ES2218556T3 - Metodos de contracepcion. - Google Patents
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Abstract
COMPOSICIONES Y METODOS PARA UTILIZAR EN LA PREVENCION DE LA CONCEPCION O PARA TRATAR AFECCIONES GINECOLOGICAS BENIGNAS, EN LOS QUE UNA CANTIDAD EFECTIVA DE UN AGENTE ANTIPROGESTACIONAL (P.E. ANTAGONISTAS DE PROGESTERONA (PROGESTINA, PROGESTOGENO, GESTAGEN) O INHIBIDOR DE SINTESIS DE PROGESTERONA) SE ADMINISTRA EN UN PRIMER PERIODO DE TIEMPO DE FORMA COMBINADA CON UNA CANTIDAD EFECTIVA DE UN PROGESTOGENO EN UN SEGUNDO PERIODO DE TIEMPO. EL AGENTE ANTIPROGESTACIONAL SE SELECCIONA A PARTIR DE AGENTES SIMPLES O UNA MEZCLA DE LOS MISMOS. EL PROGESTOGENO SE SELECCIONA A PARTIR DE AGETNES SIMPLES O MEZCLAS DE PROGESTOGENOS NATURALES O SINTETICOS. LAS FORMULACIONES SON EFECTIVAS COMO CONTRACEPTIVOS Y PARA EL TRATAMIENTO DE AFECCIONES GINECOLOGICAS BENIGNAS INCLUYENDO LOS FIBROIDES UTERINOS, EL SINDROME PREMENSTRUAL, EL SANGRADO UTERIONO DISFUNCIONAL, EL SINDROME OVARICO POLICISTICO Y LA ENDOMETRIOSIS.
Description
Métodos de contracepción.
Esta invención se refiere a métodos útiles para
contracepción en mamíferos, especialmente en mujeres. Más en
particular, la presente invención se refiere a métodos
contraceptivos y métodos de tratamiento de trastornos ginecológicos
benignos, que son eficaces para reducir la exposición a agentes
progestacionales.
El primer antagonista de progestógeno sintetizado
y ensayado ha sido RU 486 [RU 38486;
17-hidroxi-11-4(dimetilaminofenil)-17-(prop-1-inil)estra-4,9-dien-3-ona;
beta-[(4-N,N-dimetilamino)-fenil-17\beta-hidroxi-17\alpha-propinil-4,9
(10)- estradien-3-ona; mefepristona]. La mefepristona tiene una alta afinidad para receptor de progesterona, con efectos predominantemente anti-progestacionales. La mefepristona se conoce por tener efectos inhibidores del crecimiento en células de cáncer de mama en estudios preclínicos in vitro e in vivo y en pruebas clínicas en humanos [Klijn, J.G.M. y col. Cancer Research 49:2851-2856 (1989)]. Otros agentes antiprogestacionales han sido sintetizados y ensayados y entre ellos se incluyen ZK 98.299 (onapristona) y ZK 112.993, que tienen también eficacia antitumor [Mixhna, H. y col., J. Steroid Biochem, Molec. Biol. 43:203-210 (1992)]
(10)- estradien-3-ona; mefepristona]. La mefepristona tiene una alta afinidad para receptor de progesterona, con efectos predominantemente anti-progestacionales. La mefepristona se conoce por tener efectos inhibidores del crecimiento en células de cáncer de mama en estudios preclínicos in vitro e in vivo y en pruebas clínicas en humanos [Klijn, J.G.M. y col. Cancer Research 49:2851-2856 (1989)]. Otros agentes antiprogestacionales han sido sintetizados y ensayados y entre ellos se incluyen ZK 98.299 (onapristona) y ZK 112.993, que tienen también eficacia antitumor [Mixhna, H. y col., J. Steroid Biochem, Molec. Biol. 43:203-210 (1992)]
La mefepristona es conocida por ser útil como
abortivo médico (debido a sus actividades antiprogestacionales) y
como contraceptivo post-coital. La mefepristona ha
sido valorada como un agente contraceptivo potencial utilizando
diversos esquemas de administración. Una dosis individual de
mefepristona final en el ciclo menstrual puede ser un método
contraceptivo útil [Nierman, L. K. y col., N. Engl. J. Med.
316:187-191 (1987].
La administración prolongada (es decir 3 meses)
de 100 mg al día de mefepristona sola a mujeres preenopáusicas ha
demostrado que inhibe la ovulación y la producción ovárica de
progesterona, manteniendo mientras los niveles de fase folicular
temprana de estradiol, estrona y testosterona [Kettel L. M. y col.
Fertil. Steril. 56:402-407 (1991)]. Estos
efectos pueden ser mediados a través de un efecto de agonista de
progesterona de la mefepristona sobre la unidad
hipotalámico-pituitaria, aunque son posibles otros
mecanismos.
Se han descrito varios nuevos regímenes de
antagonistas de progesterona y progestinas. Uno de tales regímenes
[Kekkonen, R. y col. Fertil. Steril.
53:747-750 (1990)] consiste en 25 mg de
mefepristona los días 1 a 14 de un ciclo de tratamiento de 28 días
seguido de noretisterona los días 15 a 24 del ciclo. Un
subsiguiente informe describe un régimen consistente en 25 mg de
mefepristona los días 1 a 21 de un ciclo de tratamiento de 31 días
seguido de 5 mg de noretisterona al día o 5 mg de acetato de
medroxiprogesterona al día tomados los días 22 a 31 [Kekkonen, R. y
col., Fertil. Steril. 60:610-615 (1993).
Estas secuencias de administración están
diseñadas para mimetizar la secreción fisiológica de esteroides en
el ciclo menstrual, con un esteroide progestacional administrado a
lo largo de un período de 10 días seguido de 14 a 21 días de
administración del antagonista de progestógeno. Con un régimen tal,
aproximadamente el 30% de días quedan asociados a exposición al
progestógeno.
Las solicitudes de Patente WO 93/21926 y 93/21927
para Hodgen describe la administración prolongada de un
progestógeno, con administración de un compuesto antiprogestacional
los días 28 ó 30 del ciclo de tratamiento. Las composiciones
contraceptivas descritas por Hodgen proporcionan un número aún mayor
de días de exposición al componente progestógeno que en el ciclo
menstrual normal.
La mama tiene un modelo de desarrollo
estrechamente regulado principalmente bajo el control de hormonas
esteroides. Los efectos de hormonas esteroides sobre la mama normal
cada son cada vez mejor comprendidos. El estrógeno induce parte de
la proliferación epitelial de la mama, pero estrógeno y
progesterona juntos producen incluso una mayor proliferación celular
[Pike, M.C. y col., Epidemiol. Rev. 15:17-35
(1993)]. En mujeres pre-menopáusicas no embarazadas
el epitelio de mama sufre períodos repetitivos de proliferación
celular y pérdida celular como secundaria a actividad ovárica
cíclica. En la unidad lobular de conducto terminal (TDLU) de la
mama premenopáusica, la proliferación celular es baja durante la
fase folicular del ciclo menstrual. Después de la ovulación, se
produce progesterona por el corpus luteum y la
proliferacción celular TDLU aumenta dos a tres veces por encima de
los niveles foliculares [Pike y col. (1993), supra].
Consistente con las tasas de proliferación celular de la mama, el
tamaño y el número de dúctulos terminales alcanzan el máximo
durante la fase luteal final [Longacre, T.A. & Barlow, S.A.,
Am. J. Surg. Path 10:382-393 (1986)]. Si no
tiene lugar fertilización y embarazo, caen los niveles de
progesterona, decrece la velocidad de división de células de mama,
y sigue una onda de muerte celular por apoptosis al pico en
proliferación celular [Anderson, T.J. y col., Br. J. Cancer
46:376-382 (1982)]
Las poblaciones de células proliferantes son más
susceptibles a efectos carcinogénicos y la elevación del riesgo de
cáncer asociado a proliferación celular es secundaria a una
oportunidad aumentada de mutación y a una pérdida de genes
supresores de tumores [Preston-Martin, S. y col.
Cancer Res. 50:7415-7421 (1990)]. Según esto,
habría que predecir un aumento al máximo de riesgo de cáncer de
mama durante períodos de exposición a ambos, estrógeno y
progestógeno, como en el período premenopáusico o en mujeres que
reciben contraceptivos orales combinados (COCs); menos durante
períodos de exposición solo a estrógeno, como en mujeres
post-menopáusicas que reciben terapia de
reemplazamiento de estrógeno (ERT) o en mujeres
post-menopáusicas obesas; y menos aún durante
períodos de exposición a niveles muy bajos de ambas hormonas, como
en mujeres de Asia post-menopáusicas
no-obesas.
Los regímenes señalados hasta ahora que
comprenden la administración de un agente antiprogestacional en
secuencia con un progestógeno no resultan, por tanto, enteramente
satisfactorios. En particular, dan por resultado una exposición a
progestógenos durante un período de tiempo similar a un ciclo
menstrual normal, y a una cantidad similar o mayor de acción
progestacional. Como tal, pueden dar lugar a un riesgo de cáncer de
mama similar, o posiblemente mayor, que el de las mujeres de
ovulación normal.
La Patente U.S. No. 5.211.952 describe la
administración de un agente progestacional cada dos meses a seis
meses, con administración de una hormona que libera hormona
gonadotropina y un estrógeno.
La Patente europea
EP-A-0659 432 describe una unidad de
dosificación con cubierta de azúcar caracterizada porque contiene
una composición que comprende un esteroide que tiene dos átomos de
hidrógeno en la posición 3 del esqueleto esteroide, y un
procedimiento para la preparación de la citada unidad de
dosificación.
La Patente internacional
WO-A-95-17194
describe una composición y utilización de la misma para un
contraceptivo que comprende un estrógeno seleccionado de estradiol y
etinilestradiol y un gestágeno seleccionado de un grupo que
comprende levonorgestrel y desogestrel, entre otros durante un
período total de tiempo de 23-24 días. La
formulación de dosificación individual contiene una cantidad
constante de estrógeno y gestágeno (véase Abstract).
La Patente WO 95/26730 describe una preparación
farmacéutica de contracepción hormonal combinada que contiene
diferentes componentes hormonales, separados en dos tipos diferentes
de unidad de dosis tomados secuencialmente durante un total de 28
días, conteniendo el primer tipo un componente de hormona activo que
es una combinación de estrógeno y gestágeno tomados en mono fase o
fase plural (23 a 24 días) y el segundo tipo de unidad de dosis que
contiene solamente la preparación de estrógeno (4 a 10 días).
Human Reproduction, vol. 4, no. 4, páginas
355-358, 1989, es un estudio de los efectos a largo
plazo de progestina y RU486 sobre la producción de prolactina y
síntesis en células estromales endometriales humanas. El MPA
(acetato de medroxiprogesterona) y RU486 se administran solos o de
forma secuencial a células estromales.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar regímenes para contracepción que obvien los problemas
referentes al uso de los métodos existentes de control de
nacimientos y regímenes de tratamiento.
En particular, un objeto de la presente invención
es reducir el riesgo de consecuencias adversas asociadas a los
métodos antes conocidos.
La invención se refiere a un método para prevenir
la concepción que comprende:
administración de un agente antiprogestacional a
un nivel eficaz para inhibir la ovulación a lo largo de un primer
período de tiempo de 6 semanas a 26 semanas; y
administración de un agente progestacional a un
nivel eficaz para inhibir proliferación endometrial a lo largo de un
segundo período de tiempo de 5 días a 21 días inmediatamente a
continuación, que precede o coincide o en la administración con una
parte del citado período de tiempo.
Se prefiere que el citado agente progestacional
se seleccione del grupo que consiste en didrogesterona, diacetato de
etinodiol, caproato de hidroxi-progesterona, acetato
de medroxiprogesterona, noretindrona, acetato de noretindrona,
noretinodrel, norgestrel, progesterona, acetato de megesterol,
gestodeno, desogestrel, cingestol, linestrenol, acetato de
quingestanol y clormadinona.
Es preferible además que el citado agente
antiprogestacional se selecciones del grupo que consiste en
mefepristona, onapristona, ZK 112.993, Org 31710, Org 33628, Org.
31806, lilopristona, trilostano, epostano, azasteno y
cianocetona.
Se prefiere también que el citado agente
antiprogestacional se seleccione del grupo que consiste en
mefepristona, onapristona y ZK 112.993.
Además, se prefiere que el citado primer período
de tiempo sea de dos a tres meses.
Es preferible además que el segundo período de
tiempo sea de diez a quince días.
Por último, es preferible que el segundo período
de tiempo siga inmediatamente o preceda inmediatamente al primer
período de tiempo.
Según la presente invención, se proporcionan
métodos para contracepción que comprenden la administración, a lo
largo de un período de tiempo prolongado (del orden de 6 semanas a
26 semanas), de una cantidad de un agente antiprogestacional (por
ejemplo, un antagonista progestacional o un inhibidor de la síntesis
de progesterona) eficaz en la supresión de la ovulación o
producción de progesterona ovárica y/o en el bloqueo de los efectos
de progesterona, seguido de administración a corto plazo (del orden
de 5 a 21 días, preferiblemente 10 a 15 días) de una cantidad de un
esteroide progestacional eficaz para contraponerse a la posibilidad
de hiperestimulación endometrial, hiperplasia o carcinoma que
puedan desarrollarse durante un terapia prolongada con esteroides
estrogénicos. La reducción en la cantidad de progestógeno
administrada tiene el efecto de reducir de la tasa previsible de
incidencia de cáncer de mama, así como tratamiento o reducción de la
incidencia de varios trastornos ginecológicos benignos.
La presente invención elimina los problemas
inherentes al tratamiento hasta ahora propuesto de hormona de
liberación de gonadotropina más estrógeno y tratamiento periódico de
progestina. Los agentes antiprogestacionales se pueden administrar
por boca. Además, como los agentes antiprogestacionales no suprimen
la producción de estrógeno ovárico y andrógeno, no hay necesidad de
reemplazamiento de estas hormonas esteróidicas.
Según un modo de realización preferido de la
presente invención, el régimen contraceptivo o de tratamiento
comprende la administración diaria o una formulación diseñada para
uso continuo a lo largo de un período de tiempo prolongado.
Típicamente, las formulaciones utilizadas en la invención son
eficaces para utilizarlas a lo largo de al menos 6 semanas.
Dependiendo de la composición, la formulación puede ser eficaz a lo
largo de un período de 6 meses. Se prefiere aquí que la formulación
sea efectiva a lo largo de un período de 2 a 3 meses.
Para los propósitos de la presente invención, un
"agente antiprogestacional" se define como una composición que
impide o elimina los efectos de progesterona en un paciente que está
siendo tratado con ella. Esto se puede llevar a cabo por uno o dos
caminos generales. Un antagonista de progesterona interactúa con
receptores de progesterona para evitar los efectos biológicos de
progesterona sobre tejidos diana conocidos tales como mama,
miometrio y endometrio.. Los antagonistas de progesterona pueden
suprimir adicionalmente la ovulación y la producción de progesterona
ovárica. Los inhibidores de síntesis de progesterona bloquean la
producción ovárica de progesterona sin bloquear necesariamente el
efecto del progestógeno a nivel de tejido.
Existe un cierto número de compuestos que han
sido desarrollados para actuar como antagonistas de progesterona,
que incluyen los siguientes: mefepristona (RU 486;
17-hidroxi-11-(4-dimetilaminofenil)-17-(prop-1-inil)estra-4,9-dien-3-ona
\beta-[(4-N,N-dimetilamino)-fenil]-17\beta-hidroxi-17\alpha-propinil-4,9(10)-
estradie-3-ona); onapristona (ZK
98.299); ZK 112.993; Org 31710 [(6\alpha,
11\beta,17\beta)-11-(4-N-Me_{2}-fenil)-6-Me-4',5'-
dihidroespiro[estra-4,9-dieno-17,2'
(3'H)-furan-3-ona]; Org 33628 [(11\beta, 17\alpha-11-(4-acetilfenil)-17,23-epoxi-19,24-di-norcola-4,9,20-trien-3-ona]; Org 31806 [(7\beta, 11\beta,17\beta)-11-(4-N-Me_{2},-fenil)-7-Me-4',5'- dihidroespiro(estra-4,9-dieno-17,2'(3'H)-furan)-3-ona]; y lilopristona (ZK 98734). Estos y otros agentes potencialmente útiles están descritos, por ejemplo, en las siguientes publicaciones: las solicitudes PCT antes mencionadas WO93/1926 y WO 93/1927; Patente U.S. 4.386.085; Patente U.S. 4.027.019; Patente U.S. 4.000.273; Patente U.S.3,890.356; Patente U.S. No. 3.622.622; Patente U.S. 3.983.144; Patente U.S. 3.462.466; Patente U.S. 3,790.564; Patente U.S. 4,231.946; Pollow, K. y col. Contraception 40:213-32 (1989); y Michna y col. (1992), supra. El antagosnista de progesterona mefepristona está comercialmente disponible en una serie de países y está en pruebas clínicas en los Estados Unidos.
(3'H)-furan-3-ona]; Org 33628 [(11\beta, 17\alpha-11-(4-acetilfenil)-17,23-epoxi-19,24-di-norcola-4,9,20-trien-3-ona]; Org 31806 [(7\beta, 11\beta,17\beta)-11-(4-N-Me_{2},-fenil)-7-Me-4',5'- dihidroespiro(estra-4,9-dieno-17,2'(3'H)-furan)-3-ona]; y lilopristona (ZK 98734). Estos y otros agentes potencialmente útiles están descritos, por ejemplo, en las siguientes publicaciones: las solicitudes PCT antes mencionadas WO93/1926 y WO 93/1927; Patente U.S. 4.386.085; Patente U.S. 4.027.019; Patente U.S. 4.000.273; Patente U.S.3,890.356; Patente U.S. No. 3.622.622; Patente U.S. 3.983.144; Patente U.S. 3.462.466; Patente U.S. 3,790.564; Patente U.S. 4,231.946; Pollow, K. y col. Contraception 40:213-32 (1989); y Michna y col. (1992), supra. El antagosnista de progesterona mefepristona está comercialmente disponible en una serie de países y está en pruebas clínicas en los Estados Unidos.
Dentro del marco de la presente invención se
contemplan asimismo inhibidores o antagonistas de síntesis de
progesterona, que bloquean la producción de progesterona. Entre los
ejemplos de inhibidores de síntesis de progesterona adecuados se
incluyen los siguientes: trilostano, epostano, azasteno y
cianocetona [solicitudes PCT WO 93/1926 y WO 93/1927; Haider, S.
& Inbaraj], R.M., Gen Comp Endocrino 73,
92-5 (1989)].
Para identificar agentes antiprogestacionales
adicionales adecuados para su uso en las composiciones y métodos de
la presente invención, se pueden emplear además los ensayos
biológicos conocidos hasta ahora para tales agentes. Un ensayo que
puede servir de ejemplo es el descrito por Michna H. y col., J.
Steroid Biochem. Molec. Biol. 38:359-365 (1991)
para antagonista de progesterona. En este bioensayo se someten
ratas a ovarioctomía el día 1. En el día 8 se administra
diariamente, a las ratas experimentales, estrona, progesterona y el
antagonista de progesterona. El día 11 se sacrifican los animales y
se cuenta el número de brotes alveolares tubulares en la glándula
mamaria inguinal contado en una preparación completa en portaobjetos
empleando un aumento de 40 veces. Los antagonistas de progesterona
potentes inhiben la acción proliferativa de la progesterona y
reducen el número de brotes alveolares tubulares en un 30 a 35% o
más.
La dosis adecuada de agente antiprogestacional se
puede identificar fácilmente. Para antagonistas que bloquean la
ovulación y para inhibidores de la síntesis de progesterona, es
apropiada la dosis más baja de la composición que elimina la
conocida elevación de progesterona en suero durante la segunda mitad
del ciclo menstrual normal. En cuanto al ejemplo de antagonista
mefristona (RU486), esta dosis estaría en el intervalo de 10 a 100
mg por día. De manera similar, con referencia al ejemplo de
inhibidor de síntesis de progesterona epostano, esta dosis estaría
en el intervalo de 600 a 1000 mg por día. Para antagonistas que no
bloquean la ovulación, podría ser apropiada una dosis de la
composición que elimina los efectos antimitóticos de progesterona y
decidualización del endometrio durante la segunda mitad del ciclo
menstrual normal [Ferenczy, A. y col. Am. J. Obstret. Gynecol
133, 859-67 (1979)].
Se comprenderá fácilmente por los que trabajan en
este campo que se puede determinar empíricamente con facilidad la
cantidad del agente antiprogestacional eficaz para alcanzar los
deseados resultados, con respecto a cualquier agente
antiprogestacional dado y para cualquier mamífero dado. Las dosis
eficaces varían según el compuesto específico, dependiendo también
de las características del paciente, tales como edad y peso
corporal. Además, la cantidad eficaz del agente antiprogestacional
depende también de la vía de administración. En general, es
apropiado administrar el agente antiprogestacional en una cantidad
entre 0,001 y 10 mg/kg de peso corporal por día.
El segundo componente de la invención es un
progestógeno (agente progestacional). A diferencia del agente
antiprogestacional, que se administra a un nivel continuo durante un
período prolongado de tiempo, el progestógeno se administra en una
cantidad suficiente para proporcionar niveles sistémicos adecuados
solamente durante un segundo período de tiempo más limitado.
Típicamente, el progestógeno se administra durante un período de
tiempo del orden de 5 a 21 días, y preferiblemente 10 a 15 días. El
progestógeno se proporciona en una cantidad eficaz para inhibir la
ovulación (y la elevación de progesterona en suero) y para reducir
al mínimo o eliminar la aparición de hiperplasia endometrial por
reducción substancial de la posibilidad de hiperestimulación
endometrial que puede tener lugar durante un tratamiento prolongado
con agentes antiprogestacionales sin un periodo de exposición a los
efectos endometriales beneficiosos de un progestógeno.
A diferencia de los regímenes propuestos hasta
ahora, la administración de progestógeno en los modos de realización
preferidos de la presente invención no se repite por lo general cada
28-31 días (que corresponden a la longitud del
ciclo menstrual normal). En lugar de eso, el componente progestógeno
se proporciona en estos modos de realización preferidos solamente
durante un corto período de tiempo que comprende una porción de
cada ciclo de régimen de tratamiento prolongado. Un ciclo de
tratamiento prolongado adecuado según la presente invención
comprende seis semanas a 26 semanas, y más preferiblemente dos o
tres meses, comprendiendo la administración de progestógeno
solamente 5 a 21 días, y preferiblemente 10 a 15 días, del ciclo de
tratamiento prolongado.
Los agentes progestacionales adecuados
(progestógenos) para su utilización con la presente invención se
describen con mayor detalle en la Patente U.S. No. 5,211,952 antes
mencionada. Estos incluyen los siguientes: didrogesterona, diacetato
de etinodiol, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de
medroxiprogesterona, noretindrona, acetato de noretindrona
noretinodrel, norgestrel, progesterona, acetato de megesterol,
gestodeno, desogestrel, cingestol, linestrenol, acetato de
quingestanol y clormadinona. Los intervalos de dosis típicos para
progestógenos dependen de la elección del esteroide y del paciente
individual. Por ejemplo, para noretindrona administrada a una mujer
adulta, se da, típicamente, 1 mg diario por vía oral durante el
período de administración de progestógeno. Alternativamente, la
administración sistémica del componente progestógeno puede evitarse
por completo, por ejemplo por el uso de un dispositivo intrauterino
que libere progestógeno dentro del útero. En este caso se prefiere
que el progestógeno se administre a un ritmo eficaz para
proporcionar niveles en suero equivalentes a los niveles en suero de
progestógeno desde aproximadamente 5 a 20 ng/ml y, preferiblemente 5
a 15 ng/ml, durante el intervalo de tiempo de tratamiento de
progestógeno.
La administración de formulaciones de acuerdo con
la presente invención en forma de depósito se puede efectuar de la
manera conocida, por ejemplo como se describe en la Patente U.S. No.
5.211.952 antes mencionada. De manera similar, se puede preparar
formulaciones para administración diaria de una manera convencional
por incorporación de materiales activos a substancias vehículo
adecuadas. Las substancias vehículo pueden ser materiales orgánicos
o inorgánicos que sean adecuados para aplicación entérica o
parenteral y que no reacciones con los agentes activos. Entre los
agentes vehículo adecuados se incluyen, sin que quede limitado solo
a ellos, agua, alcoholes, aceites vegetales, polietilen glicoles,
lactosa, almidón, talco, gelatina, estearato de magnesio, lauril
sulfato de sodio.
La invención se comprenderá mejor con los
ejemplos que la acompañan, que tienen solo propósitos
ilustrativos.
En un producto contraceptivo para administración
oral a lo largo de un período de doce semanas, se administra el
agente antiprogestacional mefepristona como tableta en dosis diaria
suficiente para inhibir la ovulación (50 mg) durante 71 días,
seguido por el progestógeno noretisterona como tableta en una
dosis diaria suficiente para inducir un endometrio no proliferativo
(1 mg) durante 14 días. Ambos agentes se proporcionan adecuadamente
en un envase dispensador de píldoras conveniente.
En una píldora contraceptiva oara administración
subcutánea, se administra mefepristona como una píldora de
colesterol para alcanzar una dosis diaria de 25 mg durante 90 días.
La píldora de mefepristona/colesterol se recubre con noretisterona
en ácido palmítico para conseguir una dosis diaria de 0,75 mg por
día durante 14 días. El recubrimiento superficial de noretisterona
es absorbido a lo largo de aproximadamente los primeros 14 días
seguido de la mefepristona a lo largo de aproximadamente 90
días.
Claims (7)
1. Un método para evitar la
concepción que comprende:
administración de un agente antiprogestacional a
un nivel eficaz para inhibir la ovulación a lo largo de un primer
período de tiempo de 6 semanas a 26 semanas; y
administración de un agente progestacional a un
nivel eficaz para inhibir proliferación endometrial a lo largo de un
segundo período de tiempo de 5 días a 21 días que sigue
inmediatamente, precediendo o coincidiendo la administración con una
parte del citado primer período de tiempo.
2. El método según la reivindicación 1,
donde el citado agente progestacional se selecciona del grupo que
consiste en didrogesterona diacetato de etinodiol, caproato de
hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, noretindrona,
acetato de noretindrona noretinodrel, norgestrel, progesterona,
acetato de megesterol, gestodeno, desogestrel, cingestol,
linestrenol, acetato de quingestanol y clormadinona.
3. El método según la reivindicación 1,
donde el citado agente antiprogestacional se selecciona del grupo
que consiste en mefepristona, onapristona, ZK 112.993, Org 31710,
Org 33628, Org 31806, lilopristona, trilostano, epostano, azasteno y
cianocetona.
4. El método según la reivindicación 1,
donde el citado agente antiprogestacional se selecciona del grupo
que consiste en mefepristona, onapristona y ZK 112.993.
5. El método según la reivindicación 1,
donde el citado primer período de tiempo es de dos a tres
meses.
6. El método según la reivindicación 1,
donde el segundo período de tiempo es de 10 días a quince días.
7. El método según la reivindicación 1,
donde el segundo período de tiempo sigue inmediatamente o precede
inmediatamente al primer período de tiempo.
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|---|---|---|---|---|
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| TR199802705T2 (xx) * | 1996-06-25 | 1999-03-22 | Akzo Nobel N.V. | Progestojen-anti-progestojen k�r� |
| JP2001523639A (ja) * | 1997-11-14 | 2001-11-27 | アクゾ・ノベル・エヌ・ベー | プロゲストゲン−抗プロゲストゲンレジメン |
| AU2707999A (en) * | 1998-03-11 | 1999-09-27 | Endorecherche Inc. | Inhibitors of type 5 and type 3 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase and methods for their use |
| US6667299B1 (en) * | 2000-03-16 | 2003-12-23 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and treatment methods |
| US6380178B1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-04-30 | American Home Products Corporation | Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives |
| US6355648B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-12 | American Home Products Corporation | Thio-oxindole derivatives |
| US6417214B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-07-09 | Wyeth | 3,3-substituted indoline derivatives |
| US6329416B1 (en) * | 1999-05-04 | 2001-12-11 | American Home Products Corporation | Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives |
| US6399593B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-06-04 | Wyeth | Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives |
| US6319912B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-11-20 | American Home Products Corporation | Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides |
| US6407101B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-06-18 | American Home Products Corporation | Cyanopyrroles |
| US6498154B1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-12-24 | Wyeth | Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives |
| US6358947B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-19 | American Home Products Corporation | Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods |
| US6509334B1 (en) | 1999-05-04 | 2003-01-21 | American Home Products Corporation | Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators |
| EP1173213A1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-01-23 | American Home Products Corporation | Compositions containing benzimidazolones and progestogens |
| US6306851B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-10-23 | American Home Products Corporation | Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives |
| ES2226833T3 (es) * | 1999-05-04 | 2005-04-01 | Wyeth | Composiciones anticonceptivas que contienen agentes antiprogestinicos y progestinicos. |
| US6462032B1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-10-08 | Wyeth | Cyclic regimens utilizing indoline derivatives |
| US6369056B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-09 | American Home Products Corporation | Cyclic urea and cyclic amide derivatives |
| US6339098B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-01-15 | American Home Products Corporation | 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides |
| US6380235B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-30 | American Home Products Corporation | Benzimidazolones and analogues |
| US6358948B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-19 | American Home Products Corporation | Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators |
| US6423699B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-07-23 | American Home Products Corporation | Combination therapies using benzimidazolones |
| US6391907B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-05-21 | American Home Products Corporation | Indoline derivatives |
| US6444668B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-09-03 | Wyeth | Combination regimens using progesterone receptor modulators |
| UA73119C2 (en) | 2000-04-19 | 2005-06-15 | American Home Products Corpoir | Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors |
| DE10045380A1 (de) * | 2000-09-14 | 2002-04-04 | Schering Ag | Verfahren zur Kontrazeption und dessen Darreichungsform |
| US6958142B2 (en) * | 2002-08-02 | 2005-10-25 | Balance Pharmaceuticals, Inc. | Nasal spray formulation and method |
| US6960337B2 (en) | 2002-08-02 | 2005-11-01 | Balance Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating benign gynecological disorders |
| US7029657B2 (en) * | 2002-08-02 | 2006-04-18 | Balance Pharmaceuticals, Inc. | Nasal spray steroid formulation and method |
| UA90095C2 (en) * | 2003-09-03 | 2010-04-12 | Мискон Трейдинг С.А. | Method for the treatment of endometriosis |
| CA2537702C (en) | 2003-09-03 | 2012-01-03 | Miscon Trading S.A. | Methods for the treatment of endometriosis |
| EP1761231A1 (en) * | 2004-06-07 | 2007-03-14 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Dispenser for progestin used for acute and maintenance treatment of dub |
| DE102006054535A1 (de) * | 2006-11-15 | 2008-05-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Progesteronrezeptorantagonisten |
| CA2698814A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-26 | Preglem S.A. | Treatment of oestrogen dependant conditions in pre-menopausal women |
| DE102009034366A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034362A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
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| DE102010007719A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| DE102010007722A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| WO2011138460A1 (en) * | 2010-05-07 | 2011-11-10 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Progesterone receptor antagonists and uses thereof |
| DE102011004899A1 (de) | 2011-03-01 | 2012-09-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| CA2906894A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Abbvie Inc. | Compositions comprising elagolix for use in treating pain associated with endometriosis |
| MY188267A (en) | 2013-04-11 | 2021-11-24 | Bayer Pharma AG | Progesterone receptor antagonist dosage form |
| WO2019203870A1 (en) | 2018-04-19 | 2019-10-24 | Abbvie Inc. | Methods of treating heavy menstrual bleeding |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH442293A (de) | 1963-05-06 | 1967-08-31 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Androstanreihe |
| DE1643018B2 (de) | 1967-04-05 | 1976-02-19 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 4-chlor-1,2 alpha-methylen-delta hoch 4,6- pregnadien-17 alpha-ol-3,20- dion und dessen 17-ester, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE1643027B2 (de) | 1967-06-09 | 1977-12-08 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 4,6-dichlor-delta hoch 4,6- steroide der pregnanreihe |
| US3541137A (en) | 1968-02-27 | 1970-11-17 | American Cyanamid Co | D-homo-b-nor-estrienes |
| FR2081560B1 (es) | 1970-03-03 | 1973-04-06 | Roussel Uclaf | |
| US3818093A (en) | 1971-05-10 | 1974-06-18 | Ortho Pharma Corp | Method of inducing infertility and preventing littering in the female |
| DE2818164A1 (de) | 1978-04-21 | 1979-10-31 | Schering Ag | 1,3-dibenzoesaeureester des 17alpha- ethinyl-7 alpha -methyl-1,3,5(10)-oestratrien- 1,3,17 beta -triols, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| IL68222A (en) | 1983-03-24 | 1987-02-27 | Yeda Res & Dev | Contraceptive compositions comprising a progesterone antagonist and a blocker of progesterone activity |
| US4753794A (en) | 1986-06-24 | 1988-06-28 | The General Hospital Corporation | Use of mullerian inhibiting substance as a contraceptive agent |
| WO1993021926A1 (en) * | 1992-05-06 | 1993-11-11 | Medical College Of Hampton Roads | Minimizing progestin associated breakthrough bleeding |
| DE4344462C2 (de) * | 1993-12-22 | 1996-02-01 | Schering Ag | Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung |
| ZA949929B (en) * | 1993-12-23 | 1995-08-23 | Akzo Nobel Nv | Sugar-coated pharmaceutical dosage unit. |
| DE4411585A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-05 | Schering Ag | Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur hormonalen Kontrazeption |
-
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