DE3229612A1 - Pharmazeutische packung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

dr. V. SCHMIED-KOWARZIK · dr. P. WEINHOLD · dr. P. BARZ · monchen DIPL.-INC. G. DANNENBERG · dr. D. GUDEL- dipl.-ing. S. SCHUBERT · Frankfurt

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Syntex (U.S.A.) Inc.
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Pharmazeutische Packung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verfahren und Gegenstände in Form von Packungen, die Präparate enthalten, welche für eine Kontrazeption bei der Frau geeignet sind. Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere darauf, eine Kontrazeption durch eine Sequenzdosierung von Östrogen und Progestogen zu bewirken, die eine Spitzendosis Progestogen etwa in der Mitte des Menstruationszyklus einschließt.

Es sind zahlreiche Verfahren zur Verhütung von Ovulation und Konzeption durch Verabreichung von Hormonen bekannt und im Handel erhältlich. Einige derselben beruhen auf einer ständigen Dosierung während der gesamten VerabisLchungsperiode entweder von Östrogen und/oder Progestogen. Andere richten sich auf eine Zweiphasenbehandlung, wodurch die Mengen eines oder beider Hormone an irgendeinem Punkt während des Zyklus erhöht oder verringert werden. Der vorliegenden Erfindung am nächsten kommen solche Verabreichungsprogramme, die sowohl Progestogen als auch Östrogen verwenden und die Mengen eines oder beider Hormone in solcher Weise variieren, daß ein Drei-Phasen-Programm aufrechterhalten wird. Kontrazeptionsverfahren, die dieser Beschreibung entsprechen, finden sich z.B. in der US PS 3 795 734, 4 066 757, 3 957 982 und in der DE-PS 2 431 704. Die der vorliegenden Erfindung am nächsten liegende US PS 3 957 982 beschreibt eine Spitzendosis Östrogen in der Mitte des VerabreichungsIntervalls.

Die vorliegende Erfindung ist so angelegt, daß die Nebenwirkung der Durchbruchblutung auf einem Minimum gehalten wird, indem die in der Mitte des Zyklus verabreichte Progestogenmenge optimiert wird.

Gemäß der vorliegenden Erfindung gibt es auch eine "Ruheperiode", in welcher keine Hormone verabreicht werden. Indem weiterhin eine Spitzendosis Progestogen und nicht von Östrogen verwendet wird, wird die gesamte, zu verab-

reichende Östrogenmenge auf einem Minimum gehalten.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren ; zur Kontrazeption bei der Frau, das dadurch gekennzeichnet ist, daß einer Patientin, die diesen Effekt benötigt oder wünscht, über einen wiederholten Zyklus eine tägliche Sequenz von Dosiseinheiten verabreicht wird, wobei die Dosierungssequenz für einen Zyklus

(a) als Phase eins für eine Dauer von 5 bis 8 Tagen die Verabreichung täglicher Dosen aus einer Kombination aus einem östrogen und einem Progestogen, wobei die Mengen an Östrogen und Progestogen in der östrogenen Aktivität etwa 20 bis 40 jug Ethinylöstradiol und in der progestogenen Aktivität etwa 0,3 bis 0,8 mg Norethindrin entsprechen, dann

(b) als Phase zwei für eine Dauer von 7 bis 11 Tagen die Verabreichung einer Kombination aus einem Östrogen und einem Progestogen in täglichen Dosen, in der die tägliche Östrogendosis dieselbe ist, wie sie in Phase eins verabreicht wird, und die tägliche Progestogendosis das Zweifache derjenigen beträgt, die in Phase eins verabreicht wird, dann

(c) als Phase drei für eine Dauer von 3 bis 7 Tagen die

Verabreichung einer Kombination aus einem Östrogen und einem Progestogen in täglichen Dosen, wie sie in Phase eins verabreicht wurden, und dann

(d) als Phase 4 die Verabreichung keiner therapeutisch aktiven Dosis, d.h. entweder keine Behandlung oder

so ein Placebo pro Tag für 6 bis 8 Tage, einschließt, mit der Bedingung, daß die Gesamtzahl der Tage der Phasen eins bis drei 21 beträgt.

Weiterhin richtet sich die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Packung zur Durchführung des oben beschrie benen Verfahrens.

In der vorliegenden Anmeldung werden die folgenden Definitionen verwendet:

"Menstruationszyklus" oder "Zyklus" bezieht sich auf die bekannte und wiederholt auftretende Menstruationssequenz bei der Frau vor der Menopause von üblicherweise 28 Tagen Dauer.

"Tag eins" dieses Zyklus wird als der erste Tag der Menstruation definiert, und danach werden die Tage weitergezählt, bis die Menstruation erneut eintritt; die Zähl der Tage beträgt normalerweise 28, kann in menchen Fällen jedoch etwas niedriger oder höher sein.

"Östrogen" gemäß vorliegender Definition kann irgendein Material sein, das üblicherweise als östrogenes Mittel bekannt und beschrieben ist und das während des Menstruations· zyklus der Frau vor der Menopause gebildet wird oder bei Tieren oder Pflanzen vorkommt, wobei auch synthetisch hergestellte Verbindungen mit ähnlicher Wirkung eingeschlossen sind. Typische, erfindungsgemäß verwendbare Östrogene sind z.B. Ethinylöstradiol, Mestranol, konjugierte Östrogene, Stilbesterol und verschiedene synthetische Östrogene

"Progestogen" bezieht sich auf jede Verbindung, die eine dem Progesteron analoge progestatische Wirkung zeigt. Typische Progestogene, die erfindungsgemäß wirksam sind, sind z.B. Norethynodrel, Norgestrol, Norethindronacetat oder Ethynodioldiacetat.

"Etwa gleich" bedeutet, daß der prozentuale Unterschied zwischen zwei Mengen 10 % oder weniger beträgt; das "Zweifache" umfaßt dieselbe prozentuale Diskrepanz.

Die Verabreichung der östrogene und Progestogene gemäß der vorliegenden Erfindung wird auf einem Wert gehalten,der bei der Patientin eine Kontrazeption bewirkt. Derzeit ist der genaue Wirkungsmechanismus jedes dieser beiden hör-

monellen Mittel nicht ganz klar, es ist jedoch bekannt, daß ihre Wirkungen in gewissen Sinn einander entgegengesetzt sind. Weiter ist bekannt, daß die Menge künstlich verabreichter Hormone dieser oder irgendeiner anderen Art zweckmäßig auf einem Minimum gehalten wird. Daher sind die Dosierungen so ausgerichtet, daß ein wirksamer Wert zum Zweck einer Kontrazeption bei einem Minimum irgendwelcher anderer Wirkungen aufrechterhalten wird.

Da der normale Zyklus 28 Tage beträgt, sollte eine bevorzugte Zeitabstimmung der Sequenz sich bemühen, einen Zyklus dieser Länge zu wiederholen. Dies ist bei einem Verfahren zur Kontrazeption besonders wichtig, da der Eintrit" der Menstruation der Frau anzeigt, daß das Ziel der Verabreichung erreicht wurde. Bei einem bevorzugten Verfahrensplan beginnt daher die Phase eins zwischen Tag 4 und Tag des Menstruationszyklus und dauert 5 bis 8 Tage, vorzugsweise 7 Tage; Phase zwei dauert 7 bis 11 Tage, vorzugsweise 7 bis 9 Tage; Phase drei dauert 3 bis 7 Tage, vorzugsweise 5 bis 7 Tage, und Phase vier dauert 6 bis 8 Tage, vorzugsweise 7 Tage. Das Ende von Phase drei würde in jedei Fall etwa 3 Tage vor Beginn der Menstruation aufhören. So umfaßt in jeder besonderen Ausführungsform die Summe der Verabreichungstage therapeutisch wirksamer Arzneimittel insgesamt 21 Tage mit einem 7-tägigen Intervall, während dessen Placebos oder kein Arzneimittel verabreicht wird.

Selbstverständlich bewirkt die Verabreichung von östrogen und Progestogen in den Komponenten der hier beschriebenen Sequenz bei den meisten Frauen die Synchronisation ihres Zyklus auf den 28-tägigen Plan. Somit kann das erfindungsgemäße Verfahren generell auf die weibliche Bevölkerung angewendet werden, ungeachtet dessen, ob deren Menstruationszyklus vor Durchführung des Verfahren regelmäßig oder unregelmäßig war.

Das erfindungsgemäße Verfahren erfolgt gewöhnlich durch orale Verabreichung der Komponenten des Drei-Phasen-Plans in geeigneter Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Träger. So können die Komponenten entsprechend in jede pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Form gemischt und in jedem für die richtige Einnahme geeigneten System verpackt werden. Zur oralen Verabreichung wird ein pharmazeutisch annehmbares, nichttoxisches Präparat geformt, indem man übliche Streckmittel, wie z.B. pharmazeutische Formen von Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Saccharose, Magnesiumcarbonat usw., einverleibt. Diese Präparate nehmen die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln oder Pulvern an. Die Präparate können zwischen etwa 0,1 bis 95 % aktiven Bestandteil, vorzugsweise 1 bis 70 % aktiven Bestandteil, enthalten (vgl. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15·Aufl., 1975» insbesondere Kapitel 87). Erfindungsgemäß geeignet sind solche Abgabesysteme, die üblichen Abpackformen angepaßt sind, wie z.B. durchsichtige Streifenpackungen mit nebeneinander angeordneten täglichen Dosen oder andere bekannte, übliche Mittel.

Ein bevorzugtes Östrogen ist Ethinylöstradiol, und ein bevorzugtes Progestogen ist Norethindron.

Die bevorzugten Dosierungen für die jeweiligen Verabreichungsphasen sind wie folgt: für Phase eins, 5 bis 8 Tage, etwa 35 /Ug Ethinylöstradiol (oder eines anderen Östrogens in ausreichender Menge, um eine äquivalente Wirkung zu erzielen) pro Tag und 0,50 mg Norethindron (oder eines anderen Progestogens in ausreichender Menge, um eine äquivalente Wirkung zu erzielen) pro Tag; für die 7 bis 11 Tage umfassende Phase zwei dieselbe Östrogenmenge pro Tag wie in Phase eins und etwa die zweifache Progestogenmenge pro Tag wie in Phase eins; in der 3 bis 7 Tage

umfassenden Phase drei dieselbe östrogenmenge pro Tag wie in den beiden vorherigen Phasen und dieselbe Progestogenmenge, wie sie in Phase eins verabreicht wurde; in Phase vier wird ein Placebo oder kein therapeutisch wirksames Arzneimittel verabreicht.

Bezüglich der Tage in den jeweiligen Phasen gibt es die beiden folgenden, besonders bevorzugten, besonderen Pläne: Phase eins umfaßt 7 Tage oder 7 Dosiseinheiten (Tag 5 bis einschließlich Tag 11)

Phase zwei umfaßt 7 Tage oder 7 Dosiseinheiten (Tag 12 bis einschließlich Tag 18);

Phase drei umfaßt 7 Tage oder 7 Dosiseinheiten (Tag 19 bis einschließlich Tag 25);

Phase vier umfaßt 7 Tage oder 7 Dosiseinheiten (Tag 26 des einen Zyklus bis Tag 4 des nächsten Zyklus).

Der zweite, besonders bevorzugte Plase ist ähnlich wie der oben beschriebene, wobei jedoch die Phasen eins bis vier jeweils 7, 9, 5 bzw. 7 Tage oder Dosiseinheiten umfassen.

Auch die zweite Ausführungsform beginnt am Tag 5 und wird entsprechend fortgesetzt.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.

Beispiel 1

Zusaimensetzung_der_Dosiseinh^

Im folgenden wird der Inhalt an Tabletten dargestellt, die in einer Einzelpackung zur Verabreichung während eines 28-Tage-Zyklus enthalten sind.

Tag

Nr.

5 bis 11; Phase eins - 7 Tabletten

*

mg

schnittliche Teilchengröße von 3 /U

sschnittliche Teilchengröße von 3 /u

9 Norethindron

£

mg

ächnittliche Teilchengröße von 3 /u

eine durch-

Lactose

Zuckermi-

35 /Ug Ethinylöstradiol, ultrazerkleinert auf

mg

Norethindron

mg

Lactose

mg

Norethindron

Maisstärke

mg

Lactose

mg

Maisstärke

mg

Lactose

Polyvinylpyrrolidon

5

0,5

mg

Maisstärke

mg

Polyvinylpyrrolidon

mg

Maisstärke

Talkum

33,5

mg

Polyvinylpyrrolidon

mg

Talkum

Polyvinylpyrrolidon

Gesamtgewicht, das mit einer üblichen

17,2

mg

Talkum

Gesamtgewicht, das mit einer üblichen

mg

Talkum

schung auf etwa 90 mg ergänzt ist.

2,1

Gesamtgewicht, das mit einer üblichen

mg

schung auf etwa 90 mg ergänzt wird

Gesamtgewicht, das mit einer üblichen

1.7

Nr.

schung auf etwa 90 mg ergänzt wird

19 bis 25; Phase drei - 7 Tabletten

Nr.

schung auf etwa 90 mg ergänzt ist

Zuckermi-

10

55.0

12 bis 18; Phase zwei - 7 Tabletten

Nr.

35 /Ug Ethinylöstradiol, ultrazerkleinert auf *

35 /Ug Ethinylöstradiol, ultrazerkleinert auf

Tag

0,5

eine durch-

1,0

33,5

33,0

17,2

15

17,2

2,1

2,1

1,7

1.7

55,0

55,0

Ta-^

Zuckermi-

20

Tag

lusj

34,0

17,2

eine durch-

2,1

1.7

25

55,0

Zuckermi-

30

26 bis 28 und Tag 1 bis 4 des anschließenden Zvk-

Phase vier - 7 Tabletten

mg

mg

35

mg

mg

Beispiel

Probe2ack^g_und_Waschzettel_fur_den_Verabreichungs2lan

INNEN AUSSEN

(über diese Tabletten)

(Faltung)

(wie man diese Packung verwendet)

(Faltung) (MUSTER)
(Faltung)

(Leerfläche)
(Faltung)

(etwa 8 mm Löcher, die die Folienrückseite sichtbar werden lassen)

(gedruckte Tablettenreihenfolge)

(etwa 8 mm Löcher, die gefärbte Tabletten durch die Wölbung der klaren Folie sichtbar werden lassen)

.in θτττλ 82 IZ_9Z. SZ

L 9 S fr ε Z I

fr<L £2_2I IZ_03_ 6T_8i

^yig^ 8Z ZZ 93 SZ frZ CZ ZZ

it_9i £i_fri εχ_ζΐ it

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-MT-

ÜBER DIESE TABLETTEN
s ο (Der vorliegende Satz Tabletten) wird zur Verhütung

einer Konzeption und Schwangerschaft verwendet, ο Zu Beginn der Behandlung können ein Ziehen der Brüste, leichte Übelkeit oder gelegentliche Scheidenblutungen auftreten - all dies sollte jedoch nach kurzer Zeit abklingen.

ο Falls Sie irgendwelche ungewöhnlichen Symptome haben,

fragen Sie Ihren Arzt,
ο Nur unter ärztlicher Überwachung zu nehmen.

WIE MAN DIESE PACKUNG VERWENDET

ο Wenn Sie regelmäßig menstruieren, nehmen Sie Tablette Nr. am 5. Tag Ihrer Menstruationsblutung. WENN SIE UNREGEL-MÄSSIG ODER ÜBERHAUPT NICHT MENSTRUIEREN, nehmen Sie die erste Tablette an irgendeinem Tag Ihrer Wahl. ο Nehmen Sie täglich eine Tablette entsprechend der durch Zahlen angegebenen Reihenfolge. Machen Sie es sich zur Gewohnheit, Ihre Tablette immer zur selben Tageszeit zu nehmen (z.B. vor dem Schlafengehen), ο Bemühen Sie sich, keine Tablette zu vergessen. Wenn Sie jedoch Ihre Tabletten einen oder mehrere Tage vergessen haben, werfen Sie die weggelassenen Tabletten weg und nehmen Sie die Behandlung am entsprechenden Tag wieder auf.
ο Während der Einnahme (des vorliegenden Tablettensatzes) sollten sie eine reguläre Abbruchblutung am nächsten Tag nach Tablette Nr. 24 jedes Monats bekommen. Wenn jedoch keine Blutung auftritt, sollten Sie dennoch die Behandlung am Tag nach der Einnahme von Tablette Nr. 28 wieder aufnehmen.

Claims (6)

Patentansprüche

1.- Pharmazeutische Packung zur Bewirkung einer Kontrazeption bei der Frau, enthaltend:

(a) 5 bis 8 Tagesdosiseinheiten, die jeweils in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Streckmittel ein Östrogen, wobei die Östrogenmenge in ihrer östrogenen Aktivität etwa 20 bis 40 /Ug Ethinylöstradiol entspricht, und ein Progestogen, wobei die Progestogenmenge in ihrer progestogenen Aktivität etwa 0,3 bis 0,8 mg Norethindron entspricht, enthalten;

(b) 7 bis 11 Tagesdosiseinheiten, die jeweils in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Strickmittel dieselbe Östrogenmenge und die zweifache Progestogenmenge wie jede Dosiseinheit in (a) enthalten; und

(c) 3 bis 7 Tagesdosiseinheiten, die jeweils in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Streckmittel dieselbe Östrogenmenge und dieselbe Progestogenmenge wie jede Dosiseinheit in (a) enthalten; und wahlweise

(d) 6 bis 8 Einheiten, die kein östrogen oder Progestogen, sondern nur ein pharmazeutisch annehmbares Placebo enthalten;

mit der Bedingung, daß die Gesamtzahl der Dosiseinheiten in (a) bis (c) 21 beträgt;

und wobei die Packung außerdem Informationen bezüglich Reihenfolge und Menge enthält, wie die Dosiseinheiten von der Frau einzunehmen sind.

2,- Pharmazeutische Packung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die

in (a) angegebene Periode 7 Tage,

die in (b) angegebene Periode 7 Tage, die in (c) angegebene Periode 7 Tage und die in (d) angegebene Periode 7 Tage betragen (oder wobei laut Instruktionen in Periode (d) 7 Tage lang keine Einnahme erfolgt).

3.- Pharmazeutische Packung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
in (a) angegebene Periode 7 Tage, die in (b) angegebene Periode 9 Tage, die in (c) angegebene Periode 5 Tage und die in (d) angegebene Periode 7 Tage betragen (oder wobei laut Instruktionen in Periode (d) 7 Tage lang keine Einnahme erfolgt).

4.- Pharmazeutische Packung gemäß Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet,, daß der Östrogen- und Progestogengehalt in jeder Dosiseinheit in (a) in seiner östrogenen Aktivitat etwa 35 /ug Ethinylöstradiol und in seiner progestogenen Aktivität etwa 0,50 mg Norethindron entspricht.

5.- Pharmazeutische Packung gemäß Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß das Östrogen Ethinylöstradiol ist.

6.- Pharmazeutische Packung gemäß Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß das Progestogen Norethindron ist.