DE3213248A1

DE3213248A1 - Pharmazeutische packung zur behandlung von symptomen der menopause bei frauen

Info

Publication number: DE3213248A1
Application number: DE19823213248
Authority: DE
Inventors: Alan Gordon Windsor Berkshire Pitchford
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1981-04-09
Filing date: 1982-04-08
Publication date: 1982-11-04
Also published as: GB2096462B; NL8201512A; FR2503562A1; BE892801A; FR2503562B1; US4425339A; GB2096462A

Description

PATENTANWÄLTE

dr. V. SCHMIED-KOWARZIK · dr. P. WEINHOLD · dr. P. BARZ · München dipping. G. DANNENBERG · dr. D. GUDEL- dipl-ing. S. SCHUBERT · Frankfurt

ZUCELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT

SIECFRIEDSTRASSE βΟΟΟ MÜNCHEN

TELEFONS <O89) 335024 + 335025 TELEGRAMME: WIRPATENTE TELEX: 5215679

SK/SK

Case: 22 330

Syntex (U.S.A.) Inc.
Hillview Avenue
Palo Alto, Ca. 94304 / USA

Pharmazeutische Packung zur Behandlung von Symptomen der Menopause bei Frauen

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren und auf Gegenstände in Form von Packungen, die Präparate enthalten, die zur Behandlung von Symptomen in Verbindung mit der Menopause geeignet sind. Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf die Erleichterung oder Verhütung von Symptomen der Meno- oder Perimenopause bei Frauen durch eine stufenweise, abgestufte, aufeinanderfolgende natürliche Östrogen-Progestogenbehandlung.

Die Behandlung der Menopause war weitgehend auf die damit verbundenen, unangenehmen Symptome gerichtet, wie z.B. Hitzewellen, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Müdigkeit, Nervosität, Depressionen, Gliederschmerzen usw.

Ernstlichere Symptome sind eine sich wiederholende Cystourethritis, Dysparunie und Vaginalatrophie und Menorrhagie. Vermutlich die ernsthafteste, damit verbundene biologische Veränderung ist die Osteoporose, ein Prozess, der während der Menopause beginnt und sich in den post-menopausalen Jahren fortsetzt. Diese Knochendegeneration ist schleichend jedoch irreversibel; Hüftfrakturen, die mit einem erheblichen Mortalitätsrisiko verbunden sind, treten bei Frauen nach der Menopause häufig auf.

Die Verabreichung weiblicher Hormone ist vorgeschlagen worden, da die Menopause als Mangelzustand bezüglich der Bildung dieser Hormone angesehen werden kann. Es sind sowohl synthetische wie auch natürliche Östrogene verwendet worden. Einige Versuche, beide Arten der fehlenden Hormone zu ersetzen, nämlich Östrogen und Progestogen, haben auf die übliche orale Kontrazeptivbehandlung zurückgegriffen. Diese Behandlung berücksichtigt jedoch nicht die physiologischen Östrogen- und Progestogenspiegel des natürlichen Ovarialzyklus, da sie auf dessen Unterbrechung gerichtet sind, und sie können für gewisse Unverträglichkeiten bei der Behandlung verantwortlich sein, weil die Komponenten in relativem Überschuß anwesend sind.

Es gibt Versuche, die natürlichen Hormonspiegel des Zyklus durch Verabreichung von Östrogen und/oder Progestogen in Mengen nachzuahmen, die vermutlich notwendig sind, um die hormonalen Konzentrationen auf Werte vor der Menopause wiederherzustellen (vgl. die US PS 3 733 407). Verschiedene Präparate sind tatsächlich auf dem Markt, wie z.B. Cyclo-Progynova (Schering), Premarin (Ayerst) und Prempak (Ayerst).

Die vorliegende Erfindung liefert nun eine Ruhepause, in welcher keine Hormone verabreicht werden, sie erfordert die Verwendung von natürlichen anstelle von synthetischem Östrogen und umfaßt die Verwendung von styptischem is Progestogen, z.B. Norethisteron, und vermeidet so die Probleme, die mit einer konstanten Dosierung und synthetischen Materialien verbunden sind.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Behandlung von Symptomen der Menopause bei Frauen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man der Patientin, die einer solchen Behandlung bedarf, eine tägliche Folge von Dosen über einen wiederholten Zyklus verabreicht, wobei die Dosissequenz dadurch gekennzeichnet ist, daß man (a) als Phase eins etwa 0,2 bis 1,5 mg Östron (oder ein anderes natürliches Östrogen in ausreichender Menge, um in der Wirkung der gewählten Östronmenge innerhalb des oben angegebenen Bereiches äquivalent zu sein) für 4 bis 9 Tage verabreicht, worauf man

(b) als Phase zwei etwa 0,2 bis 1,5 mg Östron (oder ein anderes natürliches Östrogen in ausreichender Menge, um in der Wirkung der gewählten Östronmenge innerhalb des oben angegebenen Bereiches äquivalent zu sein) plus etwa 0,2 bis 1,5 mg Norethisteron (oder eines anderen styptischen Progestogens in einer ausreichenden Menge, um in der Wirkung der gewählten NorethJsteronmengeinnerhalb des oben angegebenen Bereiches

- Iß -

äquivalent zu sein) mit der Bedingung, daß die Dosismengen an Östrogen und Progestogen etwa gleich sind (wie oben für östron und Nor.ethisteron definiert) für 6 bis 11 Tage verabreicht, worauf man

(c) als Phase drei für 6 Tage oder eine nach Bedarf gewählte, größere Anzahl von Tagen, wie sie individuell bis zu einem Maximum von 90 Tagen gewünscht werden, das Zweifache der Östrogendosis und das Zweifache der Progestogendosis, die in Phase zwei verwendet wurden, verabreicht und anschließend

(d) als Phase vier für 6 bis 8 Tage keine therapeutisch aktive Dosis, d.h. entweder keine Behandlung oder ein Placebo, verabreicht.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung richtet sich auf pharmazeutische Packungen, die zur Durchführung des oben genannten Verfahrens geschaffen wurden.

Die hier verwendete Bezeichnung "Behandlung" bedeutet, daß man eine Einzelpatientin zwecks Erleichterung eines Symptoms oder zur Verhütung oder Linderung eines spezifischen Zustandes einer speziellen Behandlung unterwirft. Damit bedeutet "Behandlung von Symptomen der Menopause" sowohl die Erleichterung bereits bestehender Symptome als auch die Verhütung eines Auftretens der Symptome ebenso wie die Linderung eines Ansprechens der Patientin auf diese Symptome.

Die Bezeichung "Menopause" ist hier synonym mit Perimenopause und bezieht sich auf die Vorgänge die zu einem Aufhören der Menstruation bei der Frau auf natürliche oder künstliche Weise führen und damit verbunden sind, d.h. das Klimakterium. Dieser Zustand beginnt gewöhnlich im Alter zwischen 40 bis 50 Jahren bei der Frau und kann über Wochen und Monate sogar bis zu Jahren danach andauern.

Die "Symptome" der Menopause und Perimenopause sind z.B. Hitzewellen, Nervosität, Depressionen usw. und weitere, möglicherweise daraus resultierende Zustände, wie Athero-Sklerose und Osteoporose.

Die Bezeichnung "Menstruationszyklus¹¹ oder "Zyklus" bezieht sich auf die bekannte, sich wiederholende Menstruationsfolge von üblicherweise 28 Tagei bei der Frau vor der Menopause.

"Tag eins" dieses Zyklus ist definiert als erster Tag der Menstruation, worauf die Tage weitergezählt werden, bis die Menstruation erneut auftritt, was normalerweise in 28 iß Tagen, in manchen Fällen jedoch etwas früher oder später, erfolgt.

Das hier beschriebene "natürliche Östrogen" kann aus allen bekannten und als östrogene Mittel bezeichneten Materialie: ausgewählt werden, die während des Menstruationszyklus der Frau vor der Menopause gebildet werden oder in Tieren oder Pflanzen vorkommen. Natürliche Östrogene sind z.B. Östron, Östradiol und östriol.

"Styptische Progestogene" sind solche Progestogene, die zu einer Verminderung der Menge des Menstruationsflusses führen. Die erfindungsgemäß geeigneten Verbindungen sind z.B. Norethisteron, Lynestranol und Norethisteronacetat.

"Etwa gleich" bedeutet, daß der prozentuale Unterschied zwischen zwei Mengen 10 % oder weniger beträgt. Das "Zweifache" umfaßt denselben prozentualen Unterschied.

Fig. 1 und 2 zeigen den Verlaufsunterschied zwischen dem "natürlichen" Zyklus und der erfindungsgemäßen Behandlung. Fig. 1 zeigt die Plasmahormonspiegel von Östrogen und Progestogen der Frau vor der Menopause. Wie ersichtlich,

werden während des gesamten Zyklus östrogenspiegel von mindestens etwa 100 pg/ral Plasma aufrechterhalten, die sich etwa "bei Tag 21 auf ihrem Maximum befinden. Fig. zeigt ein hohes und niedriges Dosierungsmuster der vorliegenden Erfindung. In jedem Fall werden Östrogen und Progestogen stufenweise verabreicht, und Östrogen wird auf hohen Werten gehalten, während Progestogen erhöht wird.

Östrogen _pg/ml · im Plasma

400

200

30

20

10

Progestogen

ng/ml im Plasma

Fig. 1

Östrogen dosis-; mg

Progestogen do sie; mg

14
Fig. 2

21

28

Die zeitliche Berechnung für die Verabreichung von Phase eins bis Phase vier wird durch verschiedene Faktoren bestimmt, nämlich selbstverständlich durch den Menstruationszyklus selbst, der durch die Hormonspiegel geregelt wird, die sowohl der natürlichen Sekretion der Patientin als auch den verabreichten Dosen zuzuschreiben sind. Daher sollte versucht werden, die Verabreichungsfolge mit der Sekretionsfolge solcher Patientinnen zu synchronisieren, die mindestens noch eine gewisse Menstruation haben. Zu diesai Zweck beginnt Phase eins vorzugsweise am Tag 5 der Menstruation einer Patientin. Wenn die Patientin überhaupt nicht mehr mentruiert, kann Phase eins selbstverständlich zu jedem willkürlichen Zeitpunkt begonnen werden; wenn jedoch

-⁰T-

einmal ein dosis-induzierter Zyklus eingestellt ist, dann beginnt die Phase eins der nachfolgenden Behandlung Vorzug weise am Tag 5 des äußerlich verursachten Zyklus.

Da der normale Zyklus 28 Tage dauert, sollte sich die zeitliche Abstimmung der Folge darum bemühen, einen Zyklus dieser Länge zu wiederholen. Dazu beträgt die bevorzugte Dauer der Phase eins 5 Tage; der Phase zwei 7 Tage, der Phase drei 9 Tage, und der Phase vier 7 Tage. Dann beginnt die Menstruation zwischen dem zweiten und vierten Tag der Phase vier. Wie oben erwähnt, sind jedoch annehmbare Bereiche für Phase eins und zwei 4 bis 9 Tage bzw. 6 bis 11 Tage, wobei diese Begrenzungen notwendig sind, um die Wirksamkeit der Behandlung zu gewährleisten. Die Phase drei kann jedoch mehr oder weniger unendlich, d-h. bis zu etwa 3 Monaten - verlängert werden, weil die Menstruation nicht wieder auftritt, bis der Progestogenspiegel abnimmt. Etwa 3 bis 4 Tage nach Beendigung der Phase drei und Beginn von Phase vier tritt die Menstruation ein. Wenn die Patientin die Behandlung fortsetzen soll, wird Phase eins wiederum am Tag 5 des Zyklus aufgenommen (d.h. etwa 8 Tage nach Beginn der Phase vier). Wird die Behandlung abgesetzt und dann wieder aufgenommen, so gelten die obigen Überlegungen.

Es ist aus psychologischen und physiologischen Gründen zweckmäßig, die Phase drei nicht zu verlängern. Somit beträgt bei der erfinäungsgemäß am meisten bevorzugten Ausführungsform die Phase eine 5 Tage, die Phase zwei 7 Tage, die Phase drei 9 Tage und die Phase vier 7 Tage.

Das erfindungsgemäße Verfahren erfolgt gewöhnlich durch orale Verabreichung der abgestuften, aufeinanderfolgenden Komponenten in einer geeigneten Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Träger. Daher können die Komponenten in jede pharmazeutisch annehmbare

nicht-toxische Form gemischt und in jedem zur richtigen Verabreichung geeigneten System verpackt werden. Zur oraler Verabreichung wird ein pharmazeutisch annehmbares, nicht toxisches Präparat durch Einverleibung geeigneter, normalerweise verwendeter Streckmittel, wie z.B. pharmazeutische Arten von Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Sucrose, Magnesium-carbonat usw., gebildet. Diese Präparate können die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Depotformulierungen usw. annehmen. Diese Präparate können 0,1 bis 95 % aktiven Bestandteil, vorzugsweise 1,0 bis 70 % desselben, enthalten (vgl. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.,

is Easton, Pa. 15- Aufl. (1975), insbesondere Kapitel 87). Erfindungsgemäß geeignete Verabreichungssysteme sind z.B. solche einer üblichen Abpackung, z.B. Streifenpackungen aus durchsichtiger Folie mit benachbarter Anordnung der täglichen Dosen oder andere übliche, bekannte Mittel.

Ein bevorzugtes Östrogen ist östron und ein bevorzugtes Progestogen Norethisteron.

Patientinnen, die noch menstruieren und/oder noch selbst Hormone sekretieren benötigen geringere Dosen als Patientinnen, deren Hormonspiegel stark herabgesetzt sind. Es wird auch häufig festgestellt, daß nach einer anfänglichen Verabreichung geringere Dosen zur Aufrechterhaltung zufriedenstellender Ergebnisse notwendig sind, daher ist so eine verringerte "Erhaltungsdosis" indiziert.

Zur leichteren Formulierung und Rezeptierung werden daher die folgende Behandlung mit niedriger Dosis und mit hoher Dosis bevorzugt, die spezifische Mengen an Hormon enthalten:

Behandlung mit niedriger Dosis hoher Dosis

mg

_ Stufe 1; 4 bis 9 Tage 0,4-0,6 Östron 0,9-1,1 Östron Stufe 2; 6 bis 11 Tage 0,4-0,6 Östron 0,9-1,1 Östron

0,4-0,6 Nor- 0,9-1,1 Norethisteron ethisteron

Stufe 3; 6 bis 90 Tage 0,8-1,2 östron 1,8-2,2 Östron 0,8-1,2 Nor- 1,8-2,2 Norethisteron ethisteron Stufe 4; 6 bis 8 Tage keine Hormone keine Hormone

In der am meisten bevorzugten Ausführungsform umfaßt: Stufe eins 5 Tage (Tag 4 bis 8);
Stufe zwei 7 Tage (Tag 9 bis 15);
Stufe drei 9 Tage (Tag 16 bis 24);

Stufe vier 7 Tage (Tag 25 bis Tag 3 des nachfolgenden

Zyklus).

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.

Beispiel 1

Zusammensetzung einer Dosierungseinheit für einen 28-Tage-Zyklus:

Im Folgenden wird der Inhalt der Tabletten für eine Einzel packung zur Verabreichung während eines Zyklus von 28 Tagen angegeben:

Stufe eins; Tag 4 bis 8; 5 Tabletten 0,50 mg Östron; auf eine durchschnittliche Teilchengröße

von 3 /U feinstzerkleinert 33,50 mg Lactose
17,20 mg Maisstärke
2,10 mg Polyvinylpyrrolidon
1,70 mg Talkum

55,00 mg Gesamtgewicht, das mit einer üblichen Zuckermischung auf etwa 90 mg ergänzt wurde.

- κι -

Stxife zwei: Tag 9 bis 15; 7 Tabletten 0,50 mg Östron, auf eine durchschnittlichen Teilchengröße

von 3 /U feinstzerkleinert 0,50 mg Norethisteron 33»00 mg Lactose 17,20 mg Maisstärke 2,10 mg Polyvinylpyrrolidon 1«70 mg Talkum 55,00 mg Gesamtgewicht, das mit einer üblichen Zuckermischung auf etwa 90 mg ergänzt wurde. Stufe drei; Tag 16 bis 24; 9 Tabletten 1,0 mg Östron, auf eine durchschnittliche Teilchengröße

von 3 /U feinstzerkleinert 1,0 mg Norethisteron 32,50 mg Lactose 17,20 mg Maisstärke 2,10 mg Polyvinylpyrrolidon 1,70 mg Talkum 55,00 mg Gesamtgewicht, das mit einer üblichen Zuckermischung auf etwa 90 mg ergänzt wurde.

Stufe vier; Tag 25 bis 28 (Tag 1 bis 3 des nachfolgenden Zyklus); 7 Tabletten 34,0 mg Lactose 17,20 mg Kaisstärke 2,10 mg Polyvinylpyrrolidon 1,70 mg Talkum ·;

so Beispiel Probepackung und Waschzettel für die Verabreichung des Arzneimittels von Beispiel 1 Das folgende Muster für die Verpackung und die angegebenen Anweisungen sind für die Präparatkombination gemäß Beispiel 1 geeignet:

	30	INNEN	+	(ψ :--· "./-..-I. 3213248
		(über diese Tabletten)	+ ψ ^. .j. + .f.	AUSSEN
5	35	(Faltung)		(MUSTER)
		(wie .man diese Packung	+ + + + + +	(Faltung)
10	verwendet)	+ + + + +
	(Faltung)		(Leerfläche)
			(Faltung)
15	(etwa 8 mm Löcher, die
	die Folienrückseite		(gedruckte Tabletten
	sichtbar werden lassen)		reihenfolge)
20		(etwa 8 mm Löcher, die
		gefärbte Tabletten durch
		die Wölbung der klaren
		Folie sichtbar werden
		lassen)
25 ·	_ · aM_ 9TITd 8Z LZ 92_ S2
	snxJtAz'P ^§i / Q ς fc ρ 7 τ
4	__·αΜ aiTTcJ fr2 ε2 22 T2 02 6T 8T
	«ηζ^ΙΖ'-ψ $Z* 82 Z2 92 S2 fr2 ε2 22
4	!•sw ·τττ4. ΐτ_9ΐ £T_fri ετ ζι χτ
	snpiXz'P 3%i T2 02 6T 81 ZT 9T ST
	• αΜ 9TTTd OT 6 8 Z 9 S fr
	sniüiCz.'P ^Bi fri ει 2Τ TT OT 6 8
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sni>iÄZ'P Sb₁I Z 9 S fr ε 2 T

ÜBER DIESE TABLETTEN ο Der vorliegende Tablettensatz wird zur Behandlung von Symptomen der Menopause verwendet. Es handelt sich dabei nicht um die Anti-Baby-Pille, und eine Schwangerschaft wird nicht verhütet.

ο Orale Kontrazeptive sollten nicht gleichzeitig mit den vorliegenden Tabletten genommen werden, und falls notwendig wenden Sie sich an Ihren Arzt wegen anderer Mittel eines mechanischen Schutzes.

ο Bei Behandlungsbeginn können ein Ziehen der Brüste, leichte Übelkeit oder gelegentliche Vaginalblutungen auftreten; all dies sollte jedoch nach kurzer Zeit abklingen.
ο Falls Sie irgendwelche ungewöhnlichen Symptome haben,

fragen Sie Ihren Arzt,
ο Nur unter ärztlicher Überwachung zu nehmen.

WIE MAN DIESE PACKUNG VERWENDET

ο Wenn Sie regelmäßig menstruieren, nehmen Sie Tablette Nr. am 5. Tag Ihrer Menstruationsblutung. WENN SIE UNREGEL-MÄSSIG ODER ÜBERHAUPT NICHT MENSTRUIEREN, nehmen Sie die erste Tablette an irgendeinem Tag Ihrer Wahl, ο Nehmen Sie täglich eine Tablette entsprechend der durch Zahlen angegebenen Reihenfolge. Machen Sie es sich zur Gewohnheit, Ihre Tablette immer zur selben Tageszeit zu nehmen (z.B. vor dem Schlafengehen).

ο Bemühen Sie sich, keine Tablette zu vergessen. Wenn Sie jedoch Ihre Tabletten einen oder mehrere Tage vergessen haben, werfen Sie die weggelassenen Tabletten weg und nehmen Sie die Behandlung am entsprechenden Tag wieder auf.

ο Während der Einnahme (des vorliegenden Tablettensatzes) sollten sie eine reguläre Abbruchblutung am nächsten Tag nach Tablette Nr. 24 jedes Monats bekommen. Wenn jedoch keine Blutung auftritt, sollten Sie dennoch die Behandlung am Tag nach der Einnahme von Tablette Nr. wieder aufnehmen.

Claims

Patentansprüche

1.- Pharmazeutische Packung zur Behandlung von Symptomen der Menopause bei Frauen, dadurch gekennzeichnet, daß sie

(a) 4 bis 6 Dosiseinheiten, die jeweils etwa 0,2 bis 1,5 mg Östron (oder eines anderen natürlichen Östrogene in aus reichender Menge zur Erzielung eines äquivalenten Effektes) in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Streckmittel enthalten, und

(b) 6 bis 11 Dosiseinheiten, die jeweils etwa 0,2 mg bis

1,5 mg Östron (oder eines anderen natürlichen Östrogens in ausreichender Menge zur Erzielung eines äquivalenten Effektes) plus etwa 0,2 bis 1,5 mg Norethisteron (oder eines anderen styptischen Progestogens in ausreichender Menge zur Erzielung eines äquivalenten Effektes) in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Streckmittel enthalten, mit der Bedingung, daß die Dosismengen an natürlichem Östrogen und Progestogen etwa gleich den oben definierten Angaben für Östron und Norethisteron sind, und

so (c) 6 bis 90 Dosiseinheiten, die jeweils in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Streckmittel die zweifache Menge an Östron und die zweifache Menge an Progestogen wie in (b) enthalten, und wahlweise (d) 6 bis 8 Dosiseinheiten, die kein Östrogen oder Progestogen, sondern nur ein pharmazeutisch annehmbares Placebo

enthalten,
enthält,.

2.- Pharmazeutische Packung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die

Anzahl der Dosiseinheiten in (a) 5 beträgt, die Anzahl der Dosiseinheiten in (b) 7 beträgt, die Anzahl der Dosiseinheiten in (c) 9 beträgt, die Anzahl der Dosiseinheiten in (d) 7 beträgt, oder daß die Anweisungen besagen, daß in (d) 7 Tage lang keine Einnahme erfolgen soll.

3.- Pharmazeutische Packung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß

die Dosis in (a) etwa 0,4 bis 0,6 mg Östron (oder eines anderen natürlichen Östrogene in ausreichender Menge zur Erzielung eines äquivalenten Effektes), die Dosis in (b) etwa 0,4 bis 0,6 mg Östron (oder eines anderen natürlichen Östrogene in ausreichender Menge zur Erzielung eines äquivalenten Effektes) plus etwa 0,4 bis 0,6 mg Norethisteron (oder eines anderen styptischen Progestogens in ausreichender Menge zur Erzielung eines äquivalenten Effektes),

die Dosis in (c) etwa 0,8 bis 1,2 mg Östron (oder eines anderen natürlichen Östrogens in ausreichender Menge zur Erzielung eines äquivalenten Effektes) plus etwa 0,8 bis 1,2 mg Norethisteron (oder eines anderen styptischen Progestogens in ausreichender Menge zur Erzielung eines äquivalenten Effektes
beträgt mit der Bedingung, daß die Mengen in (c) jeweils das Zweifache der Menge des entsprechenden Hormons in (b) betragen.

4.- Pharmazeutische Packung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die

Dosis in (a) etwa 0,9 bis 1,1 mg Östron (oder eines anderen natürlichen Östrogens in ausreichender Menge zur Erzielung eines äquivalenten Effektes), die Dosis in (b) etwa 0,9 bis 1,1 mg Östron (oder eines anderen natürlichen Östrogens in ausreichender Menge zur Erzielung eines äquivalenten Effektes) plus etwa 0,9 bis 1,1 mg Norethisteron (oder eines anderen styptischen Progestogens in ausreichender Menge zur Erzielung eines äquivalenten Effektes,
die Dosis in (c) etwa 1,8 bis 2,2 mg Östron (oder eines anderen natürlichen Östrogens in ausreichender Menge zur Erzielung eines äquivalenten Effektes) plus 1,8 bis 2,2 mg Norethisteron (oder eines anderen styptischen Progestogens

in ausreichender Menge zur Erzielung eines äquivalenten Effektes)

beträgt mit der Bedingung, daß die Mengen in (c) jeweils das Zweifache der Menge des entsprechenden Hormons in (b) betragen.

5·- Pharmazeutische Packung nach einem der Ansprüche 1 bis

4, dadurch gekennzeichnet, daß das natürliche östrogen Östron ist.

6.- Pharmazeutische Packung nach einen der Ansprüche 1 bis

5, dadurch gekennzeichnet, daß das styptische Progestogen Norethisteron ist.