DE4406915A1

DE4406915A1 - Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption

Info

Publication number: DE4406915A1
Application number: DE19944406915
Authority: DE
Inventors: Wilhelm Dr Kuhnz; Michael Prof Dr Huempel; Lothar Prof Dr Lange; Henry Dr Laurent; Marianne Mahler; Barbara Schuett
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1994-02-28
Filing date: 1994-02-28
Publication date: 1995-08-31

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption, welches als gestagene Komponente Levonorgestrel enthält.

Kombinationspräparate zur oralen Kontrazeption, die als ovulationshemmenden Wirkstoff ein Gestagen und als weitere aktive Komponente, die der Zykluskontrolle dient, ein Estrogen - im allgemeinen das synthetische Estrogen Ethinylestradiol - enthalten, sind bereits seit den frühen 60er Jahren bekannt. Eines der ersten oralen Kontrazeptiva war Anovlar®. Die meisten bekannten oralen Kontrazeptiva bestehen aus 21 wirkstoffhaltigen (Estrogen/Gestagen) Dosierungseinheiten und 7 wirkstofffreien Dragees (Blindpillen; Placebos) oder es sind auf der die wirkstoffhaltigen Dosierungseinheiten enthaltenden Packung (hierbei handelt es sich im allgemeinen um eine Blisterpackung) Angaben vorgesehen, um anzuzeigen, daß die tägliche Verabreichung der 21 wirkstoffhaltigen Dosierungseinheiten von 7 pillenfreien Tagen gefolgt sein sollen. Die täglich zu verabreichende Dosis je Dosierungseinheit ist entweder jeweils gleich hoch (sogenannte Einstufenpräparate) oder die täglich zu verabreichende Dosis der aktiven Bestandteile in den einzelnen Dosierungseinheiten ist in einzelnen Abschnitten über den Verabreichungszyklus unterschiedlich (Mehrstufenpräparate). Dadurch soll eine bessere Anpassung an die während eines Normalzyklus ebenfalls variierenden endogenen Hormonspiegel erreicht werden.

Als Vertreter eines Levonorgestrel-haltigen Einstufenpräparates sei beispielsweise "Microgynon" genannt, dessen Zykluspackung aus 21 wirkstoffhaltigen Tabletten, je enthaltend 150 µg Levonorgestrel und 30 µg Ethinylestradiol sowie 7 wirkstofffreien Tabletten aufgebaut ist.

Andere Präparate, die mehr als 21, einen estrogenen und gestagenen Wirkstoff enthaltende Dosierungseinheiten aufweisen und in denen die Einnahmepause teilweise (Ijzerman, US-A 3,502,772; Pasquale, US-A 4,921,843) oder ganz (Kuh et al., EP-A 0 499 348) durch ausschließlich estrogenhaltige Dosierungseinheiten überbrückt wird, sind neuerdings vorgeschlagen worden.

Ein Kombinationspräparat zur Substitutionstherapie und Kontrazeption für Frauen vor der Menopause (ab etwa dem 40. Lebensjahr) geht aus der EP-A-0 253 607 hervor, dessen tägliche Dosierungsformen als Estrogen beispielsweise Ethinylestradiol in einer Menge von 8 bis 30 µg und als Gestagen Levonorgestrel in einer Menge von 25 bis 100 µg enthalten können. Die Verabreichung wirkstoffhaltiger Dosierungsformen erfolgt über 23 bis 26 Tage des 28tägigen Zyklus.

Eine so gewählte Zusammensetzung soll hormonelle Unregelmäßigkeiten in der Übergangsphase der Praemenopause ausgleichen und die durch die hormonelle Umstellung des weiblichen Organismus in dieser Phase bedingten Beschwerden lindern helfen. Gleichzeitig gewährleistet eine derartige Zusammensetzung den Frauen den in diesem Lebensalter noch nötigen kontrazeptiven Schutz.

Die Entwicklung neuer oraler Kontrazeptiva für Frauen im fertilen Alter vor der Praemenopause war während der letzten 20 Jahre vor allem durch Bemühungen zur Reduktion der Gestagen- und insbesondere der Estrogendosierungen gekennzeichnet.

Dieses sei am Beispiel der Kombination von Levonorgestrel (LN) und Ethinylestradiol (EE₂) verdeutlicht. Das erste Präparat, Neogynon®, enthält 250 µg Levonorgestrel und 50 µg Ethinylestradiol. Das nächste Einstufenpräparat, Microgynon®, enthält 150 µg Levonorgestrel und 30 µg Ethinylestradiol. Auf dem Markt in Deutschland befindet sich ein noch geringer dosiertes Präparat mit 125 µg Levonorgestrel und 30 µg Ethinylestradiol (Minisiston®). Präparate mit 100 µg Levonorgestrel oder noch geringeren Levonorgestrel-Dosen in Kombination mit Ethinylestradiol sind nicht bekannt.

Die Verringerung der täglichen Hormondosis wurde mit der Erwartung verbunden, die Häufigkeit von unerwünschten Nebenwirkungen zu minimieren. Inzwischen erhobene epidemiologische Daten bestätigen den Trend zur besseren Verträglichkeit niedriger dosierter Präparate bezogen auf kardiovaskuläre Komplikationen [Thorogood M, Oral Contraceptives and Cardiovascular Disease: An Epidemiologic Overview; Pharmacoepidemiology and Drug Safety, Vol. 2 : 3-16 (1993); Gerstman B B, Piper J M, Tomita D K, Ferguson W J, Stadel B V, Lundin F E; Oral Contraceptive Estrogen Dose and the Risk of Deep Venous Thromboembolic Disease, Am J E, Vol. 133, No 1, 32-36 (1991); Lidegaard O, Oral contraception and rist of a cerebral thromboembolic attack: results of a case-control study; BMJ Vol 306, 956-63 (1993); Vessey M, Mant D, Smith A, Yeates D., Oral contraceptives and venous thromboembolism: findings in a large prospective study; BMJ, Vol 292, (1986); Mishell D R, Oral Contraception: Past, Present, and Future Perspectives; Int J Fertil, 36 Suppl., 7-18 (1991)].

Die tägliche Estrogendosis darf einen gewissen Grenzdosisbereich nicht unterschreiten, damit eine zufriedenstellende Zykluskontrolle gewährleistet werden kann (Der Frauenarzt; 34, 7 : 793 (1993)). Außerdem gingen bei einer zu geringen täglichen Estrogendosierung weitere positive Estrogeneffekte wie beispielsweise die Osteoporoseprophylaxe und das ausgewogene Wechselspiel von Estrogen/Gestagen verloren.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht nunmehr darin, ein in seinen täglichen Dosierungseinheiten Estrogen und Gestagen enthaltendes ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption anzugeben, welches eine möglichst geringe tägliche Gestagendosierung bei verringerter täglicher Gesamthormonbelastung aufweist.

Diese Aufgabe wird durch die Bereitstellung des erfindungsgemäßen ovulationshemmenden Mittels zur hormonalen Kontrazeption konfektioniert in einer Verpackungseinheit, umfassend

a) 21 bis 23 tägliche Dosierungseinheiten zur zeitlich sequentiellen oralen Verabreichung enthaltend 50 bis 70 µg Levonorgestrel und 30 bis 40 µg Ethinylestradiol sowie,
b) 7 bis 5 Blindpillen oder andere Indikationen, um anzuzeigen, daß die tägliche Verabreichung der 21 bis 23 Dosierungseinheiten von 7 bis 5 Blindpillentagen oder pillenfreien Tagen gefolgt sein sollen, gelöst.

Die tägliche Gestagendosierung in dem erfindungsgemäßen Mittel ist mit einer Levonorgestrelmenge von 50 bis 70 µg außerordentlich niedrig. In derzeit handelsüblichen einstufigen, Levonorgestrel-haltigen Kombinationspräparaten ist mindestens eine tägliche Dosierungsmenge von 125 µg Levonorgestrel in Kombination mit 30 µg Ethinylestradiol enthalten.

Die in dem erfindungsgemäßen Mittel enthaltene tägliche Levonorgestreldosis reduziert die pro Zyklus verabreichte Gestagenmenge auf ca. 50% des bislang niedrigst dosierten Levonorgestrel-haltigen einstufigen Kombinationspräparates, was durch eine nur 10-20%ige Erhöhung der Ethinylestradioldosis erreicht wird.

Hierbei wird durch die Ethinylestradiol-Dosiserhöhung der Ethinylestradiol-Dosisbereich von sog. Mikropillen nicht überschritten.

Als Mikropille werden Kombinationspräparate mit einem Ethinylestradiolgehalt von weniger als 50 µg je täglicher Dosierungseinheit bezeichnet.

Die pro Zyklus insgesamt verabreichte Menge an Estrogen und am Gestagen ist mit dem erfindungsgemäßen Mittel niedriger als bei anderen monophasischen Kombinationspräparaten. Damit ergibt sich eine insgesamt deutlich reduzierte Hormonbelastung der Anwenderin.

Die drastische Reduktion der Gesamthormonmenge im ovulationshemmenden Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung im Vergleich zu anderen einstufigen Kombinationspräparaten wird durch das besondere Dosisverhältnis von Ethinylestradiol und Levonorgestrel erreicht. Dieses verursacht im Gegensatz zu anderen fixen Kombinationen von Ethinylestradiol und Levonorgestrel durch eine Stimulation der SHBG-Synthese (SHBG = Sexual Hormone Binding Globulin) eine Steigerung der SHBG-Serumspiegel um ca. 160%. Das SHBG stellt ein spezifisches Bindungsprotein für Levonorgestrel dar (Victor A., Weiner E., Johannson E.D.B.: Sex hormone binding globulin: The carrier protein for d-norgestrel. J Clin Endocrinol Metab 1976; 43 : 244- 247) und führt im Verlaufe des 1. Behandlungszyklus und aller weiteren Behandlungszyklen zu einer Umverteilung des Gestagens aus dem Gewebe ins Serum. Hierdurch werden in den Zielgeweben (Hypophyse, Hypothalamus, Ovar, Uterus) höhere und stabilere Wirkstoffkonzentrationen erreicht als ohne die Stimulation der SHBG-Synthese, da die Bindungskonstante des Levonorgestrels am Progesteronrezeptor um wenigstens eine Größenordnung höher liegt als für die Bindung an das SHBG. Durch Einhaltung eines eng begrenzten Estrogen/Gestagendosis-Verhältnisses und Auswahl des spezifischen Estrogens Ethinylestradiol und des spezifischen Gestagens Levonorgestrel läßt sich unter Ausnutzung physiologischer Mechanismen die Dosis des Gestagens pro Tag und Zyklus drastisch absenken, ohne die kontrazeptive Wirkung zu beeinträchtigen.

Die gegebene Levonorgestreldosis wird durch das erfindungsgemäße Mittel zielgerichteter und in höherem Ausmaß als bei anderen einstufigen Kombinationspräparaten mit Levonorgestrel und Ethinylestradiol für die pharmakologische Wirkung zur Verfügung gestellt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft diese ein ovulationshemmendes Mittel der angegebenen Art, umfassend

a) 21 tägliche Dosierungseinheiten sowie,
b) 7 Blindpillen oder andere Indikationen, um anzuzeigen, daß die tägliche Verabreichung der 21 Dosierungseinheiten von Blindpillentagen oder pillenfreien Tagen gefolgt sein sollen.

Vorzugsweise enthält das ovulationshemmende Mittel der vorliegenden Erfindung in jeder täglichen Dosierungseinheit 50 bis 60 µg Levonorgestrel und mehr als 30 bis 35 µg Ethinylestradiol.

Insbesondere sind in jeder täglichen Dosierungseinheit 55 µg Levonorgestrel und 35 µg Ethinylestradiol enthalten.

Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung die gemeinsame Verwendung von 50 bis 70 µg Levonorgestrel und 30 bis 40 µg Ethinylestradiol zur Herstellung von täglichen Dosierungseinheiten, die in einem ovulationshemmenden Mittel zur hormonalen Kontrazeption konfektioniert in einer Verpackungseinheit, umfassend

a) 21 bis 23 tägliche Dosierungseinheiten zur zeitlich sequentiellen oralen Verabreichung enthaltend 50 bis 70 µg Levonorgestrel und 30 bis 40 µg Ethinylestradiol sowie,
b) 7 bis 5 Blindpillen oder andere Indikation, um anzuzeigen, daß die tägliche Verabreichung der 21 bis 23 Dosierungseinheiten von 7 bis 5 Blindpillentagen oder pillenfreien Tagen gefolgt sein sollen, enthalten sind.

Bevorzugt ist die gemeinsame Verwendung von 55 µg Levonorgestrel und 35 µg Ethinylestradiol zur Herstellung der täglichen Dosierungseinheiten für das genannte ovulationshemmende Mittel.

Die gemeinsame Formulierung von Ethinylestradiol und Levonorgestrel für das erfindungsgemäße ovulationshemmende Mittel und für die gemeinsame Verwendung zur Herstellung täglicher Dosierungseinheiten für das ovulationshemmende Mittel erfolgt vollkommen analog wie es bereits für herkömmliche orale Kontrazeptiva auf Basis der Wirkstoffe Ethinylestradiol und Levonorgestrel bei 21tägiger Einnahmedauer wirkstoffhaltiger Dosierungseinheiten - wie beispielsweise Microgynon® - bekannt ist.

Eine das erfindungsgemäße ovulationshemmende Mittel enthaltende Packung ist ebenfalls analog wie Packungen für bereits bekannte, am Markt befindliche orale Kontrazeptiva aufgebaut, wobei anstelle der üblichen 21, die aktiven Bestandteile enthaltenden, Dosierungseinheiten, nunmehr auch 22 oder 23 derartige Dosierungseinheiten und 6 oder 5 Blindpillen vorhanden sein können oder aber andere geeignete Hinweise, daß 6 oder 5 Tage bis zur Fortsetzung der Einnahme wirkstoffhaltiger Dosierungseinheiten zu überbrücken sind.

Im Rahmen einer klinischen Studie zur Wirksamkeit wurde einem Kollektiv von ca. 20 gesunden jungen Frauen über einen Zeitraum von 3 Behandlungszyklen mit jeweils 21 Behandlungstagen, täglich ein Kombinationspräparat enthaltend 55 µg Levonorgestrel und 35 µg Ethinylestradiol verabreicht. Zwischen zwei Behandlungszyklen lag ein einnahmefreies Intervall von 7 Tagen. Während des Behandlungszeitraums wurden wiederholt zu festgelegten Zeitpunkten Blutproben abgenommen. In den daraus gewonnenen Serumproben wurden die Wirkstoffspiegel von Levonorgestrel und Ethinylestradiol sowie die endogenen Hormone Estradiol, Progesteron, LH, FSH, Proteine und Lipide (SHBG, CBG, LDL, HDL) gemessen. Außerdem wurde die Follikelreifung durch transvaginale Ultraschallmessungen verfolgt. Anhand der Beobachtung der Follikelaktivität (Hormone), Follikelgröße (Ultraschall) sowie der Registrierung von eventuell auftretenden Ovulationen, konnte die kontrazeptive Sicherheit des Präparates als vollständig beurteilt werden. Ausmaß und Häufigkeit der aufgetretenen Zwischenblutungen belegte die sehr gute Zykluskontrolle unter der Einnahme des Präparates.

Claims

1. Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption konfektioniert in einer Verpackungseinheit, umfassend

a) 21 bis 23 tägliche Dosierungseinheiten zur zeitlich sequentiellen oralen Verabreichung enthaltend 50 bis 70 µg Levonorgestrel und mehr als 30 bis 40 µg Ethinylestradiol sowie
b) 7 bis 5 Blindpillen oder andere Indikationen, um anzuzeigen, daß die tägliche Verabreichung der 21 bis 23 Dosierungseinheiten von 7 bis 5 Blindpillentagen oder pillenfreien Tagen gefolgt sein sollen.

2. Ovulationshemmendes Mittel nach Anspruch 1, umfassend

3. Ovulationshemmendes Mittel nach Anspruch 1, enthaltend in jeder täglichen Dosierungseinheit 50 bis 60 µg Levonorgestrel und mehr als 30 bis 35 µg Ethinylestradiol.

4. Ovulationshemmendes Mittel nach Anspruch 2, enthaltend in jeder täglichen Dosierungseinheit 50 bis 60 µg Levonorgestrel und mehr als 30 bis 35 µg Ethinylestradiol.

5. Ovulationshemmendes Mittel nach Anspruch 3, enthaltend in jeder täglichen Dosierungseinheit 55 µg Levonorgestrel und 35 µg Ethinylestradiol.

6. Ovulationshemmendes Mittel nach Anspruch 4, enthaltend in jeder täglichen Dosierungseinheit 55 µg Levonorgestrel und 35 µg Ethinylestradiol.

7. Gemeinsame Verwendung von 50 bis 70 µg Levonorgestrel und 30 bis 40 µg Ethinylestradiol zur Herstellung von täglichen Dosierungseinheiten, die in einem ovulationshemmenden Mittel zur hormonalen Kontrazeption konfektioniert in einer Verpackungseinheit, umfassend

a) 21 bis 23 tägliche Dosierungseinheiten zur zeitlich sequentiellen oralen Verabreichung enthaltend 50 bis 70 µg Levonorgestrel und 30 bis 40 µg Ethinylestradiol sowie,
b) 7 bis 5 Blindpillen oder andere Indikationen, um anzuzeigen, daß die tägliche Verabreichung der 21 bis 23 Dosierungseinheiten von 7 bis 5 Blindpillentagen oder pillenfreien Tagen gefolgt sein sollen, enthalten sind.

8. Gemeinsame Verwendung von 55 µg Levonorgestrel und 35 µg Ethinylestradiol nach Anspruch 7.