CN1073422C - 抗孕激素在制备减少子宫出血的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种能最大限度地减少个人由于使用单一孕激素药物制剂如避孕药而引起的不规则性月经出血的方法。

Description

抗孕激素在制备减少子宫出血的药物中的应用

本发明涉及能减少由于使用单一孕激素药物制剂如避孕药所造成的突发性出血的组合物及方法。

类固醇激素，基本成份为雌激素和孕酮，控制着子宫膜的增生和脱落，这种增生和脱落决定着灵长类动物的月经周期。人们认为，激素交错的周期变化有助于子宫腔表层组织的增长和脱落。

子宫内的子宫内膜为一特殊的层，如机能层(thestratum functionalis)和基底层(the stratum basalis)。机能层代表不稳定的表层组织，在每次月经来潮时都会脱落。

人们认为，在连续的月经周期中基底层在机能层的再生过程中起新细胞源的作用(Wilborn & Flowers,Seminars in Reproductive Endocrinology 2:4,307,1984；Padykula等人,Biology of Reproduction 40,681,1989.)。如果把所述的基底层当作一生发层的话，那么在一特定的月经周期中对基底层产生的损害作用在后续的月经周期中可能是明显的。

因为子宫内膜的增生使子宫做好即将来临的妊娠准备。因此，控制激素和子宫内的环境才能达到避孕的目的。例如，已知通过反馈抑制雌激素可以减少卵泡刺激激素的分泌。

在某些条件下，再次通过负反馈雌激素也可抑制黄体激素分泌，虽然，在正常条件下，人们认为排卵前出现的周期性雌激素峰值能诱发在排卵前及排卵时的促性腺激素的骤增。大概由于高剂量的雌激素能干扰胚泡在子宫内的植入(implantation)的干挠，从而也可防止怀孕。

孕酮影响着子宫内膜的孕激素变化和子宫颈及阴道内细胞组织的周期性变化。例如，孕酮使子宫颈粘液变浓、变粘和细胞化。人们认为浓化的粘液能阻止精子通过。

孕酮对于子宫肌细胞来说多少具有抗雌激素的作用，如减少平滑肌细胞的敏感性等等。众所周知，大剂量孕酮抑制黄体激素分泌，注射孕酮能防止人体排卵。

口服避孕药最普遍的形式是既含雌激素又含孕酮的药丸，即所谓的复方口服避孕药。很明显，雌激素和孕酮都可以阻止促性腺激素的释放。

另一方面，有一种仅含有孕酮的口服避孕药制剂，这种制剂证明特别适用于副反应大的人、不能服用复方制剂的人或哺乳期的妇女，因为无雌激素对乳汁分泌的影响。

然而，与使用复方制剂相比，单一孕激素制剂具有更多的副作用，它的缺点是出血发生率高。例如，较大的月经量、闭经和更多的突发性出血。因此，复方制剂是当今优选的口服避孕药剂。(Sheth等人，Contraception 25,243,1982)。

单一孕激素口服避孕药非常普遍的某些副作用是增加了月经量、突发性出血、月经周期改变和偶然闭经的发生率。

然而，在避孕药剂中最大限度地减少所用的雌激素和孕激素的用量是一种优选的方法。例如，众所周知雌激素能引起头晕、恶心，头痛和乳房触痛。因此，如果前面提到的单一孕激素避孕药的问题也能解决的话，单一孕激素药物就克服了雌激素可能产生的问题，并且是对复合制剂的一种改进。(George Washington Univereity Medical Center,Population Reporte,Series A,No.3,1975年9月)。

抗孕激素包括孕酮合成的抑制剂，配位体，如对孕酮和孕酮受体拮抗剂的抗体。例如，米菲司酮(RU486)就是孕酮受体的拮抗剂。RU486能约束孕酮受体并产生拮抗作用。采用口服给药，人体内的RU486的半衰期为20～24小时。在经期的黄体阶段服用，RU486能诱发生成可溶性黄体素(iuteolysis)并导致阴道出血。

RU486可直接作用在子宫内膜上诱发阴道出血。以RU486为介导的可溶性黄体素(RU486-mediated luteolysis)在促性腺激素的分泌的变化中似乎是继发的(secondary)，因此其效果与服用那些下列的外原(exogenous)孕酮类似。(Baulieu,Science 245,1351,1989)。

Swahn等人(Human Reproduicton 5(4),402,1990)谈到了在胚泡在植入子宫内前的黄体阶段早期服用RU486。这些作者发现，LH高峰后第二天服用单一剂量(a single dose)的RU486将延缓子宫内膜的发育而不扰乱经期。这些作者推测，对子宫内膜产生的这一影响可能足以防止胚泡在子宫内的植入。

本发明的一个目的是提供一种能提高诸如避孕药这类单一孕激素药剂的价值的方法和手段。

本发明的另一个目的是提供一种药盒和/或图表(program)，以方便使用单一孕激素药剂如避孕药。

本发明的这些目的和其它目的已在对下述方法的改进中获得，即最大限度地减少妇女在使用生物有效剂量的一种抗孕激素的单一孕激素药剂时子宫出血的方法。

本发明中还涉及一种生育控制方法，该方法包括让妇女服用含生物有效剂量的孕激素和抗孕激素的组合物

进一步地，本发明涉及一种含孕激素和抗孕激素的避孕药组合物。

本发明还涉及一种用于皮下或局部给药的植入物，该植入物含有一种药理学上可接受的、起基质作用的惰性芯材料，一种孕激素和一种抗孕激素。

本发明进一步涉及一种药盒，该药盒含有供每人每天连续服用的许多药丸或药片，其中所述的药丸或药片除去一含有活性剂的包含一种抗孕激素的药丸或药片外都是无效剂(placebos)。

附图简要说明：

图1：描述的是每个猴子在疗程中的突发性出血率。每个猴子服用单一孕激素避孕药并周期性地服用抗孕激素，每天记录突发性出血。服用RU486的七天除外。服用RU486的剂量后出血的平均时间为3.2±1.1天。在72小时内RU486诱发月经的发生率为100％。空心柱表示的是猴子仅服用口服避孕药--左旋18-甲基炔诺酮的情况。点画柱表示的是服用左旋18-甲基炔诺酮和在第30天、60天、90天、120天、150天和180天服用RU486的情况。斜线柱表示服用左旋18-甲基炔诺酮和在第90天、180天服用RU486的情况。除了仅口服RU486而不服孕激素的日子，左旋18-甲基炔诺酮的每日剂量为10μg。RU486周期口服量的一次剂量为50mg。

图2：描述的是不同治疗组的猴子体内血浆中雌二醇和孕酮的水平。雌二醇检测的低限是12pg/ml，孕酮检测低限是0.2pg/ml。上图是动物每天仅接受孕激素的情况。中图是动物每天接受孕激素和在第30、60、90和120天接受RU486的情况。下图是动物每天接受孕激素和仅在第90天接受RU486的情况。孕激素为左旋18-甲基炔诺酮。

本发明涉及一种减少单一孕激素药剂如避孕药的使用者的不规则出血的方法和手段。本发明还涉及了抗孕激素同单一孕酮药剂如避孕药一起使用的方法。为了本发明的目的，孕激素和孕酮被认为是同义词。

单一孕酮药剂，如口服药片、阴道环、植入系统(可生物降解的或不可生物降解的)，可注射的和可经皮肤吸收的系统，可以用于避孕，这一点在本领域已众所周知。

例如，通常使用的口服避孕药含有合成孕激素，烯孕醇、双醋炔诺醇、利奈孕醇、炔诺酮(norethindrone)、炔诺孕酮、奎孕醇乙酸盐、左旋18-甲基炔诺酮(NORPLANT的活性成份)、炔诺酮(norethisterone)、氯地孕酮，甲地孕酮，去氧地孕酮(desogestrel)、孕二烯酮，炔诺肟酯等等。(Fotherby,Journal of Drug Development 4(2),101,1991)。基本上，任何适合在单一孕激素药物中使用的孕激素都可用于本发明的实践中。

抗孕激素可以是一种孕酮合成的抑制剂，如epostane，雄烯噁唑或腈环氧雄烷(trilostane)(Creange,Contraception 24,289,1981；Drugs ofthe Futune 7,661,1982；van der Spuy等人，Clin.Endo.19,521,1983；Birgerzon等人，Contraception 35,111,1987；U.S.Pat.No.3296255)，或者是孕酮受体的拮抗剂，或者是任何抵抗正常孕酮生物活性的、药理学上可适用的药剂，如抗体或可约束孕激素或孕激素受体的配位体。

一种适合的抗孕激素是孕酮受体的拮抗剂。例如：RU486,Onapristone,Org 31710((6α,11β,17β)-11-(4-二甲氨基苯基)-6-甲基-4’,5’-二氢螺旋(dihyroapiro)[-雌-4,9-二烯-17,2’(3’H)-呋喃]-3-酮)，Org 33628((11β,17α)-11-(4-二乙酰苯基)-17,23-环氧-13,24-dinorchola-4,9,20-三亚乙基四胺-3-酮)，和Org 31806((7β,11β,17β)-11-(4-二甲氨基苯基)-7-甲基-4’,5’-二氢螺旋[雌-4,9-二烯-17,2’(3’H)-呋喃]-3-酮))特别适合于用在本发明的实践中。(美国专利No.4386085)。

抗孕激素可以利用任何在医药领域实践中被本领域所承认的方法给药。例如，适合的抗孕激素可以按配方制剂以供口服给药。也可以将含有惰性基质的制剂植入体内，在植入状态，抗孕激素被缓慢地释放，以皮肤斑的形式经皮吸收。这种植入体已在美国专利Nos.4957119和5088505等中披露。

固体剂型的药物配方包括片剂、胶囊、扁囊剂、小丸、丸剂、粉剂或粒剂；有关的剂型还包括溶剂、粉剂、流态乳剂、流态悬浮剂、半固体剂、软膏剂、糊剂、膏剂、乳剂、凝胶和泡沫剂；非肠道剂型包括溶剂、悬浮剂、乳剂和干粉剂，这些剂型中都含有在本发明中涉及的、有效剂量的抗孕激素。

在本领域众所周知的是配方中除了活性成份抗孕激素外还含有药理学上可接受的稀释剂，填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水性载体、水溶性载体、乳化剂、缓冲剂、湿润剂、增水剂、促溶剂、防腐剂等等。给药方法和手段为本领域已知的，技术人员可以参考各种药理学参考资料作为指导 例如参见“Modern Pharmaceutics”,Banker & Rhodes,Marcel Dekker,Inc.1979；Goodman & Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics”,6th Edition,MacMillan Publishing Co.,New York 1980。

对于口服避孕药，已知该口服避孕药的药盒含有一个月里(阴历28天或30天)每天服一粒的丸剂，其中任何一粒丸剂可以是无效剂或者可以含有一种或多种有效成份。

用本领域承认的方法可确定本发明实践中抗孕激素的有效量。例如，先建立适合的动物模型的剂量-反应曲线，然后从中推断出人的情况，推断是在适合的玻璃试管体系中(in vitro systems)进行的，也可用临床试验确定。在医药领域中，确定有效剂量是常规操作，技术人员将考虑试验对象(the prospective host)的各种物理参数如体重、年龄等。

在相同静脉中，药剂的剂量范围是用本领域承认的方法确定的，如建立相似的灵长类动物的剂量反应曲线或用适合的玻璃试管内的实验方法，或者经临床经验确定。

考虑到灵长类动物内分泌系统的动力学状态已注意到了这样一种情况，即抗孕激素可以强迫性(tonic)给药，也可以连续给药，例如可以与单一孕激素口服避孕药同时给药，也可以植入(an episodic basis)给药，这是由于内分泌动力学情况与子宫内膜细胞有联系而且抗孕激素作用期长。因此，抗孕激素可与孕激素混合以丸剂形式或者作为植入物中的共组分给药，或者是孕激素以一种形式给药，而抗孕激素以另一种形式给药，如孕激素以丸剂形式给药，抗孕激素可以作为植入物的一种组分加以释放。换句话说，孕激素可每日给药，而抗孕激素可每月给药，或按其周期性间隔服用。

对于孕酮受体拮抗剂的RU 486,Org 33628,Org 31806和Org,31710，可以预料到，适合人的口服剂量为每次10-250毫克，每次的量可以根据实际给药次数即间隔，接受治疗的个人特点和特定的抗孕激素的药效上下调整。

考虑到费用和安全性等等，给药次数可以在一个月到更长时间间隔内变化。抗孕激素给药的合适间隔是每30天、60天90天。另一方面，对于避孕药来说，丸剂药盒是接阴历月划分的，因此抗孕激素可以28天为一个周期来给药。基于给药方法的各种剂量可以改变，这种变化可采用前面提到的已知的技术确定。

文中引证的所有参考文献在此仅供参考。

通过下述具体的实施例对本发明作进一步地说明但并不限制本发明的范围。

实施例

在当今的研究中，实验用灵长类动物(猕猴属(Macaca)fasicularis,n=18)具有正常的排卵月经周期，它们随机分成三个组：组Ⅰ(n=6)每日口服左旋18-甲基炔诺酮10μg，共180天。组Ⅱ(n=6)服用与组Ⅰ相同剂量的左旋18-甲基炔诺酮，此外在疗程的第30、60、90、120、150和180天间歇口服RU 486 50mg。同样，组Ⅲ灵长类动物(n=6)每天服左旋18-甲基炔诺酮，但在疗程第90和180天服RU 486。对于组Ⅱ和组Ⅲ，服抗孕激素的日子不服左旋18-甲基炔诺酮。

在阴道里插入盐水湿润的棉花棒，每天根据其有无血渍来记录突发性出血。每次服RU 486后七日内的月经出血不作为突发性出血。

为确定左旋18-甲基炔诺酮的剂量是否可靠地阻止了排卵，从疗程第91到120天，每天要从所有灵长类动物的大腿静脉抽3.0毫升血，使用已知材料和技术测定血浆中雌二醇和孕酮的含量。

在每日服用孕激素的动物中，周期性的RU 486疗程将无规律的月经出血明显减少到平均69％，(无论抗孕激素疗程间隔是30天还是90天(p＜0.05))。然而在RU 486疗程后(组Ⅲ)的第二特别是第三个月，突发性出血有上升趋势。(p＞0.05)。

从血浆中孕酮无明显上升这一点来看，左旋18-甲基炔诺酮日摄入量可有效地抑制排卵是明显的。抗孕激素的周期剂量的确在瞬时中等强直地将血中雌二醇平均量抑制在30pg/ml四或五天，或者说无排卵雌激素分泌发作(组Ⅰ,48±11pg/ml；组Ⅱ,41±6pg/ml；组Ⅲ,42±9pg/ml)。

更重要的是，不管是每30天还是每90天使用抗孕激素，RU 486的周期给药充分减少了不规则月经出血，尽管抗孕激素的影响似乎已减少到无需经常服用。

RU 486明显控制出血的有效性为两到三个月在基底(basal)子宫内膜细胞中，抗孕激素或许可给予一定的长久机能特性。灵长类动物的数据显示了孕激素与抗孕激素混合的药效在不需要外原雌激素情况下能控制子宫内膜出血。

应该注意到，孕激素抑制排卵的作用不受抗孕激素的周期性给药的影响。见图2。

通过具体实施方案，已对本发明作了较详尽的描述。对于一个熟练的技术人员，只要不违背本发明的精神和范围可以进行各种变化和修改。

Claims (13)

1、抗孕激素在制备使用单一孕激素药剂过程中最大限度减少子宫出血的药剂中的应用。

2、如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的抗孕激素是一种能抑制孕酮合成或者为一种孕酮受体的拮抗剂的化合物。

3、如权利要求2所述的应用，其特征在于所述的拮抗剂选自RU486,Org33628,Org31806和Org31710。

4、如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的孕激素是去氧地孕酮。

5、如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的抗孕激素以丸剂或者片剂形式给药。

6、如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的抗孕激素作为植入物的组分给药。

7、如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的拮抗剂每剂剂量为10-250毫克。

8、一种能够在妇女使用单一孕激素药剂过程中最大限度减少子宫出血的，含有生物有效剂量孕激素和抗孕激素的避孕药物组合物，其特征在于所述的抗孕激素每剂剂量为10-250毫克。

9、如权利要求8所述的组合物，其特征在于所述的孕激素是去氧地孕酮。

10、如权利要求8所述的组合物，其特征在于所述的抗孕激素选自RU486,Org33628,Org31806和Org31710。

11、如权利要求8所述的组合物，其特征在于所述的孕激素是去氧地孕酮。

12、一种用于皮下或者局部给药的植入物，该植入物包括一种能起基质作用的、药学上可以接受的惰性芯材料，和能够在使用单一孕激素药剂过程中最大限度减少子宫出血的生物有效量的抗孕激素和生物有效量的孕激素。

13、一种含有如权利要求8所述的避孕药物组合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

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