CZ296387B6 - Antikoncepcní prípravek - Google Patents
Antikoncepcní prípravek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296387B6 CZ296387B6 CZ0186196A CZ186196A CZ296387B6 CZ 296387 B6 CZ296387 B6 CZ 296387B6 CZ 0186196 A CZ0186196 A CZ 0186196A CZ 186196 A CZ186196 A CZ 186196A CZ 296387 B6 CZ296387 B6 CZ 296387B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- estrogen
- gestagen
- dose
- estradiol
- gestodene
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 title description 10
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 title description 9
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 37
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims abstract description 29
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims abstract description 26
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 claims abstract description 20
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 claims abstract description 16
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 claims abstract description 15
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 claims abstract description 9
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims abstract description 9
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 claims abstract description 7
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 claims abstract description 6
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 claims abstract description 5
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 18
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 8
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000013066 combination product Substances 0.000 claims 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 8
- 239000000902 placebo Substances 0.000 abstract description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000009245 menopause Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 9
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 8
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 4
- WNSDZLZVSSOOCA-WOMZHKBXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WNSDZLZVSSOOCA-WOMZHKBXSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- ORKBYCQJWQBPFG-WOMZHKBXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ORKBYCQJWQBPFG-WOMZHKBXSA-N 0.000 description 1
- MXBCYQUALCBQIJ-RYVPXURESA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-11-methylidene-1,2,3,6,7,8,9,10,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MXBCYQUALCBQIJ-RYVPXURESA-N 0.000 description 1
- 206010049872 Breast discomfort Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229940006717 ethinyl estradiol / gestodene Drugs 0.000 description 1
- 229940042372 ethinyl estradiol / levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 210000002503 granulosa cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- 208000025661 ovarian cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Abstract
Resení se týká pouzití prípravku, obsahujícího estrogen zvolený z: 2,0 az 6,0 mg 17.beta.-estradiolu a 0,015 az 0,20 mg ethinylestradiolu; a gestagen zvolený z: 0,05 az 0,075 mg gestodenu, 0,075 az 0,125 mg levonorgestrelu, 0,06 az 0,15 mg desogestrelu, 0,06 az 0,15 mg 3-ketodesogestrelu, 0,1 az 0,3 mg drospirenonu, 0,1 az 0,2 mgcyproteronacetátu, 0,2 az 0,3 mg norgestimatu a >0,35 az 0,75 mg norethisteronu pro výrobu dávkové formy pro antikoncepci pro zeny v plodném veku, které jeste nedosáhly premenopauzy, podáváním dávkové formy behem 23 nebo 24 dnu, zacínajícím prvním dnem menstruacního cyklu, následovaným 5 nebo4 dny bez pilulek nebo se slepými pilulkami, behem celkem 28 dnu cyklu podávání, pricemz jednotlivédávkové formy po vsech 23 nebo 24 dnu obsahují konstantní mnozství estrogenu/gestagenu, jakoz i monofázického kombinacního produktu pro orální antikoncepci na bázi tohoto prípravku.
Description
0,075 až 0,125 mg levonorgestrelu, 0,06 až 0,15 mg desogestrelu, 0,06 až 0,15 mg 3-ketodesogestrelu, 0,1 až 0,3 mg drospirenonu, 0,1 až 0,2 mg cyproteronacetátu, 0,2 až 0,3 mg norgestimatu a >0,35 až 0,75 mg norethisteronu pro výrobu dávkové formy pro antikoncepci pro ženy v plodném věku, které ještě nedosáhly premenopauzy, podáváním dávkové formy během 23 nebo 24 dnů, začínajícím prvním dnem menstruačního cyklu, následovaným 5 nebo 4 dny bez pilulek nebo se slepými pilulkami, během celkem 28 dnů cyklu podávání, přičemž jednotlivé dávkové formy po všech 23 nebo 24 dnů obsahují konstantní množství estrogenu/gestagenu, jakož i monofázického kombinačního produktu pro orální antikoncepci na bázi tohoto přípravku.
Antikoncepční přípravek
Oblast techniky
Předložený vynález se týká použití orální dávkové formy estrogenů a gestagenů pro orální antikoncepci pro ženy v plodném věku a odpovídajícího kombinačního přípravku.
Dosavadní stav techniky
Kombinační preparáty pro orální antikoncepci jsou již známé, například FemovanR [DE 25 46 062] nebo MarvelanR [DE 23 61 120]. Tento preparát sestává ze 21 dávkových jednotek, obsahujících účinnou látku (estrogen/gestagen) a 7 dražé, neobsahujících účinnou látku (slepé pilulky; placebo). Denně podávaná dávka je vždy stejně vysoká (takzvaný monofázický preparát) a působí po celou dobu podávání a v přerušení podávání nebo během podávání placeba požadovaný antikoncepční účinek. U většiny preparátů 7-denní přerušení podávání dávkových jednotek, obsahujících účinnou látku se udržuje tak proto, aby bylo spolehlivě vyvoláno krvácení a tím uspokojivá kontrola cyklu.
Další preparáty, které obsahují více než 21 dávkových jednotek, obsahující estrogenní a gestagenní účinnou látku a ve kterých se přerušení příjmu částečně (Ijzerman, Pasquale) nebo plně (Kunz) překlene dávkovými jednotkami, obsahujícími estrogen. Je přitom možné, že jinak v orálních antikoncepčních přípravcích obsažený syntetický estrogen ethinylestradiol je částečně nebo úplně nahrazen konjugovaným estrogenem, výhodně estradiolem.
Nízkodávkové, trifázické kombinační preparáty pro hormonální antikoncepci, které obsahují 21 až 24 denních dávkových jednotek estrogen/gestagen, jsou známy z EP-A 0 491 438 a 0 491 415. Podle poznatků EP-A 0 491 438 se nejprve začíná 1. dnem menstruačního cyklu, a po proběhnutí 28-denního běžného cyklu se podává placebo nebo je nejprve interval bez podávání pilulek, obsahujících antikoncepční steroid.
Kombinační preparát pro substituční terapii a antikoncepci pro ženy před menopauzou (od asi 40. roku života) je znám z EP-A 0 253 607. Tento kombinační preparát obsahuje estrogen ze skupiny:
17B-estradiol, ethinylestradiol a mestranol, jakož i gestagen ze skupiny:
levonorgestrel, gestoden, desogestrel, 3-ketogestrel a norethindron.
Takto zvolené složení musí překonat poruchy v přechodové fázi pretnenopauzy a napomoci zmírnit obtíže vzniklé hormonálními změnami ženského organismu v této fázi. Současně umožňuje takové složení premenopauzální ženě v tomto věku ještě potřebnou antikoncepční ochranu.
Vyvíjení nového orálního antikoncepčního přípravku pro ženy v plodném věku se vyznačovalo během posledních dvaceti let především redukcí dávkování estrogenů a gestagenů.
- 1 CZ 296387 B6
Snížení denní hormonové dávky bylo spojeno s očekáváním, že bude snížena četnost nežádoucích vedlejších účinků. Mezi stoupajícími epidemiologickými daty je vyžadován trend ke zlepšení snášenlivosti nízkodávkových preparátů vzhledem ke kardiovaskulárním komplikacím [(1) Thorogood M, Oral Contraceptives and Cardiovascular Disease: An Epidemiologie Overwiev; Pharmacoepidemiology and Drug Safety, Vol.2, 3-16 (1993); (2) Gerstman Β B, Piper J M, Tonuta D K, Ferguson W J, Stadel Β V, Lundin F E; Oral Contraceptive Estrogen Dose and the Risk of Deep Venouš Thromboembolic Disease, Am J E, Vol.133, č. 1, 32-36 (1991); (3) Lidegaard O, Oral contraception and risk of cerebral thromboembolic attack: results of a casecontrol study; BMJ Vol 306, 956-63 (1993); thromboembolism; finding in a large prospective study; BMJ, Vol 292, (1986); (5) Mishell D. R, Oral Contraception: Past, Present and Future Perspectives; Int J Fertil, 36 Suppl., 7-18 (1991)].
Předpokládá se, že především je souvislost mezi výškou dávky estrogenu a výskytem kardiovaskulárních chorob. Extrémní snížení denní dávky estrogenu však ještě působí zachování antikoncepční účinnosti. Ačkoliv ovulaci potlačující působení nízkodávkové antikoncepce spočívá převážně na gestagenní složce, představuje také estrogenní složka přínos k centrálnímu potlačujícímu účinku a pro ovariální supresi (potlačení ovulace). Proto, aby byla umožněna uspokojivá kontrola cyklu (Der Frauenarzt; 34, 7:793 (1993)), nesmí denní dávka estrogenu překročit meze rozsahu dávky estrogenu.
V současné době na trhu se nacházející v orální antikoncepci nejnižší obsažená dávka estrogenu činí 0,020 mg ethinylestradiolu, v kombinaci se 0,15 mg desogestrelu (Mercilon). I když je kontrola cyklu těmito preparáty ve srovnání s preparáty s vyšší dávkou estrogenu podle očekávání o něco horší, vykazuje vysoká dávka Mercilonu nízkou klinickou relevanci této nevýhody. Klinicky významný problém však představuje ve více studiích se objevující problém snížené ovariální suprese preparátem obsahujícím 0,020 mg ethinylestradiolu. Často dochází při těchto velmi nízkých dávkách estrogenu u mnoha žen k dozrávání folikul, které by mohly být prokázány ultrazvukovým vyšetřením popř. hormonálním vyšetřením [(6) Lunel N O, Carlstrom K, Zador G. Ovulation inhibition with a combined oral cotraceptive containing 0,020 mg ethinylestradiol and 0,250 mg levonogestrel; Acta Obstet Gynecol Scand Suppl. 88: 17-21 (1979); (7) Mall-Haefeli M, Wemer-Zodrow 1, Huber P R, Klinische Erfahrungen mít Mercilon und Marvelon unter besondere Beriicksichtigung der Ovar-Funtion; Geburtsh, und Frauenheilk. 51, 35-38, Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York (1991); (8) Strobel E. Behandlung mít oralen Kontrazeptiva; Fortschr. Med. 110 Jg č. 20 (1992); (9) Letter to Editor, Contraception 45:519-521 (1992); (10) Teichmann A T, Brill K, Can Dose Reduction of Ethinylestredaiol in OCs jeopardize Ovarian Suppression and Cycle Control? Abstract Book, VlIIth World Congress on Human Reproduction, Báli, Indonesia (1993)].
Prováděná hormonová stanovení ukazují, že se jedná o funkční granulózové buňky, které secernují 17B-estradiol. Každá chyba v podání u žen s významnou ovariální aktivitou, také s folikulárním zráním, může vést k lychlému vzestupu gonadotropinové produkce. Jsou tak dány předpoklady pro ovulaci. Předpokládá se, že asi třetina žen během roků, kdy používá orální antikoncepci, tuto používá nepravidelně (Gynpress, 1. Jahrgang.Nr.3, 1990). Riziko těhotenství je proto zejména při chybách podávání preparátů s 20 pg ethinylestradiolu vysoké.
Úlohou předloženého vynálezu je zlepšený monofázický kombinační preparát pro plodné ženy, které se ještě nenacházejí v premenopauze, obsahující v každé jednotlivé dávce estrogen a gestagen, s co možná nejnižším obsahem estrogenu v každé jednotlivé dávkové jednotce, ale také s nízkým, celkovým obsahem hormonů po cyklus podávání.
-2 CZ 296387 B6
Podstata vynálezu
Nyní bylo nalezeno, že je možno dosáhnout vynikající suprese bez častého dozrání folikuly při nižší denní dávce estrogenu, nižší celkové dávce estrogenu jakož i nižším celkovém množství hormonu na podávači cyklus, použitím přípravku, obsahujícího estrogen zvolený z:
2,0 až 6,0 mg 173-estradiolu a
0,015 až 0,020 mg ethinylestradiolu;
a gestagen zvolený z:
0,05 až 0,075 mg gestodenu
0,075 až 0,125 mg levonorgestrelu,
0,06 až 0,15 mg desogestrelu,
0,06 až 0,15 mg 3-ketodesogestrelu,
0,1 mg drospirenonu až po dávku drospirenonu, ekvivalentní 0,075 mg gestodenu,
0,1 mg cyproteronacetátu až po dávku cyproteronacetátu, ekvivalentní 0,075 mg gestodenu,
0,2 až 0,3 mg norgestimatu a > 0,35 až 0,75 mg norethisteronu pro antikoncepci pro ženy v plodném věku, které ještě nedosáhly premenopauzy, podáváním dávkové formy během 23 nebo 24 dnů, začínajícím prvním dnem menstruačního cyklu, následovaným 5 nebo 4 dny bez pilulek nebo se slepými pilulkami, během celkem 28 dnů cyklu podávání.
Jednotlivé dávkovači formy musí přitom obsahovat po všech 23 nebo 24 dnů konstantní množství estrogenu/gestagenu.
Výrazy „premenopauza“ a „menopauza“ se v rámci předloženého vynálezu používají ve smyslu běžné definice, viz např. „The Controversial Climacteric“; P.A.van Keep a spol., vyd. MTP Press (981), např. str.9.
Denní hormonová dávka se bude přitom udržovat na co nejnižší úrovni během běžného 21 denního podávání a je prodloužena o dva nebo tři dny. Zbylých 5 nebo 4 dny cyklu se výhodně překlenou placebem, aby se zabránilo chybě v příjmu, nebo 5 nebo 4 dny bez podávání.
Podle výhodné formy provedení se vynález týká použití prostředku, obsahujícího estrogen zvolený z:
>2,0 až 6,0 mg 17B-estradiolu a
0,020 mg ethinylestradiolu;
a gestagen, zvolený z:
>0,06 až 0,075 mg gestodenu, >0,100 až 0,125 mg levonorgestrelu, >0,10 až 0,15 mg desogestrelu, >0,10 až 0,15 mg 3-ketodesogestrelu,
0,25 až 0,30 mg drospirenonu,
0,1 až 0,2 mg cyproteronacetátu,
0,2 až 0,3 mg norgestimatu a
0,50 až 0,75 mg norethisteronu pro výrobu dávkové formy pro antikoncepci.
-3 CZ 296387 B6
Dále se vynález týká kombinačilíhb produktu pro orální antikoncepci, který obsahuje:
(a) 23 nebo 24 dávkových jednotek, kde každá obsahuje estrogen zvolený z:
>2,0 až 6,0 mg 17B-estradiolu a
0,020 mg ethinylestradiolu;
a gestagen, zvolený z:
to 0,25 mg drospirenonu až po dávku drospirenonu, ekvivalentní
0,075 mg gestodenu a
0,1 mg cyproteronacetátu až po dávku cyproteronacetátu, ekvivalentní 0,075 mg gestodenu, a
(b) 5 nebo 4 slepé pilulky nebo další indikace, aby se zaručilo, že bude dosaženo denního podávání 23 nebo 24 dávkových jednotek a 5 nebo 4 dnů bez pilulek nebo se slepým pilulkami.
Další provedení vynálezu jsou zřejmá ze znaků závislých nároků.
Podle předloženého vynálezu obsahuje zvláště výhodný kombinační preparát 23 dávkových jednotek.
Zvláště výhodný je monofázický kombinační preparát, který obsahuje 23 dávkových jednotek, 25 obsahujících 0,020 mg ethinylestradiolu a 0,075 mg gestodenu v každé dávkové jednotce a 5 slepých pilulek nebo jiných indikací, aby se zajistilo, že během posledních 5 dnů menstruačního cyklu nebude podána žádná dávková jednotka nebo slepá pilulka.
Následující krátce popsaná klinická studie byla, provedena s ethinylestradiolem jako estrogenem 30 a gestodenem jako zástupcem podtřídy destagenů možných podle vynálezu.
23denni podávání 0,020 mg ethinylestradiolu v kombinaci s 0,075 mg gestodenu vede ve srovnání se 21denním podáváním k silnější ovariální supresi. Ve dvojitě slepé, náhodné studii na zdravých ženách s normální funkcí vaječníků dostávaly skupiny 30 zkoušených žen kombinační 35 preparát buď jednou denně po 21 nebo 23 dnů jakož i 7, popř. 5 dnů placebo (aby se zajistil dvojitý slepý charakter studie).
Ošetření začne po ovulačním, neošetřeném předběžném cyklu l.den menstruačního krvácení následujícího cyklu a trvá celkem po tři cykly ošetření. „Follow-up“-cyklem bez ošetření byla 40 studie uzavřena.
Ovariální suprese byla měřena na základě výšky endogenní hladiny 17B-estradiolu a velikosti folikulámí struktury. Výsledky ukazují, že po 23denním podávání zkušebního preparátu byly hladiny 17fl-estradiolu významně nižší (p<0,05) ve srovnání s 21denním podáváním (obr. 1).
V souladu s tímto zjištěním byl také počet žen s folikulámím zráním významně vyšší u 21-denního podání proti 23-denní aplikaci (obr. 2).
Pouze o dva dny prodloužený interval podání překvapivě působí při neměnné nižší denní dávce 50 významně silnější ovariální supresi. Kombinační preparát podle vynálezu tak dosahuje účinnost až dosud známou pro preparáty s denním obsahem 0,030 mg ethinylestradiolu, ačkoliv je denní dávka ethinylestradiolu o 33 % nižší a také celková dávka je o 27 % nižší na cyklus.
-4 CZ 296387 B6
Výhodou po 23 dnů podávaného kombinačního preparátu pro orální antikoncepci proti 21 -dennímu preparátu s méně než 30 pg ethinylestradiolu je možno charakterizovat následovně:
1. Významně snížená četnost vývoje folikuly u uživatelek (max. 13 % u žen, které dostávaly 23denní přípravek proti max. 40 % u těch, které dostávaly 21-denní přípravek). To znamená1 větší antikoncepční účinnost 23-denního přípravku zejména u dříve zmíněných chyb v podávání. Nebezpečí „potratových ovulací“ je menší.
2. Vznik velkých folikul, větších než 30 mm v průměru, je zcela ojedinělý. Vývoj ovariálních cyst je u 23-denního přípravku ve srovnání s 21-denním přípravkem nepravděpodobný.
3. Odvod dominantních folikul se potlačí ve zkrácené pauze prosté podávání.
4. Endogenní hladiny 17B-estradiolu byly u převážné části uživatelek 23-denního preparátu dobře kontrolovatelně potlačeny. Klinické symptomy jako je napětí v prsech, premenstruační syndrom a poruchy krvácení, které jsou přičítány zvýšené a silně se měnící hladině estrogenu, byly pozorovány u 23-denního přípravku s významně sníženou četností.
Souhrnně, může podání prodloužené o dva (popřípadě tři) dny v každé denní dávkové jednotce 0,020 mg ethinylestradiolu obsahujícího přípravku přinést uvedené výhody, aniž musela být zvýšena denní dávka až dosud široce používané hladiny 0,030 mg ethinylestradiolu.
Dříve uvedené výhody, zejména lepší potlačení zrání folikuly je možno dosáhnout podle předloženého vynálezu s monofázickým kombinačním preparátem. Oproti vícefázickému přípravku projevuje monofázický preparát následující přednosti:
1. lehčí vyrobitelnost,
2. není možná záměna pilulek nepozorností v řadě podání,
3. je možno snáze dosáhnout menstruačních posunů,
4. způsob podávání je pro uživatelky pochopitelnější,
5. balení popř. dávkové jednotky obsahující blister nemusí být opatřeny označením pro upozornění na sled podávání.
Přípravek estrogenu a gestagenu pro použití podle vynálezu nebo pro kombinační přípravek podle vynálezu probíhá zcela analogicky jako u dosud známého antikoncepčního prostředku se 21 denním podáváním účinné látky jako je například FemovanR (ethinylestradiol/gestoden) nebo MicrogynanR (ethinylestradiol/levonorgestrel).
Balení, obsahující kombinační přípravek podle vynálezu, je rovněž analogické jako balení v současnosti se na trhu nacházejícího orálního antikoncepčního přípravku, s tím, že místo obvyklých 21, aktivní složky obsahujících dávkových jednotek, je nyní přítomno 23 nebo 24 dávkových jednotek a 5 nebo 4 slepé pilulky nebo je tam obsažen jiný vhodný návod, jak překlenout 5 nebo 4 dny až do pokračování podání dávkových jednotek, obsahujících účinnou látku.
V ostatním je možno poukázat na v EP-A 0 253 607 uvedené údaje, zejména také údaje pro určení ekvivalentních množství ethinylestradiolu a 17B-estradiolu na jedné straně a různých gestagenů jako je levonorgestrel, desogestrel, 3-ketodesogestrel a gestoden na straně druhé.
Pro další podrobnosti ke stanovení dávkových ekvivalentů různé gestagenní účinné látky se odkazuje na „Probléme der Dosisfíndung: Sexualhormone“; F. Neumann a spol. v „Arzneimittelforschung“ (Drug Research) 27, 2a, 296-318 (1977) jakož i na „Aktuelle Entwicklungen in der hormonalem Kontrazeption“; H. Kuhl v „Gynakologe“ 25:231-240 (1992).
-5 CZ 296387 B6
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (14)
1. Použití orální dávkové formy, obsahující estrogen zvolený z:
2,0 až 6,0 mg 173-estradiolu a
0,015 až 0,020 mg ethinylestradiolu;
a gestagen zvolený z:
0,05 až 0,075 mg gestodenu,
0,075 až 0,125 mg levonorgestrelu,
0,06 až 0,15 mg desogestrelu,
0,06 až 0,15 mg 3-ketodesogestrelu,
0,1 mg drospirenonu až po dávku drospirenonu, ekvivalentní 0,075 mg gestodenu,
0,1 mg cyproteronacetátu až po dávku cyproteronacetátu, ekvivalentní 0,075 mg gestodenu,
0,2 až 0,3 mg norgestimatu a > 0,35 až 0,75 mg norethisteronu pro antikoncepci pro ženy v plodném věku, které ještě nedosáhly premenopauzy, podáváním dávkové formy během 23 nebo 24 dnů, začínajícím prvním dnem menstruačního cyklu, následovaným 5 nebo 4 dny bez pilulek nebo se slepými pilulkami, během celkem 28 dnů cyklu podávání.
2. Použití podle nároku 1, kde estrogenem je ethinylestradiol.
3. Použití podle nároku 1, kde estrogenem je 17p-estradiol.
4. Použití podle nároku 1, 2 nebo 3, kde gestagenem je gestoden.
5. Použití podle nároku 1,2 nebo 3, kde gestagenem je levonorgestrel.
6. Použití podle nároku 1, 2 nebo 3, kde gestagenem je cyproteronacetát nebo drospirenon.
7. Použití podle nároku 1, kde dávková forma obsahuje estrogen zvolený z:
>2,0 až 6,0 mg 17p-estradiolu a
0,020 mg ethinylestradiolu;
a gestagen zvolený z:
>0,06 až 0,075 mg gestodenu, >0,100 až 0,125 mg levonorgestrelu, >0,10 až 0,15 mg desogestrelu, >0,10 až 0,15 mg 3-ketodesogestrelu,
0,25 až 0,30 mg drospirenonu,
0,1 až 0,2 mg cyproteronacetátu,
0,2 až 0,3 mg norgestimatu a
0,50 až 0,75 mg norethisteronu.
-6CZ 296387 B6
8. Použití pódle nároku 1, kde estrogen je obsažen v dávce 0,020 mg ethinylestradiolu nebo v ekvivalentní dávce 17p-estradiolu a gestagen v dávce 0,075 mg gestodenu nebo v ekvivalentní dávce levonorgestrelu, cyproteronacetátu nebo drospirenonu.
9. Kombinační produkt pro orální antikoncepci, který obsahuje:
(a) 23 nebo 24 dávkových jednotek, kde každá obsahuje estrogen zvolený z:
>2,0 až 6,0 mg 170-estradiolu a
0,020 mg ethinylestradiolu;
a gestagen zvolený z:
0,25 mg drospirenonu až po dávku drospirenonu, ekvivalentní 0,075 mg gestodenu a
0,1 mg cyproteronacetátu až po dávku cyproteronacetátu, ekvivalentní 0,075 mg gestodenu, a
(b) 5 nebo 4 slepé pilulky nebo další indikace, aby se zaručilo, že bude dosaženo denního podávání 23 nebo 24 dávkových jednotek a 5 nebo 4 dnů bez pilulek nebo se slepými pilulkami.
10. Kombinační přípravek podle nároku 9, kde estrogenem je ethinylestradiol.
11. Kombinační přípravek podle nároku 9, kde estragenem je 17P-estradiol.
12. Kombinační přípravek podle některého z nároků 9 až 11, kde gestagenem je drospirenon.
13. Kombinační přípravek podle některého z nároků 9 až 11, kde gestagenem je cyproteronacetát.
14. Kombinační přípravek podle nároku 9, kde estrogenem je ethinylestradiol a gestagenem je drospirenon.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4344462A DE4344462C2 (de) | 1993-12-22 | 1993-12-22 | Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ186196A3 CZ186196A3 (en) | 1996-12-11 |
| CZ296387B6 true CZ296387B6 (cs) | 2006-03-15 |
Family
ID=6506206
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0186196A CZ296387B6 (cs) | 1993-12-22 | 1994-12-22 | Antikoncepcní prípravek |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US5583129A (cs) |
| EP (2) | EP0735883B1 (cs) |
| JP (4) | JPH09506888A (cs) |
| KR (1) | KR100369206B1 (cs) |
| CN (2) | CN1142185A (cs) |
| AT (1) | ATE344038T1 (cs) |
| CA (1) | CA2179728C (cs) |
| CZ (1) | CZ296387B6 (cs) |
| DE (2) | DE4344462C2 (cs) |
| DK (1) | DK0735883T3 (cs) |
| ES (1) | ES2276391T3 (cs) |
| HU (1) | HUT74877A (cs) |
| NL (1) | NL300329I1 (cs) |
| NO (1) | NO316257B3 (cs) |
| NZ (1) | NZ278058A (cs) |
| PL (1) | PL187818B1 (cs) |
| PT (1) | PT735883E (cs) |
| RU (1) | RU2169567C2 (cs) |
| SK (1) | SK285965B6 (cs) |
| WO (1) | WO1995017194A1 (cs) |
Families Citing this family (80)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4344462C2 (de) | 1993-12-22 | 1996-02-01 | Schering Ag | Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung |
| US6309843B1 (en) | 1994-10-25 | 2001-10-30 | The Curators Of The University Of Missouri | Glycoprotein for use in determining endometrial receptivity |
| PT792152E (pt) * | 1994-11-22 | 2004-07-30 | Balance Pharmaceuticals Inc | Metodos de contracepcao |
| DE19513662A1 (de) * | 1995-04-08 | 1996-10-10 | Schering Ag | Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur hormonalen Kontrazeption |
| DE19540253C2 (de) * | 1995-10-28 | 1998-06-04 | Jenapharm Gmbh | Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis natürlicher Estrogene |
| US5747480A (en) * | 1996-05-08 | 1998-05-05 | American Home Products Corporation | Oral contraceptive |
| AU2746097A (en) * | 1996-05-08 | 1997-11-26 | American Home Products Corporation | Oral contraceptive |
| US5888543A (en) * | 1996-07-26 | 1999-03-30 | American Home Products Corporation | Oral contraceptives |
| SI0917466T1 (en) * | 1996-07-26 | 2005-02-28 | Wyeth | Oral contraceptive |
| WO1998004267A1 (en) * | 1996-07-26 | 1998-02-05 | American Home Products Corporation | Progestin/estrogen oral contraceptive |
| KR20000029536A (ko) * | 1996-07-26 | 2000-05-25 | 이곤 이 버그 | 2상피임방법및프로제스틴과에스트로젠과의배합물을포함하는킷 |
| US5858405A (en) * | 1996-07-26 | 1999-01-12 | American Home Products Corporation | Oral contraceptive |
| US6451778B1 (en) | 1996-07-26 | 2002-09-17 | Wyeth | Oral contraceptive |
| US6479475B1 (en) | 1996-07-26 | 2002-11-12 | Wyeth | Oral contraceptive |
| ES2223081T3 (es) * | 1996-07-26 | 2005-02-16 | Wyeth | Metodo anticonceptivo oral monofasico y kit que comprende una combinacion de progestina y estrogeno. |
| US6028064A (en) * | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| FR2754179B1 (fr) * | 1996-10-08 | 1998-12-24 | Theramex | Nouvelle composition hormononale et son utilisation |
| WO2001030355A1 (fr) | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Laboratoire Theramex | Medicament contraceptif a base d'un progestatif et d'un estrogene et son mode de preparation |
| DE19654609A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Schering Ag | Therapeutische Gestagene zur Behandlung von Premenstrual Dysphoric Disorder |
| US6987101B1 (en) * | 1996-12-20 | 2006-01-17 | Schering Aktiengesellschaft | Therapeutic gestagens for the treatment of premenstrual dysphoric disorder |
| US5898032A (en) | 1997-06-23 | 1999-04-27 | Medical College Of Hampton Roads | Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy |
| SK287634B6 (sk) * | 1999-08-31 | 2011-04-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Farmaceutická kompozícia obsahujúca drospirenón a etinylestradiol a farmaceutický prípravok |
| US6787531B1 (en) * | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
| ES2211580T3 (es) * | 1999-08-31 | 2004-07-16 | Schering Aktiengesellschaft | Combinacion farmaceutica de etinilestradiol y drospirenona para uso como anticonceptivo. |
| US20020132801A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Drospirenone for hormone replacement therapy |
| JP5128743B2 (ja) * | 2000-01-18 | 2013-01-23 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | ホルモン置換療法用のドロスピレノン |
| US7025979B2 (en) * | 2000-02-15 | 2006-04-11 | Schering Ag | Male contraceptive formulation comprising norethisterone |
| US20040176336A1 (en) * | 2000-03-21 | 2004-09-09 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| US20050113351A1 (en) * | 2000-03-21 | 2005-05-26 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| DE10045380A1 (de) | 2000-09-14 | 2002-04-04 | Schering Ag | Verfahren zur Kontrazeption und dessen Darreichungsform |
| EP1216712A1 (en) * | 2000-12-20 | 2002-06-26 | Schering Aktiengesellschaft | Cyclodextrin-drospirenone inclusion complexes |
| US20060142257A1 (en) * | 2001-01-19 | 2006-06-29 | Eberhard Nieschlag | Male contraceptive formulation comprising norethisterone |
| EP1406634A1 (en) * | 2001-07-13 | 2004-04-14 | Schering Aktiengesellschaft | Combination of drospirenone and an estrogen sulphamate for hrt |
| CN100581550C (zh) | 2001-12-05 | 2010-01-20 | 杜拉美德药物有限公司 | 预防怀孕和减少经期前症状的口服避孕药 |
| US6962908B2 (en) * | 2001-12-21 | 2005-11-08 | Warner Chilcott Company Inc. | Oral pharmaceutical products containing 17 β-estradiol-3-lower alkanoate, method of administering the same and process of preparation |
| MXPA04010682A (es) * | 2002-04-26 | 2004-12-13 | Schering Ag | Tratamiento contra la hipertension en mujeres quienes reciben tratamiento restitutivo hormonal. |
| US7786101B2 (en) * | 2002-11-05 | 2010-08-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Cardiovascular protection using anti-aldosteronic progestins |
| GB0302572D0 (en) * | 2003-02-05 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
| JP2006525358A (ja) * | 2003-05-02 | 2006-11-09 | ドゥラメド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 長期周期避妊養生法を利用するホルモン治療の方法 |
| CA2532089C (en) * | 2003-07-16 | 2012-05-22 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Methods of hormonal treatment utilizing contraceptive regimens with continuous estrogen administration |
| DE102004019743B4 (de) | 2004-04-20 | 2008-11-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis eines natürlichen Estrogens |
| MY151322A (en) * | 2004-04-30 | 2014-05-15 | Bayer Ip Gmbh | Management of breakthrough bleeding in extended hormonal contraceptive regimens |
| DE102004026670A1 (de) | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Grünenthal GmbH | Hormonales Kontrazeptivum enthaltend eine Kombination aus Ethinylestradiol und Chlormadinonacetat |
| US8501720B2 (en) * | 2004-07-30 | 2013-08-06 | Bayer Pharma AG | Method for treatment of dysmenorrhea |
| US20070111975A1 (en) | 2004-10-07 | 2007-05-17 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Methods of Hormonal Treatment Utilizing Ascending-Dose Extended Cycle Regimens |
| CA2604887A1 (en) * | 2005-04-07 | 2006-10-19 | Hythiam, Inc. | Improved methods of and compositions for the prevention of anxiety, substance abuse, and dependence |
| TW200744610A (en) * | 2005-06-21 | 2007-12-16 | Organon Nv | New regimens for controlled drug delivery devices for contraception |
| TW200727920A (en) * | 2005-06-21 | 2007-08-01 | Organon Nv | New regimens for oral monophasic contraceptives |
| US8153616B2 (en) * | 2005-10-17 | 2012-04-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination preparation for oral contraception and oral therapy of dysfunctional uterine bleeding containing estradiol valerate and dienogest and method of using same |
| EP1930010A1 (de) * | 2006-10-20 | 2008-06-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verwendung von Estradiolvalerat oder 17ß-Estradiol in Kombination mit Dienogest zur oralen Therapie für den Erhalt und/oder die Steigerung der weiblichen Libido |
| AR065816A1 (es) * | 2007-03-26 | 2009-07-01 | Theramex | Regimen anticonceptivo oral |
| DE102007027637A1 (de) * | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| DE102007027636A1 (de) * | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| CN106241712B (zh) | 2007-09-06 | 2023-01-24 | 可口可乐公司 | 用于提供混合饮料分配器中的份量控制编程的系统和方法 |
| ES2715985T3 (es) | 2007-09-06 | 2019-06-07 | Coca Cola Co | Sistemas y métodos para supervisar y controlar la dispensación de una pluralidad de ingredientes que constituyen una bebida |
| US9198876B2 (en) | 2008-10-08 | 2015-12-01 | Agile Therapeutics, Inc. | Contraceptive transdermal delivery of hormones |
| ES2795455T3 (es) | 2008-10-08 | 2020-11-23 | Agile Therapeutics Inc | Suministro transdérmico |
| CA2740004A1 (en) | 2008-10-08 | 2010-04-15 | Agile Therapeutics, Inc. | Transdermal delivery |
| WO2010111488A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Agile Therapeutics, Inc. | Transdermal delivery |
| US9997006B2 (en) | 2011-08-26 | 2018-06-12 | Elwha Llc | Treatment system and method for ingestible product dispensing system and method |
| US10026336B2 (en) | 2011-08-26 | 2018-07-17 | Elwha Llc | Refuse intelligence acquisition system and method for ingestible product preparation system and method |
| US10121218B2 (en) | 2012-06-12 | 2018-11-06 | Elwha Llc | Substrate structure injection treatment system and method for ingestible product system and method |
| US8989895B2 (en) | 2011-08-26 | 2015-03-24 | Elwha, Llc | Substance control system and method for dispensing systems |
| US9619958B2 (en) | 2012-06-12 | 2017-04-11 | Elwha Llc | Substrate structure duct treatment system and method for ingestible product system and method |
| US20130054255A1 (en) * | 2011-08-26 | 2013-02-28 | Elwha LLC, a limited liability company of the State of Delaware | Controlled substance authorization and method for ingestible product preparation system and method |
| US8892249B2 (en) | 2011-08-26 | 2014-11-18 | Elwha Llc | Substance control system and method for dispensing systems |
| US9785985B2 (en) | 2011-08-26 | 2017-10-10 | Elwha Llc | Selection information system and method for ingestible product preparation system and method |
| US10192037B2 (en) | 2011-08-26 | 2019-01-29 | Elwah LLC | Reporting system and method for ingestible product preparation system and method |
| US9922576B2 (en) | 2011-08-26 | 2018-03-20 | Elwha Llc | Ingestion intelligence acquisition system and method for ingestible material preparation system and method |
| US9947167B2 (en) | 2011-08-26 | 2018-04-17 | Elwha Llc | Treatment system and method for ingestible product dispensing system and method |
| US20130330447A1 (en) | 2012-06-12 | 2013-12-12 | Elwha LLC, a limited liability company of the State of Delaware | Substrate Structure Deposition Treatment System And Method For Ingestible Product System and Method |
| US9111256B2 (en) | 2011-08-26 | 2015-08-18 | Elwha Llc | Selection information system and method for ingestible product preparation system and method |
| US9240028B2 (en) | 2011-08-26 | 2016-01-19 | Elwha Llc | Reporting system and method for ingestible product preparation system and method |
| US9037478B2 (en) | 2011-08-26 | 2015-05-19 | Elwha Llc | Substance allocation system and method for ingestible product preparation system and method |
| US20140122120A1 (en) * | 2012-10-30 | 2014-05-01 | Pacesetter, Inc. | Systems and methods for providing photo-based patient verification for use with implantable medical device programmers |
| CN104546870B (zh) * | 2015-01-27 | 2018-01-12 | 唐凡兰 | 一种避孕药 |
| RU2664437C2 (ru) * | 2016-09-29 | 2018-08-17 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "СКиФФ" | Средство пролонгированного действия на основе пролигестона для угнетения половой охоты у мелких домашних животных |
| CN110548034A (zh) * | 2019-07-12 | 2019-12-10 | 广州莎蔓生物科技有限公司 | 一种怀孕阻断药物 |
| US11376263B2 (en) | 2020-10-08 | 2022-07-05 | Fortress Biotech, Inc. | Cyproterone acetate compositions and uses thereof |
| WO2025172590A1 (en) | 2024-02-16 | 2025-08-21 | Pandora Endocrine Innovation B.V. | Contraceptive kit comprising oral dosage units containing dehydroepiandrosterone |
Family Cites Families (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3639600A (en) | 1969-08-28 | 1972-02-01 | Upjohn Co | Process of establishing cyclicity in a human female |
| US3969502A (en) | 1972-04-14 | 1976-07-13 | Schering Aktiengesellschaft | Method for contraception by the administration of sequential contraceptive preparations |
| DE2310963A1 (de) | 1972-04-14 | 1974-09-05 | Schering Ag | Methode zur kontrazeption durch verabfolgung von stufenkombinationspraeparaten |
| US3932635A (en) | 1972-04-24 | 1976-01-13 | Syntex Corporation | Novel cyclic progestogen-interrupted estrogen oral contraceptive regimens |
| FI54128C (fi) | 1972-12-09 | 1978-10-10 | Akzo Nv | Foerfarande foer framstaellning av nya 11,11-alkylidensteroider ur oestran- och 19-norpregnanserien med foerbaettrad hormonell verkan |
| DE2546062A1 (de) | 1975-10-10 | 1977-04-21 | Schering Ag | Delta hoch 15 -steroide |
| US4145416A (en) | 1976-06-23 | 1979-03-20 | Schering, A.G. | Novel agents and novel methods for treatment of climacteric disturbances |
| DE2652761C2 (de) | 1976-11-16 | 1985-11-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE3022337A1 (de) | 1980-06-11 | 1982-01-07 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Praeparate zur kontrazeption und zur behandlung gynaekologischer stoerungen |
| DE3023233C2 (de) | 1980-06-21 | 1982-04-08 | Berg & Co Gmbh, 4800 Bielefeld | Druckmittelverteiler für umlaufende Spannzylinder mit darin axial verschiebbaren Spannkolben an Werkzeugmaschinen, insbesondere Mehrspindel-Drehmaschinen |
| US4826831A (en) | 1983-08-05 | 1989-05-02 | Pre Jay Holdings Limited | Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens |
| AU582540B2 (en) * | 1983-08-05 | 1989-04-06 | Pre Jay Holdings Ltd. | A method of hormonal treatment of perimenopausal, menopausal and post-menopausal disorders and multi-preparation pack therefor |
| US4616006A (en) * | 1983-09-26 | 1986-10-07 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Triphasic oral contraceptive |
| DE3414508A1 (de) | 1984-04-13 | 1985-10-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mehrfach tritiierte steroid-20.17-spirolactone und ihre verwendung als tracersubstanzen |
| US5010070A (en) | 1987-06-15 | 1991-04-23 | Warner-Lambert Company | Graduated estrogen contraceptive |
| US5208225A (en) | 1986-02-27 | 1993-05-04 | Warner-Lambert Company | Compositions containing fixed combinations |
| DK174724B1 (da) * | 1986-07-15 | 2003-10-06 | Wyeth Corp | Anvendelse af et præparat omfattende et østrogen og et progestogen til fremstilling af en dosisform til tilvejebringelse af hormonerstatningsterapi og kontraception til kvinder i præmenopausen samt pakning til tilvejebringelse af præparatet |
| US5422119A (en) | 1987-09-24 | 1995-06-06 | Jencap Research Ltd. | Transdermal hormone replacement therapy |
| EP0559240B1 (en) * | 1987-09-24 | 2001-12-05 | Jencap Research Limited | Contraceptive packages containing oestrogen and progestin |
| US5108995A (en) | 1987-09-24 | 1992-04-28 | Jencap Research Ltd. | Hormone preparation and method |
| US5256421A (en) | 1987-09-24 | 1993-10-26 | Jencap Research Ltd. | Hormone preparation and method |
| DE3916112A1 (de) | 1989-05-16 | 1990-11-22 | Schering Ag | Dihydrospirorenon als antiandrogen |
| US5098714A (en) | 1989-11-16 | 1992-03-24 | Alza Corporation | Osmotic, oral dosage form for fertility control |
| IE71203B1 (en) * | 1990-12-13 | 1997-02-12 | Akzo Nv | Low estrogen oral contraceptives |
| IE62665B1 (en) * | 1990-12-17 | 1995-02-22 | Akzo Nv | Contraceptive regimen |
| US5211952A (en) | 1991-04-12 | 1993-05-18 | University Of Southern California | Contraceptive methods and formulations for use therein |
| EP0640343A1 (en) | 1993-07-01 | 1995-03-01 | Leiras Oy | Contraceptive for oral use containing oestradial valerate and cyproterone acetate |
| DE4344462C2 (de) | 1993-12-22 | 1996-02-01 | Schering Ag | Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung |
| DE4411585A1 (de) | 1994-03-30 | 1995-10-05 | Schering Ag | Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur hormonalen Kontrazeption |
| US5552394A (en) * | 1994-07-22 | 1996-09-03 | The Medical College Of Hampton Roads | Low dose oral contraceptives with less breakthrough bleeding and sustained efficacy |
| DE19510862A1 (de) | 1995-03-16 | 1996-09-19 | Schering Ag | Verwendung von Antiestrogenen zur männlichen Fertilitätskontrolle |
| KR20000029536A (ko) | 1996-07-26 | 2000-05-25 | 이곤 이 버그 | 2상피임방법및프로제스틴과에스트로젠과의배합물을포함하는킷 |
| SI0917466T1 (en) | 1996-07-26 | 2005-02-28 | Wyeth | Oral contraceptive |
| WO1998004246A2 (en) | 1996-07-26 | 1998-02-05 | American Home Prod | Triphasic contraceptive method and kit comprising a combination of a progestin and estrogen |
| WO1998004267A1 (en) | 1996-07-26 | 1998-02-05 | American Home Products Corporation | Progestin/estrogen oral contraceptive |
| ES2223081T3 (es) | 1996-07-26 | 2005-02-16 | Wyeth | Metodo anticonceptivo oral monofasico y kit que comprende una combinacion de progestina y estrogeno. |
| FR2754179B1 (fr) | 1996-10-08 | 1998-12-24 | Theramex | Nouvelle composition hormononale et son utilisation |
| PT1462107E (pt) | 2003-03-28 | 2009-01-02 | Pantarhei Bioscience Bv | Método contraceptivo feminino e kit para ser usado neste método |
-
1993
- 1993-12-22 DE DE4344462A patent/DE4344462C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-06-30 US US08/268,996 patent/US5583129A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-22 RU RU96115196/14A patent/RU2169567C2/ru active
- 1994-12-22 DE DE59410444T patent/DE59410444D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-22 CA CA002179728A patent/CA2179728C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-22 WO PCT/EP1994/004274 patent/WO1995017194A1/de active IP Right Grant
- 1994-12-22 PL PL94315168A patent/PL187818B1/pl unknown
- 1994-12-22 SK SK831-96A patent/SK285965B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 PT PT95905574T patent/PT735883E/pt unknown
- 1994-12-22 JP JP7517199A patent/JPH09506888A/ja not_active Withdrawn
- 1994-12-22 CN CN94194888A patent/CN1142185A/zh active Pending
- 1994-12-22 CZ CZ0186196A patent/CZ296387B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 AT AT95905574T patent/ATE344038T1/de active
- 1994-12-22 NZ NZ278058A patent/NZ278058A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 ES ES95905574T patent/ES2276391T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-22 EP EP95905574A patent/EP0735883B1/de not_active Revoked
- 1994-12-22 HU HU9601750A patent/HUT74877A/hu not_active Application Discontinuation
- 1994-12-22 DK DK95905574T patent/DK0735883T3/da active
- 1994-12-22 EP EP06076732A patent/EP1726308A3/de not_active Ceased
- 1994-12-22 KR KR1019960703408A patent/KR100369206B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-22 CN CNB2004100590293A patent/CN100377713C/zh not_active Ceased
-
1996
- 1996-06-24 NO NO19962676A patent/NO316257B3/no not_active IP Right Cessation
- 1996-10-31 US US08/742,147 patent/US5824667A/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-02-15 US US09/504,084 patent/USRE37838E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-15 US US09/503,952 patent/USRE37564E1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-25 US US10/080,617 patent/USRE38253E1/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-01-04 JP JP2006000148A patent/JP2006096775A/ja not_active Withdrawn
- 2006-03-24 US US11/388,172 patent/USRE43916E1/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-08-28 US US11/892,969 patent/USRE44159E1/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-01-07 NL NL300329C patent/NL300329I1/nl unknown
-
2010
- 2010-08-06 JP JP2010177241A patent/JP2010248270A/ja not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-03-13 JP JP2013049933A patent/JP2013139464A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ296387B6 (cs) | Antikoncepcní prípravek | |
| FI110307B (fi) | Estrogeeni/progestiini/antiprogestiinia sisältävä ehkäisyvalmiste ja pakkaus | |
| US5585370A (en) | Hormone preparation and method | |
| US5108995A (en) | Hormone preparation and method | |
| AU630334B2 (en) | Hormone preparations for hormone replacement therapy and contraceptive method | |
| KR100352571B1 (ko) | 배합호르몬피임약제 | |
| US5256421A (en) | Hormone preparation and method | |
| KR101812160B1 (ko) | 연장된 호르몬성 피임제 투약법에서 파탄성 출혈의 관리 | |
| RU2215540C2 (ru) | Схемы приема гестаген-антигестагена | |
| DK174181B1 (da) | Farmaceutisk præparat til hormonbehandling | |
| HK1077743B (en) | Composition for contraception | |
| MXPA00004610A (en) | Progestogen-antiprogestogen regimens |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MC4A | Patent revocation (annulment) |
Effective date: 20130718 |