DE1643027B2 - 4,6-dichlor-delta hoch 4,6- steroide der pregnanreihe - Google Patents

4,6-dichlor-delta hoch 4,6- steroide der pregnanreihe

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DE1643027B2 DE1967SC040852 DESC040852A DE1643027B2 DE 1643027 B2 DE1643027 B2 DE 1643027B2 DE 1967SC040852 DE1967SC040852 DE 1967SC040852 DE SC040852 A DESC040852 A DE SC040852A DE 1643027 B2 DE1643027 B2 DE 1643027B2
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Description

worin R1 und R2 jedes für sich Wasserstoff oder beide gemeinsam eine Methylengruppe oder eine zweite Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen C-I und C-2 bedeuten, .?<) dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein entsprechendes 4-Chlor- oder 6-Chlor-I4e>-steroid der allgemeinen Teilformel
6-Chlor-17\,2(); 20,21 -bismethylendioxy-I4 "-pregnadien-3,11-dion oder
4-Chlor-1,2rt-methylen-. !""-pregnadien-
! 7*-ol-3,20-dion-17-acetat
als Ausgangsmaterial verwendet.
6. 4,6-Dk:hlor-l,2\-methylen- I4 h-pregnadien-17\-ol-3,20-dion-l 7-acetat.
7. 4,6- Dichlor- 1.2\ - methylen - 16\ - methyl-I4-6 - preüiiadien - 17\ - öl - 3,20-dion - 17 - acetal.
8. 21-Fluor-4,6-dichlor-l,2A-methylen- I4fl-pregnadien-17A-ol-3,20-dion-17-acetat.
9. 4,6 - Dichlor -16% -methyl- l^-pregnadien-17\-ol-3.20-dion-l 7-acetat.
10. Arzneimittel enthaltend einen Wirkstoff gemäß Anspruch 6 bis 9 neben üblichen Träger- oder Zusatzstoffen.
X, X2
worin X1 und X2 verschieden sind und Wasserstoff oder Chlor R| und Rj jedes für sich Wasserstoff oder beide gemeinsam eine Methylengruppe bedeuten, Reagenzien, die positives und negatives Chlor bilden, einwirken läßt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer Base behandelt und gegebenenfalls in 1,2-Stellung eine Doppelbindung einführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als positives Chlor bildendes Reagenz N-Chlorsuccinimid verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als positives Chlor bildendes Reagenz N-Chloracetamid verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base eine organische Base, insbesondere Pyridin, verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man
6-Chlor-1,2\-methylen- f^-pregnadien-17\-ol-3,20-dion-17-acetat,
6-Chlor-1,2\; 16,17\-bismethylen-
I4h-prcgnadicn-3,20-dion,
6-Chlor-1,2\-methylcn-l 6\-methy 1-
I4 6-prcgnadien-l 7 \-ol-3,20-dion-l 7-acetat.
21-Fluor-6-chlor-l,2\-methylen-
r^-pregnadien-17\-ol-3,20-dion-17-acetat,
6-Chlor- I4h-pregnadicn-17\-ol-3,20-dion-17-acetat,
6-Chlor- 16\-methyl- I4 f>-prcgnadien-17\-ol-3,20-dion-l 7-acetat,
6-Chlor-l,2\-methylen- I4f'-androstadien-17/i-ol-3-on-17-önanthat,
1 } 6-Chlor- r^-steroide sind wegen ihrer therapeutisch wertvollen Eigenschaften von großer Bedeutung. Genannt seien beispielsweise 6-Chlor- ^'"-pregnadien-17\-ol-3,20-dion-acetat als stark gestagen wirkende jo Mittel.
Es wurde nun gefunden, daß sich die wertvollen Eigenschaften der 6-Chlor- l4-6-steroide noch verbessern lassen, wenn man in 4-Stellung dieser Verbindungen ein weiteres Chloratom einführt.
Die Erfindung betrifft demnach 4,6-Dichlor- !^-steroide der Pregnanreihe und ein Verfahren zur Herstellung von 4,6-Dichlor- I4''-steroiden der Pregnanreihe der allgemeinen Teilformel
Cl Cl
worin R1 und R2 jedes für sich Wasserstoff oder beide gemeinsam eine Methylengruppe oder eine zweite Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen den Kohlenstoffatomen C-I und C-2 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein entsprechendes 4-Chlor- oder 6-Chlor- I4^-steroid der allgemeinen Teilformel
worin X, und X2 verschieden sind und Wasserstoff oder Chlor, R| und R2 jedes für sich Wasserstoff oder
beide Gemeinsam eine Methylengruppe bedeuten, Reagenzien, die positives und negatives Chlor bilden, einwirken läßt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer Base behandelt und gegebenetif " in 1 "»-Stellung eine Doppelbindung einführt.
"positives und negatives Chlor werden während der Reaktion aus geeigneten chlorhaltigen Verbindungen freigesetzt Positives Chlor entsteht beispielsweise aus N-Chior-acylamiden bzw. -acylimiden, vorzugsweise -lcetamid und -succinimid, aber auch aus Hypochloriten, wie tert.-Butylhypochlorit. Als negatives Chlor bildende Verbindungen kommen Chloride, vorzugsweise Lithiumchlorid, in Frage. Darüber hin-■lus kann auch elementares Chlor in positives und neeatives Chlor aufgespalten werden.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens läßt man beispielsweise auf das in Essigsäure nelöste Steroid Lithiumchlorid und N-Chlorsuccinfmid in Gegenwart einer starken wasserfreien Säure, wie Chlorwasserstoff in Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei niedrigen Temperaturen einwirken. Durch Chlorierung der ,^-Doppelbindung wird dabei eine 4,6,7- bzw.6,6,7-Trichlorverbindung gebildet, die zur vollständigen Chlorwasserstoffabspaltung und -bindune mit einer vorzugsweise organischen Base behandelt wird. Als organische Basen sind Pyridin, Chinolin. Lutidin, Anilin. Diazabicyclononen. Dimethylformamid usw. geeignet.
Im Falle der aus der 6-Chlor- entstandenen 6,6,7-Trichlorverbindung gelingt die Chlorwasserstoffabspaltuna schon bei Temperaturen bis zur Raumtemperatur." Dieser Weg wird wegen des glatten Reaktionsablaufs und höherer Ausbeute an letztlich gewünschter 4,6-Dichlorverbindung bevorzugt.
Bei der aus der 4-Chlor- entstandenen 4,6,7-Trichlorverbindung muß dagegen die Basennachbehandlung unter Rückfluß erfolgen.
Die partielle Chloriening der ^-Doppelbindung und die anschließende Chlorwasserstoffabspaltung unter Wanderung eines Chloratoms ist bei 6-chloriertcn Verbindungen noch nicht untersucht worden. Der Rcaktionsverlauf war auch nicht vorauszusehen und ist überraschend. Nach eigenen Versuchen ist zum Beispiel die analoge Reaktion mit N-Brom-succiniinid nicht durchführbar.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsstoffe benutzten Steroide können beliebige andere
". gegen das Reagenz inerte Gruppen enthalten. Inerte Gruppen im obigen Sinne sind beispielsweise Oxo-, freie und funktionell abgewandelte Hydroxy-, Alkylgruppen, Alkylengruppen und Halogenatome, sofern diese nicht durch Halogenwasserstoffabspaltung ein
in konjugiertes Doppelbindungssystem ausbilden können. Dagegen stören isolierte Doppelbindungen, da diese von Chlor ebenfalls angegriffen werden.
Die gegebenenfalls anschließende Einführung einer !'-Doppelbindung wird nach den dafür bekannten Methoden durchgeführt. Beispielsweise genannt seien die Dehydrierung mit seleniger Säure oder Dichlordicyan-benzochinon.
Die neuen 4,6-Diehlor- r*6-steroide sind wertvolle Pharmazeutika oder finden Verwendung als Zwischen-
2(i produkte zur Herstellung von Arzneimitteln. Besonders interessant sind die starken gestagenen Wirkungen der neuen Dichlorverbindungen in der Pregnanreihe, die sogar die starken Wirksamkeiten der 6-Chlorr*-6-pregnadiene noch übertreffen. Die Wirkungs-
2) steigerung durch den 4-Chlorsubstituenten ist überraschend, denn das 4-Chlor-progesteron wirkt beispielsweise wesentlich schwächer als das Progesteron (Chemistry an Industry, Bd. 14, Seite 54 B [1963]). Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt die hohe Uber-
JIi legenheit der neuen 4,6-Dichlor- f*'6-steroide gegenüber den bekannten stark gestagen wirksamen Substanzen IV und V bei oraler Applikation an Kaninchen. Die gestagene Wirkung wurde im üblichen Clauberg-Test ermittelt. Die ovulationshemmendc
s> Wirkung wurde an Rattenweibchen getestet: aus der Tabelle ist diejenige Dosis ersichtlich, bei der bei 50% der Tiere die Ovulation ausblieb (WD50).
Als besonders wirksam erwies sich im Ovulationshemmlesl die Substanz I, die sich noch zusätzlich dadurch auszeichnet, daß sie im Gegensatz zu den anderen in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen auch in hohen Dosen frei von antiandrogenen Wirkungen ist.
Tabelle
Substanz
Il 4,6-Dichlor-l,2a-raethylen-zl4i6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat
I11 4,6-Dichlor-zi*-6-pregnadien-17«-ol-3,20-dion-17-acetat
IV 6-Chlor-/f4-6-pregnadien-l 7a-ol-3,20-dion-17-acetat V \7a-Ati\'my\-/f-ösUtn-nß-o\-3-on
Clauberg-Tcsl
Schwellenwert		 Ovulations-
hemnuini: WI)5
(mg) (mgl
-17-acetat 0,001 0,1 0.3
on- 0,001 0.3 1
0,003 1 3
0,03 1 3
0,13 3
weitere Versuchseigcbinsse wurden im Clauberg-Test nach subkutaner Applikation ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Die progestionale Umwandlung des Endometriums wurde in den histologischen Präparaten nach der McPhail-Skaki beurteilt (Beurteihmgsgrnde 14:1 = keine Wirkung, 4 = volle Umwandlung). Die erfindungsgemäßen Verbindungen II, VI und VIl zeigen gegenüber der bekannten Verbindung VIII überlegene gestagene Wirksamkeit.
Tabelle 2
Substanz
Dosis
(mi? I
11 4,6-Dichlor-l ,la-methylen-^o-pregnadien-17*-ol-3,20-dion-17-acetat 0,001
VI 21 -Fluor-^ö-dichlor-1 ,I^-methylen^o-pregnadien-17a-ol-3,20-dion- 0.001 17-acetat
Vl 1 4.6-Dichlor-1 ^a-methylen-16»-methyl-4,6-pregnadien-1 7λ-ο1- 0,001 3.20-dion-l 7-acetat
VIII 6-Chlor-1,2A-methylen-4,6-pregnadien-17<\-ol-5,20-dion-17-acetat 0,001
McPhail-Werl
3,6
1,7
2,0 1.0
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können u. a. erfolgreich zur Behandlung folgender gynäkologischer Störungen angewandt werden: primäre und sekundäre Amenorrhoe, Endometriose, Hypoplasia uteri, funktionell Blutungen (glandulär-zystische Hyperplasie, Sterilität bei unzureichender Gelbkörperfunktion und Zyklusschwankungen). Weitere Indikationen ergeben sich bei fortgeschrittenem Endometriumcarcinom und auch bei Prostatahypertrophie. Ebenfalls können die neuen Verbindungen zur Anwendung kommen, wenn eine Konzeption vermieden werden soll.
Die Dosierung erfolgt entsprechend der Schwere des Krankheitsfalles. Im allgemeinen verabfolgt man zwischen 5 und 100 mg Wirkstoff täglich. Starke Menstruationsschwankungen lassen sich beispielsweise durch zyklusgerechte Behandlung mit täglichen Gaben von 10 mg regulieren.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Trägersubstanzen, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien in die gewünschte Applikationsform, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen usw., überführt. Die Wirkstoffkonzentration in den so formulierten Arzneimitteln ist abhängig von der Applikationsform. So enthält eine Tablette vorzugsweise 0,1 — 10 mg; Lösungen zur parenteralen Applikation enthalten 1—20 mg/ml Lösung.
Gelatinckapseln zu je 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung für 1 Kapsel
1 mg 4,6-Dichlor-16A-methyl- l46-pregnadien-17\-ol-3,20-dion-17-aceiat, mikronisiert
Teilchengröße 2—8 μ, vereinzelt bis 16 μ)
208 mg Milchzucker (DAB 6)
209 mg
Die Substanzen werden homogen vermischt und wie üblich in Hartgelatine-Steckkapseln abgefüllt.
Tabletten zu je 5 mg Wirkstoff
Zusammensetzung für 1 Tablette
5,000 mg 4,6-Dichlor-16\-methyl- l^-pregnadien-17*-ol-3,20-dion-l 7-acetat, mikronisiert
24,000 mc Milchzucker (DAB 6)
45,065 mg Maisstärke (USP 16)
4,000 mg Talkum (DAB 6)
1,400 mg Gelatine, weiß (DAB 6)
0,500 mg Natriumlaurylsulfat (USP 16)
0,024 mg p-Oxybenzoesäuremethylester (DAB 6,
3. Nachtrag)
0,011 mg p-Oxybenzoesäurepropylester (DAB 6,
3. Nachtraa)
80,000 mg
Milchzucker, Maisstärke, Talkum, Gelatine und Natriumlaurylsulfat dienen als Füllstoffe, p-Oxyj(i benzoesäuremethylester und p-Oxybenzoesäurepropylester als Konservierungsmittel.
Die Tabletten werden in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt.
[0: 6 mm mit Bruchkerbe; Höhe: 2,6—2,7 mm; Härte: ca. 4 kg (Stokes Härteprüfer); Zerfall in Wasser bei 20° C: ca. 30 Sekunden].
4(i Wäßrige Lösungen zur oralen Applikation
1 ml = I rag Wirkstoff
Zusammensetzung für 100 ml
4-, 100mg 4,6-Dichlor-16a-methyl-,I4fb-pregnadien-
17>-ol-3,20-dion-17-acetat
20 mg Äthylalkohol
25 ml Propylenglykol (Lösungsmittel)
/ad 100 ml bidest. Wasser.
Ampullen mit öligen Lösungen zur intramuscularen Injektion
1 ml = 2 mg Wirkstoff
Man löst 200mg 4,6-Dichlor-16a-methyl-/!4h-pregnadien-17ft-ol-3,20-dion-17-acetat in Sesamöl/Benzylalkohol (50 : 1) ad 100 ml, füllt in Ampullen zu 1 ml ab w) und sterilisiert in bekannter Weise.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1
5,0 g 6 - Chlor -1,2x - methylen - /J*·6 - nregnadient>5 17-\-ol-3,20-dion-l7-acetat werden in 245 ml Essigsäure mit 24,5 g Lithiumchlorid und 5,0 g N-Chlorsuccinimid versetzt und nach Zugabe von 10 ml
(Teilchengröße 2—8 μ, vereinzelt bis 16 μ) Dioxan, gesättigt mit Chlorwasserstoffgas, !Stunde
bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridphase wird dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Pyridin gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Verdünnen mit Äther wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft. Der verbleibende Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, und es werden, umkristallisiert aus Isopropyläther, 1.6 g 4,6-Dichlor-1,2-methylen - /f·6 - pregnadien -17« - öl - 3,20 - dion -17 - acetat vom Schmelzpunkt 256—257° C erhalten.
UV: F218 = 5700; F296 = 14 100.
Beispiel 2
1,16 g 4-Chlor-l,2a-methylen-;ii*'6-pregnadien-17«-ol-3,20-dion-17-acetat werden wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden nach Chromatographie an Silicagel, umkristallisiert aus Isopropyläther, 730 mg 4,6/i,7a-Trichlor-l,2jt-methylen-/4*-pregnen-17«-ol-3,20-dion-17-acetat von Schmelzpunkt 228—229° C erhalten.
UV: F253 = 9620.
460 mg der so erhaltenen Trichlorverbindung werden in 18,5 ml Tetrahydrofuran mit 4,6 ml 1,5-Diazabicyclo-[4,3,0]-5-nonen 5,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft. Nach Aufreinigung durch Schichtchromatographie werden, umkristallisiert aus Isopropyläther, 45 mg 4,6-Dichlor-l^-methylen-J^-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-l 7-acetat vom Schmelzpunkt 255— 257° C erhalten.
UV: F218 = 6000; F296 = 14000.
Beispiel 3
3,0 g 6-ChIoM^; 16,17a-bisrnethylen-.t4'6-pregnadien-3,20-dion werden in 150 ml Essigsäure mit 15 g Lithiumchlorid und 3,0 g N-Chloracetamid versetzt und nach Zugabe von 6 ml Dioxan, gesättigt mit Chlorwasserstoffgas, 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird dann wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Silicagel werden, umkristallisiert aus Essigester, 1,62 g 4,6-Dichlor-1,2a; 16,17a-bismethylen- f^-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 266,5—269° C erhalten.
UV: F297 = 14000.
Beispiel 4
800 mg 6 - Chlor - 1 ,!■% - mcthylen - 16\ - mcthyl-/1*-6-pregnadicn-17ft-ol-3,20-dion-l 7-acetat werden wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden nach Chromatographie an Silicagel, umkristallisiert aus Isopropyläther, 420 mg 4,6-Dichlor-I,2a-mcthylen-16^-mcthyl-.l4e'-prcgnadien-17\-ol-3,20-dion-17-acetat vom Schmelzpunkt 245-247 C erhalten.
UV: F219 = 5650; ^ = 13200.
Beispiel 5
1,98 g 21-Fluor-6-chlor-l,2A-methylen-.I4·6-pregnadien-17rx-ol-3,20-dion-17-acetat werden wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden nach Chromatographie an Silicagel und Umkristallisieren aus Isopropyläther 470 mg 21-Fluoi-4,6 - dichlor -1,2« - methylen -. I* 6 - pregnadien -1 7λ - ol-3,20-dion-17-acetat vom Schmelzpunkt 267,5— 268,5'C erhalten.
UV: .-,l8 = 5840; F295 = 14100.
Beispiel 6
5,0 g
17-acetat werden wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Silicagel und Umkristallisation aus Isopropyläther werden 1,7 g 4,6-Dichlor-. f ·6-pregnadien-17λ-ol-3,20-dion-17-acetat vom Schmelzpunkt 234—235" C erhalten.
UV: F299 = 16800.
,0 B e i s ρ i e 1 7
5,0 g 6-Chlor-16a-methy]kf-6-pregnadien-17*-ol-3,20-dion-l 7-acetat werden wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Silicagel werden, umkristallisiert aus Isopropyläther, 1,66 g 4,6-Dichlor-16a-methyl-..!*■ - pregnadien -1 7<x - öl - 3,20 - dion -17 - acetat vom Schmelzpunkt 176—176,5° C erhalten.
UV: F299 = 17300.
Beispiels
3 g ö-Chlor-l^-methylen-.r^-androstadien-17i?-ol-3-on-17-önanthat werden wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Silicagel werden 1,4 g 4,6-Dichlor-1,2λ - methylen - .l4il - androstadien - 17/j - öl - 3 - on-17-önanthat als öl erhalten.
UV: F218 = 5400; F297 = 14200.
Beispiel 9
450 mg
_l4-6-pregnadien-3,ll-dion werden wje im Beispie! ! beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden nach Chromatographie an Silicagel, umkristallisiert aus Isopropyläther/Methylenchlorid, 240 mg 4,6-Dichlor-na^O^O.ll-bismethylendioxy-.f^-pregnadien-3,11-dion vom Schmelzpunkt 231,5—233,5° C erhalten.
UV: F295 = 16700.
.0 B e i s ρ i e 1 10
500 mg 4,6 - Dichlor - «t*·6 - pregnadien - 17λ - öl-3,20-dion-acetat (hergestellt gemäß Beispiel 6) werden in 25 ml absolutem tert. Butanol mit 150 mg Selendioxyd und 0,25 ml Essigsäure 24 Stunden unter Rührer und in einem Stickstoffstrom unter Rückfluß erhitzt Es werden dann nochmals 150 mg Selendioxid zu gegeben, und es wird weitere 24 Stunden erhitzt. Nacl dem Abtrennen des ausgeschiedenen Selens wird da Filtrat im Vakuum zur Trockne gedampft. Der Rück
ho stand wird mit Essigester verdünnt, mit Natrium hydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, übe Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zurTrockn eingedampft. Nach Aufreinigung über Dünnschich' Chromatographie werden, umkristallisiert aus Isoprc
bi pyläther, 40 mg 4,6-Dichlor-. I1 -^-pregnatricn-n.x-o 3,20-dion-l 7-acetat vom Schmelzpunkt 222—222,5" erhalten.
UV: I232 = 11600; I258 = 7700; F304 =-- 9200.
709 549/

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 4,6-Dichlor- ^•''-steroiden der Prcgnanreihe der allgemeinen Teilformel
O Ϊ T Cl Cl
1")
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