DE1493183B2 - D-Homosteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel - Google Patents

D-Homosteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel

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DE1493183B2 DE1493183A DE1493183A DE1493183B2 DE 1493183 B2 DE1493183 B2 DE 1493183B2 DE 1493183 A DE1493183 A DE 1493183A DE 1493183 A DE1493183 A DE 1493183A DE 1493183 B2 DE1493183 B2 DE 1493183B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids

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Description

Die Erfindung betrifft D-Homosteroide der allgemeinen Formel
R2-
worin R1 und R2 jedes für sich Wasserstoff oder beide gemeinsam die Methylengruppe, X Wasserstoff, Fluor oder Chlor und A — B
R3O
CH3 O
O H3C
C17
OR4
20
wobei R3 und R4 Wasserstoff oder den Acylrest einer in der Steroidchemie gebräuchlichen Säure darstellen, bedeuten und Verfahren zu ihrer Herstellung, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
35
40
45
mit R1, R2 und X in der oben angegebenen Bedeutung mit Katalysatoren behandelt, wobei man je nach der gewünschten Bedeutung von A — B, falls A — B
R, O
CH3 O
17a
mit basischen Katalysatoren, und falls A — B
O H,C
OR4
■Ί7
55
60
bedeutet, mit sauren Katalysatoren behandelt, und je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R3 bzw. R4 freie Hydroxylgruppen im Primärprodukt verestert, veresterte Hydroxylgruppen verseift und gewünschtenfalls erneut verestert.
Unter Acylresten sollen unter anderem die Reste folgender Säuren verstanden werden: gesättigte und ungesättigte, aliphatische und aromatische, gerad- oder verzweigtkettige, unsubstituierte und substituierte Mono- und Dicarbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, önanthsäure, Undecylsäure, Benzoesäure, Mono- und Dichloressigsäure, Nikotinsäure, weiterhin' die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z. B. Schwefel- und Phosphorsäure.
Die Umlagerung von 17-Hydroxy-20-Ketonen zu den D-Homosteroiden erfolgt nach an sich bekannten Methoden durch Einwirkung basischer oder saurer Katalysatoren. Je nach Basen- bzw. Säurecharakter des Katalysators gelangt man zu D-Homosteroiden, die sich durch die Stellung der Ketogruppe und durch die Stellung und sterische Anordnung der Hydroxylgruppe am D-Homoring unterscheiden.
Die Erweiterung des D-Ringes zu den D-Homo-17-Ketonen wird vorzugsweise mit basischen Katalysatoren, beispielsweise mit Erdalkalihydroxiden, wie Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, Strontiumhydroxid, Bariumhydroxid, oder mit basischem Aluminiumoxid vorgenommen. Bei der mit basischem Aluminiumoxid katalysierten Reaktion läßt man zweckmäßigerweise das in einem unpolaren Lösungsmittel, wie etwa Benzol, gelöste Ausgangssteroid längere Zeit auf Aluminiumoxid einwirken und löst dann das entstandene D-Homosteroid mit einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol, heraus.
Die Umwandlung mit Erdalkalihydroxiden verläuft beispielsweise in alkoholischer Suspension, vorzugsweise in Methanol, bei Siedetemperatur. Alkalihydroxide, z. B. Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, können grundsätzlich ebenfalls als Katalysatoren dienen, sind aber speziell bei den Halogenverbindungen weniger geeignet.
Die sauer katalysierte Umlagerung zu den 17a-Ketonen erfolgt beispielsweise mit Lewis-Säuren, ..wie Bortrifluoridätherat oder Aluminiumalkoxiden, insbesondere Aluminium-tert.-butylat. Bei Verwendung von Aluminiumalkoxiden erhitzt man das Reaktionsgemisch vorzugsweise in Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol oder Xylol und gelangt zu den 17a-Hydroxyverbindungen. Bei der mit Bortrifluorid katalysierten Umlagerung verläuft die Reaktion besonders günstig in essigsaurer Lösung und in Gegenwart von Essigsäureanhydrid. Unter diesen Bedingungen entsteht die Πα-Acetoxyverbindung. Für die Umsetzung mit Bortrifluoridätherat sind aber unter anderem auch Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran und Dioxan als Lösungsmittel geeignet.
Die nach der Erfindung herstellbaren D-Homosteroide, insbesondere die durch alkalische Umlagerung entstandenen 17-Ketone, zeichnen sich durch starke antiandrogene Wirksamkeit aus.
Die antiandrogene Wirkung wird beispielsweise im Kükenkammtest an männlichen Eintagsküken geprüft. Die Tiere erhalten 7 Tage lang täglich 0,1 mg Testosteronpropionat und gleichzeitig abgestufte Dosen der Testsubstanz intramuskulär oder peroral verabfolgt. Am 8. Tage werden die Tiere getötet und die Körpergewichte und Kammgewichte ermittelt. Der Grad der Antiandrogenwirkung wird durch einen Quotienten, Kammgewicht in Milligramm zu Körpergewicht in Gramm, veranschaulicht.
Bei unbehandelten Kontrollen ist der Quotient klein (0,33), bei nur mit Testosteronpropionat behandelten Tieren ist er hoch (1,13). Je kleiner der Quotient bei gleichzeitiger Gabe von Testosteronpropionat und einem Antiandrogen, desto stärker ist die anti-
androgene Wirksamkeit. In den folgenden Tabellen wird z. B. ein Verfahrensprodukt (IV) den als antiandrogen bekannten Verbindungen (I + II) und dem bereits wirksamen Ausgangsstoff (III) vergleichend gegenübergestellt.
Tabelle 1
IO
Substanz Dosis Quotient
Kamm
7 χ i.m. mg/Tier/ gewicht
Tag
der Test
substanz		 in mg zu
Körper
gewicht
Unbehandelte Kontrollen ing
0,1 mg Testosteron- 0 0,33
propionat (TP) 0 1,13
A^Testolacton
(D + 0,1 mg TP 10,0 0,92
Progesteron 3,0 1,00
(Π) + 0,1 mg TP 10,0 0,48
3,0 0,77
6-Chlor-1,2a-methylen- 1,0 0,98
(III) A4>6-pregnadien-17a-ol- 3,0 0,76
3,20-dion 1,0 0,87
+ 0,1 mg TP 0,3 0,98
6-Chlor-17aa-methyl-
(IV) 1,2a-methylen- D-homo- 1,0 0,30
A4-6-androstadien-17a/S- 0,3 0,51
ol-3,17-dion 0,1 0,79
+ 0,1 mg TP
Tabelle 2
20 gehören beispielsweise Akne vulgaris Jugendlicher, Hirsutismus, bestimmte Formen von Prostata- Karzinom und Prostata-Hypertrophie.
Bei klinischer Anwendung können die Substanzen subkutan, intramuskulär oder per os appliziert werden.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien usw. verarbeitet. Für die parenterale Applikation kommen insbesondere ölige Lösungen, wie z. B. Sesamöl- oder Rizinusöllösungen, in Frage. Gewünschtenfalls können zur Steigerung der Löslichkeit den öligen Lösungen noch Verdünnungsmittel bzw. Lösungsvermittler, wie z. B. Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden. Besonders sind die erfindungsgemäßen Arzneimittel für die orale Applikation, insbesondere als Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen geeignet. Die Tabletten können beispielsweise folgende Zusammensetzung besitzen:
Dosis Quotient
Kamm
Substanz mg/Tier/ gewicht
7 χ p.o. Tag in mg zu
der Test
substanz		 Körper
gewicht
in g
(II) Progesteron 10,0 0,98
+ 0,1 mg TP 3,0 1,29
(III) 6-Chlor-l,2a-methylen- 10,0 0,78
A4>6-pregnadien-l 7a-ol- 3,0 1,26
3,20-dion
+ 0,1 mg TP
(IV) 6-Chlor- 17aa-methyl- 3,0 0,38
l,2a-methylen-D-homo- 1,0 0,51
A4>6-androstadien-17a/S- 0,3 0,61
ol-3,17-dion 0,1 0,73
+ 0,1 mg TP
40
45 10 000 mg o-Chlor-naa-methyl-l^amethylen-D-homo-Δ4·6-androstadien-17aß-ol-3,17-dion
66 565 mg Maisstärke (USP 16)
36 000 mg Milchzucker (DAB 6)
6 000 mg Talkum (DAB 6)
1 400 mg Gelatine, weiß (DAB 6)
24 γ p-Oxybenzoesäuremethyl-
ester (DAB 6, 3. Nachtrag)
lly p-Oxybenzoesäurepropyl-
ester (DAB 6, 3. Nachtrag)
(Wirkstoff)
(Füllstoffe)
(Konservierungs
mittel)
3.5 120 000 mg Tablettengewicht
55
In der Literatur sind D-Homosteroide mit antiandrogener Wirkung bisher nicht beschrieben. Aus der Tabelle geht nun deutlich hervor, daß mit der Umlagerung der Cn-Seitenkette (III) zum D-Homosteroid(IV) in diesem Fall eine Wirkungssteigerung um das Dreißig- bis Hundertfache eintritt.
Auf Grund des Testosteron-Antagonismus können die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen prinzipiell bei allen Krankheiten angewandt werden, die durch eine Androgea-Uberproduktion bedingt sind oder die zumindest androgen abhängig sind. Dazu Die Tabletten werden in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt.
Zur Behandlung der Prostatahypertrophie werden z. B. täglich 5 bis 15 Tabletten verabfolgt.
Schon nach 3 Monaten wird eine positive Beeinflussung des Krankheitsbildes beobachtet. So werden z. B. die bei der Prostatahypertrophie auftretenden Reizerscheinungen, wie Pollakisurie und Nykturie, deutlich gemildert, der Harnfluß normalisiert und das Restharnvolumen erheblich vermindert oder ganz beseitigt.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Arzneimittel bei bestimmten Fällen von Prostatakarzinom Anwendung finden, speziell wenn öestrogenresistenz besteht.
Die Tagesdosis beträgt hier etwa 100 bis 400 mg Wirkstoff.
B ei s pi el 1
5,0 g 6-Chlor-l,2a-methylen-A4i6-pregnadien-17aol - 3,20 - dion werden in Benzol an der 50fachen Menge basischen Aluminiumoxids mit 1% Wasser adsorbiert. Nach einer Reaktionszeit von 24 Stunden eluiert man mit Methanol und dampft im Vakuum bis zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird aus Methanol unter Zusatz von Methylenchlorid umkristallisiert. Es werden 1,2 g 6-Chlor-l,2a-methylen - 17a<z - methyl - D - homo - Δ4'6 - androstadien-17a/i-ol-3,17-dion vom Schmelzpunkt 265 bis 268,5°C (Zers.) erhalten. UVIf283 = 17 400.
300 mg 6 - Chlor - 1,2a - methylen - 17aa - methyl-
D - homo - Δ4·6 - androstadien -1 laß - öl - 3,17 - dion werden in 6 ml Eisessig mit 3 ml Essigsäureanhydrid und 150 mg p-Toluolsulfonsäure 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Eiswasser/Pyridin eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Es werden, umkristallisiert aus Methanol, 210 mg 6-Chlor-l,2«-methylen - 17aa - methyl - D - homo - Δ4·6 - androstadien- llaß - öl - 3,17 - dion - 17a - acetat vom Schmelzpunkt 272 bis 274° C erhalten. UV: E282 = 17 400.
400 mg 6 - Chlor - 1,2« - methylen - 17a« - methyl-D - homo - Δ4'6 - androstadien -17a/?-ol-3,17-dion werden in 8 ml Propionsäure mit 4 ml Propionsäureanhydrid und 200 mg p-Toluolsulfonsäure 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Eiswasser/ Pyridin eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der verbleibende Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 320 mg 6 - Chlor -1,2« - methylen - 17a« - methyl - D-homo - Δ4'6 - androstadien - Haß - öl - 3,17 - dion - 17apropionat vom Schmelzpunkt 212 bis 213,50C. UV: E282 = 17100. ■
Beispiel 2
3,0 g 6-Fluor-l,2«-methylen-A4'6-pregnadien-17«- ol-3,20-dion werden an basischem Aluminiumoxid adsorbiert und wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
Man erhält o-Fluor-l^a-methylen-naa-methyl-D-homo-A4>6-androstadien-17a/5-ol-3,17-dion. UV: E280 = 19 000.
350 mg 6 - Fluor - 1,2« - methylen - 17a« - methyl-D - homo - Δ4'6 - androstadien -Haß- öl - 3,17 - dion werden in 7 ml Eisessig mit 3,5 ml Essigsäureanhydrid und 175 mg p-Toluolsulfonsäure wie im Beispiel 6 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält o-Fluor-l^a-methylen-naa-methyl-D - homo - Δ4·6 - androstadien -1laß - öl - 3,17 - dion -17aacetat. UV: E280 = 18 900.
400 mg 6 - Fluor - 1,2« - methylen - 17a« - methyl-D-homo-A4>6-androstadien-17aß-ol-3,17-dion werden in 4 ml Capronsäureanhydrid mit 200 mg p-Toluolsulfonsäure 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridlösung wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man erhält o-Fluor-l^a-methylen-naa-methyl-D - homo - Δ4·6 - androstadien -1 laß - öl - 3,17 - dion -17acapronat als öl. UV: E280 = 18 600.
Beispiel 3
2,5g 6-Chlor-A4'6-pregnadien 17«-öl-3,20-dion werden an basischem Aluminiumoxid adsorbiert und wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
Es wird 6-Chlor-17aa-methyl-D-homo-A4'6-androstadien - Haß - öl - 3,17 - dion erhalten. UV: E28I = 21 500.
400 mg 6 - Chlor - 17a« - methyl - Δ4·6 - d - homoandrostadien - 17a/? - öl - 3,17 - dion werden in 8 ml Eisessig mit 4 ml Essigsäureanhydrid und 200 mg p-Toluolsulfonsäure wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält 6-Chlor-17a«-methyl-D-homo-A4·6-androstadien-17a/5 - öl - 3,17 - dion -17a -acetat. UV: E281 = 21 600.
Beispiel 4
4,0 g l,2a-Methylen-A4-6-pregnadien- 17«-ol-3,20-dion werden an basischem Aluminiumoxid adsorbiert und wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
Es werden 850mg l,2a-Methylen-17a«-methyl-D-homo-A4>6-androstadien-17a/3-ol-3,17-dion vom Schmelzpunkt 263,5 bis 2680C erhalten. UV: E283 = 21 500.
300 mg 1,2« - Methylen - 17a« - methyl - D - homo-Δ4·6 - androstadien - Haß - öl - 3,17 - dion werden in 6 ml Eisessig mit 3 ml Essigsäureanhydrid und 150 mg p-Toluolsulfonsäure wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält l^a-Methylen-naa-methyl-D-homo-Δ4'6 - androstadien - 17a/? - öl - 3,17 - dion - 17a - acetat. UV: ^283 = 21 600.
Beispiel 5
4,0 g 6-Methyl-A4-6-pregnadien-17«~ol-3,20-dion werden an basischem Aluminiumoxid adsorbiert und wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
Man erhält 6,17a«-Dimethyl-D-homo-A4i6-androstadien - Haß - öl - 3,17 - dion. UV: E290 = 24000.
500mg6,17aa-Dimethyl-D-homo-A4'6-androstadien- \laß - öl - 3,17 - dion werden in 10 ml Eisessig mit 5 ml Essigsäureanhydrid und 250 mg p-Toluolsulfonsäure wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.
Es wird 6,17a«-Dimethyl-D-homo-A4>6-androstadien - Haß - öl - 3,17 - dion - 17a - acetat erhalten. UV: E290 = 24 100.
Beispiel 6
1,0 g 6 - Chlor -1,2« - methylen - Δ4·6 - pregnadien-17«-ol-3,20-dion werden in 150 ml Methanol mit 10,0 g Bariumhydroxid 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Es wird vom Ungelösten abfiltriert, im Vakuum weitgehend eingeengt, in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockne wird der verbleibende Rückstand aus Methanol unter Zusatz von Methylenchlorid umkristallisiert.
Es werden 210 mg o-Chlor-l^a-methylen-na«- methyl - D - homo - Δ4·6 - androstadien -1 laß - öl - 3,17-dion vom Schmelzpunkt 264 bis 267° C erhalten. UV: E282 = 17 300.
Beispiel 7
300mg 6-Fluor-l,2a- methylen - Δ4·6 - pregnadien-17a-ol-3,20-dion werden in 110 ml Methanol mit 8,0 g Bariumhydroxid wie im Beispiel 6 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält 6 - Fluor - 1,2a - methylen - 17aa - methyl - ο - homo - Δ4·6 - androstadien - Haß - öl - 3,17-dion. UV: E280 = 18 300.
409 534/407
Beispiel 8 Beispiel 14
1,1g 6 - Chlor-Δ4·6-pregnadien-17a-öl-3,20-dion werden in 130 ml Methanol mit 11,0g Strontiumhydroxid wie im Beispiel 6 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält 6-Chlor-17aa-methyl-D-homo-A4·6-androstadien-17a/9-ol-3,17-dion. UV: F281 = 21 300.
IO
Beispiel 9
500 mg 1,2a - Methylen - Δ4·6 - pregnadien - 17a - ol-3,20-dion werden in 70 ml Methanol mit 5,0 g Bariumhydroxid wie im Beispiel 6 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.
Es werden 110 mg l,2a-Methylen-17aa-methyl-D-homo-A4>6-androstadien-17a/?-ol-3,17-dion vom Schmelzpunkt 265 bis 268°C erhalten. UV: F283 = 21 700.
Beispiel 10
600 mg 6 - Methyl - Δ4·6 - pregnadien - 17a - öl - 3,20-dion werden in 90 ml Methanol mit 6,0 g Strontiumhydroxid wie im Beispiel 6 beschrieben und umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält 6,17aa-Dimethyl-D-homo-A4>6-androstadien-17a/3-ol-3,17-dion. UV: ?240 = 16 100.
3° Beispiel 11
2 g 6 - Chlor - 1,2a - methylen - Δ4'6 - pregnadien - 17aol-3,20-dion werden in 400 ml Toluol mit 2 g Aluminium-tert.-butylat 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Eis und so viel 5%iger Halogen wasserstoffsäure behandelt, daß sich das ausgefallene Aluminiumhydroxid löst. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über Aluminiumoxid chromatographiert und aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält 0,75 g o-Chlor-l^a-methylen-n/S-methyl - D - homo - Δ4·6 - androstadien - 17α - öl - 3,17adion vom Schmelzpunkt 230 bis 23 Γ C.
Beispiel 12
200mg 6-Chlor-1,2a-methylen-Δ4·6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion werden in 40 ml absolutem Benzol mit 0,4 ml Bortrifluoridätherat 24 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser zersetzt, die organische Phase mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt gewäsehen, getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 170 mg 5-Chlor-1,2a - methylen -17/? - methyl - D - homo - Δ4·6 - androstadien- 17α-öl-3,17a-dion vom Schmelzpunkt 230 bis 231°C.
Beispiel 13
Analog Beispiel 12 werden aus 200 mg 6-Chlor-1,2a - methylen - Δ4·6 - pregnadien - 17a - öl - 3,20 - dion in 40 ml Dioxan mit 0,4 mg Bortrifluoridätherat 175 mg o-Chlor-l^a-methylen-n/S-methyl-D-homo-Δ4·6 - androstadien ·; 17a-öl-3,17a-dion erhalten.
4,0 g 6 - Chlor - 1,2a - methylen - Δ4·6 - pregnadien-17a-ol-3,20-dion werden in 200 ml Eisessig mit 4 ml Essigsäureanhydrid und 4 ml Bortrifluoridätherat 3 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockne erhält man, umkristallisiert aus Methanol, 3,9 g 6-Chlor-l,2a-methylen-17|S-methyl-D-homo-A4'6-androstadien - 17a - öl - 3,17a - dion -17 - acetat vom Schmelzpunkt 262,5 bis 263°C. UV: e281 = 17 600.
1,8 g o-Chlor-l^a-methylen-n/S-methyl-D-homo-Δ4'6 - androstadien - 17a - öl - 3,17a - dion -17 - acetat werden in 350 ml Methanol mit 28,8 ml 1 n-Natronlauge 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Neutralisation mit Essigsäure wird im Vakuum weitgehend eingeengt. Es wird dann mit Wasser verdünnt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockne erhält man, umkristallisiert aus Methanol, 1,2 g 6-Chlor-l,2a-methylen-17/3 - methyl - D - homo - Δ4·6 - androstadien - 17α - ol-3,17a-dion vom Schmelzpunkt 230 bis 23 Γ C. UV: E281 = 17 500.
400 mg 6 - Chlor - 1,2a - methylen -17/3 - methyl - dhomo - Δ4·6 - androstadien -17a-öl-3,17a- dion werden in 8 ml Propionsäure mit 4 ml Propionsäureanhydrid und 200 mg p-Toluolsulfonsäure 24 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Es wird im Vakuum zur Trockne gedampft und der Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert.
Man erhält 310 mg 6-Chlor-l,2a-methylen-17/3-methyl - D - homo - Δ4·6 - androstadien - 17α - öl - 3,17adion-17-propionat vom Schmelzpunkt 165 bis 165,5° C. UV^281 = 17100.
Beispiel 15
3,0 g 6 - Fluor - 1,2a - methylen - Δ4'6 - pregnadien-17a-ol-3,20-dion werden in 150 ml Eisessig mit 3 ml Essigsäureanhydrid und 3 ml Bortrifluoridätherat wie im Beispiel 14 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.
Es werden, umkristallisiert aus Methanol, 2,9 g 6 - Fluor - 1,2a - methylen -17/3 - methyl - D - homo - Δ4·6-androstadien - 17a - öl - 3,17a - dion - 17 - acetat vom Schmelzpunkt 219,5 bis 220,5° C erhalten. UV: F280 = 18 800.
1,5 g o-Fluor-l^a-methylen-n/S-methyl-D-homo-Δ4·6 - androstadien - 17a - öl - 3,17a - dion -17 - acetat werden in 200 ml Kethanol mit 24 ml 1 n-Natronlauge wie im Beispiel 14 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.
Es werden, umkristallisiert aus Essigester, 1,2 g 6 - Fluor -1,2a - methylen -17/3 - methyl - D - homo - Δ4·6-androstadien-17a-ol-3,17a-dion vom Schmelzpunkt 205 bis 206° C erhalten. UV: e280 = 19 200.
500 mg 6 - Fluor - 1,2a - methylen -17/3 - methyl - D-homo - Δ4·6 - androstadien -17a - öl - 3,17a - dion werden in 5 ml Capronsäureanhydrid mit 250 mg p-Toluolsulfonsäure 4 Tage bei 37° C gerührt. Nach anschlie-
Bender Wasserdampfdestillation wird die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen zur Trockne und Chromatographieren an Silikagel erhält man 450 g o-Fluor-l^a-methylen-H/S-methyl-D-homo - Δ4·6 - androstadien - 17α - öl - 3,17a - dion - 17-capronatalsöl. UV:c28o = 18 500.
Beispiel
10
4,0 g 6 - Chlor - Δ4·6 - pregnadien - 17a - öl - 3,20 - dion werden in 200 ml Eisessig mit 4 ml Essigsäureanhydrid und 4 ml Bortrifluoridätherat wie im Beispiel 14 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden, umkristallisiert aus Isopropyläther, 3,1 g 6-Chlor-17/3 - methyl - D - homo - Δ4·1* - androstadien - 17α - ol-3,17a-dion-17-acetat vom Schmelzpunkt 160 bis 161,5°C erhalten. UV: S284 = 21 900.
1,7 g 6 - Chlor - Π β - methyl - D - homo - Δ4·6 - androstadien - 17α - öl - 3,17a - dion -17 - acetat werden in 300 ml Methanol mit 29 ml 1 η-Natronlauge analog Beispiel 14 umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält 1,2 ö-Chlor-n^-methyl-D-homo-A4i6-androstadien-17a-ol-3,17a-dion vom Schmelzpunkt 226,5 bis 227°C. UV: S284 = 21 900.
Beispiel 17
3,5 g l,2a-Methylen-A4i6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion werden in 175 ml Eisessig mit 3,5 ml Essigsäureanhydrid und 3,5 ml Bortrifluoridätherat analog Beispiel 14 umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden, umkristallisiert aus Methanol, 3,1 g l,2a-Methylen-17/3 - methyl - D - homo - Δ4'6 - androstadien - 17α - ol-3,17a-dion-17-acetat vom Schmelzpunkt 212,5 bis 213,5°C erhalten. UV: S281 = 21 500.
1,5 g 1,2a - Methylen -17/3 - methyl - D - homo - Δ4·6-androstadien - 17a- öl - 3,17a - dion -17 - acetat werden in 200 ml Methanol mit 24 ml 1 η-Natronlauge analog Beispiel 14 umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden, umkristallisiert aus Essigester, 970 mg l,2a-Methylen-17/3 - methyl - D - homo - Δ4'6 - androstadien - 17α - ol-3,17a-dion vom Schmelzpunkt 191 bis 192° C erhalten. UV: E281 = 21700.
Beispiel 18
2,0 g 6-Methyl-A4'6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion werden in 100 ml Eisessig mit 2 ml Essigsäureanhydrid und 2 ml Bortrifluoridätherat wie im Beispiel 14 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält nach Umkristallisation 6,17/?-Dimethyl - D - homo - Δ4·6 - androstadien - 17α - öl - 3,17adion-17-acetat. UV: s290 = 24400.
500 mg 6,17/3 - Dimethyl - D - homo - Δ4-6 - androstadien - 17α - öl - 3,17a - dion -17 - acetat werden in 60 ml Methanol mit 8 ml 1 η-Natronlauge wie im Beispiel 14 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält nach Umkristallisieren 6,17/3-Dimethyl - D - homo - Δ4'6 - androstadien - 17α - öl - 3,17adion. UV:e290 = 24 200.

Claims (14)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von D-Homosteroiden der allgemeinen Formel I
R2 -
IO
(I)
worin R1 und R2 jedes für sich Wasserstoff oder beide gemeinsam die Methylengruppe, X Wasserstoff, Fluor oder Chlor und A-B
R3—O
O CH,
CH,
-Q7
O—R4
'17a
wobei R3 und R4 Wasserstoff oder den Acylrest einer in der Steroidchemie gebräuchHchen Säure darstellen, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
30
35
R2 -
(Π)
40
45
in denen R1, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit Katalysatoren behandelt, wobei man je nach der gewünschten Bedeutung vonA — B, falls A — B
R3—O CH3 O
C nj Cn
mit basischen Katalysatoren, und falls A — B
55
60
O CH3
Il ^
C17a
O—R4
bedeutet, mit sauren Katalysatoren behandelt, und je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R3 bzw. R4 freie Hydroxylgruppen im Primär-
65 produkt verestert, veresterte Hydroxylgruppen verseift und gewünschtenfalls erneut verestert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysatoren Basen verwendet.
3.Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als basischen Katalysator basisches Aluminiumoxid verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als basischen Katalysator Bariumhydroxid verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als basischen Katalysator Strontiumhydroxid verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als saure Katalysatoren Lewis-Säuren verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lewis-Säure Aluminium-tert.-butylat verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lewis-Säure Bortrifluoridätherat verwendet.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel
R2-
worin R1 und R2 jedes für sich Wasserstoff oder beide gemeinsam die Methylengruppe, X Wasserstoff, Fluor oder Chlor und A — B
R3—O
O CH3
CH3
Il
C17
O—R4
wobei R3 und R4 Wasserstoff oder den Acylrest einer in der Steroidchemie gebräuchHchen Säure darstellen, bedeuten.
10. 6 - Chlor - llaß - hydroxy - 17aa - methyl - Ια, 2α - methylen - d - homo - 4,6 - androstadien - 3,17-dion.
11.6- Chlor - Haß - acetoxy - 17aa - methyl - Ια, 2α - methylen - D - homo - 4,6 - androstadien - 3,17-dion.
12. 17a/? - Hydroxy - 17aa - methyl - 1α,2α - methylen - D - homo - 4,6 - androstadien - 3,17 - dion.
13. 6 - Fluor - 17a - acetoxy - 17/3 - methyl - Ια, 2α - methylen - d - homo - 4,6 - androstadien - 3,17adion.
14. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 9 bis 13 neben üblichen Trägerstoffen.
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