DE2319850A1 - Verfahren zur fruchtbarkeitskontrolle und abgabepackung zu seiner durchfuehrung - Google Patents

Description

Verfahren zur Fruchtbarkeitskontrolle und Abgabepackung

zu seiner Durchführung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Fruchtbarkeitskontrolle durch eine neue orale empfängnisverhütende Therapie. Diese umfaßt die Verabreichung einer Kombination aus einem Östrogen und einem Progestogen während bestimmter Tage des reproduktiven Zyklus und der Verabreichung nur des Progestogens an bestimmten anderen Tagen des Zyklus.

Forschung und Entwicklung auf dem Gebiet der menschlichen Empfängnisverhütung oder Fruchtbarkeitskontrolle haben sich bisher fast ausschließlich - ob in Form chemischer oder physikalischer Mittel oder als Barrieren gegen den Spermatransport, z.B. Vaginalcremes und -schäume, Kondome, Diaphragmen und intrauterine Vorrichtungen, oder in Form oraler empfängnisverhütender Mittel auf chemischer Basis - auf Präventiwerfahren konzentriert. Die früheren Verfahren sind weitgehend durch die Verwendung oraler empfängnisverhütender Mittel ersetzt worden, die sich bei der Verhütung einer Empfängnis als äußerst wirksam erwiesen haben. Diese Wirksamkeit erfordert jedoch notwendigerweise die Verabreichung der oralen empfängnisverhütenden Tabletten über etwa 21 Tage jedes

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monatlichen Zyklus. Während der restlichen 7 Tage des 28-tägigen Zyklus werden keine hormonhaltigen Tabletten verabreicht; und während dieser Zeit erfolgt die normale Menstruation, wenn der Reproduktionszyklus genau geregelt ist.

Die üblichste Form der oralen Empfängnisverhütung basiert auf der täglichen Verabreichung einer Kombination aus Östrogen- und Progestogensubstanzen für etwa 21 aufeinander folgende Tage, gewöhnlich beginnend am 5· Tag des Menstruationsuyklus. An die 21 Tage schließen sich die 7 Tage an, während denen weder Östrogen- noch Progestogensubstanzen eingenommen werden. Wenn der Reproduktionszyklus der Frau entsprechend geregelt ist, soll die normale und charakteristische Menstruationsblutung innerhalb dieser 7 Tage erfolgen, was auch gewöhnlich.

der Fall ist.

(" sequential system") Ein zweites entwickeltes Verfahren besteht im "Phasen- system"/, bei welchem vom 5· bis etwa zum 19· Tag des Zyklus nur ein Östrogen verabreicht wird.. Für die fünf Tage von 20. bis zum 24-, Tag des Zyklus wird eine unterschiedliche Tablette verabreicht, die sowohl Östrogen- als auch Progestogensubstanzen enthält. Dieses System kommt der zeitbezogenen Sekretion des weiblichen Körpers mit seinen eigenen, den Reproduktionszyklus regulierenden Hormonen näher. Wie bei der kombinierten Behandlung werden während der 7 Tage nach dem 2h, Tag keine hormoneilen Substanzen gegeben. Wenn der Reproduktionszyklus entsprechend geregelt ist j soll und wird die normale Menstruationsblutung gewöhnlich während dieser 7 Tage erfolgen. -

Obgleich sich orale empfängnisverhütende Mittel oder Kontrazeptive bei der Furchtbarkeitskontrolle als äußerst wirksam erwiesen haben, hat die Verabreichung der oralen kontrazeptiven Formulierungen, wie andere starke Drogen, einige Nebenwirkungen. Da die oralen Kontrazeptive den Zustand einer Pseudo-

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Schwangerschaft aufrechterhalten, ähneln die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen den üblichen Symptomen während einer Schwangerschaft. Diese Nebenwirkungen können u.U. den starken östrogenen und prog^stogenen Mitteln zuzuschreiben sein, die während der Einnahme verabreicht werden. Für den Fachmann ist es daher von ständigem Interesse, neue orale kontrazeptive Möglichkeiten zu erschließen, die die Fruchtbarkeit kontrollieren, dies jedoch mit niedrigeren Dosen der Östrogen- und/oder Progestogenmittel, mit geringeren Nebenwirkungen oder in einer verbesserten Weise tun.

So wird von Coutinho und deSouza in J.Reprod.Fert. 16, 137-139 (1968) die Verabreichung einer kombinierten, Östrogen- und Progestogen enthaltenden· Tablette ein über den anderen Tag, ausgehend vom 5· Tag des Menstruationszyklus und endend am 23. Tag des Zyklus vorgeschlagen. An den übrigen Tagen zwischen dem 5. und 23· Tag des Zyklus werden keine Tabletten oder Placebos verabreicht. Obgleich geschlossen wurde, daß die kontrazeptive Wirksamkeit einer solchen Einnahme durch Ausdehnung des Verabreichungsintervalles auf alternierende Tage (im Gegensatz zu einer Verabreichung an 21 aufeinanderfolgenden Tagen) unverändert ist, zeigen die angegebenen Daten, daß dies mit gewissen Opfern bezüglich der Zyklusregulierung und Dauer der Menstruationsblutung erreicht wurde. Insbesondere die Regulierung des Reproduktionszyklus, so daß sich die Menstruationsblutung nach Beendigung der Einnahme (d.h. die sog, "Abbruehblutung") einstellte, war nur in etwas mehr als 50 $ der berichteten Zyklen wirksam. Dieser Verlust der Zyklusregulierung kann wiederum die Patientin der Möglichkeit einer Empfängnis während einer "ungeschützten" Zeit (d.h., wenn kein aktives Medikament eingenommen wird), die mit .der tatsächlichen Menstruationsblutung nicht zusammenfällt, aussetzen. Weiterhin erhöhten sich das vollständige Fehlen einer Menstruationsblutung (Amenorrhoe) ebenso deutlich wie die Fälle, in welchen die Dauer den Menstruationsblutung unerwünscht lang war (d.h. mehr als 8 Tage).

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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Fruchtbarkeitskontrolle besteht in der Verabreichung einer Kombination aus Östrogen und Progestogen während bestimmter Tage des Reproduktionszyklus der Frau, während an bestimmten anderen Tagen des Zyklus nur ein Progestogen gegeben wird. Dies wird als "unterbrochene Behandlung" zum Unterschied von den "kombinierten" und "Phasen"—Behandlungen obiger Darstellung angesehen. Weiterhin bezieht sich die vorliegende Anmeldung auf eine Abgabepackung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Das neue Verfahren betrifft im weitesten · Sinn die Kontrolle der Furchtbarkeit bei Frauen, wobei der erste Tag der Menstruationsblutung vor der Einleitung der Verabreichung eines oralen Kontrazeptivums als Tag 1 des Verabreichung szyklus angesehen wird. Am 3·, 4., 5. oder 6.Tag und jeden zweiten oder dritten Tag danach bis zum einschließlich 23., 24., 25., 26., 2?. oder 28. Tag des Zyklus wird eine Kombinationsformulierung verabreicht, die sowohl Östrogenals auch Progestogensubstanzen enthält. Am 4., 5·» 6. oder"?. Tag des Zyklus und jeden Tag danach, an welchem keine Kombinationsformulierung verabreicht wird, bis zum einschließlieh 22., 23., 24., 25., 26., 27. oder 28 Tag des Zyklus · \ eine Formulierung verabreicht, die nur eine Progestogensubstanz als aktive Komponente hat. An den übrigen Tagen des Zyklus kann in alternierender oder gegebenenfalls unterbrochener Form eine aktive Substanz gegeben werden. Gewöhnlich sind jedoch die restlichen Tage dosisfrei, oder die Einnahme wird durch Verwendung von Placebos oder eines nicht-hormonellen Ersatzes beendet. Wenn der Reproduktion syklus der Frau durch eine solche Einnahme reguliert wurde, dann soll eine Menstruationsblutung (d.h. "Abbruchblutung") kurz nach Abbruch der Sinnahme der aktiven Medizin eintreten, und dies ist auch gewöhnlich der Fall.

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Bei einer besonderen Einnahmeform wird der erste Tage der Menstruationsblutung als erster Tag des anfänglichen Verabreichungszyklus angesehen. Am 5· Tag und von da an jeweils ein über den anderen Tag bis einschließlich zum 25. Tag des Zyklus wird eine kombinierte Formulierung mit Östrogen- und Progestogensubstanzen verabreicht. Am 6. Tag und dann jeweils ein über den anderen Tag bis zum einschließlich 24·. Tag des Zyklus wird eine Formulierung nur mit einem Progestogen als aktive Komponente verabreicht. An den restlichen 7 Tagen des 28-tägigen Zyklus (d.h. an den Tagen 26 bis 28 und 1 bis k) werden keine Östrogen- oder Progestogensubstanzen eingenommen. Wahlweise kränen während dieser 7-tägigen Zeit Placebos mit oder ohne nicht-hormonellen Ersatz verabreicht werden, um ein kontinuierliches Programm der oralen Verabreichung des empfängnisverhütenden Mittels über aufeinanderfolgende Zyklen zu ergeben. Ist der Reproduktionszyklus der Frau durch die oben beschriebene Einnahme reguliert worden, dann soll die Menstruationsblutung kurz nach dem 25. Tag (d.h. nach Abbruch der Verabreichung der Östrogen/Progestogen-Substanzen) erfolgen, was gewöhnlich auch der Fall ist.

Die Progestogenkomponente des oralen Kontrazeptivums wird gewöhnlich täglich in einer Menge von etwa 0,03-10,0 mg, insbesondere zwischen etwa 0,3-l|0 mg, während der Dauer der Therapie verabreicht. Die tätsächliche, in der täglichen Dosierungsforra verwendete Progestogenmenge hängt vom besonderen verwendeten Progestogen und seiner relativen Potenz oder Aktivität ab. So ist z.B. eine geringere Menge eines wirksameren Progestogens zur Erzielung derselben Ergebnisse erforderlich oder eine "größere Menge eines weniger wirksamen Progestogens. Das erfindungsgemäß bevorzugte Progestogen ist Noräthindron (d.h. 17^-Äthinyl-17ß-hydroxy-östr-*)--en-3-on)_f das in der US-Patentschrift 2 744· 122 beschrieben ist. Andere Progestogene umfassen

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: ■ ■·■ - 6 - .

^{v i-} Chlormadinon-acetat (6-Chlor-17-hydroxy-pregna-ⁱl',6-dien-3,20-dion-acetat)_t Noräthinodrel (l?u(-Äthinyl~17-iiydroxy-östr-5(10)-en-3-on), Norgestrel -(13ß-Äthyl-l 7oi-äthinyl-l 7ß-hydroxy-gon-^-en-3-on), M edroxy-progesteronaoetat (17^-Acetoxy-6£H''-methyl-pregn-^-en-3i20-dion), Megestrolacetat (17e(-Äceto2y-6-raethyl-pregna-ⁱl-_f6-dien-3,20-dion), Lynöstrenol (17<£-Äthinyl-17ß-hydroxy-b'str-*<-en), ^u.ingestron (3-Cyclopentyloxy-pregna-3_f5-dien-20- · on), Noräthindronacetat (17S-Acetoxy-17-Y-äthinyl-östr-A-en-3-on), Äthinodiolacetat (3ß,17ß-Diacetoxy-17c{'-äthinyl-östr--^.-en)_f Diraethisteron ' £ 17ß-Hydroxy-6i(-methyl-17-(l-propinyl)-androst-ⁱi'-en-3-on/» andere orale aktive Progestbgene usw, .

An den Tagen der Verabreichung der Östrogenkomponente während der oralen kontrazeptiver* Einnahme erfolgt die Verabreichung in einer Menge von etwa 0,01-2,0 mg, insbesondere zwischen etwa 0,03-0ti mg. Wie bei der Progestogensubstanz hängt die tatsächlich in der Dosierungsform verwendete Menge der Östrogensubstanz vom besonderen verwendeten Östrogen und seiner relativen Potenz oder Aktivität ab. Die Östrogenverabreichung erfolgt vorzugsweise in Form einer kombinierten Dosis.zusammen mit dem Progestogen; gegebenenfalls kann das Östrogen jedoch auch als getrennte Dosis verabreicht werden. Das erfindungsgemäß bevorzugte Östrogen ist Äthinylöstradiol (d,h. 17dirÄthinyl-3,17ß-dihydroxy-östra-l,3,5(10)-trien). Andere Östrogene umfassen Mestranol (i'?fc(-Äthinyl-17ß-hydroxy-3-inethoxy-östral,3,5(10)-trien), Östradiol (3,17ß-Dihydroxy-östra-l,3,5(10)-trien)_t Östriol (3,l6s<_t17ß-Trihydroxy-östra-l,3-5(10)-trien), Östron (3-Hydroxyöstra-l,3,5(10)-trien-17-on), Diäthylstilböstrol, «äuinestradiol (.3-Cyclopentyloxy-l6p(,17ß-dihydroxy-östra-l,3i5(lC)-trien) und andere orale aktive Östrogene usw.

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Jede bei der Einnahme verwendete Östrogen- und Progestogensubstanz übt die-

selbe Funktion oder Funktionen aus, die ihr z.B. gemäß der oben erwähnten "kombinierten" Behandlung zugesprochen wurden. Es wurde jedoch gefunden, daß die gemäß der in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Einnahme verabreichten oralen Kontrazeptive die Fruchtbarkeit kontrollieren, obgleich sie in wesentlich verringerten Dosen (im Vergleich z.B. mit den zur Zeit auf dem Markt erhältlichen Dosierungsformen oraler Kontrazeptive der Anmelderin)

.i verabreicht werden, wobei sie eine zufriedenstellende Kontrolle über die

Länge des Reproduktions2yklus und die Dauer der Menstruationsblutung ergeben.

Das erfindungsgemäße Verfahren erfolgt gewöhnlich durch Verabreichung der oralen kontrazeptiven Formulierungen während eines 28-tägigen Zyklus in oben beschriebener Weise. Die Formulierungen werden .aus. den Östrogen- und Progestogenmitteln zur Bildung der kombinierten Östrogen/Progestogen-Formulierung und der Progestogen-Einselformulierung in oben beschriebener Weise hergestellt. Die aktive(n)Komponente(n) ist (sind) in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Träger. Somit können die Formulierungen entsprechend in jeder pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Form gemischt und in jeder für die richtige Abgabe und Verwendung geeigneten Weise verpackt werden. Die FormuUerungen können -z.B. in Form von Tabletten, Kapseln und/oder Pillen vorliegende, die neben der oder den aktive(n) Komponente(n) eine Anzahl inerter Materialien einschließlich Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Schmiermitteln und/oder anderen Zusätzen für verbesserte physikalische Eigenschaften enthalten (vgl. Remingston's "Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easton, Penn., 14. Aufl, (19?0), insbesondere Kapitel 87). Die hier verwendete Bezeichnung "Dosierungsform¹¹

{Dosierungseinheit, Einzeldosis) bezieht sich auf jede geeignete Form, z.B. Tabletten, Kapseln, und:oder Pillen usw.,

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durch welche die erfindungsgemäßen Formulierungen, gegebenenfalls einschließlich von Placebos, für die Verbraucherin zur täglichen Einnahme gemäß den hier beschriebenen Vorschriften verfügbar gemacht wird.

Die Abgabepackungen der vorliegenden Erfindung, die erfindungsgemäß besonders zweckmäßig sind, umfassen diejenigen, die die notwendige, die tägliche Dosierung darstellende Formulierung in fortlaufender 'Reihenfolge unterbringen, so ! daß sie bei richtiger Verwendung gemäß den damit ebenfalls verpackten Vor- \ Schriften bzw. Anweisungen die Einnahme der richtigen Formulierung am entsprechenden Zeitpunkt während des Reproduktionszyklus bewirken« Eine solche Abgabepackung kann z.B. einzelne blasenförmige Taschen ("blister pods") zur Aufnahme jeweils einer Einzeldosis umfassen. Am richtigen Zeitpunkt während des Reproduktionszyklus wird die Einzeldosis manuell durch eine zerreißbare Deckfolie herausgedrückt» wobei der Inhalt der anderen Dosierungen dadurch nicht beeinträchtigt wird. Auf der Abgabepackung können gegebenenfalls entsprechende Notierungen angebracht sein, um die Verbraucherin in der richtigen Verwendung des erfindungsgemäßen oralen Kontrazeptivums zu unterweisen. So kann man z.B. gegebenenfalls den Wochentag, den Zyklustag, verschiedene Anweisungen asw. vorsehen.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

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Beispiel 1

Es wurden 5000 rosafarbene Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt: Noräthindron , 0,5 mg

Äthinylöstradiol 0,06 mg

Lactose (USP) 55,2 mg

Maisstärke 19,2 mg

Polyvinylpyrrolidon . ^,8 mg

Magnesiumstearat 0,2*1· mg

F D & C roter Farbstoff No. 2 0,007 mg

Im folgenden Verfahren wurden entsprechende Mengen jeder Komponente zur Herstellung der gewünschten Tablettenanzahl verwendet, wobei jede Tablette die oben genannte Zusammensetzung hatte. ■

Noräthindron und Äthinylöstradiol wurden in leicht erwärmtem Äthanol gelöst. Der Farbstoff wurde in Wasser gelöst, und beide Lösungen wurden gemischt. Lactose, Maisstärke und Polyvinylpyrrolidon wurden gemischt und durch ein No. ^K) mesh Sieb geführt. Die gemischte Lösung aus Noräthindron und Äthinylöstradiol wurden zur Pulvermischung aus Lactose, Maisstärke und PolyvinylpyrroMon zugegeben und durch ein No. 12 mesh Sieb granuliert. Diese Mischung wurde bei *fO-45°C. getrocknet und dann durch ein No. 20 mesh Sieb geführt. Das Magnesiumstearat wurde durch einNo. ·6θ mesh Sieb gegeben, zum granulierten Pulver zugegeben und 3 Minuten gemischt. Die Tabletten wurden aus diesem granulierten Pulver durch Komprimieren entsprechender Teilmengen unter Verwendung einer Stanzvorrichtung mit flacher Form und schrägen Kanten von 6 mm Durchmesser hergestellt.

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- 10 Bei spiel 2

Es wurden 50CX) ungefärbte Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt: Noräthindron 0,5 mg

Lactose (USP) 55,26 mg

Maisstärke 19,20 mg

Polyvinylpyrrolidon 4,8 mg

Magnesiumstearat 0,24 mg

Die Tabletten wurden wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei Äthinylöstradiol und der F D und C rote Farbstoff No. 2 weggelassen wurden

In den obigen Formulierungen kann das Polyvinylpyrrolidon zwischen h-6 Gew.-^ des Gesamtgewichts der Tablette, die Maisstärke zwischen 19-25 Gew.-^ des Gesamtgewichts der Tablette, das Magnesiumstearat zwischen 0,2-0,5 Gew.-$ des Gesamtgewichts der Tablette variieren, der Farbstoff kann nach Bedarf zugefügt werden, und die Lactose wird in ausreichender Menge zugegeben, um die einzelnen Tabletten auf ihr gewünschtes Gewicht zu bringen. Gewöhnlich stellt die Lactose etwa 50-75 Gew.-# des gesamten Tablettengewichtes dar.

Aus Polyvinylpyrrolidon, Maisstärke, Magnesiumatearat, einem entsprechenden Farbstoff und Lactose können z.B. in den oben angegebenen Mengen Placebo- ' tabletten hergestellt werden.

Elf Tabletten mit der in Beispiel 1 gezeigten Zusammensetzung, 10 Tabletten init der Zusammensetzung von Beispiel. 2 und 7 Placeboa wurden in eine Packung gegeben. Wenn man den ersten Tag der Menstruationsblutung als Tag 1 annahm, wurden Placebos in die ersten vier Gehäuse für einzelne Tabletten gegeben. Die Il Tabletten mit der in Beispiel 1 genannten Zusammensetzung wurden jeweils in die. dem fünften Tag und dann jeweils ein über den anderen Tag entsprechenden

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Geh¹' ^e bis einschließlich dem 25. 'rag gegeben. Die Iq Tabletten mit der in Beispiel 2 genannten Zusammensetzung wurden jeweils in die Gehäuse des 6. Tags ' ' und dann ein über den anderen Tag einschließlich des 24. Tages gefüllt. Die

restlichen 3 Placebos wurden in die dem 26. bis 28. Tag entsprechenden Gehäuse gegeben. Auf. die Verpackung wurden entsprechende Anweisungen an die Verwenderin gegeben, die erste Placebotablette am 1. Tag der Menstruationsblutung einzunehmen. Die Verpackung enthielt auch weitere Anweisungen an die Verwenderin über die Einnahme der restlichen Tabletten, jeweils eine Tablette

täglich, in der angegebenen Folge während der übrigen Tage des 28-tägigen Zyklus.

In einer anderen Packung wurden die 7 Placebotabletten weggelassen. Es wurden entsprechende Anweisungen an die Verbraucherin auf der Packung angegeben, den 1. Tag der Menstruationsblutung als Tag i des Zyklus anzusehen, mit der Einnahme der Tabletten in der Folge an dem als Tag 5 des Zyklus, gezeigten Tag zu beginnen und die tägliche Einnahme jeweils einer Tablette pro Tag fortzusetzen, bis alle Tabletten verbraucht sind. Weiterhin enthielt die Pakkung Anweisungen, 7 Tage vor Beginn der nächsten Einnahme mit einer neuen Packung Tabletten zu warten.

In jedem Fall, ob mit der 21· oder 28 Tabletten enthaltenden Packung, beginnt die Verabreichung der aktiven Formulierung in jedem aufeinander folgenden Zyklus am selben Wochentag wie die Verabreichung der aktiven Formulierung beim allerersten Zyklus. So lange der Patientin vom Arzt diese Einnahme verschrieben wird, kann sie sich an diesen 28-Tage-Zyklus halten, ob nun eine Menstruationsblutung während der "ungeschützten" Zeit erfolgt ist oder nicht.

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Beispiel

An 81 Frauen mit nachgewiesener Furchbarke it und wiederholten Schwangerschaften, die jedoch kenne anderen Maßnahmen zur Empfängnisverhütung oder Fruchtbarkeitskontrolle verwendeten wurden die erfindungsgemäßen oralen Kontrazeptive in der in Beispiel 1 und 2 beschriebenen Weise verabreicht.

Die Ergebnisse der klinischen Untersuchung sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt. Die in Tabelle 1 verwendete Bezeichnung "Menstruationsblutungsintervall" bezieht sich auf die Anzahl von Tagen vom ersten-Tag der Menstruationsblutung eines Zyklus bis zum ersten Tag der Menstruationsblutung des nöchstfolgenden Zyklus; die "Dauer der Menstruationsblutung" bedeutet die tatsächliche Anzahl von Tagen der Blutung. Drei Patientinnen der in Tabelle 1 aufgeführten kubischen Untersuchung befanden sich zu kurze Zeit im Behandlungsprogramm, um hinreichende Daten bezüglich des Menstruationsblutungsintervalles zu ergeben. Daher sind in dieser Sparte nur 78 Patientinnen aufgeführt. Eine Patientin hatte jedoch während der Dauer des Behandlungsprogrammes eine Blutung und ist daher in den Daten von Tabelle 1 unter der Dauer der Menstruationsblutung mit aufgeführt.

Tabelle 1 Patientinnen Zyklen

	14	Dauer dJHenstruationsblutung; Tage	12	- i	Anzahl	i
Anzahl	49	' <3	67
Menstruationsblutungsintervall} Tage	13	3-8	—	17,9	98	18,2
<25	2 .	>8	79	62,9	375	69,9
25-32	78		16,7	52	9,7
>32	2,6	12	2,2
>60		537
15,2	74	12,2
84,.8	531	87,3
—	-1	0,5
	608

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Es kamen keine Schwangerschaften vor; dies entspricht somit einer Schwangerschaftsrate von 0,0 pro 100 Frauenjähre. Die hier verwendete "Schwangerschaftsrate" ist die Anzahl von Schwangerschaften χ 1200, dividiert durch das Produkt der Anzahl von überwachten Patientinnen χ während der behandelten Monate. , .

Mit Bezug auf die obigen Tabelle 1 wird das durch den 25. bis 32. Tag dargestellte Menstruationsblutungsintervali gewöhnlich als "Abbruchblutung" bezeichnet. Das heißt, es bezieht sich auf das Auftreten der Menstruationsblutung kurz nach Abbruch der Einnahme der aktiven Formulierung (d.h. während der "ungeschützten" Zeit, in welcher die Placebos oder keine Tabletten eingenommen werden). Wie aus Tabelle 1 ersichtlich, erfolgten bei der wesent-lichen Mehrheit (d.h. etwa 70 $) der für die Daten ausgewerteten Zyklen die Abbruchblutungen wie gewünscht. Weiterhin war das Auftreten von amenörrhöischen Zyklen (dargestellt durch Menstruationsblutungsintervalle von mehr als 6o Tagen) relativ gering, und in jedem Fall wird, eine wesentliche Verbesserung gegenüber den von Coutinho et al (siehe oben) angegebenen Ergebnissen erzielt. Bezüglich der Dauer der Menstruationsblutung fiel diese bei der wesentlichen Mehrheit (d.h. etwa 87 #) der aufgeführten Fälle innerhalb des gewünschten Bereiches von 3-8 Tagen. Diese Ergebnisse zeigen daher, daß ' eine erfindungsgemäße Einnahme wirksam bei der Verhütung einer Empfängnis, bei der Regelung der Blutungsdauer und bei der Regulierung der Länge des reproduktiven Zyklus ist, wie sich durch das hohe Auftreten von "Abbruchblutungen¹' zeigt, bei welchem die Zeit der tatsächlichen Menstruationsblutung in wünschenswerter Weise mit der "ungeschützten" Zeit synchronisiert ist. Wie oben erwähnt, wird dies erreicht unter wesent-1 icher Verminderung der Menge an aktiven Komponenten, die der Patientin verabreicht werden.

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- Ik -
Beispiel k und 5 ·

Die Formulierungen von Beispiel 1 und 2 wurden wiederholt, wobei jeweils anstelle von 0,5 mg Noräthindron 0,5 mg Noräthindronaeetat verwendet wurde.

Beispiel 6 und 7

Die Formulierungen von Beispiel 1 und 2 wurden wiederholt, wobei jeweils anstelle von 0,5 mg Noräthindron 6,0 mg Dimethisteron verwendet wurden.

Beispiel 8 und 9

Die Formulierungen von Beispiel 1 und 2 wurden wiederholt, wobei jeweils anstelle, von 0,5 mg Noräthindron 0,5 mg Noräthinodrel verwendet wurden. Beispiel IQ- und 11

Die Formulierungen von Beispiel 1 und 2 wurden wiederholt, wobei jeweils anstelle von 0,5 mg Noräthindron 0,5 mg Äthinodiolacetat verwendet wurden. Beispiel' 12 und 13 '.

Die Formulierungen von Beispiel 1 und 2 wurden wiederholt, wobei anstelle von 0,5 mg Noräthindron jeweils 0,25 mg Norgestrol verwendet wurden» Beispiel 1*4- und 15

Die Formulierungen von Beispiel 1 und 2 wurden wiederholt, wobei anstelle von 0,5 mg Noräthindron jeweils 5i0 mg Medoxyprogesteronacetat verwendet wurden. Beispiel 16 und 17

Die Formulierungen von Beispää. 1 und 2 wurden wiederholt, wobei anstelle von 0,5 mg Noräthindron jeweils 0,5 mg Chlormadionacetat verwendet wurden*

Die vorliegende Erfindung wurde nicht nur im Hinblick auf eine wirksame Einnahme beschrieben, sondern auch auf eine solche, die einer akzeptierten Verabreichungsweise oraler Kontrazeptive an eine große Anzahl Frauen mit unterschiedlichem Herkommen, Intelligenz, Neigungen usw. entspricht. Das lieißt, die Einnahme basiert auf einem Verabreichungszyklus des Medikamentes, der 21 Tage mit dem Medikament und 7 Tage ohne dasselbe erfordert, wobei jeder folgende Verab-

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rei'' mgszyklus des aktiven Medikamentes am selben Wochentag wie der erste oder vorangehende Zyklus beginnt. Von theoretischen Standpunkt ohne Berücksichtigung des Zwecksmäßigkeitsaspektes der Verwendung kann die vorliegende Erfindung jedoch in bestimmten Besonderheiten modifiziert werden, die unter das breite Konzept der Anmeldung fallen.

So kann z.B. eine kombinierte Formulierung sowohl mit Östrogen- als auch mit Progestogensubstanzen am 3· Tag des Verabreichungszyklus und eineProgestogenformulierung am 4. Tag des Zyklus gegeben werden. Daran schließen sich die Tage der Verabreichung in oben beschriebener Weise an·, wodurch das aktive Medikament an 23 Tagen eines 28-tägigen Zyklus verabreich wird.

Die Verabreichung kann auch wie oben mit unterbrochener Einnahme erfolgen, wobei kein Medikament am 25. Tag verabreicht wird. Bei dieser erfindungsgemäßen Möglichkeit endet die Verabreichung des aktiven Medikamentes am Zk, Tag mit der Gabe nur der ^rogestogensubstanz.

Wenn man wiederum den 1» Tag der Menstruationsblutung vor Beginn der Medikamentenverabreichung als Tag 1 betrachtet, dann kann erfindungsgemäß weiterhin die Verabreichung des aktiven Medikamentes am 3· ι 4··» 5· oder 6. Tag des Zyklus mit der Einnahme einer kombinierten Östrogen- und Progestogenformulierung beginnen. Die kombinierte Formulierung wird jedoch nur jeden dritten Tag verabreicht. An den dazwischenliegenden Tagen wird nur eine Progestogensubstanz verabreicht.

Erfindungsgemäß werden somit ganz allgemein kombinierte Östrogen- und Progestogenformulierungen am 3»t *<··» 5· oder 6. Tag des Zyklus und danach jeden zweiten oder dritten Tag einschließlich des 23., 2*f., 25«, 26,, 27«, oder Tages des Zyklus verabreicht. Am 4-., 5·. 6. oder 7. Tag des Zyklus und an

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an jedem anderen, folgenden Tag, an welchem keine Kombinationsformulierung gegeben wird, einschließlich des 22., 23., 24., 25., 26., 27. und 28. Tages des Zyklus wird eine Formulierung gegeben, die nur eine Progestogensubstanz als aktive Komponente enthält. An den restlichen Tagen des Zyklus kann die Einnahme durch weiteres aktives Medikament oder Placebos usw. in oben angegebener Weise beendet werden. Im allgemeinen wird jedoch das aktive Medikament nur für eine Dauer von 20-23 Tagen gegeben.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Packungen für die Einnahme der erfindungsgemäßen neuen oralen Kontrazeptive» Wie oben erwähnt₉ enthalten die Packungen Anweisungen an die Verbraucherin aur Einnahme einer täglichen Einzeldosis in der gewünschten Folge, wodurch die richtige Formulierung am richtigen Tag während des Verabreichungszyklus des Medikamentes eingenommen

wird. Geeignete Packungsformen sind z.B. in der US-Patentschrift 3 kQ9 721 dargestellt* Eine andere Form der Packung hat eine Reihe Tabletten

kombinierten ÖstiOgen-/Proge8togen-Forrnulierung und eine zweite Reihe —mit-Tabletten, die-nur Progeetogen als aktive-Komponente enthalten. Die -Einnahme-erfolgt aimal aus der einen und dann aus der anderen Reihe usw. Die Placebos können gegebenenfalls am Beginn und/oder Ende jeder Reihe arigefügt werden.

'309*48/087-

Claims (1)

1. Patentans ρ r ii c h e

   ( 1 J- Abgabepackung für orale Kontrazeptive in Form von Einzeldosen, die zur täglichen oralen Verabreichung in vorherbestimmter Reihenfolge während eines 28-tägigen Verabreichungszyklus geeignet ist, wobei die Reihenfolge der einzunehmenden Einzeldosen durch die Verpackungsweise der Einzeldosen in der Abgabepackung bestimmt wird, die Abgabepackung Anweisungen zur täglichen Einnahme einer Einzeldosis in der angegebenen Reihenfolge enthält und wobei die Einzeldosen einzeln entnommen werden können, dadurch gekennzeichnet, daß die Packung aus einer Einheit besteht, die 20 bis 28 einzelne Aufnahmetaschen, die den 20 bis 28 Tagen der Verabreichung der Dosen, entsprechen, enthält, wobei die dem 3»t 4., 5· oder 6. Tag des Zyklus und danach jedem zweiten oder dritten Tag einschließlich des 23., 24., 25., 26., 27 oder 28. Tages des Zyklus entsprechenden Taschen eine Einzeldosis aus einer Kombination vm Ostrogen- und Progestogensubstanzen enthalten und die dem 4., 5·» 6. oder 7. Tag und danach dem jeweils nächsten Tag, an welchem keine Kombinati onafomulierung verabreicht wird, bis zum einschließlich 22., 23., 24., 25., 26., 27. oder.28. Tag des Zyklus entsprechenden Taschen eine Einzeldosis nur mit einer Progestogensubstanz als.·, aktiver Komponente enthalten.

   2,- Abgabepackung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß über den einzelnen Aufnahmetaschen eine zerreißbare Deckfolie angebracht ist, die nur jeweils unter- bzw. oberhalb der einzelnen Aufnahmetaschen durchstoßen werden kann.

   3.- Abgabepackung nach Anspruch 1 und 2, dadurch ge kennzeichne, daß sie 20 bis 23 Einzeldosen enthält, die entweder eine Progestogensubstanz oder eine Kombination aus Progesfcogen- und Östrogensubstanzen aufweisen.

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   4-.- Abgabepackung nach Anspruch 1 bis 3i dadurch gekennzeichnet, daß sie

   28 einzelne Aufnahraetaschen umfaßt, wobei jede Tasche, die keine Progestogen enthaltende Einzeldosis enthält, jeweils eine Plaeebodosis hat, in welcher keine Östrogen- oder Progestogensubstanz enthalten ist,

   5.- Abgabepackung nach Anspruch 1 bis 4-, dadurch gekennzeichnet, daß die dem 3. t 4-»t 5· oder 6. Tag des Zyklus und danach jedem zweiten Tag bis zum -einschließlich 23., 24., 25·, 26., 2% oder 28. Tag des Zyklus entsprechenden • Aufnahnetasche eine Einzeldosis mit einer Kombination aus Östrogen- und Progestogensubstanzen enthalten.

   6,- Abgabepackung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,daß die dem 3·» ^»t 5· oder 6. Tag und danach jedem dritten Tag bis zum einschließlich 23., 24-., 25., 26., 27. oder 28. Tag des Zyklus entsprechenden Aufnahmetaschen eine Einzeldosis mit einer Korabination aus Östrogen- und Progestogensubstanzen enthalten.

   7·- Abgabepackung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 21 voneinander unabhängige Aufnahmetaschen enthält, wobei die 1. Tasche dem 5· Tag des Zyklus entspricht und diese sowie alle ungerade numerierten Taschen ein Kombinationspräprarat aus Östrogen- und Progestogensubstanze enthalten, während die mit geraden Zahlen numerierten Aufnahmetaschen nur ein Progestogenpräparat enthalten.

   8,- Abgabepackung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 28 voneinander unabhängige Aufnahme taschen enthält, wobei die 1. Tasche dem 1. Tag. des Zyklus entspricht und die 1. bis 4. sowie 26. bis 28. Aufnahme tasche leer ist oder ein keine Östrogen- oder.Progestogensubstanzen enthaltendes Placebo enthält und die 5· und alle folgenden, ungeraden Aufnahmetaschen bis zur 25. Tasche ein Kombinationsprodukt aus Östrogen- und Progestogensubstanzen ent-

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   h ' en uiid die 6. und alle folgenaen, geraden Auf nähme taschen eine Einzeldosis mit einer Progestogensübstanz enthalten·

   9.- Abgabepackung nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Progestogensübstanz in der Einzeldosis Noräthindron, Noräthindronaeetat, Chlormadionacetat, Noräthinodrel, Norgöstrel, Medroxyprogesteronacetat, Megöstrolacetat, Lynöstrenol, Quingöstron, Äthinodiolacetat und/oder-Dimethisteron ist.

   10.- Abgabepackung nach Anspruch 1 bis 9₅ dadurch gekennaeichaet, daß die Östrogensubstanz in der'Sinzeldosis Äthinylöstradiol, Mestranol, Östradiol, Östriol, Östron, piäthylstilböstrol, Qu.inöstradiol usw. ist.

   11.- Abgabepackung nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Einzeldosis, die nur ein Progestogen als aktive Komponente enthält, etwa 0,03-10,0 mg dieses Progestogens enthält«

   12,- Abgabepackung .üoh Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die ein Östrogen enthaltende Einzeldosie etwa 0,01-2,0 rag des Östrogene enthält*

   13·- Abgabepackung nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die kombinierte Östrogen- und Progestogensubstanzen enthaltende Eineeldoeis etwa 0,01-2,0 mg Östrogen und etwa 0,03-10,0 mg Progestogen enthält. .

   l*f*- Abgabepackung nach Anspruch 1 bis 10, dadursh gekennzeichnet, daß die die Östrogen- und Progestcgensubstansen enthaltende Einselddsie l^-Äthinyl-17ß-hydro3y-östr-^-en-3-on als Progestogen und 17uf-Äthinjl-3,i7ß,dihydroxyöstra-l,3»5(10)-trieh als Östrogen enthält.

   15·- Abgabepackung nach Ansprach 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die die Östrogen- und Progestogensubstanzen enthaltende Einzeldosis etwa

   0,06 mg 173i-Äthinyl-3,17ß-dihydroxy-östra-l,3,5(10)-trien und etwa 0,5 mg l7a-£thinyl-17ß-hydrojy-Ssir-ii--en-3~on enthält.

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   16 - Abgabepackung nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das östrogen in der kombinierte Östrogen- und Progestogensubstanzen enthaltenden Einzeldosis 17_t./-Äthinyl-3,17i3-dihydroxy-östra-l,3,5(lo)-trien ist.

   17.- Abgabepacküng nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet) daß das Progestogen in der kombinierte Östrogen- und Progestogensubstanzen enthaltenden Einzeldosis 17X-Äthinyl-17ß-bydroxy-ö'str-*J--en-3-on ist.

   18,- Abgabepackung nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die nur Progestogen enthaltende Einzeldosis als aktive Komponente etwa 0,5 mg 17.'i-Äthinyl-17ß-hydroxy-östr-4-en-3-on enthält.

   Der Patentanwalt:

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