KR20000022189A - 프로제스토젠-항프로제스토젠 섭생 - Google Patents

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벤닝크 헤르만 얀 티예멘 코엘린
피터 엠 베르보스트
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에프.지.엠. 헤르만스;이.에이치. 리링크
악조 노벨 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 각 단위가 피임용의 단독 유효 성분으로서 프로제스토젠을 함유하거나, HRT용 유효 성분으로서 에스트로젠과 함께 프로제스토젠을 함유하거나 에스트로젠 없이 프로제스토젠을 함유하거나 또는 에스트로젠만을 함유하고, 다른 2개 이상의 투여량 단위가 항프로제스토젠을 함유하는 것이 특징인, 연속 1일 투여량 단위를 함유하는 피임제 및/또는 HRT(호르몬 대체 치료법)용 키트에 관한 것이다. 항프로제스토젠 중 1개의 단위는 월경 주기의 초기에 투약되고, 나머지 단위는 월경 주기를 통해 규칙적으로 분할 투약되며, 바람직하게는 월경 주기의 중반에 1개의 단위가 추가 투약되는 것이 좋다.

Description

프로제스토젠-항프로제스토젠 섭생
몇 년 전부터 피임은 가임 연령의 여성에게 충분량의 프로제스토젠을 경구 투여하면 가능한 것으로 알려져 왔다. 피임제는 월경 빈도를 줄이고, 출혈을 중단시키며, 월경 주기의 길이 변화와 무월경을 최소화하는 것이 바람직하다. 또한, 에스트로젠과 프로제스토젠의 양을 줄이는 피임 섭생을 이용하는 것이 좋다. 이와 같은 조건을 대부분 충족시키는 제제는 WO 93/21927에 개시되어 있는데, 이 문헌에는 에스트로젠이 사용되지 않는 피임 섭생에 대하여 기재하고 있으며, 활성 성분으로서 황체호르몬성 제제와 간헐적으로 항프로제스토젠을 사용하고 있다. 사용된 섭생은 프로제스토젠으로서 레보노르게스텔 만을 투여하며, 단 1일, 30일, 60일, 90일, 120일, 150일 및 180일째 일정 투여량의 항프로제스토젠 RU 486을 투여하는 섭생법이다. 이 섭생법은 사실 각 주기의 초기에 항프로제스토젠 투여가 개재되는 프로제스토젠 단독 섭생법이다. 이 섭생법은 기존의 에스트로젠을 함유하는 섭생법에 비하여 상당히 개선된 방법이지만 대부분의 무출혈 기간 후 출혈 기간이 늦게 돌아와 출혈 프로파일이 완전치 못하기 때문에 추가 개선 방안이 요구되고 있다.
"프로제스토젠 단독 환제"는 수유모, 나이가 많은 여성, 에스트로젠이 금기인 여성, 고혈압 여성 및 혼합 환제(즉, 에스트로젠과 프로제스토젠 성분을 함유하는 제제)를 투여하면 편두통을 나타내는 여성에 대한 피임에 바람직하게 사용되는 제제이다[예컨대, "Contraception for women over the age of 35", IPPF Medical Bulletin, 22: 3-4(1988) 및 P.W.Howie "The progestogen-only pill", Brit.J.Obstet.Gynaecol., 92: 1001-2(1985)].
다른 프로제스토젠 단독 섭생법들도 개시되어 있지만 모두 불완전한 배란 억제율을 나타내고, 실패율도 비교적 높다[Vessey et al "Progestogen-only oral contraception. Findings in a large prospective study with special reference to effectiveness", Brit.J.Family Planning, 292: 526-30(1986)]. 배란을 완전 억제하기 위하여 프로제스토젠의 1일 투여량을 증가시키는 방법도 제안되었지만, 이와 같은 투여량의 증가 방법은 월경 사이의 출혈(즉, "스포팅")의 빈도 역시 증가시켜 바람직하지 않다[E.Diczfalusy et al, Progestogens in Therapy, p.150(Raven Press, NY 1983)]. 또한, 프로제스토젠 단독 피임약 섭생법은 난소 낭포가 기능적으로 계속 유지되도록 하며, 이것은 프로제스토젠 단독의 피임약의 공급을 중단했을 때 해소된다고 보고된 바 있다[Fotherby, K. "The Progestogen-pill", in: Filshie et al eds. Contraception: Science and Practice, pp. 94-108(1989), 및 Howie, 상기 문헌 참조]. 따라서, 월경 사이의 출혈 빈도수를 증가시키지 않고 기능적 난소 낭포를 계속 유지시키지 않으면서 배란을 보다 효과적으로 억제하는 프로제스토젠 단독 피임 섭생의 필요성이 절실하다. 이러한 필요성의 해결책으로서 항프로제스토젠을 간헐적으로 투여하는 방법은 또다른 문제점을 갖고 있다.
본 출원인은 월경 주기 초기에 항프로제스토젠을 투여하는 것 외에, 월경 주기 동안 1일 이상, 바람직하게는 월경 주기 중간에 1일을 추가로 선택하여 항프로제스토젠을 투여하는 한편, 전체 월경 주기(예컨대 28일) 동안의 나머지 기간에는 프로제스토젠으로서 데소제스트렐 또는 3-케토데소제스트렐을 특정 투여량으로 투여하면 배란을 완전 억제할 수 있고, 월경 주기의 조절이 양호하게 유지되며 스포팅의 양도 거의 완전하게 줄일 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명은 피임에 사용하기 위한 프로제스토젠-항프로제스토젠 섭생, 보다 구체적으로 프로제스토젠 및 항프로제스토젠의 투여만으로 구성되는 프로제스토젠-항프로제스토젠 섭생의 피임 용도에 관한 것이다.
본 발명은 1일 경구 투여량 단위를 포함하고, 각 단위는 프로제스토젠을 포함하며, 2 이상의 단위는 항프로제스토젠을 함유하는데, 이 항프로제스토젠 함유 단위 중 1개의 단위는 월경 주기 마지막에 투여되고, 나머지는 월경 주기를 통해 규칙적으로 분할 투여(나머지 단위가 1개라면 월경 주기의 중간에)되는 피임용 약물 전달 시스템을 제공한다.
또한, 본 발명은 1일 경구 투여량 단위를 포함하고, 각 단위는 에스트로젠과 함께 프로제스토젠을 함유하거나 에스트로젠 없이 프로제스토젠을 함유하거나 또는 에스트로젠 만을 함유하며, 2개 이상의 투여량 단위는 항프로제스토젠을 함유하는데, 이 항프로제스토젠 함유 단위 중 1개의 단위는 월경 주기 초기에 투여되고 나머지는 월경 주기를 통해 규칙적으로 분할 투여(나머지 단위가 1개라면 월경 주기의 중간에)되는 것이 바람직한 HRT(호르몬 대체 치료법)용 약물 전달 시스템을 제공한다.
개략적으로, 본 발명은 각 단위가 피임용의 단독 유효 성분으로서 프로제스토젠을 함유하거나, HRT용 유효 성분으로서 에스트로젠과 함께 프로제스토젠을 함유하거나 에스트로젠 없이 프로제스토젠을 함유하거나 또는 에스트로젠만을 함유하고, 다른 2 이상의 단위는 항프로제스토젠을 함유하는 것이 특징인, 경구 투여용의 연속 1일 투여량 단위를 함유하는 피임제 및/또는 HRT(호르몬 대체 치료법)용 키트에 관한 것이다.
이 키트는 필요하다면 활성 성분의 투약 기간 사이에 투약되는 위약의 환제를 포함할 수 있다. 이것은 28개 미만의 투여량 단위를 함유하는 피임 섭생법에서 28개(일반적인 월경 주기)의 환제를 함유하는 키트를 만들기 위한 방법으로서 일반적인 방법이다.
또한, 본 발명은 약제(즉, 투여량 단위 또는 투여량 단위를 함유하는 팩키지), 약제의 사용 방법 및 약제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 전술한 섭생을 여성에게 투약하는 것을 포함하여 폐경기 전반, 중반 또는 후반 여성들을 위한 피임 및/또는 HRT를 실시하는 방법을 제공한다.
본 발명에 사용하기 위한 프로제스토젠은 3-케토-데소제스트렐(에토노제스트렐), 데소제스트렐, 제스토덴, 레보노르제스트렐, 노르제스트렐 및 기타 피임과 HRT에 일반적으로 사용되는 프로제스토젠을 포함한다. 데소제스트렐은 그 화학명이 13-에틸-11-메틸렌-18,19-디노르-17α-프레근-4-엔-20-인-17-올로서, 바람직한 프로제스토젠이다. 데소제스트렐은 신체에서 3-케토데소제스트렐로 대사되는 것으로 추정된다. 투여량 단위는 75 ㎍의 데소제스트렐 또는 3-케토데소제스트렐이나, 75 ㎍의 데소제스트렐과 동등한 효과를 나타내는 양의 다른 프로제스토젠을 함유하는 것이 바람직하다. 실제로 사용되는 투여량을 기준으로 할 때, 레보노르제스트렐, 데소제스트렐 및 3-케토-데소제스트렐은 프로제스토젠 활성과 비교적 동등한 효력을 갖고 있다. 제스토덴은 이 화합물들의 약 1.5배에 해당하는 효력을 갖고 있다. 노르제스트렐은 레보노르제스트렐의 약 1/2의 효력을 갖고 있다.
항프로제스토젠은 프로제스테론 합성의 억제제, 예컨대 에포스탄, 아자스텐 또는 트릴로스탄(Creange, Contraception 24, 289, 1981; Drugs of the Future 7, 661, 1982, van der Spuy et al., Contraception 35, 111, 1987; 미국 특허 제3296255호)이거나, 프로제스테론 수용체 길항물질, 또는 프로제스테론의 정상 생물학적 활성에 대응작용하는 약제학적으로 적합한 제제, 예컨대 프로제스토젠이나 프로제스테론 수용체에 결합할 수 있는 항체 또는 리간드일 수 있다.
적합한 항프로제스토젠은 프로제스테론 수용체 길항물질이다. 예컨대, RU486, 오나프리스톤(Onapristone), Org31710[(6α, 11β, 17β)-11-(4-디메틸아미노페닐)-6-메틸-4',5'-디히드로스피로[에스트라-4,9-디엔-17,2'-(3'H)-푸란]-3-온] 및 Org 33628[(11β,17α)-11-(4-아세틸페닐)-17,23-에폭시-19,24-디노르콜라-4,9,20-트리엔-3-온]이 본 발명의 실시에 특히 적합하다.
항프로제스토젠의 적합한 양은 예컨대 Org 31710 0.1 내지 300 ㎎, 바람직하게는 0.5 내지 150 ㎎이나 이와 등가 활성을 나타내는 기타 다른 항프로제스토젠의 양이다. 항프로제스토젠은 월경 주기의 초기, 바람직하게는 1일째와 주기의 중간, 바람직하게는 14일째 투여하는 것이 좋다. 보다 일반적으로, 항프로제스토젠 투여량 단위의 1차분은 1일과 3일 사이(주기의 초반)에 투여하고, 2차분은 12일과 16일 사이(주기의 중반)에 투여한다. 항프로제스토젠이 1회 이상 추가 투여되는 경우에는, 추가 투여는 예컨대 나머지 주기의 중반, 즉 1 주일에 1회씩 항프로제스토젠을 투여한다. 항프로제스토젠은 최대로 4일마다 투여할 수 있으며, 즉 28일 주기인 경우에 항프로제스토젠을 함유하는 투여량 단위의 횟수는 2 내지 7회가 된다. 5 내지 7일마다 투여하는 것이 바람직하나, 항프로제스토젠은 추가로 1회만 투여하는 것이 가장 바람직한데, 즉 1달에 총 2회 투여한다. 특히, 항프로제스토젠을 추가로 1회 이상 투여하는 양태에서 항프로제스토젠은 프로제스토젠과 동시에 투여하는 것이 바람직한데, 즉 항프로제스토젠은 프로제스토젠 대신 사용되는 것이 아니라 추가로 첨가되는 것이다. 항프로제스토젠은 단지 하루 동안 연속적으로 투여하는 것이 중요하다. HRT 섭생에서 항프로제스토젠은 월경을 유도하지 않고 출혈을 억제할 수 있는 최소량의 양으로 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법에 있어서, 피임제 및/또는 HRT 키트는 4 단계로 구성되는데, 제1 단계는 항프로제스토젠과 선택적으로 프로제스토젠을 함유하는 1회 투여량 단위이고, 제2 단계는 프로제스토젠, 에스트로젠 또는 이의 혼합물을 함유하며, 제3 단계는 항프로제스토젠과 선택적으로 프로제스토젠을 함유하고, 제4 단계는 프로제스토젠, 에스트로젠 또는 이의 혼합물을 함유한다.
제3 단계와 선택적으로 추가 단계에서 항프로제스토젠의 투여량은 제1 단계에서 사용된 항프로제스토젠의 투여량 보다 적은 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 제1 단계는 Org 31710을 10 내지 150 ㎎, 가장 바람직하게는 25 ㎎ 함유하는 것이 좋고, 제3 단계(및 선택적으로 후속되는 단계)는 Org 31710을 0.5 내지 25 ㎎, 보다 바람직하게는 2.5 내지 12.5 ㎎, 가장 바람직하게는 5 ㎎ 함유하는 것이 좋다. 항프로제스토젠을 2회 이상 투여하는 것을 포함하는 4단계 이상의 섭생법의 경우에 제1 단계 투여량은 보통 전술한 바와 같고, 후속 단계의 투여량은 더 감소시킬 수 있다.
HRT 섭생법은 전술한 바와 같은 항프로제스토젠 단위를 함유하는 투여량 단위와 에스트로젠, 프로제스토젠 또는 이의 혼합물을 함유하는 단위로 구성된다. 사용될 수 있는 에스트로젠으로는 17β-에스트라디올 및 에티닐 에스트라디올을 포함한다. 또한, 메스트라놀(17-α-에티닐 에스트라디올 3-메틸에테르) 및 공액형 에스트로젠도 유용하다. 투여량 단위당 에티닐 에스트라디올의 적합한 양은 0.005 내지 0.1 ㎎이 좋다. 물론 기타 다른 에스트로젠의 등가 활성을 나타내는 양도 사용할 수 있다. 대략 17β-에스트라디올 1 ㎎은 에티닐 에스트라디올 0.015 ㎎과 메스트라놀 0.030 ㎎과 에스트로젠 활성이 동등하다.
프로제스토젠과 항프로제스토젠은 경구 투여용 투여량 단위 중에 함께 첨가된다. 일반적으로 "투여량 단위"라는 용어는 각각 목적 효과를 얻기 위해 계산된 소정량의 활성 물질을 함유하는, 인간에 대한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 예컨대 정제, 환제, 분말, 좌약, 캅셀 등이 있다.
이와 같은 투여량 단위를 제조하는 방법 및 조성물은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예컨대, 활성 성분을 함유하는 정제와 환제를 제조하는 통상적인 기법은 표준 문헌[Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, 1990, 특히 Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture]에 기재되어 있다.
투여량 단위, 예컨대 정제를 제조하는 경우에는 충전제, 착색제, 중합체 결합제 등과 같은 통상적인 첨가제를 사용할 수 있다. 일반적으로 활성 화합물의 기능을 방해하지 않는 임의의 약학적 허용성 첨가제라면 1종 이상의 조성물에 사용할 수 있다. 이 조성물을 투여하기에 적합한 담체로는 적합한 양으로 사용되는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체 등을 포함한다. 락토스가 바람직한 담체이다. 또한, 담체 혼합물도 사용할 수 있다.
본 발명의 키트를 제조하는 방법으로는 소정량의 부형제와 함께 소정량의 프로제스토젠(예컨대 데소제스트렐, 3-케토데소제스트렐 또는 이의 혼합물)이나 항프로제스토젠(예컨대 Org31710)을 혼합하는 단계 및 이 혼합물을 프로제스토젠이나 항프로제스토젠을 함유하는 투여량 단위로 변환시키는 단계를 포함한다. HRT 섭생법에서 단위 투여량은 소정량의 프로제스토젠과 에스트로젠을 혼합하면 얻을 수 있다. 키트는 상기 1일 연속 투여량 단위를 총 20개 내지 32개 함유하는 것이 바람직하다.
이 혼합물을 투여량 단위로 변환시키는 방법으로는 일반적으로 혼합물을 정제로 주형하거나, 건조 혼합물을 캅셀에 충전하거나 또는 습윤 혼합물을 캅셀에 충전하는 것을 포함한다. 본 발명에 따른 약제 제조의 바람직한 방법은 피임용 스테로이드(예컨대, 데소제스트렐, 3-케토데소제스트렐 또는 이의 혼합물)의 바람직한 투여량을 습윤 과립화 정제 기법과 같은 기법으로 정제로 제조하는 단계를 포함한다. 이러한 투여량 단위를 함유하는 팩키지는 7개 내지 180개, 바람직하게는 28개의 투여량 단위를 함유한다.
이상 피임제 또는 HRT 키트를 구성하는 1일 투여량 단위에 대하여 설명하였지만, 본 발명의 치료 방법에는 기타 다른 적합한 투여 형태도 포함된다. 따라서, 본 발명은 전술한 섭생법에 따라 프로제스토젠와 항프로제스토젠을 선택적으로 동시에 방출할 수 있는 약제에 관한 것이다. 따라서, 항프로제스토젠과 프로제스토젠을 4단계 이상으로 투여하는 경우에는 정제 뿐만 아니라 이식 시스템, 처녀막륜, 주사용 시스템, 경피 시스템 또는 이것의 임의의 조합 방식(구체적으로, 프로제스토젠은 정제로 투여되고, 항프로제스토젠은 이식과 같은 비경구 시스템으로 투여됨)으로 실시될 수 있다.
본 발명은 다음과 같은 예시적인 실시예를 통해 상세히 설명된다.
실시예 1
1일 1회 투여용의 코팅 정제는 다음과 같이 제조한다.
조성물(정제)
정제 I
화합물 양(㎎/정제)
데소제스트렐 0.075
옥수수 전분 6.500
포비돈 1.950
스테아르산 0.650
콜로이드성 이산화규소 0.650
dl-α-토코페롤 0.080
락토스 qsad 65.000
코팅 층(막코팅-무수)
화합물 양(㎎/정제)
히드록시프로필메틸셀룰로스 0.75
폴리에틸렌 글리콜 400 0.15
이산화티탄 0.1125
탈크 0.1875
정제 II
화합물 양(㎎/정제)
Org31710 25
옥수수 전분 6.500
포비돈 1.950
스테아르산 0.650
콜로이드성 이산화규소 0.650
dl-α-토코페롤 0.080
락토스 qsad 65.000
정제 I과 동일한 코팅 층을 사용하였다.
정제 III
화합물 양(㎎/정제)
Org 31710 5
옥수수 전분 6.500
포비돈 1.950
스테아르산 0.650
콜로이드성 이산화규소 0.650
dl-α-토코페롤 0.080
락토스 qsad 65.000
정제 I에서와 동일한 코팅층을 사용하였다.
정제는 다음과 같이 푸시 드로우(push through) 팩으로 포장하였다.
1개의 정제 II
13개의 정제 I
1개의 정제 III
13개의 정제 I
이러한 푸시 드로우 팩을 접음지기(folding carton)에 넣고, 알루미늄 사세트에 더 밀봉하였다.
실시예 2
실시예 1의 정제 및 이와 함께 데소제스트렐 0.030 및 0.050 ㎎을 함유하는 유사한 정제를 사용하여 비공개된 이중맹 무작위 연구로 건강한 여성 지원자들에 대하여 시험하였다. 실시예 1의 정제를 투약한 결과 배란은 완전 억제되었다. 또한, 실시예 1의 정제를 사용한 결과 종래의 데소제스트렐 섭생법에 비하여 출혈 및 스포팅 일수의 비율도 낮았다.

Claims (11)

  1. 각 단위가 피임용의 단독 유효 성분으로서 프로제스토젠을 함유하거나, HRT용 유효 성분으로서 에스트로젠과 함께 프로제스토젠을 함유하거나 에스트로젠 없이 프로제스토젠을 함유하거나 또는 에스트로젠만을 함유하고, 다른 2개 이상의 투여량 단위가 항프로제스토젠을 함유하는 것이 특징인, 연속 1일 투여량 단위를 함유하는 피임제 및/또는 HRT(호르몬 대체 치료법)용 키트.
  2. 제1항에 있어서, 키트가 총 20개 내지 32개 투여량 단위를 함유하는 것이 특징인, 피임제 및/또는 HRT용 키트.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 4 단계로 구성되고, 이 중 제1 단계는 항프로제스토젠과 선택적으로 프로제스토젠을 함유하는 1개의 투여량 단위이고, 제2 단계는 프로제스토젠, 에스트로젠 또는 이의 혼합물을 함유하며, 제3 단계는 항프로제스토젠과 선택적으로 프로제스토젠을 함유하고, 제4 단계는 프로제스토젠, 에스트로젠 또는 이의 혼합물을 함유하는 것이 특징인 피임제 및/또는 HRT용 키트.
  4. 제1항에 있어서, 4 단계로 구성되고 이 중 제1 단계는 항프로제스토젠과 선택적으로 프로제스토젠을 함유하는 1개의 투여량 단위이고, 제2 단계는 프로제스토젠, 에스트로젠 또는 이의 혼합물을 함유하는 9개 내지 15개의 투여량 단위를 함유하며, 제3 단계는 항프로제스토젠과 선택적으로 프로제스토젠을 함유하는 1개의 투여량 단위이고, 제4 단계는 프로제스토젠, 에스트로젠 또는 이의 혼합물을 함유하는 9개 내지 15개의 투여량 단위인 것이 특징인 피임제 및/또는 HRT용 키트.
  5. 4 단계 내지 8 단계로 구성되고, 이 중 홀수 단계는 모두 항프로제스토젠과 선택적으로 프로제스토젠을 함유하는 1개의 투여량 단위를 포함하고, 짝수 단계는 모두 프로제스토젠, 에스트로젠 또는 이의 혼합물을 함유하는 8개 내지 15개 투여량 단위를 포함하는 것이 특징인 피임제 및/또는 HRT용 키트 1.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 위약 투여량 단위를 추가로 포함하는 것이 특징인 피임제 및/또는 HRT용 키트.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제3 단계 및 존재하는 경우 후속 단계에서의 항프로제스토젠 투여량이 제1 단계에서의 항프로제스토젠 투여량보다 적은 것이 특징인 피임제 및/또는 HRT용 키트.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 프로제스토젠이 투여량 단위당 75 ㎍의 양으로 제공되는 데소제스트렐이고, 항프로제스토젠이 제1 단계에서는 25 ㎎의 양으로, 제3 단계와 후속 단계에서는 2.5 내지 12.5 ㎎의 양으로 존재하는 Org 31710인 것이 특징인 피임제 및/또는 HRT용 키트.
  9. 치료적 유효 성분으로서 프로제스토젠 화합물만을 함유하는 1일 투여량 단위와, 월경 주기 초기에 1개의 투여량 단위가 투여되고 나머지는 월경 주기를 통해 규칙적으로 분할 투여되는 항프로제스토젠을 함유하는 2개 내지 7개의 투여량 단위로 구성되는 것이 특징인 약물 전달 시스템의 제조에 있어서 프로제스토젠과 항프로제스토젠으로 실질적으로 구성되는 1일 투여량 단위의 용도.
  10. 치료적 유효 성분으로서 프로제스토젠 및/또는 에스트로젠을 함유하는 1일 투여량 단위와, 월경 주기 초기에 1개의 투여량 단위가 투여되고 나머지는 월경 주기를 통해 규칙적으로 분할 투여되는 항프로제스토젠을 함유하는 2개 내지 7개 투여량 단위로 구성되는 것이 특징인 약물 전달 시스템의 제조에 있어서 에스트로젠과 프로제스토젠 및 항프로제스토젠으로 실질적으로 구성되는 경구용 1일 투여량 단위의 용도.
  11. 소정량의 프로제스토젠과 필요한 경우에는 에스트로젠을 소정량의 부형제와 혼합하는 단계, 이 혼합물을 각각 프로제스토젠과 선택적으로 에스트로젠을 함유하거나 프로제스토젠과 에스트로젠의 혼합물을 함유하는 투여량 단위로 변환시키는 단계, 소정량의 항프로제스토젠과 소정량의 부형제 및 선택적으로 소정량의 프로제스토젠을 혼합하는 단계, 이 혼합물을 각각 항프로제스토젠을 함유하는 투여량 단위로 변환시키는 단계 및 이와 같은 복수의 투여량 단위를 키트로 포장하는 단계로 구성되는 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 기재된 약물 전달 시스템의 제조 방법.
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