DE1593564B2 - 2 alpha-cyan-4 alpha, 5 alpha-epoxy3-oxoandrostane und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
2 alpha-cyan-4 alpha, 5 alpha-epoxy3-oxoandrostane und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
worin R Wasserstoff, Methyl oder Äthinyfbedeutet, und R1 Wasserstoff oder eine Acetylgruppe darstellt
IO
'5
20 2.2«-Cyan-4«>5α-epoxy-androstan-17/?-ol-3-on.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man das entsprechende 4oc,5oc-Epoxy-androstan-[2,3-d]-isoxazol
der allgemeinen Formel
worin Q den übrigen Teil des Steroidgerüsts bedeutet, mit einer starken Base behandelt und das
resultierende Salz des 2«-Cyan-4a,5a-epoxy-androstans
mit einer Säure behandelt.
In der deutschen Patentschrift 11 48 544 sind 2-Cyan-3-oxo-steroide
beschrieben, deren Steroidrest 17 bis etwa 23 Kohlenstoffatome aufweist, ausgeschlossen
Esterreste oder ein Salz davon, wobei diese Verbindungen durch Behandlung des entsprechenden Steroid-[2,3-d]-isoxazols
mit einer starken Base und gegebenenfalls durch Ansäuern des erhaltenen Basensalzes, wobei das
freie Produkt erhalten wird, hergestellt werden.
Aus der niederländischen Patentschrift 111 305 sind
ferner 2a-Cyan-4<x,5oc-epoxy-3-oxo-steroide, insbesondere
Pregnane bekannt, die jedoch keine adreno-cortikal inhibitorische Wirkung aufweisen.
Es wurde nun eine neue Klasse von 2a-Cyan-4oc,5aepoxy-3-oxo-androstanen
mit besonderer pharmakologischer Aktivität gefunden, die eine überlegene adreno-cortikal inhibitorische Wirkung aufweisen, die
auch bei oraler Verabreichung eintritt.
Die Erfindung betrifft daher 2a-Cyan-4oc,5«-epoxy-3-oxo-androstane
der allgemeinen Formel
worin R Wasserstoff, Methyl oder Äthinyl bedeutet, und
R1 Wasserstoff oder eine Acetylgruppe darstellt.
Die erfindungsgemäßen 2a-Cyan-4oc,5oc-epoxy-3-oxo-androstane
weisen in der 17-Stellung einen Hydroxy-, Acetyloxy- und Methyl- oder Äthinylrest auf,
diese sind für androgene und anabolische Steroide, sowie für progestationelle und adreno-cortikale Steroide
charakteristisch.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der vorstehenden 2a-Cyan-4«,5a-epoxy-3-oxo-androstane,
das dadurch gekennzeichnet ist, daO man das entsprechende 4a,5a-Epoxy-androstan-[2,3-d]·
isoxazol der allgemeinen Formel
worin Q den übrigen Teil des Steroidgerüsts bedeute'
mit einer starken Base behandelt und das resultierend Salz des 2oc-Cyan-4a,5oc-epoxy-androstans mit eine
Säure behandelt.
Zur Umwandlung des Isoxazols in Cyanoketon kan jede starke Base verwendet werden, jedoch sind di
Alkalimetallalkylate bevorzugt, und die Reaktion wir am besten in einem wasserfreien Medium durchgeführt
Die Ester werden nach herkömmlichen Verfahre erhalten, beispielsweise durch Behandlung des entspn
chenden Steroidalkohols mit dem geeigneten Säureh; logenid oder -anhydrid.
Die 2a-Cyan-4<x,5a-epoxy-3-oxo-androstane sind vo
Natur aus sauer, wobei sie ein aktives Wasserstoffatoi in der 2-Stellung aufweisen, und sie bilden deshalb Salz
mit starken Basen, wie Alkalimetallhydroxyden ode -alkylaten. So wird anfangs bei der Spaltung de
Isoxazols ein Salz des 2«-Cyan-4«,5«-epoxy-3-oxo-ai
drostans gebildet, und dieses Salz wird durch Ansäuei in das freie 2a-Cyan-4a,5öc-epoxy-3-oxo-androsU
umgewandelt. Für die Anwendung der erfindungsgem ßen Verbindungen stellen die Salze volle Äquivalen
der freien Säuren (d. h. der freien 2oc-Cyano-4a,5a-ej
oxy-3-oxo-androstane) dar.
Die 4a,5«-Epoxyandrostan-[2,3-d]-isoxazole werde
durch Umsetzung eines ^-Steroid-f^-dJ-isoxazc
mit einem Oxydationsmittel, das fähig ist, eil
olefinische Doppelbindung in ein Epoxyd umzuwandeln, gemäß der folgenden Gleichung hergestellt:
IO
Zu derartigen Oxydationsmitteln gehören Wasserstoffperoxyd
unter alkalischen Bedingungen oder eine Percarbonsäure, beispielsweise Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure,
Peressigsäure und dergleichen.
Die endokrinologische Untersuchung der 2oc-Cyan-4a,5öt-epoxy-3-oxo-androstane
der vorliegenden Erfindung hat gezeigt, daß sie andreno-cortikal inhibierende * Eigenschaften besitzen. Beispielsweise wird bei der
Untersuchung an Ratten gefunden, daß das 2oc-Cyan-4<x,5oc-epoxy-androstan-17j?-ol-3-on
die ACTH-induzierte Zunahme an Plasmacorticosteroiden und adrenalen
Corticosteroide^ ACTH-induzierten Stickstoffverlust und Thymolyse und die von ACTH und Kaltstrom
induzierte niedere Tryptophan-Pyrrolase-Aktivität verhindert. Bei der Untersuchung an Hunden ist gefunden
worden, daß die genannte Verbindung ACTH-stimulierte adrenale Hyperaktivität umkehrt und adrenale
Steroidgenese inhibiert, wo"bei die adrenale 3J3-Hydroxy-steroid-Dehydrogenase
blockiert wird. Aus diesen Ergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäß erhältlichen 2a-Cyan-4oc,5a-epoxy-3-oxo-steroide bei
der Behandlung von pathologischen Zuständen, wie beim Cushing-Syndrom, bei adrenaler Neoplasie,
physischem Trauma, Hirsutismus, psychischen Leiden und primärem und sekundärem Aldosteronismus,
verwendbar sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Anwendung durch Dispergieren in einer wäßrigen
Suspension oder durch Auflösen in einem pharmakologisch verträglichem öl oder einer pharmakologisch
verträglichen Öl/Wasser-Emulsion zur parenteralen Verabreichung oder durch Einarbeiten in Tablettenform
mit Bindemitteln zur oralen Verabreichung präpariert werden. Die Struktur der erfindungsgemäß erhältlichen
Verbindungen wird durch ihre Herstellungsweise, durch Elementaranalyse und durch Ultraviolett- und Infrarotspektraldaten
bestimmt.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
55
a) 170-Hydroxy-4a,5a-epoxy-androstan-[2,3-d]-isoxazol:
Zu einer Lösung von 6,16 g 17j?-Hydroxy-4-androsten-[2,3-d]-isoxazol,
0,5 g Natriumacetat und 50 ml Essigsäure in 500 ml Benzol wird eine Lösung von 3,8 ml
42,2%iger Peressigsäure in 10 ml Essigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur
einen Tag stehengelassen. Das Lösungsmittel wird von der Mischung abgedampft und der Rückstand wird
zuerst aus Aceton (Ausbeute 4,42 g) und dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich das 17jS-Hydroxy-4a,5«-epoxy-androstan-[2,3-d]-isoxazol
mit einem R = 205 bis 2070C ergibt. [α]ϊ? = +107,8° (1% in
Chloroform).
b) 2a-Cyan-4oc,5a-epoxy-androstan-17/?-ol-3-on: Eine
Mischung von 0,40 g 17/3-Hydroxy-4a,5a-epoxy-androstan-[2,3-d]-isoxazoI,
0,1 g Natriummethylat und 10 ml Tetrahydrofuran wird 15 Minuten gerührt Es werden
5 ml Methanol zugegeben und die Mischung wird 10 Minuten gerührt Dann wird allmählich Wasser
zugegeben, bis sich eine trübe Lösung ergibt Die Mischung wird mit Benzol und Äther extrahiert und die
wäßrige Schicht wird mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird gesammelt,
getrocknet und aus Pyridin/Dioxan umkristallisiert, wobei sich das 2a-Cyano-4a,5<x-epoxy-androstan-17j3-ol-3-on
mit einem F. = 258 bis 270° C (Zersetzung) ergibt[«]!»s = +137,4° (1% in Pyridin).
a) 17ß- Acetoxy-4oc,5a-epoxy-androstan-[2,3-d]-isoxazol:
Zu einer Lösung von 3,00 g Maleinsäureanhydrid in 150 ml Methylendichlorid, die einige mg Natriumacetat
enthält, werden 0,97 ml 88%iges Wasserstoffperoxyd und anschließend 7,1 g 17^-Acetoxy-4-androsten-[2,3-d]-isoxazol
und 10 Tropfen Pyridin gegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht im Eisschrank
belassen. Die überschüssige Persäure wird durch Zugabe von Natriumbisulfitlösung zerstört und die
Mischung wird mit Wasser und mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wird
getrocknet und im Vakuum konzentriert Der Rückstand wird nacheinander aus Aceton, Äthylacetat
(Ausbeute 6,63 g) und Benzol/Methanol umkristallisiert wobei sich das ^ß-Acetoxy^a.Soc-epoxy-androstan-[2,3-d]-isoxazol
mit einem F. = 228,5 bis 230° C ergibt [<x]l5 = +76,5° (1% in Chloroform).
b) Die Behandlung des 17^-Acetoxy-4a,5a-epoxy-androstan-[2,3-d]-isoxazols
mit Natriummethylat gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1, Teil b) führt zu einer
trennbaren Mischung des 2oc-Cyano-4a,5a-epoxy-androstan-17/?-ol-3-ons
und seines Acetats, des 17j3-Acetoxy-2a-cyan-4«,5«-epoxy-androstan-3-ons,
in Form farbloser Nadeln mit einem F. = 195 bis 1980C nach
dem Umkristallisieren aus einer Benzol/Acetonmischung.[«]2 0 5
= +116,2° (1% in Pyridin), -21,2° (1% in Chloroform).
a) 4oc,5oc-Epoxy-17J?-hydroxy-17<x-äthinyl-androstan-[2,3-d]-isoxazol
mit einem F. = 237,0 bis 243,0° C (Zers.) (korr.) (umkristallisiert aus Dioxan/Tetrahydrofuran/
Aceton) und einem [a]os = +32,0° (1% in Chloroform)
wird durch Behandeln des ^ß-Hydroxy-na-äthinyM-androsteno-[2,3-d]-isoxazols
mit Maleinsäureanhydrid und Wasserstoffperoxyd in Methylendichloridlösung hergestellt.
b) 2a-Cyan-4a,5a-epoxy-17«-äthinyl-androstan-17jS-ol-3-on
wird durch Behandeln des 4oc,5oc-Epoxy-170-hydroxy-17oc-äthinyl-androstan-[2,3-d]-isoxazols
mit Natriummethylat hergestellt und wird in rhomboider Form nach dem Umkristallisieren aus Methyläthylketon mit
einem F. = 238,0 bis 240,0° C (Zers.) (korr.) erhalten. [a]l5 = +59,0° (1% in Pyridin).
a) 4α,5α- Epoxy-17jS-hydroxy-17a-methylandrostan-[2,3-d]-isoxazol
mit einem F. = 214,2 bis 218,6°C (korr.) (umkristallisiert aus Benzol) und einem [öc]i>5 = +80,7°
(1% in Chloroform) wird durch Behandeln des
5
17jS-Hydroxy-17a-methyl-4-androsten'-[23-d]-isoxazols droxy-17oc-methyl-androstan-[2,3-d]-isoxazols mit Na-
mit Maleinsäureanhydrid und Wasserstoffperoxyd in triummethylat hergestellt und weist nach dem Umkri-
Methylendichloridlösung hergestellt stallisieren aus einer Dioxan/Benzolmischung einen
b) 2α-Cyan-4<χ>5α-epoxy-17α-methyl-andΓOstan-17/3- F. = 246,0 bis 246,5°C (Zers.) (korr.) auf.
ol-3-on wird durch Behandeln des 4<x,5a-Epoxy-17j3-hy- 5 [α]"= +122,9°.
Claims (1)
- Patentansprüche:< 1. 2<x-Cyan-4oc,5a-epoxy-3-oxo-androstane der allgemeinen FormelOR1H3CNC-
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|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |