JPH08509456A - 黄体ホルモン関連の破綻出血の最小化 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 黄体ホルモン単独製薬的調剤、例えば避妊薬の、使用者における、不整な月経出血を最小化する方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 黄体ホルモン関連の破綻出血の最小化 技術分野 本発明は、避妊薬のような黄体ホルモン単独の製薬的調剤を利用した人に起こ る、破綻出血を最小化するための組成物及び方法に関するものである。 背景技術 霊長目動物の月経周期は、ステロイドホルモン、主に、エストロゲン（卵胞ホ ルモン）とプロゲステロン（黄体ホルモン）のコントロール下、子宮内膜系列の 増殖と退行により特徴づけられる。ホルモンの波状の周期的な変化により、子宮 上部組織区画の成長と脱落が起こると信じられている。 子宮内膜は明白な層、例えば機能層と基底層に特徴づけられる。月経期に脱落 するのは、一過性に上部組織を構成する機能層である。 基底層は、機能層の退行に際し、新しい細胞を供給し、周期を継続させる。Wi lborn & Flowers，Seminars in Reproductive Endocrinology 2:4，307，1984； Padykula et al.，Biology of Reproduction 40，681，1989.もし基底層が生殖 層として働くなら、一定の周期に基底層にダメージを与えると、次の周期に明白 に影響するだろう。 子宮内膜の増殖は、子宮に迫りくる妊娠の準備をさせるため、ホルモンと子宮 環境の操作は、避妊の適切な目標となりうる。たとえば、エストロゲンは、胞細 胞刺激ホルモンの分泌をフィードバック阻害により減少させることが知られてい る。 ある環境下、エストロゲンは、又、黄体化ホルモンの分泌をネガティブフィー ドバックにより、阻害できるが、正常な環境では、排卵に先立って現れる周期的 なエストロゲンのスパイクが、排卵に先立ち排卵に終わるゴナドトロピンホルモ ン（性腺剌激ホルモン）の 急上昇を誘発すると、信じられている。高濃度のエストロゲンは、また、おそら くは着床を阻害して、受胎を妨げることができる。 プロゲステロンは、子宮内膜の月経前期の変化と、頸管や膣の細胞ないし組織 の周期的変化に関与する。例えばプロゲステロンは、頸管粘液を、濃くし、粘性 を高め、細胞質に富んだものにする。粘液が濃くなれば、精子の輸送を妨げるも のと、信じられている。 プロゲステロンは、子宮筋層の細胞に多少、抗エストロゲン効果を及ぼす。例 えば、平滑筋細胞やその他同種のものの、興奮性を減小させる。プロゲステロン の大量服用は、黄体化ホルモン分泌を阻害し、プロゲステロン注射は、人間の排 卵を阻止することができる。 最も一般的な経口避妊薬の形態は、エストロゲンとプロゲスタゲン（プロゲス テロンの類似作用物質）を混合したピル、いわゆる混合型経口避妊薬製剤である 。見かけ上エストロゲンとプロゲスタゲンは、協調してゴナドトロピン放出阻害 をするように見える。 一方、プロゲスタゲン単独の経口避妊調剤がある。このような調剤は、混合型 調剤に副作用ないし不耐性を経験した人、乳汁分泌にエストロゲンが効かないた め授乳中の婦人に指示される。 しかしながら、プロゲスタゲン単独調剤は、混合型調剤よりも副作用の範囲が 広い。プロゲスタゲン単独調剤の不利な点は、出血に関わる問題、例えば、頻繁 に、あるいは、重い月経の点状出血、無月経それに多くの破綻出血、の発生率が 比較的に高いということである。従って混合型調剤は、今日経口避妊薬として好 まれるものとなっている。Sheth et al.，Contraception 25，243，1982． プロゲスタゲン単独経口避妊薬の非常に一般的な副作用には、月経点状出血、 破綻出血，月経周期の長さの変化、時には、無月経等の発生率が高まるというこ とがある。 しかしながら、使用されるエストロゲンとプロゲスタゲンの量を最小化する避 妊調剤を行うことがより好ましいであろう。例えば、エストロゲンは、めまい、 吐き気、頭痛そして胸部圧痛を引き起こすことが知られている。従って、もしプ ロゲスタゲン単独避妊薬の 上記述べられた問題が同様に改善されれば、プロゲスタゲン単独避妊薬は、この ようなエストロゲンの問題の可能性を抑え、混合型調剤以上の改良となろう。Ge orge Washigton University Medical Center，Population Reports，Series A， No．3，September 1975． 抗黄体ホルモンは、プロゲステロン合成の阻害剤と、リガンド例えばプロゲス テロンに対する抗体それとプロゲステロンリセプターの拮抗剤を含む。例えばミ フェプリストン（RU486）は、プロゲステロンリセプターの拮抗剤である。RU486 は、プロゲステロンリセプターに結合し拮抗剤作用を産生する。経口投与後では 、人間におけるRU486の半減期は、約20−24時間である。月経周期の黄体期に投 与されると、RU486は、黄体の退行と、膣出血を引き起こす。 RU486は、子宮内膜に直接作用して、膣出血を引き起こすのかも知れない。RU4 86に介在された黄体の退行は、ゴナドトロピン分泌の変化に対して二次的なもの のようにみえる、従ってその効果は、外因性のプロゲステロン投与後の効果に類 似する。Baulieu、Science 245，1351，1989。 Swahnら（Human Reprocuction 5（4），402，1990）は、着床に先立って黄体 期初期にRU486を投与する事を述べている。これらの著者は、LH（黄体化ホルモ ン）ピーク後２日目にRU486を１回投与すると、月経周期を覆すことなく、子宮 内膜の発達の遅れを引き起こす事を発見した。それらの著者は、子宮内膜でのそ の効果は、おそらく充分着床を妨げうるだろうと推測した。 発明の開示 本発明の目的は、黄体ホルモン単独の製薬的調剤、例えば、避妊薬の価値を高 める方法と手段を与えることである。また、もう一つの目的は、黄体ホルモン単 独の製薬的調剤、例えば、避妊薬の連日使用を高めるキットかつ、またはプログ ラムを与えることである。 それら並びに別の目的は、黄体ホルモン単独の製薬的調剤を使用した婦人の子 宮出血を最小限にするため、その婦人に生物学的に有 効な抗黄体ホルモンを投与する方法を発展させる上で、達成されてきた。 本発明は、また、黄体ホルモンと抗黄体ホルモンの生物学的有効量から成る組 成物を、婦人に投与して妊娠調節をする方法と関連する。 更に、本発明は、黄体ホルモンと抗黄体ホルモンから成る避妊薬組成物に関連 する。 本発明は、同様に、皮下または、局所投与を意図して、基質、黄体ホルモン、 並びに抗黄体ホルモンとして機能する製薬的に受け入れられる不活性核物質を移 植することにも関連する。 更に、本発明は、多数のピル（丸薬）や錠剤から成る、日ごとに連続的な投与 を要するキットに関する。ここで、抗黄体ホルモンから成る活性薬物を含有する １個のピルや錠剤以外は姑息薬（Placebo）であるといわれている。 図面の簡単な説明 図１は、処理日数に対する猿一匹ごとの破綻出血率を表す。個々の猿には、黄 体ホルモン単独避妊薬と間欠的に、抗黄体ホルモンを与えた。破綻出血は、RU48 6を投与後７日間を除く全日数で計った。RU486後の出血の平均的持続は、3.2±1 .1日であった。RU486に誘因された月経は、72時間以内に100％起こった。中抜き の棒グラフは、経口避妊薬レボノルゲストレルのみを投与した猿を表す。点描の 棒グラフは、レボノルゲストレルと、RU486を30日、60日、90日、120日、150日 、180日目に与えた猿を表す。斜線の棒グラフは、レボノルゲストレルと、RU486 を90日、180日目に与えた猿を表す。黄体ホルモンを投与せずにRU486を投与した 日を除き、レボノルゲストレルは、１日に、経口的に10μｇ投与した。RU486は 、１投与量当たり50mgを、経口的、間欠的に投与した。 図２は、種々の処理グループの猿における、血清エストラジオールとプロゲス テロンのレベルを表す。エストラジオールの最低限界 検知量は、12pg／ml、プロゲステロンのそれは、0.2ng／mlであった。最上部の パネルは、黄体ホルモンのみを基礎的に連日投与した猿を表す。中央のパネルは 、連日黄体ホルモンを、RU486は、30日、60日、90日、120日に投与した猿を表す 。下部のパネルは、黄体ホルモンを連日、RUを90日目だけに投与した猿をあらわ す。黄体ホルモンとしては、レボノルゲストレルを使用した。 発明を実施するための好適な態様 本発明は、プロゲスターゲン（黄体ホルモン類似作用物質）単独の製薬的調剤 、例えば、避妊薬の使用者に起こる不整出血を減ずる方法と手段に関する。本発 明は、プロゲスターゲン単独の製薬的調剤、例えば、避妊薬と併用して、抗黄体 ホルモンを使用することに関連している。本発明の上記目的にとって、黄体ホル モンとプロゲスターゲンは、同義語と考えられる。 プロゲスターゲン単独の製薬的調剤、例えば、経口的に投与されうる錠剤それ に、膣リング、移植システム（生物的に分解できようと、できまいと）、注射可 能なもの、また経皮性システムなどの避妊調節具として使用されるものは、本分 野で公知である。 例えば、一般的に使用される経口避妊薬は、合成黄体ホルモン、シンゲストル 、エチノディオールディアセテート、リネストレノル、ノルエティンドロン、ノ ルゲストレル、クィンゲスタノルアセテート、レボノルゲストレル（ノルプラン トの活性成分）、ノルエティステロン、クロルマディノン、メゲストル、デソゲ ストレル、ゲストデン、ノルゲスティメートその他同種のものを含む。 Fotherby，Journal of Drug Development 4（2），101，1991．実質的にプロ ゲスターゲン単独調剤として使用するのに適切な黄体ホルモンは、どれでも本発 明を実施する上で、使用することができる。 抗黄体ホルモンは、プロゲステロン合成阻害剤例えば、エポスタン、アザステ ン、トリロスタン（Creange，Contraception 24，289，1981；Drugs of the Fut ure 7，661，1982；van der Spuy et al.，Clin．Endo．19，521．1983；Birgerson et at.，Contraception 35，111 ，1987；米国特許第3296255号）、あるいは、プロゲステロンリセプターのアン タゴニスト（拮抗剤）、あるいは、プロゲステロンの通常の生物学的活性に対抗 する製薬的に適切な薬物、例えば、黄体ホルモンやプロゲステロンリセプターに 結合しうる抗体やリガンドなどである。 抗黄体ホルモンとして適切なものは、プロゲステロンリセプターアンタゴニス トである。たとえば、RU486，オナプリストン、Org31710（（6α、11β、17β） −11−（4-dimethylaminophenyl）-6-methy1-4',5'-dihyrospiro［estra-4,9-di ene-17-2'（3'H）-furan］-3-one）,Org33628（（11β,17α）-11-（4-acetylph enyl）-17,23-epoxy-19,24-dinorchola-4,9,20-trien-3-one）、また、Org 3180 6（（7β、11β、17β）-11-（4-dimethylaminopheyl）-7-methyl-4',5'-dihydr ospiro［estra-4,9-diene-17,2'（3'H）-furan］-3-one）は本発明を実施する上 でとくに適している。米国特許第4386085号。 抗黄体ホルモンは、製薬分野で実施されておりそこで承認されているどの手法 によっても投与することができる。例えば、適切な抗黄体ホルモンは、経口的に 、皮膚片から経皮吸収により、あるいは体内に移植され、移植された状態から徐 々に放出され不活性基質内に含有させて投与できるように調製することができる 。かかる移植片（imptent）は、米国特許第4957119と5088505号等に教示されて いる。 従って、本発明で示される抗黄体ホルモンの有効量を含有することからなる調 剤配合物は、固形服用形態は錠剤、カプセル、カシュー（オブラート嚢）、小丸 薬、丸剤（ピル）、散剤、顆粒剤などを含み局所服用形態は、水薬、散剤、液性 乳剤、液性懸濁液、半個体剤、軟膏、泥膏剤、乳剤、ゲル、ゼリー、泡沫等を含 み、非経口的服用形態は、溶液、懸濁液、乳濁液、乾燥粉末等を含む。 本分野では、活性要素、抗黄体ホルモンは、製薬的に受け入れられる希釈剤、 賦形薬、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、疎水 性賦形薬、水溶性賦形薬、乳化剤、緩衝剤、軟釈剤、含湿剤、可溶化剤、防腐剤 、等に添加されて上記のような形態中に含まれ得ることが知られている。投与の 方法や手段は、本分野で知られており、当業者は、種々の文献、例えば、"Moder n Pharmaceutics"，Banker & Rhodes，Marcel Dekker，Inc．1979；"Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics"，6th Edition，MacMill an Publishing Co.，New York 1980．を手引きにすることができる。 経口避妊薬の場合、キットは、１日１つ一月分（28日か、太陰月、あるいは、 30日）のピル（錠剤）を含み、いずれのピルも姑息薬であるか又は１以上の活性 要素を含み得ることが知られている。 本発明を実施する上で、有効な抗黄体ホルモン量は、本分野で認められた方法 を使って決定することができる、例えば、適当な動物モデルで薬物量−反応曲線 を確立し、そこから人間に外挿したり、試験管内での実験系の適当なものから外 挿したり、あるいは、臨床試験で有効量を決定することもできる。有効量の決定 は、製薬分野では、日常的である。その仕事に当たる人は、服用する人を予想し て、体重、年齢、等のパラメターを考慮に入れる。 同様に調剤の服用量法は、霊長目のモデルあるいは、試験管での実験システム の適当なものから、薬物量−反応曲線を確立したり、臨床試験での経験的な決定 等の製薬分野で承認される方法を使用して決定することができる。 霊長目の内分泌系における動的状態の観点から、抗黄体ホルモンの投与は、基 礎的には、強めるか、連続的にするということ、例えば、黄体ホルモン単独経口 避妊薬の投与と並行するかあるいは、子宮内膜細胞と抗黄体ホルモンの長期効果 の動的関係から挿入的にするかということが熟慮される。従って、抗黄体ホルモ ンは、黄体ホルモンと併用して、ピル（錠剤）の形で、あるいは、移植における 共同成分として、投与可能である、または、黄体ホルモンは、ある形で、抗黄体 ホルモンは、別の形で、例えば、黄体ホルモンは、錠剤で、抗黄体ホルモンは、 移植成分として運ばれうる。また、黄体 ホルモンは、日々投与され、抗黄体ホルモンは、月ごとに、あるいは、別の期間 をおいて投与可能である。 プロゲステロンリセプターのアンタゴニスト（拮抗剤）、RU486，Org 33628， Org 31806やOrg 31710では、人間の適当な経口服用量は、１服用量当たり10-250 mgのオーダーであることが予想される。１服用当たりの量は、実際に与えられる 服用回数、つまり抗黄体ホルモンが投与される間隔により、又、処理を受ける個 々の特性と各抗黄体ホルモンの有効性に基づいて、少なくしたり、多くしたりで きる。 服用回数は、費用、安全性等を考慮して１カ月から、それより長い間隔を空け ることで変られる。従って、適切な服用法は、抗黄体ホルモンを３０日毎、６０ 日毎、９０日毎に投与することである。一方、避妊薬の場合は、多くの錠剤のキ ットが、太陰月に基づいて形成されているので、抗黄体ホルモンは、各サイクル ２８日目で投与されうる。服用経路に基づいて、服用量は変化しうる。このよう な変化は、上記に述べられた既知の技術を実施することで決定される。本明細書 で引用される参考文献は、すべて本明細書に組み込まれている。本発明を本発明 の範囲を制限することなく例示することを意図する特定の実施例に基づいて以下 更に述べる。 実施例 本研究では、実験用霊長目の動物（Macaca fasicularis猿属，ｎ＝１８）で、 正常な排卵の月経周期を持つものをランダムに３つのグループのうちの１つに割 り当てた。：グループＩ（ｎ＝６）は、経口摂取で１８０日間毎日レボノルゲス トレル１０μｇを投与された。グループII（ｎ＝６）は、グループＩと同様の処 方箋でレボノルゲストレルを与えRU486を50mgを経口的にかつ３０日、６０日、 ９０日、１２０日、１５０日、１８０日と間欠的に投与した。グループIIIは、 同種の動物（ｎ＝６）でレボノルゲストレルを毎日、しかしRU486は、９０日、 １８０日に投与した。グループIIとIIIでは、 抗黄体ホルモンを投与した日は、レボノルゲストレルは、投与しなかった。 破綻出血は、生理的食塩水を湿らせた綿をチップにしたアプリケターを挿入し て、膣の出血の有無に基づいて毎日記録した。RU486処理後７日以内に起こった 月経出血は、破綻出血として計算しなかった。 レボノルゲストレルの服用で確かに排卵が阻害されたかを決定するため、霊長 目動物全て、処理日９１日から１２０日まで大腿部静脈から3.0ml採血し、血清 エストラディオール（卵巣ホルモン）とプロゲステロンのレベルを既知の物質と 方法を使ってラジオイムノアッセイで決定した。 プロゲスティン（黄体ホルモン）を毎日受けていた動物でRU486を間欠的に処 理すると、抗黄体ホルモンの処理間隔が、３０日から９０日までは（p<0.05）， 不整な月経出血が平均して69％も著しく減少した。しかしながら、RU486処理後 ２カ月、特に３カ月後破綻出血が上昇する傾向が（p>0.05）見られた（グループ III）。 レボノルゲストレルの日々の服用法が効果的に排卵を阻止したことは、明らか な血清プロゲステロンの上昇が無いことにより明白であった。抗黄体ホルモンの 間欠的服用は、中間の強い血清エストラディオールを４ないし５日で30pg／ml未 満に、一時的に抑制した。一方、卵巣エストロゲン分泌は、変化の乏しいものと なった。（48±11pg／ml、グループＩ；41±6pg／ml，グループII；そして42±9 pg／ml；グループIII）。 更に重要なことに、RU486の間欠的投与は、抗黄体ホルモンを30日毎であろう と90日毎であろうと投与すると、不整な月経出血を著しく減少させたが、抗黄体 ホルモンの強い影響は、服用回数を少なくすると消失するように見えた。 RU486の出血コントロール効果は、２から３カ月間明白だった。抗黄体ホルモ ンは、ある長期間持続する機能的性質を 基底の子宮内膜細胞に分け与えたのか もしれない。霊長目動物のデータは、子 宮内膜出血をコントロールするのに、外因性のエストロゲンを必要とせず、黄体 ホルモンと抗黄体ホルモンを併用することで効果があることを示している。 黄体ホルモンの排卵阻止の効果は、抗黄体ホルモンの間欠投与によっては、解 消されない事は注意すべきである。図２を参照。 本発明は、詳細かつ特定の実施例に基づき記載されるが、その意図と範囲を逸 脱することなく様々な変化と修飾がなされうることは、本分野の当業者にとって 明白であろう。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 抗黄体ホルモンの生物学的有効量を投与することから成る黄体ホルモン のみの製薬調剤物を常用する女性の、子宮出血を最小化する方法。 ２． 抗黄体ホルモンが、プロゲステロン合成を阻害する化合物または、プロ ゲステロンリセプターの拮抗剤である請求の範囲第１項記載の方法。 ３． 上記拮抗剤が、RU486，Org 33628，Org 31806及びOrg 31710から成る群 から選ばれる請求の範囲第１項記載の方法。 ４． 上記黄体ホルモンが、デソゲストレルである請求の範囲第１項記載の方 法。 ５． 上記黄体ホルモンと、上記抗黄体ホルモンが、同時に投与されている請 求の範囲第１項記載の方法。 ６． 上記抗黄体ホルモンは、丸剤または錠剤の形で投与されている請求の範 囲第１項記載の方法。 ７． 上記抗黄体ホルモンが、移植の成分として投与与されている請求の範囲 第１項記載の方法。 ８． 上記拮抗剤が、約10mgから約250mgまでを１回の服用として投与されて いる請求の範囲第３項記載の方法。 ９． 上記拮抗剤が、３０日毎に１回投与されている請求の範囲第３項記載の 方法。 １０．上記拮抗剤が、６０日毎に１回投与されている請求の範囲第３項記載の 方法。 １１．上記拮抗剤が、９０日毎に１回投与されている請求の範囲第３項記載の 方法。 １２．上記拮抗剤が、１周期２８日目に投与されている請求の範囲第３項記載 の方法。 １３．生物学的有効量の黄体ホルモンと抗黄体ホルモンを含有することから成 る組成物を女性に投与する、妊娠調節方法。 １４．黄体ホルモンと抗黄体ホルモンを含有することから成る避妊薬組成物。 １５．上記黄体ホルモンがデソゲストレルである請求の範囲第１４項記載の組 成物。 １６．上記抗黄体ホルモンが、RU486，Org 33628，Org 31710及びOrg 31806か ら成る群から選ばれている請求の範囲第１４項記載の組成物。 １７．上記黄体ホルモンが、デソゲストレルであり、上記抗黄体ホルモンは、 Org 31710である請求の範囲第１４項記載の組成物。 １８．基質、黄体ホルモン及び抗黄体ホルモンとして機能する、製薬的に容認 できる不活性な核物質を含有することから成る、皮下又は局所投与を意図した移 植片。 １９．一日ごとに一回連続的に投与されるべき多数のピル又は錠剤を含有する ことから成り、該多数のピル又は錠剤が抗黄体ホルモンを含有することから成る 活性薬物を含有する１個のピル又は錠剤を除いて姑息薬であるキット。 ２０．少なくとも２８のピル又は錠剤を含有することから成り、上記活性薬物 を含有するピル又は錠剤を２８日めに投与する、請求の範囲第１９項記載のキッ ト。 ２１．少なくとも３０のピル又は錠剤を含有することから成り、上記活性薬物 を含有するピル又は錠剤を３０日めに投与する、請求の範囲第１９項記載のキッ ト。