CZ290697B6

CZ290697B6 - Systém pro perorální antikoncepci

Info

Publication number: CZ290697B6
Application number: CZ19984289A
Authority: CZ
Inventors: Bennink Herman Jan Tijmen Coelingh; Pieter M. Verbost
Original assignee: Akzo Nobel N. V.
Priority date: 1996-06-25
Filing date: 1997-06-23
Publication date: 2002-09-11
Also published as: NO986104D0; CZ428998A3; AU3436097A; ATE213947T1; WO1997049407A1; TR199802705T2; BR9709934A; EP0912186A1; KR20000022189A; DE69710896D1; JP2000514785A; NZ332894A; DE69710896T2; AU725670B2; EP0912186B1; NO986104L; CA2255863A1; RU2189819C2; HK1019305A1; ES2174265T3

Abstract

Systém pro perorální antikoncepci a/nebo substituční terapii při použití hormonů obsahuje pro podávání v po sobě následujících dnech dávky, z nichž každá obsahuje jako jedinou antikoncepčně účinnou složku progestogen nebo jako účinnou substituční složku progestogen, popřípadě s estrogenem nebo pouze estrogen, přičemž další dvě dávky, z nichž jedna je zařazena jako první dávka, obsahují antiprogestogen. Balení s výhodou obsahuje 20 až 32 dávek.ŕ

Description

(57) Anotace:

Systém pro perorální antikoncepci a/nebo substituční terapii při použití hormonů obsahuje pro podávání v po sobě následujících dnech dávky, z nichž každá obsahuje jako jedinou antikoncepčně účinnou složku progestogen nebo jako účinnou substituční složku progestogen, popřípadě s estrogenem nebo pouze estrogen, přičemž další dvě dávky, z nichž jedna je zařazena jako první dávka, obsahují antiprogestogen. Balení s výhodou obsahuje 20 až 32 dávek.

CD

CO σ> CD o σ> CM

N O

Systém pro perorální antikoncepci

Oblast techniky

Vynález se týká pro perorální antikoncepci a při náhradě hormonů, který slouží pouze k podávání progestogenu a antiprogestogenu.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že antikoncepce je možno dosáhnout u žen podáváním dostatečného množství progestogenu. Výhodné jsou zejména antikoncepční prostředky, které minimalizují výskyt nežádoucích jevů, jako jsou krvácení mimo menstruaci, změny v délce cyklu a vymizení menstruace. Je dále výhodné používat prostředky, v nichž je obsaženo co nejmenší množství estrogenů a progestogenů. Prostředky, které mohou splnit řadu těchto požadavků jsou popsány například v mezinárodní patentové přihlášce WO 93/21 927, kde se uvádí prostředek, prostý esterogenu, účinnou složkou je progestační látka a přerušovaně antiprogestogen. Jako progestogen se podává pouze levonorgestel s výjimkou dnů 1, 30, 60. 90, 120, 150 a 180, v nichž se podává antiprogestogen RU 486. Ve skutečnosti jde pouze o podávání progestogenu, přerušené podáním antiprogestogenu na začátku každého cyklu. Přestože tento postup znamená podstatné zlepšení ve srovnání s postupy, při nichž se užívají esterogeny. není stále ještě dokonalý vzhledem ktomu, že při menstruaci téměř nedochází ke krvácení, avšak doba menstruace je prodloužena.

Lékové formy, obsahující pouze progestogen jsou výhodným postupem při antikoncepci u kojících matek, starších žen, u žen, jimž není možno podávat esterogeny, v případě zvýšeného krevního tlaku nebo u žen, u nichž dochází při použití kombinovaných tablet s obsahem esterogenu a progestogenu k záchvatům migrény, jak bylo popsáno například v publikacích Contraceptin for women over the age of 35. IPPF Medical Bulletin, 22, 3 až 4, 1988 a P. W. Howie, The progestogen-only pili, Brit. J. Obstet. Gynaecol., 92, 1001 až 1002, 1985.

I když byla popsána řada postupů, při nichž byl užíván pouze pregestogen, jsou tyto postupy stále spojeny s neúplnou inhibici ovulace a existuje poměrně vysoký počet selhání, podle Vessey a další, Progestogen-only oral contraception. Findings in a large prospective study with speciál reference to effectivess, Brit, J. Family Planning, 292, 526 až 530, 1986. Bylo navrhováno zvýšit denní dávku progestogenu k dosažení úplné inhibice ovulace, toto zvýšení dávky však rovněž zvýšilo frekvenci nežádoucího intermentruálního krvácení podle E. Diczfalusy a další, Progestogens in Therapy, str. 150, Raven Press, NY, 1983. Mimoto byl popsán při používání progestogenu vysoký výskyt funkčních vaječníkových cyst, které vymizí po přerušení antikoncepce pomocí pregestogenu podle Fotherby K., The Pregestogen-pill, Filshie a další, eds. Contraception, Science and Practice, str. 94 až 108, 1989 a Howie supra. Je zřejmé, že stále existuje potřeba navrhnout podávání progestogenů, při němž by došlo k účinnější inhibici ovulace bez zvýšení frekvence intermenstruálního krvácení a bez vzniku vaječníkových cyst. Možnost podávat současně s progestogenem přerušovaně také antiprogestogen vyžaduje další sledování.

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že v případě, že se podává progestogen a mimoto antiprogestogen nejen na počátku cyklu, nýbrž ještě v nejméně jednom dalším dnu v průběhu cyklu, s výhodou jeden den ve střední části cyklu, může dojít k úplné inhibici ovulace při dobrém řízení cyklu a téměř k úplnému potlačení intermenstruálního krvácení. Ve zbývajících dnech, například 28 dnů se podává desogestrel nebo 3-ketodesogestrel jako progestogen.

-1 CZ 290697 B6

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří systém pro perorální antikoncepci a/nebo substituční terapii hormony, obsahující dávky pro perorální podání, z nichž každá obsahuje progestogen a nejméně dvě z dávek obsahují antiprogestogen, přičemž jedna z těchto dávek se podává na konci cyklu a další rozděleně v průběhu cyklu, v případě jedné dávky uprostřed cyklu.

Součást podstaty vynálezu rovněž tvoří systém pro perorální použití při náhradě hormonů, který 10 obsahuje denní dávku pro perorální podání, z nichž každá obsahuje progestogen ve směsi s estrogenem nebo bez estrogenu a nejméně dvě dávky obsahují antiprogestogen, přičemž jedna z těchto dávek se s výhodou podává na počátku cyklu a další rozděleně v průběhu cyklu, v případě jedné dávky uprostřed cyklu.

Obecně se vynález týká systému pro antikoncepci nebo substituční hormonální terapii, který obsahuje denní dávky pro perorální podání, z nichž každá obsahuje progestogen jako antikoncepčně účinnou složku nebo jako účinnou složku pro substituci nebo progestogen s estrogenem nebo samostatný estrogen, přičemž nejméně dvě dávky obsahují antiprogestogen.

V případě potřeby může systém obsahovat dávky placeba k přemostění dvou období podávání účinných složek. To je obvykle u antikoncepčních prostředků, které obsahují méně než 28 dávek, tak, aby systém přesto obsahoval 28 pilulek, což odpovídá obvyklé délce cyklu.

Jako progestogeny pro použití v systému podle vynálezu jsou vhodné 3-ketodesogestren (etono25 gestrel), desogestrel, gestoden, levonorgestel, norgestrel a jiné progestogeny, běžně užívané pro antikoncepci a substituci. Výhodným progestogenem je desogestrel, 13—ethyl—11-methylen18,19-di-nor-17alfa-pregn-4-en-20-in-17-ol. Tato látka se v organismu pravděpodobně metabolizuje na 3-ketodesogestrel. Systém s výhodou obsahuje 75 mikrogramů desogestrelu nebo 3ketodesogestrelu, nebo množství jiného progestogenu s účinkem, ekvivalentním 75 mikrogramů 30 desogestrelu. Pokud jde o ostatní látky, levonogestrel, desogestrel a 3-ketodesogestrel mají prakticky stejnou progestogenní účinnost. Gestoden má přibližně l,5x vyšší účinnost než tyto látky, účinek norgestrelu je přibližně poloviční ve srovnání s levonogestrelem.

Antiprogestogen může být inhibitor syntézy progestogenu, například epostan, azasten nebo trilos35 tan podle Creange, Contraception, 24, 289, 1981, Drugs of the Future 7, 661, 1982, van der Spuy a další, Contraception, 35, 111, 1987 a US patent 3 296 255, nebo může jít o látku, antagonizující receptor progestoronu nebo o jakoukoliv látku, která působí proti normální biologické účinnosti progestogenu, může jít také o protilátky nebo ligandy, schopné se vázat na progestogeny nebo na receptor progesteronu.

Vhodný antiprogestogenem je látka, antagonizující receptor progesteronu. Zvláště vhodné pro použití při provádění vynálezu jsou například RU 486, Onapriston, Org 31710, to znamená (6a, 11β,17β)-1 l-(4-dimethylaminofenyl)-6-methyl—4',5'-dihydrospiro[estra-4,9-dien-17,2'(3'H)-furan]-3-on a Org 33628, to znamená (11β, 17α)—1 l-(4-acetylfenyl)-17,23-epoxy45 19,24-dinorchola-4,9,20-trien-3-on.

Vhodným množstvím antiprogestogenu je například 0,1 až 300 mg, s výhodou 0,5 až 150 mg Org 31710 nebo množství jiného antiprogestogenu s ekvivalentní účinností. Antiprogestogen se podává na počátku cyklu, s výhodou ve dni 1 a uprostřed cyklu, s výhodou ve dni 14. Obecněji je 50 možno uvést, že první z antiprogestogenních dávek může být podána mezi dny 1 a 3 na počátku cyklu a druhá mezi dny 12 a 16 uprostřed cyklu. V případě, že se antiprogestogen podává více než jeden další den, mohou být tyto dny umístěny uprostřed zbývajících fází, je například možno antiprogestogen podávat jednou týdně. Maximálně je možno jej podávat každé 4 dny, což znamená, že v případě cyklu, trvajícího 28 dnů se počet dávek s obsahem antiprogestogenu může 55 pohybovat v rozmezí 2 až 7. Výhodné je podávání každých 5 až 7 dnů, stačí však podávání pouze

-2CZ 290697 B6 v jednom dalším dnu, to znamená celkem dvakrát za měsíc. Zvláště v případě, že se antiprogestogen podává více než jednou navíc, je výhodné jej podávat současně s progestogenem, což znamená, že antiprogestogen nenahrazuje progestogen, nýbrž je podáván navíc. Je důležité, aby antiprogestogen nebyl podáván dva dny po sobě. V případě substituce je žádoucí podávat antiprogestogen v co nejnižších dávkách k zjištění inhibice krvácení bez vyvolání menstruace.

Progestogeny a antoprogestogeny se v systému pro antikoncepci nebo substituci podávají ve čtyřech fázích. V první fázi se podává dávka antiprogestogenu a popřípadě progestogenu, ve druhé fázi pouze progestogen, estrogen nebo směs těchto látek, ve třetí fázi antiprogestogen a popřípadě progestogen a ve čtvrté fázi progestogen, estrogen nebo směs těchto látek.

Dávky antiprogestogenu ve třetí a popřípadě dalších fázích jsou nižší než dávky antiprogestogenu v první fázi. První fáze je s výhodou tvořena 10 až 150 mg Org 31710 a zvláště 25 mg této látky a třetí fáze a jakákoliv případná další fáze je tvořena 0,5 až 25 mg, s výhodou 2,5 až 12,5 mg a zvláště 5 mg Org 31710. V případě více než čtyř fází s podáváním antiprogestogenu více než dvakrát bude první fáze obvykle odpovídat svrchu popsané fázi, avšak v následujících fázích by bylo možné dávku dále snížit.

Při substituci přírodních hormonů se užívají dávky, které obsahují antiprogestogen jako svrchu a dávky, které obsahují estrogen, progestogen nebo směs těchto látek. Z estrogenů je možno použít 17[3-estradiol a ethinylestradiol. Mimoto je možno použít také mestranol. to znamená 17a-ethinylestradiol-3-methylether konjugované estrageny. Vhodné množství ethinylestradiolu v jedné dávce se pohybuje v rozmezí 0,005 až 0,1 mg. Je ovšem možno užít také ekvivalentní množství jiných estragenů. Například 1 mg 17p-estradiolu je svou estrogenní účinností ekvivalentní 0,015 mg ethinylestradiolu a 0,030 mg mestranolu.

Progestogen a antiprogestogen jsou uloženy v dávkách pro perorální podání. V této souvislosti se pojem „systém“ nebo „dávka“ obvykle vztahuje na fyzikálně oddělené jednotky, vhodné pro podávání, z nichž každá obsahuje předem stanovené množství účinné látky, vypočítané tak, aby došlo k vyvolání požadovaného účinku, může jít například o tablety, pilulky, prášky, čípky, kapsle a podobně.

Způsoby výroby takových systémů jsou známé. Je například možno použít běžné postupy pro výrobu tablet a pilulek s obsahem účinných látek, tak jak jsou souhrnně popsány ve standardní publikaci Gennaro a další, Remingtonů Pharmaceutical Sciencis, 18. vydání, Mack Publishing Company, 1990, zvláště část 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufature.

Při výrobě systému s obsahem běžných lékových forem, například tablet, je možno použít běžné přísady, například plniva, barviva, polymemí pojivá a podobně. Obecně je možno použít jakoukoliv farmaceutickou pomocnou látku, která neruší funkci účinných sloučenin, Výhodným nosičem je například laktóza, škrob, deriváty celulózy a podobně, výhodná je laktóza nebo je možno použít směs několika nosičů.

Při výrobě lékové formy pro systém podle vynálezu se postupuje tak, že se smísí předem stanovené množství progestogenu, například desogestrelu, 3-ketodesogestrelu nebo směsi těchto látek nebo antiprogestogeny, například Org 31710 s předem stanoveným množstvím pomocných látek a směs se zpracuje na lékovou formu, která obsahuje progestogen nebo antiprogestogen.

V případě substituční terapii je možno připravit lékovou formu smísením předem stanoveného množství progestogenu a estrogenu. Výhodný systém obsahuje celkem 20 až 32 denních dávek pro použití v po sobě následujících dnech.

Směs se zpracovává na lékovou formu obvykle lisováním na tablety, plněním suché směsi do kapslí nebo plněním vlhké směsi do kapslí. Výhodným postupem je uložení požadované dávky steroidu pro antikoncepci, například desogestrelu, 3-ketodesogestrelu nebo směsi těchto látek do

-3 CZ 290697 B6 tablet běžným postupem, například výrobou tablet při použití granulace za vlhka. Balení bude obsahovat 7 až 180, s výhodou 28 jednotlivých dávek.

I když jsou v průběhu popisu popsány systémy pro antikoncepci nebo substituci hormonů je 5 zřejmé, že by bylo možno účinné látky podávat i jiným způsobem. Mohlo by být použito například implantátu, pesaru, transdermálních systémů, injekčních systémů nebo jakékoliv kombinace těchto postupů, zejména by bylo možno například podat progestogen ve formě tablety a antiprogestogen v jiné formě, například ve formě implantátu.

Vynález bude dále osvětlen formou příkladů, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad I

Byly připraveny následující povlékané tablety, určené pro podání jednou denně.

Tableta I složka mg/tableta

desogestrel	0,075
kukuřičný škrob	6,500
polyvinylpyrrolidon	1,950
kyselina stearová	0,650
koloidní oxid křemičitý	0,650
dl-alfa-tokoferol	0,080
laktóza do	65,000
Povlaková vrstva: povlak suchého filmu:
složka	mg/tableta
hydroxypropylcelulóza	0,75
polyethylenglykol 400	0,15
oxid titaničitý	0,1125
mastek	0,1875

Tableta II složka mg/tableta

Org31710	25
kukuřičný škrob	6,500
polyvinylpyrrolidon	1,950
kyselina stearová	0,650
koloidní oxid křemičitý	0,650
dl-alfa-tokoferol	0,080
laktóza do	65,000

Byla užita tatáž povlaková vrstva jako u tablety I.

-4CZ 290697 B6

Tableta III složka mg/tableta

Org31710	5
kukuřičný škrob	6,500
polyvinylpyrrolidon	1,950
kyselina stearová	0,650
koloidní oxid křemičitý	0,650
dl-alfa-tokoferol	0,080
laktóza do	65,000

Byla užita tatáž povlaková vrstva jako u tablety I.

Tablety byly uloženy do balení typu blistru následujícím způsobem:

tableta II tablet I tableta III tablet I

Blistry se uloží do kartonů, které se zataví do hliníkových obalů.

Příklad II

Tablety z příkladu I spolu s podobnými tabletami s obsahem 0,030 a 0,050 mg desogestrelu byly zkoušeny na zdravých ženách při použití dvojité slepé zkoušky. V případě podání tablet z příkladu I došlo k úplnému potlačení ovulace. Mimoto bylo možno pozorovat při podávání tablet z příkladu I pouze velmi nízký výskyt krvácení ve srovnání s běžným podáváním desogestrelu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Systém pro perorální antikoncepci a/nebo substituční terapii hormony, vyznačující se t í m , že obsahuje pro použití v po sobě následujících dnech dávky, z nichž každá obsahuje jako jedinou antikoncepčně účinnou složku progestogen nebo jako účinnou substituční složku progestogen, popřípadě s esterogenem nebo pouze estrogen, přičemž další dvě obsahují antiprogestogen.
2. Systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že celkem obsahuje 20 až 32 dávek.
3. Systém podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je tvořen čtyřmi fázemi, přičemž první fází je jediná dávka, obsahující antiprogestogen a popřípadě progestogen, druhá fáze obsahuje dávky progestogenu, estrogenu nebo směsi těchto látek, třetí fáze obsahuje antiprogestogen a popřípadě progestogen a čtvrtá fáze obsahuje progestogen, estrogen nebo směs těchto látek.
4. Systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že je tvořen čtyřmi fázemi, přičemž první fází je jediná dávka, obsahující antiprogestogen a popřípadě progestogen, druhá fáze je tvořena 9 až 15 dávkami, obsahujícími progestogen, estrogen nebo směs těchto látek, třetí fází je jediná dávka, obsahující antiprogestogen a popřípadě progestogen a čtvrtou fází je 9 až 15 dávek, obsahujících progestogen, estrogen nebo směs těchto látek.

-5CZ 290697 B6
5. Systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že je tvořen čtyřmi až osmi fázemi, z nichž všechny liché fáze jsou tvořeny jedinou dávkou, obsahující antiprogestogen a popřípadě progestogen a sudé fáze jsou tvořeny 8 až 15 dávkami, které obsahují progestogen, estrogen nebo směs těchto látek.
6. Systém podle některého z nároků 3, 4 nebo 5, vyznačující se t í m , že dále jako některé dávky obsahuje placebo.
7. Systém podle některého z nároků 3 až 6, vyznačující se tím, že dávka antiprogestogenu ve třetí fázi a v následujících fázích v případě jejich přítomnosti je nižší než dávka antiprogestogenu v první fázi.
8. Systém podle některého z nároků 1 až 7, v y z n a č u j í c í se t í m , že jako progestogen obsahuje desogestrel v množství 75 mikrogramů na jednu dávku a antiprogestogenem je (6α, 11 β, 17β)—1 l-(4-dimethylaminofenyl)-6-methyl-4',5 '-dihydrospiro[estra-4,9-dien-l 7,2'(3'H)-furan]-3-on, přítomný v množství 25 mg v první fázi a 2,5 až 12,5 mg ve třetí nebo v následujících fázích.
9. Použití denních dávek, tvořených v podstatě progestogenem a antiprogestogenem pro výrobu systému pro podávání, který obsahuje denní dávky, obsahující pouze progestogen jako svou účinnou složku a 2 až 7 dávek, obsahujících antiprogestogen, přičemž jedna z těchto dávek se podává na začátku a druhá nebo další se podávají pravidelně rozděleně v průběhu cyklu.
10. Použití denních dávek, tvořených v podstatě estrogenem a progestogenem a antiprogestogenem pro výrobu systému pro perorální podávání podle nároku 1, který obsahuje denní dávky s obsahem progestogenu a/nebo estrogenu jako účinné složky a 2 až 7 dávek, které obsahují antiprogestogen, přičemž jedna z těchto dávek se podává na začátku a druhá nebo další pravidelně rozděleně v průběhu cyklu.