DE69327319T2

DE69327319T2 - Minimierung von mit progesteron verbundenen durchbruckblutungen

Info

Publication number: DE69327319T2
Application number: DE69327319T
Authority: DE
Inventors: Gary D. Hodgen
Original assignee: Medical College of Hampton Roads
Current assignee: Medical College of Hampton Roads
Priority date: 1992-05-06
Filing date: 1993-05-03
Publication date: 2000-07-13
Anticipated expiration: 2013-05-04
Also published as: CN1079651A; JP3937240B2; JPH08509456A; DE69327319D1; NO944210D0; WO1993021926A1; DK0646008T3; NZ253405A; EP0646008A4; ZA933153B; CN1073422C; CA2131911C; AU4368593A; PT646008E; WO1993021927A1; NO308581B1; EP0646008A1; AU667729B2; FI945207A0; ES2142345T3

Description

Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines anti- Progestins zur Herstellung eines Medikaments zur Minimierung von · Durchbruchsblutungen bei Anwendern von nur Progestin enthaltenden pharmazeutischen Präparaten, wie beispielsweise Kontrazeptiva.
Der Menstruationszyklus von Primaten ist durch eine Proliferation und Regression der Uterusauskleidung unter Kontrolle eines Steroidhormons, in erster Linie Oestrogen und Progesteron gekennzeichnet. Es wird angenommen, dass die gestaffelten zyklischen Spiegel der Hormone zu dem Wachstum und dem Abstossen des oberen Gewebebereichs des Uterus beitragen.
Das Endometrium des Uterus ist durch verschiedene Schichten, wie das Stratum functionalis und das Stratum basalis gekennzeichnet. Das Stratum functionalis stellt den vergänglichen oberen Gewebebereich dar, der während der Menstruation abgestossen wird. Es wird angenommen, dass das Stratum basalis als Quelle neuer Zellen für die Regeneration des Stratum functionalis in den anschliessenden Zyklen dient. Wilborn & Flowers, Seminars in Reproductive Endocrinology 2: 4, 307, 1984 Padykula et al., Biology of Reproduction 40, 681, 1989. Falls das Stratum basalis als Keimschicht dient, könnten sich dann die Wirkungen einer Verletzung des Stratum basalis während eines gegenwärtigen Zyklus in den anschliessenden Zyklen manifestieren.
Da die Proliferation des Endometriums dazu dient, den Uterus für eine bevorstehende Schwangerschaft vorzubereiten, können die Beeinflussung der Hormone und der Uterusumgebung ein geeignetes Ziel zur Empfängnisverhütung sein. Zum Beispiel ist von Oestro genen bekannt, dass sie die Sekretion des Follikel stimulierenden Hormons durch Rückkopplungsinhibition verringern.
Unter bestimmten Umständen können Oestrogene auch die Sekretion des luteinisierenden Hormons, ebenfalls durch negative Rückkopplung, inhibieren, obwohl angenommen wird, das unter normalen Umständen die Spitze der Oestrogenzirkulation, die gerade vor der Ovulation festgestellt wird, eine Welle von Gonadotropinhormonen induziert, die gerade vor der Ovulation auftritt und in dieser resultiert. Hohe Dosen an Oestrogen können ebenfalls eine Empfängnis verhindern, was wahrscheinlich auf einer Wechselwirkung mit einem Implantat beruht.
Progesteron ist verantwortlich für die durch Progesteron verursachten Veränderungen im Endometrium und den zyklischen Veränderungen von Zellen und Geweben in der Zervix und der Vagina. Zum Beispiel ist Progesteron für das Verdicken, Zäh- und Zellulärwerden des Zervixschleims verantwortliches wird angenommen, dass der verdickte Schleim den Transport der Spermatozoen verhindert. Progesteron hat eine Art anti-oestrogene Wirkung auf die Zellen des Myometriums, zum Beispiel setzen sie die Erregbarkeit der glatten Muskelzellen herab und ähnliches. Es ist bekannt, dass hohe Dosen an Progesteron die Sekretion des Gelbkörperhormons herabsetzen und Progesteroninjektionen eine Ovulation im Menschen verhindern können.
Die häufigste Form der oralen Empfängnisverhütung ist eine Pille, die sowohl Oestrogen als auch ein Progestagen kombiniert, die sogenannten kombinierten oralen kontrazeptiven Präparate. Offensichtlich wirken Oestrogen und Progestagen bei der Hemmung der Gonadotropinfreisetzung gemeinsam.
Im Gegensatz dazu gibt es Präparate zur oralen Empfängnisverhütung, die nur ein Progestagen umfassen. Solche Präparate sind vor allem für Individuen angezeigt, die Nebenwirkungen oder eine Unverträglichkeit gegenüber den kombinierten Präparaten gezeigt haben oder für stillende Frauen auf Grund des Mangels einer Oestrogen-Wirkung auf den Milchfluss.
Die Präparate, die nur Progestagen enthalten, haben jedoch ein breiteres Spektrum an Nebenwirkungen als die kombinierten Präparate. Ein Nachteil der nur Progestagen enthaltenden Präparate ist die relativ hohe Inzidenz von Blutungsproblemen, wie vorherrschende oder schwerere Fleckblutungen, Amenorrhoe und häufigere Durchbruchsblutungen. Daher sind heutzutage die kombinierten Präparate die bevorzugt verwendeten Präparate. Sheth et al., Contraception 25, 243, 1982.
Einige der häufigen Nebenwirkungen der nur Progestagen enthaltenden Präparate ist die erhöhte Inzidenz von menstruellen Fleckblutungen, Durchbruchsblutungen, Veränderungen der Menstruationszykluslänge und gelegentliche Amenorrhoe.
Dennoch wäre es von Vorteil ein Präparat zur Empfängnisverhütung zu haben, das die Menge der verwendeten Oestrogene und Progestagene minimiert. Von Oestrogenen ist beispielsweise bekannt, dass sie Schwindel, Übelkeit, Kopfschmerzen und Empfindlichkeit der Brust verursachen. Ein Kontrazeptivum, das nur Progestagen enthält, würde solche möglichen Probleme umgehen und wäre eine Verbesserung gegenüber den kombinierten Präparaten, falls die oben beschriebenen Probleme der nur Progestagen enthaltenden Präparate behoben werden könnten. George Washington University Medical Center, Population Reports, Serie A, Nr. 3, September 1975.
Anti-Progestine schliessen Inhibitoren der Progesteronsynthese, Liganden wie Antikörper für Progesteron und Progesteronrezeptor- Antagonisten ein. Mifepriston (RU486) ist zum Beispiel ein Progesteronrezeptor-Antagonist. RU486 bindet an den Progesteron- Rezeptor und verursacht antagonistische Wirkungen. Auf eine orale Verabreichung folgend hat RU468 im Menschen eine Halbwertszeit von 20 bis 24 Stunden. Wenn es in der Gelbkörperphase des menstruellen Zyklus verabreicht wird, verursacht RU486 eine Luteolysis und vaginale Blutungen.
RU 486 kann direkt auf das Endometrium wirken, um Vaginalblutungen zu induzieren. RU486-vermittelte Luteolyse scheint gegenüber Änderungen der Gonadotropinsekretion sekundär zu sein und daher sind die Wirkungen ähnlich denen, die einer exogenen Progesteronverabreichung folgen. Baulieu, Science 245, 1351, 1981. Swahn et al (Human Reproduction 5(4), 402, 1990) bezieht sich auf ein Verabreichen von RU486 während der frühen Gelbkörperphase vor der Implantation. Diese Autoren haben festgestellt, dass eine einzige RU468-Dosis, die am zweiten Tag nach der LH-Spitze verabreicht wird, eine Rückbildung der Endometriumentwicklung ohne eine Störung des Menstruationszyklus verursacht. Diese Autoren spekulierten, dass es möglich sein könnte, dass die Wirkung auf das Endometrium ausreichend sein könnte, eine Implantatation zu verhindern.
Es ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Verfahren und Mittel zur Verfügung zu stellen, den Wert von nur Progestin enthaltenden Arzneimitteln, wie Kontrazeptiva, zu erhöhen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, ein Set und/oder Programm zur Verfügung zu stellen, um den täglichen Gebrauch von nur Progestin enthaltenden Arzneimitteln, wie beispielsweise Kontrazeptiva, zu steigern.
Diese und andere Gegenstände wurden durch die Verwendung einer biologisch wirksamen Menge eines anti-Progestins zur Herstellung eines Medikaments zur Minimierung von Uterusblutungen einer Frau unter Verwendung eines nur Progestin enthaltenden pharmazeutischen Präparats erzielt.
Die Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung biologisch wirksamer Mengen eines Progestins und eines anti-Progestins zur Herstellung eines Medikaments für Geburtenkontrolle.
Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Implantat zur subkutanen oder lokalen Anwendung, welches pharmazeutisch annehmbares inertes Kernmaterial umfasst, das als Matrix funktioniert, sowie ein Progestin und ein anti-Progestin.
Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein nur Progestin enthaltendes Set, welches Mittel für die tägliche Verabreichung eines Progestins in einer kontrazeptiv wirksamen Menge umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass das Set auch Mittel zur Verabreichung eines anti-Progestins zur Verfügung stellt.
Fig. 1 stellt die Rate der Durchbruchsblutung pro Affe im Verlauf einer Behandlung dar. Einzelnen Affen wurde ein Kontrazeptivum, das nur Progestin enthielt und intermittierende Dosierung von anti-Progestin verabreicht. Durchbruchsblutung wurde an allen Tagen, ausser den auf die sieben auf eine RU486-Dosis folgenden Tagen, ermittelt. Die durchschnittliche Dauer einer auf eine RU486-Dosis folgenden Blutung betrug 3,2 ± 1,1 Tage. Das Auftreten einer durch RU486 induzierten Mensis betrug 100% innerhalb von 72 Stunden. Die offenen Balken stellen Affen dar, denen ein orales Kontrazeptivum, d. h. nur Levonorgestrel verabreicht wurde. Die gepunkteten Balken repräsentieren Affen, die Levonorgestrel und R486 an den Tagen 30, 60, 90, 120, 150 und 180 erhielten. Die schraffierte Balken zeigen Affen, die Levonorgestrel und RU486 an den Tagen 90 und 180 erhielten. Die tägliche orale Dosis an Levonorgestrel war 10 ug pro Tag, ausser an dem Tag, an den RU486 gegeben und kein Progestin verabreicht wurde. RU486 wurde oral und intermittierend in 50 mg Dosen verabreicht.
Fig. 2 stellt Serumestradiol- und Progesteronniveaus von Affen der verschiedene Behandlungsgruppen dar. Die untere Nachweisgrenze von Estradiol war 12 pg/ml. Die untere Grenze zum Nachweis von Progesteron war 0,2 ng/ml. Das obere Diagramm zeigt Tiere, die täglich nur Progestin erhielten. Das mittlere Diagramm zeigt Tiere, die täglich Progestin und RU486 an den Tagen 30, 60, 90 und 120 erhielten. Das untere Diagramm zeigt Tiere, die täglich Progestin und RU468 nur am Tag 90 erhielten. Das Progestin war Levonorgestrel.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Mittel zur Reduktion von unregelmässigen Blutungen bei Anwendern von pharmazeutischen Präparaten, die nur Progestin enthalten, wie Kontrazeptiva. Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines anti-Progestins in Kombination mit pharmazeutischen Präparaten, die nur Progestagen enthalten, wie beispielsweise Kontrazeptiva. Zum Zweck der vorliegenden Erfindung werden Progestin und Progesteron synonym verwendet.
Pharmazeutische Präparate, die nur Progestagen enthalten, wie Tabletten, die oral verabreicht werden können, Vaginalringe, Implantatsysteme (biologisch abbaubar oder nicht), injizierbare und transdermale Systeme, die als Kontrazeptiva verwendet werden, sind im Stand der Technik bekannt.
Zum Beispiel enthalten gemeinhin verwendete Kontrazeptiva die synthetischen Progestine Cingestol, Ethynodioldiacetat, Lynestrenol, Norethindron, Norgestrel, Quingestanolacetat, Levonorgestrel (aktiver Inhaltsstofvon NORPLANT), Norethisteron, Chlormadinon, Megestrol, Desogestrel, Gestoden, Norgestimat und ähnliches. Fotherby, Journal of Drug Developmemt 4 (2), 101, 1991. Im wesentlichen kann jedes Progestin, das für die Verwendung in einem nur Progestagen enthaltenden Präparat geeignet ist, bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Das anti-Progestin kann ein Inhibitor der Progesteron-Synthese, wie beispielsweise Epostan, Azasten oder Trilostan sein (Creange, Contraception 24, 289, 1981; Drugs of the Future 7, 661, 1982; von der Spuy et al., Clin. Endo. 19, 521, 1983; Birgerson et al., Contraception 35, 111, 1987; U. S. Pat. No. 3296255) oder ein Progesteronrezeptor-Antagonist oder irgendein solches pharmazeutisch geeignetes Agens, das der normalen biologischen Aktivität von Progesteron entgegenwirkt, wie Antikörper oder Liganden, die an Progestine oder den Progestin-Rezeptor binden. Ein geeignetes anti-Progestin ist ein Progesteronrezeptor- Antagonist. RU486, Onapriston, Org 31710 ((6a, 11β, 17β)-11-(4- Dimethylaminophenyl)-6-methyl-4',5'-dihydrospiro[estra-4, 9-dien- 17,2'(3'H)-furan)-3-on, Org 33628 ((11β, 17α)-11-(4- Acetylphenyl)-17,23-epoxy-19,24-dinorchola-4,9,20-trien-3-on) und Org 31806 7β, 11β 17β)-11-(4-dimethylaminophenyl)-7-methyl- 4',5'-dihydrospiro[estra-4,9-dien-17,2' (3'H)-furan]-3-on) sind zum Beispiel besonders geeignet für die Ausführung der vorliegenden Erfindung. U. S. -Patent Nr. 4386085.
Das anti-Progestin kann mittels jedem vom Stand der Technik anerkannten Verfahren, das in der Pharmazie angewendet wird, verabreicht werden. Zum Beispiel kann ein geeignetes anti-Progestin so hergestellt werden, dass es oral, über ein Hautpflaster zur transdermalen Absorption, in einer inerten Matrix enthaltend, die in den Körper implantiert wird und in dem implantierten Zustand langsam freigesetzt wird, verabreicht werden kann; solch ein Implantat wird in den U. S. -Patenten Nr. 4957119 und 5088505 und anderen gelehrt.
Pharmazeutische Formulierungen fester Dosierungsformen schliessen demgemäss Tabletten, Kapseln, Cachets, Pellets, Pillen, Puder oder Körnchen ein; topische Dosisformen schliessen Lösungen, Puder, flüssige Emulsionen, flüssige Suspensionen, halbfeste Dosierungsformen, Salben, Pasten, Cremes, Gelee oder Gallerte und Schäume ein; und parenterale Dosierungsformen schliessen Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, oder ein trockenes Puder ein, welches eine wirksame, wie in der vorliegenden Erfindung gelehrte Menge an anti-Progestin ein.
Im Stand der Technik ist bekannt, dass der aktive Inhaltsstoff, das anti-Progestin, in solchen Formulierungen zusätzlich zu pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln, Füllmitteln, Zerfallstoffen, Bindemitteln, Gleitmitteln, Tensiden, hydrophoben Vehikeln, wasserlöslichen Vehikeln, Emulgierungsmitteln, Puffern, Benetzungsmitteln, Feuchthaltemitteln, Lösungsmitteln, Konservierungsstoffen und ähnlichem enthalten sein kann. Die Mittel zur Verabreichung sind im Stand der Technik bekannt und ein Fachmann kann sich auf verschiedene pharmakologische Referenzen zur Anleitung beziehen, siehe zum Beispiel "Modern Pharmaceutics", Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. 1979; "Goodman & Gilman's the Pharmaceutical Basis of Therapeutics", 6. Ausgabe, MacMillan Publishing Co., New York 1980.
Im Fall oraler Kontrazeptiva ist bekannt, dass Sets davon eine Pille für jeden Tag eines Monats enthalten (entweder 28 Tage, den lunaren Monat oder 30 Tage), worin jede Pille ein oder mehrere aktive Inhaltsstoffe enthalten kann.
Die wirksame Menge eine anti-Progestins kann in der Praxis der vorliegenden Erfindung mit Hilfe von im Stand der Technik anerkannten Verfahren bestimmt werden, zum Beispiel durch Dosisantwortkurven in geeigneten Tiermodellen und ein Extrapolieren davon auf den Menschen, Extrapolieren von geeigneten in vitro- Systemen oder durch Bestimmen der Wirksamkeit in geeigneten klinischen Versuchen. Die Bestimmung einer wirksamen Dosis ist in der Pharmazie eine routinemässige Aufgabe. Der Fachmann wird verschiedene physische Parameter des zukünftigen Wirts wie Gewicht, Alter und ähnliches in Betracht ziehen.
In diesem Zusammenhang ist der Dosierungsbereich des Präparats unter Anwendung von im Stand der Technik bekannter Verfahren wie das Erstellen einer Dosisantwortkurve in ähnlichen Primatenmodellen oder in geeigneten experimentellen in vitro-Systemen oder durch eine empirische Bestimmung in klinischen Versuchen bestimmbar.
Es wird in Betracht gezogen angesichts des dynamischen Stadiums des endokrinen Systems in Primaten, dass die Verabreichung des anti-Progestins entweder auf tonischer oder kontinuierlicher Basis sein kann, wie beispielsweise parallel mit der Verabreichung eines nur Progestin enthaltenden oralen Kontrazeptivums oder auf einer episodischen Basis auf Grund der dynamische Beziehung der endometrischen Zellen und der Langzeitwirkung des anti-Progestins.
Das anti-Progestin kann daher in Kombination mit dem Progestin in Form einer Pille oder als eine Co-Komponente in einem Implantat verabreicht werden, und das Progestin kann in der einen Form und das anti-Progestin in einer anderen Form verabreicht werden, zum Beispiel kann das Progestin in Form einer Pille gegeben wer den und das anti-Progestin kann als Komponente eines Implants zur Verfügung gestellt werden. Das Progestin kann alternativ auch täglich verabreicht werden, wohingegen das anti-Progestin monatlich oder in anderen intermittierenden Intervallen verabreicht wird.
Im Fall der Progesteronrezeptor-Antagonisten RU486, Org 33628, Org 31806 und Org 31710 wird erwartet, dass eine für den Menschen geeignete orale Dosis im Bereich von 10-250 mg pro Dosis sein wird. Die Menge pro Dosis kann basierend auf der Anzahl der tatsächlich verabreichten Dosen erniedrigt oder erhöht werden, das heißt das Intervall in dem die anti-Progestindosen verabreicht werden und die Eigenschaften des die Behandlung erhaltenden Individuums und die Stärke eines speziellen anti-Progestins. Die Anzahl der Dosen kann von monatlichen bis längeren Intervallen unter Berücksichtigung von Kosten, Sicherheit und ähnlichem variieren. Eine geeignete Therapie ist daher die Verabreichung des anti-Progestin alle dreissig, sechzig oder neunzig Tage. Im Gegensatz zu dem Fall der Kontrazeptiva, bei denen viele Pillen- Sets auf dem lunaren Monat basierend gestaltet sind, kann das anti-Progestin am achtundzwanzigsten Tag eines jeden Zyklus verabreicht werden. Dosierungen, die auf dem Verabreichungsweg basieren, können variieren und solche Änderungen können durch Durchführen wie oben beschriebener bekannter Techniken bestimmt werden.
Die vorliegende Erfindung wird im folgenden im Hinblick auf die spezifischen Beispiele beschrieben, die die vorliegende Erfindung veranschaulichen sollen, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung einzuschränken.

BEISPIEL

In der vorliegenden Untersuchung wurden Laborprimaten (Macaca fasicularis, n = 18) mit normalen ovulatorischen Menstruationszyklen zufällig auf eine von drei Gruppen verteilt: Gruppe I (n = 6) erhielt täglich 10 ug Levonorgestrel durch orale Aufnahme während 180 Tagen. Gruppe II (n = 6) wurde dem gleichen Dosierungsschema wie Gruppe I unterzogen, ausser dass 50 mg RU486 oral und intermittierend an den Behandlungstagen 30, 60, 90, 150 und 180 verabreicht wurden. Auf die gleiche Weise erhielten die Gruppe III-Primaten (n = 6) täglich Levonorgestrel, jedoch RU486 an den Behandlungstagen 90 und 180. In den Gruppen II und III wurde Levonorgestrel nur an den Tagen enthalten, an denen das anti-Progestin gegeben wurde.
Durchbruchsblutungen wurden täglich, basierend auf der An- oder Abwesenheit von Blut in der Vagina durch Einführen eines mit einer Salzlösung befeuchteten Applikators mit einer Spitze aus Watte aufgezeichnet. Menstruationsblutungen, die innerhalb von 7 Tagen nach jeder RU486-Gabe erfolgten, wurden nicht als Durchbruchsblutung angesehen.
Um zu bestimmen ob die Levonorgestreldosis die Ovulation verlässlich hemmt, wurde an den Behandlungstagen 91 bis 120 allen Primaten täglich venöses Blut (3,0 ml) aus der Femurvene entnommen, sodass die Serumestradiol- und Progesteronspiegel durch Radioimmunoassay unter Verwendung bekannter Techniken bestimmt werden konnten.
Intermittierende RU486-Behandlung von Tieren, die täglich ein Progestin erhielten, reduzierte ausgesprochen unregelmässige Blutungen um durchschnittlich 69%, unabhängig davon, ob die Intervalle zwischen den Behandlungen mit anti-Progestin 30 oder 90 Tage (p < 0,5) waren. Es gab jedoch einen Trend (p > 0,5) zu einem Ansteigen der Durchbruchsblutungen in dem 2. und insbesondere 3. Monat nach der RU486-Behandlung (Gruppe III).
Dass die tägliche Dosierungsweise von Levonorgestrel eine Ovulation wirksam hemmte, war durch die Abwesenheit von Progesteronanstiegen offensichtlich. Die intermittierende Dosierung von anti-Progestin unterdrückte vorübergehend mittleres tonisches Serumestradiol bis unter 30 pg/ml während 4 oder 5 Tagen; sonst war die ovarielle Oestrogensekretion nicht-episodisch (48 ± 11 pg/ml, Gruppe I; 41 ± 6 pg/ml, Gruppe II; und 42 ± 9 pg/ml, Gruppe III).
Noch wichtiger ist, dass die intermittierende Verabreichung von RU486 unregelmässige Menstruationsblutungen signifikant reduzierte, unabhängig davon, ob das alle 30 oder alle 90 Tage-anti- Progestin-Behandlungsschema angewendet wurde, obgleich die anti- Progestin-Wirkung bei wenig häufiger Dosierung zu abzuklingen schien.
Die Blutungskontrollwirkung von RU486 manifestierte sich über zwei bis drei Monate. Das anti-Progestin könnte bestimmte langandauernde funktionelle Eigenschaften in den basalen endometrischen Zellen bewirkt haben. Die Primatendaten zeigen die Wirksamkeit der Kombination von Progestin mit einem anti-Progestin ohne den Bedarf für ein exogenes Oestrogen zur Kontrolle der endometrischen Blutung.
Es sollte festgehalten werden, dass die Wirksamkeit des Progestins die Ovulation zu hemmen durch die intermittierende Gabe eines anti-Progestins nicht beeinträchtigt wird. Siehe Fig. 2. Während die Erfindung im Detail und unter Bezugnahme auf bestimmte Ausführungsformen davon beschrieben wurde, ist es für den Fachmann offensichtlich, dass verschiedene Änderungen und Modifikationen durchgeführt werden können.

Claims

1. Verwendung einer biologisch wirksamen Menge eines anti- Progestins zur Herstellung eines Medikaments, das Uterusblutungen einer Frau auf ein Minimum zurückführt, unter Verwendung eines nur Progestin enthaltenden pharmazeutischen Präparats.

2. Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das anti-Progestin eine Verbindung ist, die die Progesteron- Synthese inhibiert oder die ein Antagonist des Progesteron- Rezeptors ist.

3. Verwendung gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Antagonist RU486, Org 33628, Org 31806 oder Org 31710 ist.

4. Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Progestin Desogestrel ist.

5. Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament in Form einer Pille oder Tablette ist.

6. Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament in Form eines Implantats ist.

7. Verwendung gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament den Antagonisten in einer Menge von 10 mg bis 250 mg pro Dosis enthält.

8. Verwendung gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament einmal alle 30 Tage verabreicht wird.

9. Verwendung gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament einmal alle 60 Tage verabreicht wird.

10. Verwendung gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament einmal alle 90 Tage verabreicht wird.

11. Verwendung gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament am 28. Tag eines Zyklus verabreicht wird.

12. Verwendung einer Zusammensetzung, die biologisch wirksame Mengen eines Progestins und eines anti-Progestins zur Herstellung eines Medikaments zur Geburtenkontrolle durch die ununterbrochene Gabe von Progestin umfasst.

13. Verwendung gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Progestin Desogestrel ist.

14. Verwendung gemäss Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass das anti-Progestin RU 486, Org 33628, Org 31806 oder Org 31710 ist.

15. Verwendung gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Progestin Desogestrel und das anti-Progestin Org 33628 ist.

16. Implantat zur subkutanen oder lokalen Anwendung, welches ein pharmazeutisch annehmbares Kernmaterial, das als eine Matrix fungiert, sowie ein Progestin und ein anti-Progestin umfasst.

17. Empfängnisverhütendes Set des Typs der nur Progestin enthält, welches Mittel zur täglichen Verabreichung eines Progestins in einer für eine Empfängnisverhütung wirksamen Menge umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass das Set auch Mittel zur Verabreichung eines anti-Progestins umfasst.

18. Empfängnisverhütendes Set gemäss Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Set einmal alle 30 Tage Mittel zur Verabreichung des anti-Progestins zur Verfügung stellt.