DE1593564C3 - 2 alpha-Cyan-4 alpha, 5 alpha-epoxy-3-oxoandrostane und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
2 alpha-Cyan-4 alpha, 5 alpha-epoxy-3-oxoandrostane und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
worin R Wasserstoff, Methyl oder Äthinyfbedeutet, und R1 Wasserstoff oder eine Acetylgruppe darstellt
2.2oc-Cyan-4a,5a-epoxy-androstan-17ß-ol-3-on.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man das entsprechende 4<x,5«-Epoxy-androstan-[2,3-d]-isoxazol
der allgemeinen Formel
worin Q den übrigen Teil des Steroidgerüst: bedeutet, mit einer starken Base behandelt und da·
resultierende Salz des 2oc-Cyan-4oc,5a-epoxy-andro
stans mit einer Säure behandelt.
In der deutschen Patentschrift 11 48 544 sind 2-Cyan-3-oxo-steroide
beschrieben, deren Steroidrest 17 bis etwa 23 Kohlenstoffatome aufweist, ausgeschlossen
Esterreste oder ein Salz davon, wob'ei diese Verbindungen durch Behandlung des entsprechenden Steroid-[2,3-d]-isoxazols
mit einer starken Base und gegebenenfalls durch Ansäuern des erhaltenen Basensalzes, wobei das.
freie Produkt erhalten wird, hergestellt werden.
Aus der niederländischen Patentschrift 111 305 sind
ferner 2a-Cyan-4«,5a-epoxy-3-oxo-steroide, insbesondere
Pregnane bekannt, die jedoch keine adreno-cortikal inhibitorische Wirkung aufweisen.
Es wurde nun eine neue Klasse von 2a-Cyan-4a,5ocepoxy-3-oxo-androstanen
mit besonderer pharmakologischer Aktivität gefunden, die eine überlegene adreno-cortikal inhibitorische Wirkung aufweisen, die
auch bei oraler Verabreichung eintritt
Die Erfindung betrifft daher 2a-Cyan-4a,5«-epoxy-3-oxo-androstane
der allgemeinen Formel
55
60
worin R Wasserstoff, Methyl oder Athinyl bedeutet, und
R1 Wasserstoff oder eine Acetylgruppe darstellt.
Die erfindungsgemäßen 2oc-Cyan-4a,5a-epoxy-3-oxo-androstane
weisen in der 17-Stellung einen Hydroxy-, Acetyloxy- und Methyl- oder Äthinylrest auf,
diese sind für androgene und anabolische Steroide, sowie für progestationelle und adreno-cortikale Steroide
charakteristisch.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zu Herstellung der vorstehenden 2oc-Cyan-4oc,5a-epoxy-2
oxo-androstane, das dadurch gekennzeichnet ist, da man das entsprechende 4a,5a-Epoxy-androstan-[2,3-d'
isoxazol der allgemeinen Formel
worin Q den übrigen Teil des Steroidgerüsts bedeute mit einer starken Base behandelt und das resultierent
Salz des 2a-Cyan-4oc,5oc-epoxy-androstans mit ein
Säure behandelt.
Zur Umwandlung des Isoxazols in Cyanoketon kai jede starke Base verwendet werden, jedoch sind c
Alkalimetallalkylate bevorzugt, und die Reaktion wi am besten in einem wasserfreien Medium durchgeführ
Die Ester werden nach herkömmlichen Verfahr erhalten, beispielsweise durch Behandlung des entspi
chenden Steroidalkohols mit dem geeigneten Säurer logenid oder -anhydrid.
Die 2«-Cyan-4a,5a-epoxy-3-oxo-androstane sind ν
Natur aus sauer, wobei sie ein aktives Wasserstoffatc in der 2-Stellung aufweisen, und sie bilden deshalb SaI
mit starken Basen, wie AlkaHmetallhydroxyden oc -alkylaten. So wird anfangs bei der Spaltung c
Isoxazols ein Salz des 2a-Cyan-4oc,5oc-epoxy-3-oxo-:
drostans gebildet, und dieses Salz wird durch Ansäui in das freie 2«-Cyan-4«,5a-epoxy-3-oxo-andros
umgewandelt. Für die Anwendung der erfindungsger ßen Verbindungen stellen die Salze volle Äquivale
der freien Säuren (d. h. der freien 2<x-Cyano-4a,5aoxy-3-oxo-androstane)
dar.
Die 4<x,5a-Epoxyandrostan-[2,3-d]-isoxazole wert
durch Umsetzung eines Zl^-Steroid-frS-dJ-isoxa?
mit einem Oxydationsmittel, das fähig ist, e
olefinische Doppelbindung in ein Epoxyd umzuwandeln, gemäß der folgenden Gleichung hergestellt:
Zu derartigen Oxydationsmitteln gehören Wasserstoffperoxyd
unter alkalischen Bedingungen oder eine Percarbonsäure, beispielsweise Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure,
Peressigsäure und dergleichen.
Die endokrinologische Untersuchung der 2oc-Cyan-4a,5«-epoxy-3-oxo-androstane
der vorliegenden Erfindung hat gezeigt, daß sie andreno-cortikal inhibierende
Eigenschaften besitzen. Beispielsweise wird bei der Untersuchung an Ratten gefunden, daß das 2a-Cyan-4oc,5<x-epoxy-androstan-17j?-ol-3-on
die ACTH-induzierte Zunahme an Plasmacorticosteroiden und adrenalen
Corticosteroiden, ACTH-induzierten Stickstoffverlust und Thymolyse und die von ACTH und Kaltstrom
induzierte niedere Tryptophan-Pyrrolase-Aktivität verhindert. Bei der Untersuchung an Hunden ist gefunden
worden, daß die genannte Verbindung ACTH-stimulierte adrenale Hyperaktivität umkehrt und adrenale
Steroidgenese inhibiert, wo"bei die adrenale 3j9-Hydroxy-steroid-Dehydrogenase
blockiert wird. Aus diesen Ergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäß erhältlichen 2<%-Cyan-4a,5oc-epoxy-3-oxo-steroide bei
der Behandlung von pathologischen Zuständen, wie beim Cushing-Syndrom, bei adrenaler Neoplasie,
physischem Trauma, Hirsutismus, psychischen Leiden und primärem und sekundärem Aldosteronismus,
verwendbar sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Anwendung durch Dispergieren in einer wäßrigen
Suspension oder durch Auflösen in einem pharmakologisch verträglichem öl oder einer pharmakologisch
verträglichen Öl/Wasser-Emulsion zur parenteralen Verabreichung oder durch Einarbeiten in Tablettenform
mit Bindemitteln zur oralen Verabreichung präpariert werden. Die Struktur der erfindungsgemäß erhältlichen
Verbindungen wird durch ihre Herstellungsweise, durch Elementaranalyse und durch Ultraviolett- und Infrarot-Spektraldaten
bestimmt.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
55
a) 17jS-Hydroxy-4a,5a-epoxy-androstan-[2,3-d]-isoxazol:
Zu einer Lösung von 6,16 g 17/?-Hydroxy-4-androsten-[2,3-d]-isoxazol,
0,5 g Natriumacetat und 50 ml Essigsäure in 500 ml Benzol wird eine Lösung von 3,8 ml
42,2%iger Peressigsäure in 10 ml Essigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur
einen Tag stehengelassen. Das Lösungsmittel wird von der Mischung abgedampft und der Rückstand wird
zuerst aus Aceton (Ausbeute 4,42 g) und dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich das 17jS-Hydroxy-4«,5a-epoxy-androstan-[2,3-d]-isoxazol
mit einem F. = 205 bis 2070C ergibt. [«]£ - +107,8° (1% in
Chloroform).
b) 2a-Cyan-4oc,5a-epoxy-androstan-17/?-ol-3-on: Eine
Mischung von 0,40 g 17j?-Hydroxy-4«,5«-epoxy-androstan-[2,3-d]-isoxazol,
0,1 g Natriummethylat und 10 ml Tetrahydrofuran wird 15 Minuten gerührt Es werden
5 ml Methanol zugegeben und die Mischung wird 10 Minuten gerührt. Dann wird allmählich Wasser
zugegeben, bis sich eine trübe Lösung ergibt Die Mischung wird mit Benzol und Äther extrahiert und die
wäßrige Schicht wird mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert Der gebildete Niederschlag wird gesammelt,
getrocknet und aus Pyridin/Dioxan umkristallisiert, wobei sich das 2a-Cyano-4«,5a-epoxy-androstan-17]3-ol-3-on
mit einem F. = 258 bis 270° C (Zersetzung) ergibt.[a]2 0 5 = +137,4° (1% in Pyridin).
a) 17ß- Acetoxy-4a,5a-epoxy-androstan-[2,3-d]-isoxazol:
Zu einer Lösung von 3,00 g Maleinsäureanhydrid in 150 ml Methylendichlorid, die einige mg Natriumacetat
enthält, werden 0,97 ml 88%iges Wasserstoffperoxyd und anschließend 7,1 g 17/?-Acetoxy-4-androsten-[2,3-d]-isoxazol
und 10 Tropfen Pyridin gegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht im Eisschrank
belassen. Die überschüssige Persäure wird durch Zugabe von Natriumbisulfitlösung zerstört und die
Mischung wird mit Wasser und mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wird
getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird nacheinander aus Aceton, Äthylacetat
(Ausbeute 6,63 g) und Benzol/Methanol umkristallisiert, wobei sich das 17]?-Acetoxy-4a,5a-epoxy-androstan-[2,3-d]-isoxazol
mit einem F. = 228,5 bis 230° C ergibt [α]ί? = +76,5° (1% in Chloroform).
b) Die Behandlung des 17jS-Acetoxy-4a,5a-epoxy-androstan-[2,3-d]-isoxazols
mit Natriummethylat gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1, Teil b) führt zu einer
trennbaren Mischung des 2<x-Cyano-4oc,5a-epoxy-androstan-17j3-ol-3-ons
und seines Acetats, des 17jS-Acetoxy-2a-cyan-4oc,5a-epoxy-androstan-3-ons,
in Form farbloser Nadeln mit einem F. = 195 bis 198°C nach dem Umkristallisieren aus einer Benzol/Acetonmischung.O]?
= +116,2° (1% in Pyridin), -21,2° (1% in Chloroform).
a) 4(x,5a-Epoxy-17j?-hydroxy-17a-äthinyl-androstan-[2,3-d]-isoxazol
mit einem F. = 237,0 bis 243,0° C (Zers.) (korr.) (umkristallisiert aus Dioxan/Tetrahydrofuran/
Aceton) und einem [oc]is = +32,0° (1% in Chloroform)
wird durch Behandeln des 17j3-Hydroxy-17a-äthinyl-4-androsteno-[2,3-d]-isoxazols
mit Maleinsäureanhydrid und Wasserstoffperoxyd in Methylendichloridlösung hergestellt.
b) 2uc-Cyan-4a,5oc-epoxy-17a-äthinyl-androstan-17jS-ol-3-on
wird durch Behandeln des 4oc,5a-Epoxy-17j3-hydroxy-17a-äthinyl-androstan-[2,3-d]-isoxazols
mit Natriummethylat hergestellt und wird in rhomboider Form nach dem Umkristallisieren aus Methyläthylketon mit
einem F. = 238,0 bis 240,00C (Zers.) (korr.) erhalten. [φ5 = +59,0° (1% in Pyridin).
a) 4a,5«-Epoxy-17^-hydroxy-17a-methylandrostan-[2,3-d]-isoxazol
mit einem F. = 214,2 bis 218,6° C (korr.) (umkristallisiert aus Benzol) und einem [oc]?>5 = +80,7°
(1% in Chloroform) wird durch Behandeln des
5 6
17j3-Hydroxy-17«-methyl-4-androsten-[2,3-d]-isoxazols droxy-17«-methyl-androstan-[2,3-d]-isoxazols mit Na-
mit Maleinsäureanhydrid und Wasserstoffperoxyd in triummethylat hergestellt und weist nach dem Umkri-
Methylendichloridlösung hergestellt stallisieren aus einer Dioxan/Benzolmischung einen
b) 2α-Cyan-4«15α-epoxy-17α-methyl-androstan-17J3- F. = 246,0 bis 246,5° C (Zers.) (korr.) auf.
ol-3-on wird durch Behandeln des 4a,5a-Epoxy-17jJ-hy- 5 [α]"= +122,9°.
Claims (1)
- Patentansprüche:. 1. 2«-Cyan-4a,5«-epoxy-3-oxo-androstane der allgemeinen FormelOR1
H3CNC-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEST026144 | 1966-11-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1593564C3 true DE1593564C3 (de) | 1976-12-02 |
Family
ID=
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