DE2365103A1

DE2365103A1 - Methode zur kontrazeption durch verabfolgung von stufenkombinationspraeparaten

Info

Publication number: DE2365103A1
Application number: DE2365103A
Authority: DE
Inventors: Ursula Dr Lachnit; Alan G Dr Pitchford
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1973-12-21
Filing date: 1973-12-21
Publication date: 1975-07-10
Also published as: DK155308B; HK47080A; AU7670874A; GB1490099A; CA1029303A; DK155308C; ZA748128B; NL178845B; DE2365103C3; SE441233B; CY1065A; US3957982A; NL7416807A; MY8100118A; DK667674A; NL178845C; DE2365103B2; KE3059A; SE7416039L; BE823689A

Description

SCHERINGiAG

Petonlabloilung

Berlin, 21.12.1973

Methode zur Kontrazeption durch Verabfolgung von Stufenkonibinat i on spr äpar at e · ■ „„____ ..

HorinoLolle Methoden zur Kontrazeption sind bereits bekannt, so unter anderem die orale Applikation von Komuinationspräparaten, wie z.B. Ovulen^^Ä% ΑηονΙεαΛ¹^, Lyndiol '^R^ und ähnliche Kombinationen östrogener und gestagener Wirkstoffe. Weiterhin bekannt ist die Applikation von reinen Sequentialpräparaten, wie s. B.

( R")
Ovanon^v ^J etc., mit der zunächst ein östrogen in hoher Dosierung chne Gestagensusatz über 7 Tage und dann anschließend das Östrogen in gleichbleibend hoher Dosierung unter Zusatz einer relativ hohen Gestagennenge über 15 Tage verabfolgt wird und bei der d.".e folgenden 6 Tage zur Anpassung an den normalen Zyklus der. !Frau einnahmefrei bleiban. Ferner ist bekannt die Applikation von nodifi-

Cr") -

zierten Sequentialpräparaten, wie z. B. Konbiquens^ ', Tri-jJrvomusr ' und Oraconal^ ^ etc., wobei zunächst ein östrogen in hoher Dosierung unter Zusatz einer geringen Gestagenmenge über 16 Tage und dann anschließend das östrogen bei gleichbleibender Dosierung unter Zusatz einer auf d£,s ca« 10-fache gesteigerten Gesta-,;enmenge über 7 Tage verabfolgt wird. Zur Anpassung an den nqrnaleri Zyklus der Frau schließt sich bei der Applikati'on dieser Präparate eine fünftägige hormonfreie Phase an₄ in der Placebos oder beliebige andere Wirkstoffe, wie z.-B. Stärkungsmittel, Eisen-

. 509828/090S

Vor&tand,-Mtns-JUrgen Ht-nann · Kerl Otto MiHrUuincheid ' Ty««: I Il 717» ed* i ■ ctamsa: Stfcarinaclwmia Berlin

Of. Goihari.' Π.ιΐίηί · Or. H&rsi 'Mini · __w . . . „ , . , _m , ., _„

$1.11*;Ot. Cuuktn Bruhr, · Or. Hfl« Hirm*» t*tl»?b*k*»M*:a*tH*-V**H HT8

Voraiiicr„'er dui Aufiickls.alt: Or. Ei'ujfd v. Schwariikeßßtft SiU der CcEüüschitit: Birlin und Utra^imon M«fldc!«rc9uloi: AG Chrriollvnburu i3 ^HQ ί13 α AG Kursa S KRS ?l

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Präparate etc. verabfolgt werden.

Ferner ist bekannt, die Applikation von Zweistufenkombinationskontrazeptionsmitteln, wobei zunächst eine Kombination aus einem östrogen in geringer Dosierung und einem Gestagen in geringer Dosierung über 10 bis 12 Tage und anschließend eine Kombination aus dem östrogen bei gleichbleibender Dosierung und dem Gestagen bei einer auf das 2 - 3-fache gesteigerten Dosierung über 11-9 Tage verabfolgt v/erden. Zur Anpassung an den normalen Zyklus der Frau von ca. 28 Tagen werden an den folgenden 5 bis 7 Tagen keine östrogene und Gestagene verabfolgt. Diese Phase wird in an sich bekannter V/eise dadurch hormoneinnahmefrei gehalten, daß Placebos oder andere Wirkstoffe verabfolgt werden.

Nachteile der Applikation der angegebenen reinen und modifizierten Sequentialpräparate sind insbesondere die Verabfolgung relativ hoher östrogendosen, die neben den üblichen, durch östrogenüberschuß bedingten Erscheinungen, wie zum Beispiel gastrointestinalen Störungen, Übelkeit, Gewichtszunahme unter Ödembildung etc., zu einer Erhöhung des Risikos thrombοembοlischer Ereignisse führt. Diese Nachteile wurden durch die Appli-

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Patentabteilung

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kation der angeführten Zweistufenkombinationskontrazeptions-

mittel vermieden, bei denen es jedoch wünschenswert ist, die Verträglichkeit und/oder die Zykluskontrolle zu verbessern.

Diese Aufgabe wird gemäß der Erfindung nun dadurch gelöst, daß man zur Erzielung einer zuverlässigen Kontrazeption zunächst eine Kombination aus einem Östrogen in geringer Dosierung und einem Gestagen in geringer Dosierung über 4- bis 6 Tage, dann eine Kombination aus einem Östrogen bei gleicher oder in gering angehobener, maximal bis auf das Zweifache gesteigerter Dosierung und einem Gestagen bei gleicher oder gering angehobener, maximal auf das Eineinhalbfache gesteigerter, Dosierung über weitere 4- bis 6 Tage und dann, anschließend eine Kombination aus einem östrogen bei gleicher oder wieder gesenkter, maximal auf den Ausgangswert erniedrigter Dosierung und einem Gestagen bei weiter angehobener, maximal bis auf das Dreifache 'des Ausgangswertes gesteigerter, Dosierung über O bis 11 Tage verabfolgt.

Die Gesamtzahl der Tage, an denen eine Applikation der Wirkstoff kombinat ionen erfolgt, soll stets 21 betragen, daran schließen sich 7 hormoneinnahmefrexe Tage an.

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Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung auch Dreistufenkombinationskontrazeptionsmittel, die in der .

ersten Stufe eine Kombination aus einem östrogen in geringer Dosis sowie einem Gestagen in geringer Dosis,

zweiten Stufe eine Kombination aus einem Östrogen bei gleicher oder gering angehobener, maximal bis auf das Zweifache gesteigerter Dosis und einem Gestagen bei gleicher oder gering angehobener, maximal auf das Eineinhalbfache gesteigerter Dosis,

dritten Stufe eine Kombination aus einem Östrogen bei gleicher oder wieder gesenkter, maximal auf den Ausgangswert erniedrigter Dosis und einem Gestagen bei weiter angehobener, maximal auf das Dreifache des Ausgangswertes gesteigerten Dosierung und

die in der galenischen Pharmazie üblichen Trägerstoffe, Geschmackskorrigentien und/oder Füllstoffe enthalten.

Als für die erfindungsgemäße Methode zur Kontrazeption geeignete

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Östrogenkomponente kommen die gebräucnlichen Östrogene in Be- · I

tracht. Dabei sollte das angewandte Östrogen vorzugsweise in \ solchen Dosen verabreicht werden, daß die erfindungsgemäß in J den ersten 4 bis G Tagen eingesetzte östrogenmenge gleich der I

ist, die der Verabfolgung von täglich 0,020 - 0,050 mg 17α- Ι

ί A^-thiny !-östradiol entspricht. Die erfindungsgemäß in den 4- \

bis 6 Tagen der zweiten Phase eingesetzte Östrogenmenge soll |

gleich der sein, die der Verabfolgung von täglich ca. 0,030 - 1

0,050 mg 17a-lthinyl-östradiol entspricht. Die erfindungsgemäß j

in den 9 "bis 11 Tagen der dritten Phase eingesetzte Östrogen- I

menge soll gleich der sein,die der Verabfolgung von täglich J

ca. 0,025 - 0,050 mg 17oc~Äthinyl-östradiol entspricht. Als I

östrogenkomponente sind unter anderem auch die 17a-Äthinyl- |

I östradiol-ester oder -äther geeignet. Ferner kommen die natür- \ liehen Östrogene, beispielsweise Östron, Östradiol oder Östriol, | und ihre Ester, unter anderem Östradiolvalerianat, in Betracht. | Bevorzugt ist 17a~Äthinyl-östradiol. ^;

Als Gestagenkomponente gemäß der vorliegenden Erfindung sind
alle gestagenwirksamen Substanzen geeignet. Dabei sollte das
angewendete Gestagen vorzugsweise in solchen Dosen verabreicht
werden, daß die erfindungsgemäß in den ersten 4 bis 6 Tagen

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eingesetzte Gestagenmenge gleich der ist, die der Verabfolgung von täglich 0,040 bis 0,090 mg d-Norgestrel entspricht. Die erfindungsgemäß in den 4- bis 6 Tagen der zweiten Phase eingesetzte Gestagenmenge soll gleich der sein, die der Verabfolgung von täglich 0,050 bis 0,125 nig d-Horgestrel entspricht. Die erfindungsgemäß in den 9 bis 11 Tagen der dritten Phase eingesetzte Gestagenmenge soll gleich der sein, die der Verabfolgung von täglich ca. 0,100 - 0,250 mg d-Iiorgestrel entspricht .

Als Gestagenkomponente sind unter anderem geeignet Progesteron und seine Derivate, wie zum Beispiel -17—Hydroxy-progesteronester und 19-Nor-17-hydroxy-progesteron-ester, I7oc-Äthinyltestosteron sowie 17a-Äthinyl-19~nor-testosteron und deren Derivate. Unter Derivate werden Verbindungen verstanden, die unter Einfünrung von DoppelbindungCen), durch Substitution oder die Hersteilung von funktioneilen Derivaten, wie zum Bei= spiel Estern, Äthern, Ketalen etc., gebildet v/erden.

Die Doppelbindungen können unter anderem in 1(2)-, 6(7)- "and/ oder 16(17)-Stellung vorliegen. Als Substituenten kommen unter anderem in Betracht Halogen, insbesondere Fluor- Chlor- und

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Bromatome j liiedrigalkyl, insbesondere die Kethylgruppe, Alkenyl, Alkinyl, insbesondere die Äthinylgruppe, und/oder die Hydroxygruppe, die 4-, 6-, 7-, 16- und/oder 17-ständig sein können, sowie Methylengruppen, die 1(2)-, 6(7)-, 15(16)- und/oder 16(17)-ständig sein können. Als Ester kommen die Ester der Säuren in Frage, die üblicherweise in der Steroidchemie zur Veresterung der Steroidalkohole verwendet werden. Beispielsweise genannt seien Alkancarbonsäuren, insbesondere Alkancarbonsäuren mit 1 -11 Kohlenstoffatomen. Als Äther seien beispielsweise Alkyl- und Tetrahydropyranyläther genannt. Als Ketale seien beispielsweise die des Äthandiol oder die der Propandiole genannt.

Bevorzugte Gestagene sind d-ITorgestre 1, 17a-Äthinyl-19-no**- testoster-ön—acetat und Cyproteronacetät.

Das erfindungsgemäß in der Kombination mit dem Ör.trogori (bzw. Gestagen) enthaltene Gestagen (bzw* Östrogen) kann in der ersten und zweiten oder dritten Stufe sowohl gleich als auch verschieden sein. Werden in der ersten und zweiten oder dritten Stufe verschiedene Gestagene (bzw. östrogene) eingesetzt, so weist die Methode neben den geschilderten Vorteilen darüber hinaus den Vorte. ^Ί. auf, die Nebenwirkungen eines bestimmten

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Gestagens (bzw. östrogens) zu reduzieren oder zu eliminieren, in dem dieses Gestagen (bzw. Östrogen) lediglich in einer Stufe verabreicht wird, während in einer der anderen Stufen ein anderer., bezüglich der Nebenwirkungen sich kompetitiv verhaltendes Gestagen (bzw. östrogen) verabfolgt wird.

So läßt sich zum Beispiel in einer Stufe das östrogen in Kombination mit einem Gestagen einsetzen, das sich vom Testosteron ode: 19-Nor-testosteron ableitet und in 17a-Stellung gegebenenfalls einen substituierten Kohlenwasserstoffrest aufweist. Diese (19-Nor)-Testosteronderivate weisen im allgemeinen eine geringe androgene Nebenwirkung auf. In einer der an&eien Stufe kann dann das östrogen in Kombination mit einem Gestagen eingesetzt werden, das sich vom Progesteron ableitet und das nicht die den Testosteron- oder 19-Nor-Testosteronverbindungen inhärente androgene Nebenwirkung aufweist. Als besonders vorteilhafte Gestagene werden solche Progesteronderivate angesehen, die neben der gestagenen Wirkung antiandrogene Nebenwirkung besitzen.

Auch läßt sich zum Beispiel in einer Stufe das Gestagen in Kombination mit einem Östrogen einsetzen, das sich von 17«-Äthinylöstradiol ableitet. Diese Verbindungen wei3en im allgemeinen

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Patentabteilung

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eine geringere Hagenverträglichkeit und eine stärkere Wirkun_G auf den Kohlenhyurat- und Fettstoffwechsel auf. In einer der anderen St.JTe kann dann das Gestagen in Kombination mit einem östrogan eingesetzt werden, das sich von den natürlicher östrogenen ableitet und das nicht die geschilderten Nebenwirkungen aufweist.

Werden in der ersten und zweiten oder dritten Stufe verschiedene Gestagene eingesetzt, so wird als bevorzugte Ausführungsform in der ersten und zweiten Stufe das Östrogen in Kombination mit einem Testosteron- oder 19-Hor-testosteronderivat und in der dritten Stufe das Östrogen in Kombination mit einem Progesteronderivat eingesetzt

Werden in der ersten und zweiten oder dritten Stufe verschiedene Östrogene eingesetzt, so xvird als bevorzugte Ausführungsform in der ersten und zweiten Stufe das Gestagen in Kombination mit einem 17a-Ithinyl-ostradiolderivat und in der dritten Stufe a_££ Gestagen mit einem östrogen. das keine 17a-Ä*thinylgruppe enthält, eingesetzt.

Die östrogenen und gestagenen Uirkstoffkomponenten werden vor- \A zugsweise zusammen oral appliziert, sie können jedoch auch ge- ■■■**. trennt oder parenteral verabreicht werden. Dazu werden die Wirk-

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stoffe mit den in der galenischen Pharmsizie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und/oder Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Applikationsformen verai'beitet. Für die bevorzugte orale Appxxication kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage, und für die parenterale Applikation insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesamöl- od&x Rizinuslösungen, die gegebenenfalls zusätzlich noch ein Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol enthalten können.

Für die bevorzugte orale Applikation werden die Dreistufenkombinationskontrazeptionsmittel zweckmäßig in Form einer pharmazeutischen Packung zusammengefaßt.

Gegenstand der Erfindung sind somit auch pharmazeutische Packungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie Kombinationskontrazeptionsmittel in 28 Dosierungseinheiten in abgestimmter, festgelegter Reihenfolge enthalten, wobei die Reihenfolge den Stufen der täglichen Verabfolgung entspricht.

Die pharmazeutische Packung kann unter anderem in Form einer Klarsicht-Packung, mit zum Beispiel 6 Dragees der ersten Stufe,

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SCHERING AG

Patentabteilung

3 Di'agees der zweiten Stufe, 10 Dragees der dritten Stufe und 7 Placetos ausgeführt werden, die jeweils täglich, also über 28 Tage entnommen werden können«

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PettnUbtellung

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Beispiel 1 (Zusammensetzung eines Dragees je Stufe)

1. Stufe
(6 Dragees)

2. Stufe
(5 Dragees)

3. Stufe
(10 Dragees)

0*030 mg 17c Äthinylöstradiol

0,050 mg D-ITorgcstrel 33*170 mg Lactose 18,000 mg Maisstärke

2,100 mg Polyvinylpyrrolidon

1,650 mg Talkum

55»000 mg Gesamtgewicht, das mit üblicher Zuckermischung auf etwa 90 mg ergänzt wird.

0,050 mg 17oc-Äthinylöstradiol

0,050 mg D-Norgestrel 33il5O mg Lactose 18,000 mg Maisstärke

2,100 mg Polyvinylpyrrolidon

1,650 mg Talkum

55,000 mg Gesamtgewicht, das mit üblicher Zuckermischung auf etwa 90 mg ergänzt wird.

0,04-0 mg 17'cc-Äthinyl-östradiol 0,125 mg D-Norgestrel 33sQ85 mg Lactose

18,000 mg Maisstärke 2,100 mg Polyvinylpyrrolidon ' '.

1,650 mg Talkum

55j000 mg Gesamtgewicht, das mit üblicher Zuckermischung auf etwa 90 mg

ergänzt i 509828/0905

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Patentabteilung

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Beispiel 2 (Zusammensetzung einer Tablette'je Stufe)

1. Stufe (5 Dragees) 0,030 mg 17a-Äthinylöstradiol

0,050 mg D-Norgestrel 33>070 mg Lactose
18,000 mg Maisstärke 2,100 mg Polyvinylpyrrolidon 1,650 mg Talkum

0,100 mg Magnesiumstearat

55,000 mg Gesamtgewicht, das mit üblicher Zuckermischung auf ca. 90 mg ergänzt wird.

2. Stufe (5 Dragees)

3. Stufe (10 Dragees)

509828/0905 0,040 mg 17a-Äth:'nylöstradiol

0,075 mg D-Norgestrel 33,035 mg Lactose
19,000 mg Maisstärke 2,100 mg Polyvinylpyrrolidon 1,650 mg Talkum

0,100 mg Magnesiumstearat

0,030 mg 17a-Äthinylöstradiol

0,125 mg D-Norgestrel 3.2,995 mg Lactose
18,000 mg Maisstärke 2,100 mg Polyvinylpyrrolidon 1,650 mg Talkum

0,100 mg Magnesiumstearat

55,000 mg Gesamtgewicht, das mit üblicher

Zuck er mischung auf ca. 90 mg ergänzt w:

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Patentabteilung

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Beispiel 3 (Zusammensetzung einer Tablette ,je Stufe)

1. Stufe
(6 Dragees)

2. Stufe
(5 Dragees)

3. Stufe
(10 Dragees)

0,030 mg

0,050 mg

33.O7O mg

18,000 mg

2,100 mg

1,650 mg

0,100 mg

55,000 mg

17a-Athinylö stradiο1 D-Norgestrel Lactose Maisstärke PolyvinyIpyrrοlidon Talkum

Magnesiumstearat

Gesamtgewicht, das mit üblicher Zuckermischung auf ca. 90 mg ergänzt wird.

O₅ 050 mg 17cc-lthinylöstradiol

0,075 mg D-lTorgestrel

33 j 025 mg Lactose

18,000 mg Maisstärke

2,100 mg Polyvinylpyrrolidon

1,650 mg Talkum

0,100 mg Magnesiumstearat

55j000 mg Gesamtgewicht, das mit üblicher Zuckermischung auf ca. 90 mg ergänst wird.

0,04-0 mg 17a-lthinylöstradiol

0,125 mg D-Forgestrel

32,985 mg Lactose

18,000 mg Maisstärke

2,100 mg Polyvinylpyrrolidon

1,650 mg Talkum

0,100 mg Magnesiumstearat

55,000 mg Gesamtgewicht, das mit üblicher Zuckermischung auf ca· 90 mg ergänzt wird.

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rf

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SCHERINGAG

Palenlabieüung

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Beispiel 4- (Zusammensetzung einer Tablette je Stufe)

0,050 mg 17a-lthinylöstradiol

1. Stufe
(6 Dragees)

2. Stufe
(5 Dragees)

5. Stufe
(10 Dragees)

0,050 mg D-17orgestrel

33>050 mg Lactose

18,00° mg Haisstärke

2,100 mg Polyvinylpyrrolidon

1,650 mg Talkum

0,100 mg Magnesiumstearat

55,000 mg Gesamtgewicht, das mit üblicher Zuckermischung auf ca. 90 ^S ergänzt wird.

0,050 mg 17a-Äthinylöstradiol

O.O75 mg D-Norgestrel

33»025 ^mS lactose

18,000 mg Maisstärke

2,100 mg Polyvinylpyrrolidon

1,650 mg Talkum

0,100 mg Kagnesiumstearat

55»OOO mg Gesamtgewicht, das mit üblicher Zuckermischung auf ca. 90 mg ergänzt wird. ■

0,050 mg 17a-ithinylöstradiol

0,125.mg D-Horgestrel

32,975 mg Lactose

18,000 mg Maisstärke

2,100 mg^: PolyvinylpyiTolidon

1,650 mg Talkum

0,100 mg Magnesiumstearat

55*000 mg Gesamtgewicht, das mit üblicher Zuckermischung auf ca. 90 mg ergänzt wird.

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SUHLHlINU

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nschträalion

man als östrogen 17a-Äthinyl-östradiol vera"bfol|

5. Methode nach Anspruch 1-3, dadur,

man als Gestagen D-lorgestper3T verabfolgt

gekennzeichpet, daß

6. Methode nachJ^iTpruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß man als^Ä^stagen Gyproteronacetat oder 17a-A.th.inyl-

Claims

Dreistufenkombinationskontrazeptionsmittel enthaltend in

erster Stufe eine Kombination pus einem östrogen in geringer Dosis sowie einem. Gestagen in geringer Dosis,

zweiter Stufe eine Kombination aus einem östrogen bei gleicher oder gering angehobener, maximal bis auf das 2-fache gesteigerter Dosis und einem Gestagen. bei gleicher oder gering angehobener, maximal auf das i i/2-fach.e gesteigerter Dosis,

dritter Stufe eine Kombination aus einem östrogen bei gleicher oder wieder gesenkter, maximal auf den Ausgangsw^rt erniedrigter Dosis und einem Gestagen "bei weiter angehobener, maximal auf das Jf-fB-chc des Ausgangswertes gesteigerter Dosierung und

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1 SCHERING AG

-J Patentabteilung

Patentabteilung

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die in der galenischen Pharmazie üblichen Trägerstoffe, Geschmackskorrxgentien und/oder Füllstoffe.

Mittel nach Anspruch^, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe in Teblettenmasse verarbeitet werden.

Mittel nach Anspruch tf und^8T, enthaltend als östrogen 17a-Ä-thinyl-ö s tr adi öl.

Mittel nach Anspruch Jf und X, enthaltend als Gestagen D-Ncrgr-strel.

Mittel nach Anspruch.^ und Jg, enthaltend als Gestagen Cyproteronacetat oder 17a-lthinyl-19-jaor~testosteronacetat.

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