PT735883E

PT735883E - Composição anticoncepcional compreendendo um estrógenio e um gestagénio

Info

Publication number: PT735883E
Application number: PT95905574T
Authority: PT
Inventors: Juergen Vitalogic Spona; Bernd Duesterberg; Frank Luedicke; Wilfried Feichtinger; Max Elstein
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1993-12-22
Filing date: 1994-12-22
Publication date: 2007-02-28
Also published as: ES2276391T3; JP2006096775A; EP0735883B1; DE4344462C2; KR100369206B1; EP0735883A1; JPH09506888A; RU2169567C2; PL315168A1; JP2010248270A; NO316257B1; NO316257B3; CN1611222A; NO962676L; US5824667A; CA2179728C; HK1077743A1; CZ296387B6; USRE38253E1; SK285965B6

Description

DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÃO ANTICONCEPCIONAL COMPREENDENDO UM ESTROGÉNIO E UM GESTAGÉNIO" A presente invenção refere-se à utilização conjunta de estrogénios e gestagénios para a preparação de um preparado de combinação monofásico para a contracepção oral e uma embalagem correspondente, contendo este preparado de combinação monofásico.

Os preparados de combinação para a contracepção oral são já conhecidos, por exemplo Femovan [documento DE-PS 2546062] ou Marvelon [documento DE-OS 2361120]. Estes preparados consistem em 21 unidades de dosagem contendo ingrediente activo (estrogénio/gestagénio) e 7 drageias isentas de ingrediente activo (pílulas simuladas; placebos). A dose a administrar diariamente é sempre igualmente elevada (assim designados preparados monofásicos) e produz o efeito contraceptivo desejado na totalidade do tempo da toma e no intervalo da toma ou durante a toma dos placebos. Uma interrupção de 7 dias - na maioria dos preparados - da toma das unidades de dosagem contendo ingrediente activo era, até há pouco, considerada necessária para provocar uma hemorragia de expulsão segura e, com isso, alcançar um controlo satisfatório do ciclo.

Outros preparados, que apresentam mais de 21 unidades de dosagem contendo um ingrediente activo estrogénico e gestagénico, e nos quais o intervalo da toma é parcial 1 (Ijzerman, Pasquale) ou completamente (Kuhl) ultrapassado por unidades de dosagem contendo estrogénio. Neste caso, é possível que o estrogénio sintético etinilestradiol contido de outro modo em contraceptivos orais seja parcial ou totalmente substituído por um estrogénio conjugado, de um modo preferido estradiol.

Os preparados de combinação trifásicos, moderadamente doseados, para a contracepção hormonal, que contêm 21 até 24 ou 24 unidades de dosagem diárias de estrogénio/gestagénio, provêm já dos documentos EP-As 0491438 e 0491415. De acordo com a teoria do documento EP-A 0491438, são tomados, em primeiro lugar, a começar com o dia 1 do ciclo menstrual, os placebos previstos para completar o ciclo habitualmente de 28 dias, ou está previsto, em primeiro lugar, um intervalo isento de pílulas, sem toma de quaisquer esteróides contraceptivos. É conhecido um preparado de combinação para a terapia de substituição e contracepção para mulheres na pré-menopausa (aproximadamente a partir dos 40 anos) do documento EP-A 0253607. Este preparado de combinação contém um estrogénio do grupo 17β-β3ί^άίο1, etinilestradiol e mestranol assim como um gestagénio do grupo levonorgestrel, 2 gestodeno, desogestrel, 3-ceto-desogestrel e noretisterona.

Uma composição assim seleccionada deve compensar irregularidades hormonais na fase de transição da pré-menopausa e ajudar a aliviar as queixas condicionadas pela mudança hormonal do organismo feminino nesta fase. Uma composição deste tipo garante simultaneamente, a uma mulher na pré-menopausa, a protecção contraceptiva ainda necessária nesta idade.

Durante os últimos vinte anos, o desenvolvimento de novos contraceptivos orais para mulheres em idade fértil antes da pré-menopausa foi sobretudo caracterizado pela redução da dosagem de estrogénio e gestagénio. A redução da dose hormonal diária foi associada com a expectativa de minimizar a frequência de efeitos secundários indesejáveis. Dados epidemiológicos recolhidos entretanto confirmam a tendência desejada para melhor compatibilidade de preparados moderadamente doseados relativamente a complicações cardiovasculares [(1.) Thorogood M, Oral Contraceptives and Cardiovascular Disease. An Epidemiologic OverView;

Pharmacoepidemiology and Drug Safety, Vol 2: 3 - 16 (1993); (2.)

Gerstman B B, Piper J M, Tomita D K, Ferguson W J, Stadel B V, Lundin F E; Oral Contraceptive Estrogen Dose and the Risk of Deep Venous Thromboembolic Disease, Am J E, Vol. 133, N°. 1, 32-36 (1981); (3.) Lidegaard 0, Oral contraception and risk of a 3 cerebral thromboembolic attack: results of a case-Control study; BMJ Vol 306, 956-63 (1993); (4.) Vessey M, Mant D. Smith A, Yeates D., Oral contraceptives and venous thromboembolism: findings in a large prospective study; BMJ, Vol 292, (1988); (5.) Mishell D R, Oral Contraception: Past, Present, and Future Perspectives; Int J Fértil, 36 Suppl., 7-18 (1991)].

Supõe-se que existe sobretudo uma relação entre o nível da dose de estrogénio e a incidência de doenças cardiovasculares. No entanto, uma redução extrema da dose diária de estrogénio está contra a manutenção da eficácia contraceptiva. Apesar de o efeito inibidor da ovulação dos contraceptivos orais moderadamente doseados ser provocado principalmente pelo componente gestagénico, o componente estrogénico também presta uma contribuição importante para a acção inibitória central e para a supressão ovárica (inibição da ovulação). Além disso, a dose diária de estrogénio não deve ser inferior a gamas de dosagem limite, de modo a que possa ser garantido um controlo satisfatório do ciclo (Der Frauenarzt; 34, 7; 793 (1993)) . A dose mais baixa de estrogénio contida num contraceptivo oral que se encontra actualmente no mercado perfaz 20 pg de etinilestradiol, combinado com 150 pg de desogestrel (Mercilon®). Apesar de o controlo do ciclo deste preparado ser, de acordo com o esperado, algo pior em comparação com preparados com uma dose de estrogénio mais elevada, a elevada taxa de aceitação de Mercilon aponta para uma relevância clínica diminuta desta desvantagem. No entanto, a observação feita de forma consentânea em vários estudos, de uma menor supressão ovárica do preparado contendo 20 pg de etinilestradiol, representa um problema clínico significativo. Aparentemente, sob esta dose muito baixa de estrogénio, em muitas mulheres ocorre a 4 maturação de folículos, que puderam ser detectados com pesquisas de ultrassons ou pesquisas hormonais [(6.) Lunell NO, Cartstrõm K, Zador G, Ovulation inhibition with a combined oral contraceptive containing 20 pg ethinylestradiol and 250 pg levonorgestrel; Acta Obstet Gynecol Scand Suppl. 88: 17-21 (1979); (7.) Mall-Haefeli M, Werner-Zodrow 1, Huber P R, Klinische Erfahrungen mit Mercilon und Marvelon unter besonderer Berucksichtigung der Ovar-Funktion; Geburtsh. und Frauenheilk. 51, 35-38, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - Nova Iorque (1991); (8.) Strobel E, Behandlung mit oralen Kontrazeptiva; Fortschr. Med. Vol. 110 No. 20 (1992); (9.) Letter to Editor, Contraception 45: 519-521 (1992); (10.) Teichmann A T, Brill K, Can Dose Reduction of Ethinylestradiol in OCs jeopardize Ovarian Suppression and Cycle Control? Abstract Book, VlIIth. World Congress on Human Reproduction, Bali, Indonésia (1993)].

As determinações hormonais realizadas mostraram que se trata de células granulosas funcionais, que segregam 17β-estradiol. No caso de mulheres com clara actividade ovárica, portanto com maturações foliculares, cada erro de toma pode conduzir a um rápido aumento da produção de gonadotrofina. Os pressupostos para uma ovulação estariam assim presentes. Estima-se que, durante um ano de utilização, cerca de um terço das mulheres toma contraceptivos orais de forma irregular (Gynpress, Vol. 1, No. 3, 1990) . O risco de uma gravidez é por isso particularmente elevado no caso de erros de toma nos preparados de 20 pg de etinilestradiol.

Melis et al. (Contraception, Janeiro 1991, Vol. 43, N°. 1) descreve a utilização de uma pilula monofásica com 20 pg de etinilestradiol mais 150 pg de desogestrel para a prevenção em mulheres com 18 - 45 anos de idade. 5 0 objecto da presente invenção é um preparado de combinação monofásico melhorado para uma mulher fértil, que não se encontra ainda na pré-menopausa, contendo em cada unidade de dosagem individual um estrogénio e gestagénio, com o teor de estrogénio o mais baixo possivel em cada unidade de dosagem individual, mas também com um teor hormonal total baixo por ciclo de administração.

Foi agora descoberto que pode ser alcançada uma supressão ovárica pronunciada, sem maturações foliculares frequentes, no caso de uma dosagem diária baixa de estrogénio, quantidade de estrogénio total baixa - assim como quantidade hormonal total baixa por ciclo de administração, pela utilização de uma composição compreendendo um estrogénio seleccionado de 2,0 até 6,0 mg de ΐνβ-estradiol e 0,015 até 0,020 mg de etinilestradiol; e um gestagénio seleccionado de 0,05 até 0,075 mg de gestodeno, 0,075 até 0,125 mg de levonorgestrel, 0,06 até 0,15 mg de desogestrel, 0,06 até 0,15 mg de 3-ceto-desogestrel, 0,2 até 0,3 mg de norgestimato, > 0,35 até 0,75 mg de noretisterona, 0,1 mg de drospirenona até uma dose de drospirenona equivalente a 0,075 mg de gestodeno, e 0,1 mg de acetato de ciproterona até uma dose de acetato de ciproterona equivalente a 0,075 mg de gestodeno, 6 para a anticoncepção para uma mulher na idade fértil, que ainda não tenha alcançado a pré-menopausa, por administração da forma de dosagem durante 23 ou 24 dias, a começar no dia um do ciclo menstrual (primeiro dia da hemorragia menstrual), seguida de 5 ou 4 dias isentos de pílulas ou de pílulas simuladas, durante um total de 28 dias no ciclo de administração.

Neste caso, as formas individuais de dosagem devem conter uma quantidade constante de estrogénio/gestagénio durante todos os 23 ou 24 dias.

No âmbito da presente invenção, os termos "pré-menopausa" e "menopausa" são utilizados no sentido da definição convencional, vide, por exemplo, "The Controversial Climacteric"; P.A. von Keep et al., Ed., MTP Press (1981), por ex. pág. 9.

Neste caso, a dose hormonal diária é mantida num nível muito baixo, enquanto a toma habitual de 21 dias é prolongada por dois ou três dias. Os 5 ou 4 dias restantes de um ciclo são ultrapassados, de um modo preferido, por placebos, para evitar erros de toma, ou por 5 ou 4 dias isentos de toma.

De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção, esta refere-se à utilização de uma composição compreendendo um estrogénio seleccionado de >2,0 até 6,0 mg de 17p-estradiol e 0,020 mg de etinilestradiol; e um gestagénio seleccionado de 7 > 0,06 até 0,075 mg de gestodeno, > 0,100 até 0,125 de levonorgestrel, > 0,10 até 0,15 mg de desogestrel, > 0,10 até 0,15 mg de 3-ceto-desogestrel, 0,25 mg de drospirenona até uma dose de drospirenona eguivalente a 0,075 mg de gestodeno, 0,1 mg de acetato de ciproterona até uma dose de acetato de ciproterona eguivalente a 0,075 mg de gestodeno, 0,2 até 0,3 mg de norgestimato, e 0,50 até 0,75 mg de noretisterona para a anticoncepção como descrito anteriormente.

Além disso, a presente invenção refere-se a um produto de combinação monofásico para a contracepção oral, que compreende (a) 23 ou 24 unidades de dosagem, respectivamente contendo um estrogénio seleccionado de >2,0 até 6,0 mg de 173-estradiol e 0,020 mg de etinilestradiol; e um gestagénio seleccionado de 0,2 5 mg de drospirenona até uma dose de drospirenona equivalente a 0,075 mg de gestodeno, 0,1 até 0,2 mg de acetato de ciproterona até uma dose de acetato de ciproterona equivalente a 0,075 mg de gestodeno, e 8 (b) 5 ou 4 pílulas simuladas ou outras indicações para indicar que a administração diária de 23 ou 24 unidades de dosagem deve ser seguida de 5 ou 4 dias isentos de pílulas ou de pílulas simuladas.

Outras formas de realização de acordo com a invenção resultam das características das reivindicações dependentes.

Um preparado de combinação de acordo com a invenção, preferido de um modo particular, compreende 23 unidades de dosagem. O estudo clínico descrito em seguida abreviadamente foi realizado com etinilestradiol como estrogénio e gestodeno como representante da classe de substâncias dos gestagénios possíveis de acordo com a invenção. A administração em 23 dias de 20 pg de etinilestradiol em combinação com 75 pg de gestodeno conduz, em comparação com a administração em 21 dias, a uma supressão ovárica mais forte. Num estudo de duplicado simulado, aleatório, em mulheres saudáveis com função ovárica normal, grupos de, respectivamente, 30 voluntárias receberam o preparado de combinação quer uma vez por dia durante 21 ou 23 dias, assim como placebos em 7 ou 5 dias (para garantir o carácter duplicado simulado do estudo). O tratamento começou após um ciclo ovulatório prévio, não tratado, no Io dia da hemorragia menstrual do ciclo subsequente e prolongou-se, no total, por três ciclos de tratamento. O estudo foi concluído com um ciclo de acompanhamento, não tratado. 9 A supressão ovárica foi medida com base no valor dos níveis do 17β-θΞί^άίο1 endógeno e no tamanho das estruturas foliculares. Os resultados mostram que os níveis de 17β-estradiol foram significativamente mais baixos (p < 0,05) na toma de 23 dias do preparado de teste em comparação com a administração de 21 dias (Fig. 1).

Em concordância com esta descoberta, também o número de mulheres com maturações foliculares foi claramente superior no caso da administração em 21 vezes face à aplicação em 23 vezes (Fig. 2) . O intervalo da toma prolongado por somente dois dias provoca, de um modo surpreendente, uma supressão ovárica significativamente mais forte com uma dose diária invariavelmente baixa. O preparado de combinação de acordo com a invenção alcança assim a eficácia conhecida até à data para preparados com um teor diário de 30 pg de etinilestradiol, apesar de a dose diária de etinilestradiol ser mais baixa em 33% e de a dose total por ciclo ser também inferior em 27%.

As vantagens de um preparado de combinação para a contracepção oral a administrar durante 23 dias face aos preparados habituais de 21 dias com menos de 30 pg de etinilestradiol podem ser caracterizadas como se segue: 1. Uma frequência significativamente menor de maturações foliculares na utilizadora (máximo de 13% em mulheres que recebem o preparado de 23 dias face ao máximo de 40% nas que recebem o preparado de 21 dias). Isto significa uma maior segurança contraceptiva do preparado de 23 dias, em 10 particular no caso de erros de toma precedentes. O risco de "ovulações de ruptura" é menor. 2. A ocorrência de foliculos grandes de mais de 30 mm de diâmetro é extremamente rara. O desenvolvimento de quistos ováricos é improvável com o preparado de 23 dias em comparação com o preparado de 21 dias. 3. É reprimido o recrutamento de foliculos dominantes no intervalo encurtado, isento de toma. 4. Os niveis de 17p-estradiol endógeno são suprimidos de uma forma facilmente controlável na maior parte das utilizadoras do preparado de 23 dias. Sintomas clínicos como tensão no peito, o síndroma pré-menstrual e distúrbios da hemorragia, que têm a sua razão de ser em níveis de estrogénio aumentados e fortemente flutuantes, são observados com uma frequência claramente menor com o preparado de 23 dias.

Em resumo, uma toma prolongada em dois (ou três) dias de preparados contendo 20 pg de etinilestradiol em cada unidade de dosagem diária pode trazer as vantagens mencionadas sem que a dose diária tenha que ser aumentada para o nível de 30 pg de etinilestradiol amplamente utilizado até à data.

Vantagens previamente mencionadas, em particular uma melhor repressão da maturação folicular, podem ser alcançadas, de acordo com a invenção, com um preparado de combinação monofásico. Face a um preparado de mais fases, um preparado monofásico caracteriza-se por diversas vantagens: 11 1. maior facilidade de preparação 2. nenhuma troca de pilulas devido à inobservância da sequência de toma 3. são mais fáceis de alcançar adiamentos da menstruação 4. as indicações de toma são mais facilmente compreensíveis para a utilizadora 5. a embalagem ou o "blister" contendo as unidades de dosagem não necessita de ser provida de uma marca para a observação da sequência de toma. A formulação de um estrogénio e gestagénio para a utilização de acordo com a invenção ou para um preparado de combinação de acordo com a invenção efectua-se de um modo completamente análogo ao que já é conhecido para contraceptivos orais usuais com uma duração de toma dos ingredientes activos de 21 dias, como por exemplo Femovan® (etinilestradiol/gestodeno) ou Microgynon (etinilestradiol/levonorgestrel).

Uma embalagem contendo um preparado de combinação de acordo com a invenção é igualmente análoga às embalagens já conhecidas de contraceptivos orais que se encontram no mercado, preparada com a diferença de, em lugar das 21 unidades de dosagem habituais contendo os componentes activos, existirem agora 23 ou 24 unidades de dosagem deste tipo e 5 ou 4 pílulas simuladas, ou então conterem outras indicações adequadas, de terem que ser ultrapassados 5 ou 4 dias até à prossecução da toma das unidades de dosagem contendo ingrediente activo. 12

De resto, é feita referência às especificações feitas no documento EP-A 0253607, em particular também às especificações nesse documento para a determinação de quantidades equivalentes de etinilestradiol e 17p-estradiol, por um lado, e de diferentes gestagénios, como levonorgestrel, desogestrel, 3-ceto-desogestrel e gestodeno, por outro lado.

Para pormenores adicionais para a determinação de equivalentes de dosagem de diferentes ingredientes activos gestagénicos é feita referência a "Probleme der Dosisfindung: Sexualhormone”/ F Neumann et al. em "Arzneimittelforschung" (Drug Research) 27, 2a, 296 - 318 (1977) , assim como a "Aktuelle Entwicklungen in der hormonalen Kontrazeption"; H Kuhl em "Gynãkologe" 25: 231 - 240 (1992).

Lisboa, 31 de Janeiro de 2007 13

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma forma de dosagem oral compreendendo um estrogénio seleccionado de 2,0 até 6,0 mg de 17p-estradiol, e 0,015 até 0,020 mg de etinilestradiol; e um gestagénio seleccionado de 0,05 até 0,075 mg de gestodeno, 0,075 até 0,125 mg de levonorgestrel, 0,06 até 0,15 mg de desogestrel, 0,06 até 0,15 mg de 3-ceto-desogestrel, 0,2 até 0,3 mg de norgestimato, > 0,35 até 0,75 mg de noretisterona, 0,1 mg de drospirenona até uma dose de drospirenona equivalente a 0,075 mg de gestodeno, e 0,1 mg de acetato de ciproterona até uma dose de acetato de ciproterona equivalente a 0,075 mg de gestodeno, para a anticoncepção para uma mulher na idade fértil, que ainda não tenha alcançado a pré-menopausa, por administração da forma de dosagem durante 23 ou 24 dias, a começar no dia um do ciclo menstrual, seguida de 5 ou 4 dias isentos de pílulas ou de pílulas simuladas, durante um total de 28 dias no ciclo de administração.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o estrogénio é etinilestradiol. 1
3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o estrogénio é ΐνβ-estradiol.
4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em que o gestagénio é gestodeno.
5. Utilização de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em que o gestagénio é levonorgestrel.
6. Utilização de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em que o gestagénio é acetato de ciproterona ou drospirenona.
7. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a forma de dosagem compreende um estrogénio seleccionado de >2,0 até 6,0 mg de ΐνβ-estradiol, e 0,020 mg de etinilestradiol; e um gestagénio seleccionado de > 0,06 até 0,075 mg de gestodeno, > 0,100 até 0,125 mg de levonorgestrel, > 0,10 até 0,15 mg de desogestrel, > 0,10 até 0,15 mg de 3-ceto-desogestrel, 0,25 mg de drospirenona até uma dose de drospirenona equivalente a 0,075 mg de gestodeno, 0,1 mg de acetato de ciproterona até uma dose de acetato de ciproterona equivalente a 0,075 mg de gestodeno, 0,2 até 0,3 mg de norgestimato e 0,50 até 0,75 mg de noretisterona. 2
8. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o estrogénio está presente numa dose de 20 pg de etinilestradiol ou uma dose equivalente de 17p-estradiol, e o gestagénio numa dose de 75 pg de gestodeno ou uma dose equivalente de levonorgestrel, acetato de ciproterona ou drospirenona.
9. Produto de combinação para a contracepção oral que compreende (a) 23 ou 24 unidades de dosagem, respectivamente contendo um estrogénio seleccionado de >2,0 até 6,0 mg de 17p-estradiol, e 0,020 mg de etinilestradiol; e um gestagénio seleccionado de 0,25 mg de drospirenona até uma dose de drospirenona equivalente a 0,075 mg de gestodeno, e 0,1 mg de acetato de ciproterona até uma dose de acetato de ciproterona equivalente a 0,075 mg de gestodeno; (b) 5 ou 4 pilulas simuladas ou outras indicações para indicar que a administração diária de 23 ou 24 unidades de dosagem deve ser seguida de 5 ou 4 dias isentos de pilulas ou de pilulas simuladas. 3
10. Preparado de combinação de acordo com a reivindicação 9, em que o estrogénio é etinilestradiol.
11. Preparado de combinação de acordo com a reivindicação 9, em que o estrogénio é ΙΟβ-θΞΡ^άίοΙ.
12. Preparado de combinação de acordo com qualquer das reivindicações 9 a 11, em que o gestagénio é drospirenona.
13. Preparado de combinação de acordo com qualquer das reivindicações 9 a 11, em que o gestagénio é acetato de ciproterona.
14. Preparado de combinação de acordo com a reivindicação 9, em que o estrogénio é etinilestradiol e em que o gestagénio é drospirenona.
15. Preparado de combinação de acordo com a reivindicação 9, em que o estrogénio está presente numa dose de 20 pg de etinilestradiol ou uma dose equivalente de 17p-estradiol, e o gestagénio numa dose de 75 pg de gestodeno ou uma dose equivalente de acetato de ciproterona ou drospirenona.
16. Preparado de combinação monofásico de acordo com qualquer das reivindicações 9 a 14, que compreende 23 unidades de dosagem e 5 pilulas simuladas ou outras indicações para indicar que não é administrada qualquer unidade de dosagem ou uma pilula simulada durante os últimos 5 dias do ciclo menstrual.
17. Preparado de combinação monofásico de acordo com a reivindicação 9, que compreende 23 unidades de dosagem, 4 contendo respectivamente 20 pg de etinilestradiol e drospirenona numa dose equivalente a 75 pg de gestodeno, e 5 pílulas simuladas ou outras indicações para indicar que não é administrada qualquer unidade de dosagem ou uma pílula simulada durante os últimos 5 dias do ciclo menstrual.
18. Preparado de combinação monofásico de acordo com qualquer das reivindicações 9 a 14, que compreende 24 unidades de dosagem e 4 pílulas simuladas ou outras indicações para indicar que não é administrada qualquer unidade de dosagem ou uma pílula simulada durante os últimos 4 dias do ciclo menstrual.
19. Preparado de combinação monofásico de acordo com a reivindicação 9, que compreende 24 unidades de dosagem, contendo respectivamente 20 pg de etinilestradiol e drospirenona numa dose equivalente a 75 pg de gestodeno, e 4 pílulas simuladas ou outras indicações para indicar que não é administrada qualquer unidade de dosagem ou uma pílula simulada durante os últimos 4 dias do ciclo menstrual. Lisboa, 31 de Janeiro de 2007 5