO
in welcher R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in den
allgemeinen Formeln I und II besitzen, und welche
eine in der 5-Stellung endende äthylenische Bindung
aufweist, oxydiert und erforderlichenfalls mit einer Säure oder Base isomerisiert.
Die in den erfindungsgemäßen Antikonzeptionsmitteln enthaltenen Steroidketone der allgemeinen
Formel I und II können in zwei Arten von konzeptionsverhütenden Zubereitungen verwendet werden,
nämlich
1. in solchen, in denen das Steroidketon als progestationelles Mittel wirkt und zusammen mit
einem östrogen angewandt wird, und
2. in solchen, worin das Steroidketon in einer nur Progestogen enthaltenden Zubereitung verwendet
wird.
1. In einer konzeptionsverhütenden Zubereitung des üblichen oralen Typs wird zur Behandlung Steroidketon
plus östrogen verwendet. In diesen Fällen wird das östrogen (gewöhnlich entweder Äthinylöstradiol
oder Mestranol) in einer Dosis verwendet, welche die Ovulation verhindern soll, wobei es anscheinend
auf die Ovulationshormon-(LH)-Freigabe durch das hypothalamische - hypophysäre System
einwirkt. Das progestationelle Steroidketon wird entweder während der gesamten Östrogen-Behandlungszeit,
oder nur im letzten Teil dieser Zeit (5 bis 10 Tage) verabfolgt. In diesen Fällen besteht die primäre
Funktion des Progestogens darin, die sekretorische Entwicklung des Endometriums herzustellen, auf
ίο diese Weise den Menstrualzyklus und besonders die
dem Arzneimittelentzug folgende menstruelle Blutung zu steuern. Ein Index der endometrischen Wirkung
des Progestogens wird durch die Messung der progestationellen Wirksamkeit nach dem Clauberg-Verfahren
von Elton und E d g r e η, Endocrinology, 1958, 63, 464 erhalten. Die nachfolgenden
Tabellen I und II zeigen, daß die Steroidketone der allgemeinen Formeln I und II eine größere Wirkung
als Noretynodrel und Norethisteron aufweisen, welche bekannte Verbindungen von ähnlicher Beschaffenheit
und Wirkung sind.
Antiöstrogene und progestationelle Wirksamkeit von Steroidketonen der Formel I
(D
Optisch-aktiver Zustand Substituent R2
in 13-Stellung
Antiöstrogene Progestationelle
Wirksamkeit Wirksamkeit
(Progesteron = 100%) (Progesteron = 100%)
| + | = Noretynodrel | -CH3 | -C=CH | unwirksam | 10 |
| ± | -QH5 | -QH5 | 10 | ||
| ± | QH5 | -C=CH | > 100*) | 20—30 | |
| ± | -C=CCl | — | wirksam > 100 | ||
| ± | >400 | ||||
*) Mäuseuterus-Wuchstest.
Antiöstrogene und progestationelle Wirksamkeit von Steroidketonen der Formel II
R1 OH
I- R2 (II)
Optisch-aktiver Zustand R1
Antiöstrogene Progestationelle
Wirksamkeit Wirksamkeit
(Progesteron = 100%) (Progesteron = 100%)
Norethisteron
-CH3 -C=CH
730
Fortsetzung
Optisch-aktiver Zustand R1
Antiöstrogene
Wirksamkeit
(Progesteron = 100%)
Wirksamkeit
(Progesteron = 100%)
Progestationelle
Wirksamkeit
(Progesteron = 100%)
Wirksamkeit
(Progesteron = 100%)
| C2H5 | -CH3 | 5000 | 100 |
| C2H5 | C2H5 | 2600 | 500 |
| C2H5 | -C=CH | 7400 | 915 |
| C2H5 | -CH=CH2 | 7000 | — |
| CH3 | |||
| C2H5 | -CH2 · C=CH2 | — | 1000 |
| C4H9 | -C=CH | 40 | 20 |
| C3H7 | -CH3 | 800 | wirksam |
| C2H5 | -C=CCl | 11000 | 1300 |
| QH7 | -C=CCl | >300 | 100 |
| C2H5 | -QH7 | 160 | wirksam |
| C3H7 | -CH2 · CH=CH2 | — | 25 |
| C3H7 | -C=C-CH3 | 100 | wirksam |
| CH3 |
-QH7
2. Konzeptionsverhütende Zubereitungen, die Progestogene allein, d. h. ohne östrogen verwenden und
die in geringen Dosen angewandt werden, arbeiten aufgrund der Tatsache, daß während des Menstruationszyklus
zervikaler Schleim ungefähr zum Zeitpunkt der Ovulation unter dem Einfluß des follikulären Phasenöstrogens verflüssigt und wahrscheinlich,
was von besonderer Bedeutung ist, daß durch die Ovulation Ustrogen »ausgeschüttet« wird.
Diese Verflüssigung des Schleims in der Zyklusmitte ist notwendig, damit die Spermien in dem Fortflanzungstrakt
vordringen können. Die Verabfolgung von Antiöstrogen will die Schleimverflüssigung verhindern,
den so bezeichneten, feindlichen Zervikal-Schleim schaffen und die Spermienwanderung und
damit Konzeption verhindern. So kann irgendein nichtöstrogener Östrogen-Antagonist, wie ein progestationelles
Mittel allein konzeptionsverhütend wirken, und wichtig für diesen Zweck ist die antiöstrogene
Wirksamkeit des Steroidketons, die durch den von Edgren, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1960, 105,
252 beschriebenen Vaginalabstrichtest bei Mäusen, oder durch den Mäuseuterus-Wuchstest bestimmt
wird.
Bei diesem letzteren Test werden 0,3 mg östron in 0,1 ml öllösung gleichzeitig mit 0,1 ml öllösung
der zu untersuchenden Verbindung täglich 3 Tage lang intakten, unentwickelten Mäusen verabreicht.
Am vierten Tag werden nach Autopsie die Uteri entfernt, von anhaftendem Gewebe gereinigt, eingeschnitten,
zur Entfernung der Flüssigkeit abgetupft und naß auf einer Torsionswaage gewogen. Die
Ergebnisse werden relativ zu der Antagonist-Wirksamkeit von Progesteron (= 100%) angegeben
(Edgren, Calhoun, Colton, Endocrinology,
65, 262 bis 272, 1959). Aus der Tabelle ist zu ersehen, daß viele der Steroidketone der allgemeinen Formeln
I und II wirksamer als die entsprechenden bekannten Verbindungen von ähnlicher Beschaffenheit und Wirkung,
nämlicfi von Noretynodrel und Norethisteron, sind. Insbesondere kann beispielsweise aus Tabelle II
entnommen werden, wie die progestationelle Wirksamkeit bei den dort in der 5. bis 7. Zeile angeführten
Verbindungen mit zunehmender Zahl der Kohlenstoffatome im Rest R2 ansteigt.
Die vorstehend angegebenen pharmakologischen Ergebnisse wurden mit subkutan verabreichten Verbindungen
erzielt. Jedoch wurde auch eine Anzahl der in Rede stehenden Verbindungen nach ähnlichen
Verfahren bei oraler Verabreichung untersucht. So wurden beispielsweise das 13/?-Äthyl-17a-äthinyI-17/?-
hydroxygon - 4 - en - 3 - on und die entsprechenden 13-Propyl- und 13-Butylverbindungen nach demClauberg-Verfahren
auf ihre progestationelle Wirksamkeit sowohl bei oraler als auch bei subkutaner Verabreichung
untersucht. Man erhielt ein Verhältnis von oraler zu subkutaner Wirkung von annähernd 3.
Auch die 13/3 - Äthyl -17a - chloräthiny 1 - Verbindung
zeigte bei oraler Verabreichung progestationelle und außerdem auch antiöstrogene Aktivität (8700% der
Aktivität von Progesteron, im Vergleich zu 10 800% bei subkutaner Verabreichung).
Vorzugsweise wird ein Antikonzeptionsmittel gemäß Erfindung in Form einer Einheitsdosis vorliegen..
Bei dieser Form wird das Präparat in einheitliche Dosen unterteilt, die geeignete Mengen der Verbindungen aufweisen. Die Einheitsdosis-Form kann ein
verpacktes Präparat sein, wobei die Packung von-
einander getrennte Mengen des Präparates enthält, beispielsweise in Form von in Fläschchen oder
Phiolen verpackten Pulvern. Die Einheitsdosis-Form kann eine Kapsel, ein Cachet oder eine Tablette
selbst sein, oder sie kann eine geeignete Anzahl davon in verpackter Form sein. Die Menge der Verbindung
in einer Einheitsdosis des Präparates kann in einem Bereich von 0,015 bis 100 mg variiert oder eingestellt
werden, und zwar gewöhnlich innerhalb eines Bereiches, wo die Tagesdosis von etwa 0,015 mg (15 Mi- ι ο
krogramm) bis etwa 10 mg, normalerweise bis etwa 1 mg (1000 Mikrogramm) liegt* in Übereinstimmung
mit der Wirksamkeit des aktiven Bestandteils.
Die Herstellungs- und Mischverfahren der in den Beispielen angegebenen Zubereitungen bilden keinen
Teil des mit dieser Anmeldung beanspruchten Patentschutzes.
Bestandteile
Menge
(±)-17a-Äthinyl-13/9-äth ylgon-4-en-17/3-ol-3-on
Carboxymethylcellulose (Viskosität
40OcP)
40OcP)
Lactose-Pulver
Nachgetrocknete Kornstärke
Magnesiumstearatpulver
Calciumsilicatpulver
Nachgetrocknete Kornstärke
Magnesiumstearatpulver
Calciumsilicatpulver
0,025 mg 15 mg
25 mg
25 mg
4 mg
q-s-
200 mg
Aus den vorstehenden Bestandteilen wird eine Tablette durch Lösen des Steroids in Benzol, Mischen
der Lösung mit der richtigen Menge Stärke, Trocknen des Gemisches in einem Luftstrom, Zugeben der
restlichen Bestandteile in den angegebenen Anteilen, Mischen derselben und Pressen der erhaltenen Zubereitung
zu grobem Schrot und schließlich nochmaliges Granulieren und Verpressen zu Tabletten,
derart, daß jede 0,025 mg Steroid enthält, hergestellt.
Wahlweise erhält man die Tablette durch Lösen des Steroids in Benzol, Mischen der Lösung mit dem
Lactose-Pulver und Trocknen des Gemisches in einem Luftstrom, und anschließender Zugabe von
Carboxymethylcellulose, Calciumsilicat und der Hälfte der Stärke. Mit dem so erhaltenen Pulver wird Stärkepaste,
die aus dem Rest hergestellt wurde, gemischt, das Gemisch feucht granuliert, das Granulat getrocknet,
Stearat zugegeben und die Zubereitung zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede 0,025 mg Steroid
enthält.
Eine zur Verwendung als orales progestationales
Mittel vorgesehene Gelatine-Kapsel enthält die nachfolgenden Bestandteile:
55
| Bestandteile | Menge |
| (±)-17a-Äthinyl-13/S-äthylgon-4-en- | 0,025 mg |
| 17/?-ol-3-on | |
| Feinverteiltes Siliciumdioxid-Gleit- | 5 mg |
| mittel | |
| Magnesiumstearatpulver | 5 mg |
| Pulverisierte Maisstärke | 113 mg |
| Lactose-Pulver | q.s. |
245 mg
Weitere Rezepturen für Antikonzeptionsmittel gemäß Erfindung sind in der nachfolgenden Tabelle III
angegeben.
Bestandteile
Milligramm
13/S-Äthyl-17a- 0,015 0,025 0,050 0,075
äthinyl-17/3-hydroxygon-4-en-3-on
Mikro- 20000 20000 20000 2000C
kristalline Cellulose Kaliumsalz 1000 1000 1000 1000
eines Carboxylgruppen enthaltenden Kationenaustauschers Magnesium-
0,220 0,220 0,220 0,220 stearat, U.S. P. Lactose, 100000 100000 100000 100000
U. S. P., ad
Eine für die intramuskuläre Verabreichung geeignete Injektionslösung kann folgende Bestandteile
enthalten:
Bestandteile
Menge
13/3-Äthyl-17a-äthinyl-17/?-hydroxygon- 250 mg
4-en-3-on
| Natriumcarboxymethylcellulose | 5 mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 5 mg |
| Propylparaben | 0,13 mg |
| Methylparaben | 1,2 mg |
| Natriumeitrat | 5 mg |
| Wasser ad | ImI. |
609 550/403
Claims (1)
1. Oral verabreichbares oder injizierbares Antikonzeptionsmittel, dadurch gekennzeichnet,
daß es ein Steroidketon der allgemeinen Formel I oder II
C2H5 OH
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