DE1793676C2 - Verfahren zur Herstellung von Delta 4-bzw. Delta 5-ungesättigten Steroiden der Androstan-, Pregnan- und Sapogeninreihe mit einer Carboxylgruppe in 19-Stellung - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Delta 4-bzw. Delta 5-ungesättigten Steroiden der Androstan-, Pregnan- und Sapogeninreihe mit einer Carboxylgruppe in 19-StellungInfo
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- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
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Description
HOOC
RO
der Pregnan-, Androstan- oder Sapogeninreihe bedeutet,
bzw. die daraus leicht erhältlichen zugehörigen 3-Keto-5-en- bzw. 3-Keto-4-en~Verbindungen. Aus
solchen Substanzen läßt sich der Substituent in ΙΟ-Stellung nach an sich bekannten Verfahren leicht
eltminieren und durch Wasserstoff ersetzen. Die Verbindungen
der Formel III sowie die entsprechenden 3-Keto-5-en bzw. 3-Keto-4-en-Verbindungen werden
nach den bisher bekannten Verfahren aus 5«-HaIogen-&,»'-hydroxy-steroiden
hergestellt, die durch transannulare Reaktionen in 19-Stellung oxydiert werden.
Die 5«-Halogen-6/Miydroxy-steroide der Formel B
werden aus den zugrundeliegenden 5-Dehydrosteroiden der Formel A entsprechend folgendem Reaktionsschema
erbalten:
worin R H oder Acyl und St den Rest eines Steroids der Pregnan-, Androstan- oder Sapogeninreihe
bedeutet, und der entsprechenden 3-Keto-5-ensowie
3-Keto-4-en-Verbindungen, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein 3«,5«-Cyc!o-6,-f-hydroxy-steroid
der Formel
AcO
AcO
(St hat die angegebene Bedeutung) nach an sich bekannten Methoden in das zugehörige 3a.5i-Cyclo-6/U9-oxido-steroid
der Formel
(St hat die angegebene Bedeutung) überführt und auf letzteres aufeinanderfolgend ein Oxydationsmittel
und eine Säure bzw. eine Base und anschließend eine Säure einwirken läßt und daß
man gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der im Oberbegriff genannten Formel durch übliche
Behandlung mit einem Oxydationsmittel in die zugehörige 3-Keto-5-en- bzw. 3-Keto-4-en-Verbindung
umwandelt.
Die neueren, nicht von im Ring A aromatischen Verbindungen ausgehenden Synthesen zur Herstellung
von 19-Nor-steroiden verwenden als Ausgangsmaterial
Verbindungen der Formel III
Alle diese Synthesen haben den Nachteil, daß durch die anfangliche Herstellung des Halogenhydrins
B die Produkte um eine Oxydationsstufe angehoben werden, die man später wieder rückgangig
machen muß.
Es wurde gefunden, daß man die gewünschten Verbindungen der Formel III bzw. die entsprechenden
3-Keto-5-en- und 3-Keto-4-en-Verbindungen unter
Ausschaltung der an sich überflüssigen Oxydationsund Reduktionsstufe dadurch herstellen kann, daß
man von einem 3n.5r/-Cyclo-6//-hydroxy-steroid der
Androstan-. Pregnan- oder Sapogeninreihe ausgeht. Solche Cyclo-steroide entsprechen in ihrer Oxydationsstufe
den eingangs genannten 5-Dehydro-3/f-hydroxy-steroiden
der Formel A, in die sie leicht zurückverwandelt werden können. Die Substanzen
lassen sich andererseits nach der Erfindung leicht in die entsprechenden 6^.19-Oxido-steroide bzw. die
entsprechenden Lactone umwandeln. Durch das Verfahren nach der Erfindung werden somit gegenüber
den bekannten Verfahren zur Herstellung von 19-Norsteroiden eine bzw. zwei Reaktionsstufen eingespart,
da alle im Ausgangssteroid enthaltenen Funktionen für die folgenden Stufen voll verwendbar sind.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von I4- bzw. !'-ungesättigten Steroiden
der Androstan-, Pregnan- und Sapogeninreihe mit einer Carboxylgruppe in 19-Stellung der Formel III
und der entsprechenden 3-Keto-5-en- sowie 3-Keto-4-en-Verbindungen,
das darin besteht, daß man ein 3«.5<i-Cyclo-6/i-hydroxy-steroid der Formel I
HOOC
60
III
worin R H oder Acyl und St den Rest eines Steroids (St hat die angegebene Bedeutung) nach an sich
bekannten Methoden in das zugehörige 3a,5a-Cyclo-60,19-oxido-steroid
der Formel II
(St hat die angegebene Bedeutung) umwandelt und auf letzteres (II) aufeinanderfolgend ein Oxydationsmittel
und eine Säure bzw. eine Base und anschließend eine Säure einwirken läßt und daß man gegebenenfalls
eine so erhaltene Verbindung der Formel III durch übliche Behandlung mit einem Oxydationsmittel in
die zugehörige 3-Keto-5-en- bzw. 3-Keto-4-en-Verbindung
üherführt.
Hs wai überraschend, daß es nach der Erfindung
gelingt, ein 3«.5<;-Cvclo-6,;-hydroxy-steroid der Formel
I in guter Ausbeute und glatter Reaktion in ein 3«.5't-Cyclo-6 ...19-oxido-steroid der Formel II umzuwandeln.
Die sterischen Verhältnisse des Cyclosteroids I sind nämlich im Vergleich zu denjenigen
des eingangs genannten Halogenhydrins B wesentlich ungünstiger. In dem Halogenhydrin B sind die
beiden diaxialen Bindungen der 6,>'-Hydroxygruppe und der 19-Methylgruppe fast parallel. Der Winkel
zwischen ihnen beträgt etwa 4 . Demgemäß sind das C-Atom 19 und der Sauerstoff am C-Atom 6 mit
etwa 2.7 A annähernd so weit voneinander entfernt, wie es dem Normalabst:.nd zweier ungestörter axialer
Bindungen im sesselförmigcn Sechsring entspricht. Die im Cyclo-steroid 1 erzwungene eis-Verknüpfung
eines 5-Ringes mit dem Ring B und die durch den Cyclopropanring erzeugte Ringspannung bewirken
eine Verdrillung des Ringes B. so daß sich der Winkel zwischen der Bindung der 6,;-Hydroxygruppe und
derjenigen der 19-Methylgruppe gegenüber dem entsprechenden Winkel im Halogenhydrin B ungefähr
versechsfacht und in diesem Falle etwa 24 beträgt. Entsprechend ist auch der Abstand zwischen dem
C-Atom 19 und "dem Sauerstoffatom am C-Atom 6 im Cyclo-steroid I erheblich vergrößert. Das hat /ur
Folge, daß sich der 6,;.19-Oxidoring im Modell kaum
noch schließen läßt. Es war daher überraschend und vom Fachmann keineswegs vorauszusehen, daß es
nach der Erfindung trotzdem in glatter Reaktion gelingt, dieses gespannte Ringsystem herzustellen.
Im einzelnen wird das Verfahren nach der Erfindung wie folgt durchgeführt: Zur Umwandlung
eines 3<i.5a-Cyclo-6,;-hydroxy-steroids I in ein
S'i.S'i-Cyclo-o/i.^-oxido-steroid H kann man erstcres
(I) mit einem Schwermetallacylat. wie Bleitctraacetat. Thalliumtriacetat. Quecksilber)II)-acetat. Silberacetat
usw. in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol. Toluol, umsetzen, Dabei arbeitet man zweckmäßigerweise
beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Das Schwermetallacylat wird in einer Menge
von 1 bis 5 Mol pro Mol eingesetztes Cyclo-steroid I angewendet. Die Umsetzung ist in der Regel nach
5 bis 48 Stunden beendet. Die Isolierung des Oxidosteroids II aus dem so erhaltenen Reaktionsgemisch
gelingt in üblicher Weise vorteilhaft durch Extraktion, Chromatographie und/oder Kristallisation. Bisweilen
ist es zweckmäßig, Nebenprodukte und nicht umgesetztes Ausgangsmaterial durch alkalische Verseifung
und/oder Chromatographie leichter vom Oxido-steoroid II abtrennen lassen. Man kann die Umsetzung
mit dem Schwermetallacylat auch in Gegenwart von Jod durchführen sowie in Anwesenheit eines inerten
Lösungsmittels, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Cyclo-
S hexan. Gegebenenfalls kann man die Umsetzung auch unter Bestrahlung mit sichtbarem Licht durchführen.
Die Reaktion gelingt auch durch Behandlung mit
Jod und einem N-Halogencarbonsäureamid oder
-imid, wie N-Bromsuccinimid, N-Jodsuccinimid oder
N-Bromacetamid. Auch hier arbeitet man vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff
oder Cyclohexan, sowie gegebenenfalls unter Bestrahlung mit sichtbarem Licht
Ein weiterer Weg für die Umwandlung des Cyclosteroids I in das Oxido-steroid II besteht darin, die Verbindung I zunächst mit einem Halogenmonoxyd, vorzugsweise mit Chlormonoxyd. zu behandeln, wobei sich intermediär das zugehörige 6/i-HypohaIogenit. insbesondere das entsprechende 6/i-Hypochlorit bildet. Letztere geht bei Belichtung mit sichtbarem Licht in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Cyclohexan oder Benzol, in die entsprechende 19-Halogen-6^-hydroxy-Verbindung über. Die Umwandlung des Hypohalogenits in die zugehörige 19-HaIogen-i»,^-hydroxy-Verbindung kann auch durch Behandlung mit einem Radikalbildner, wie beispielsweise Azo-bis-isobutyronitril. erfolgen. Die auf die eine oder andere Weise erhaltene 19-Halogen-6,;-hydroxy-Verbindung kann durch Behandlung mit einer Base, wie Alkalihydroxyd und vorteilhaft in Anwesenheit eines organischen, insbesondere alkoholischen Lösungsmittels leicht in das 3«.5«-Cyclo-6,;.19-oxidosteroid II umgewandelt werden.
Ein weiterer Weg für die Umwandlung des Cyclosteroids I in das Oxido-steroid II besteht darin, die Verbindung I zunächst mit einem Halogenmonoxyd, vorzugsweise mit Chlormonoxyd. zu behandeln, wobei sich intermediär das zugehörige 6/i-HypohaIogenit. insbesondere das entsprechende 6/i-Hypochlorit bildet. Letztere geht bei Belichtung mit sichtbarem Licht in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Cyclohexan oder Benzol, in die entsprechende 19-Halogen-6^-hydroxy-Verbindung über. Die Umwandlung des Hypohalogenits in die zugehörige 19-HaIogen-i»,^-hydroxy-Verbindung kann auch durch Behandlung mit einem Radikalbildner, wie beispielsweise Azo-bis-isobutyronitril. erfolgen. Die auf die eine oder andere Weise erhaltene 19-Halogen-6,;-hydroxy-Verbindung kann durch Behandlung mit einer Base, wie Alkalihydroxyd und vorteilhaft in Anwesenheit eines organischen, insbesondere alkoholischen Lösungsmittels leicht in das 3«.5«-Cyclo-6,;.19-oxidosteroid II umgewandelt werden.
Nach der Erfindung kann man das 3u.5«-Cyclo-6((.19-oxido-steroid
II durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel und folgende Einwirkung einer
Säure bzw. einer Base unt. anschließend einer Säure
in die Carbonsäure der Formel III
HOOC
RO
(R und St haben die angegebene Bedeutung) umwandeln.
Bei der zuerst durchgeführten Oxydation bildet sich als Zwischenprodukt aus dem 3n,5u-Cyclo-6,i.l9-oxido-steroid
der Formel II zunächst das zugehörige 3((,5<i-Cyclo-6p'-hydroxy-I9-säurelacton. Gegebenenfalls
kann man vor der Oxydation die vorhandenen OH-Gruppen verestern, um auf diese Weise sicher eine Oxydation solcher OH-Gruppen
zu vermeiden. Es kann andererseits erwünscht sein, daß eine vorhandene OH-Gruppe, z. B. in 17-Stellung,
bei dieser Oxydation mitoxydiert wird. Aus diesem Grunde kann es vorteilhaft sein, vor der Oxydation
im Molekül vorhandene veresterte OH-Gruppen durch übliche Verseifung in Freiheit zu setzen. Als Oxydationsmittel
für diese Reaktion verwendet man vorteilhaft eine Chrom(VI)-verbindung, wie Chromsäureanhydrid,
Chromsäure oder Natriumdichromat, gegebenenfalls in Anwesenheit einer starken Säure,
wie z. B. Schwefelsäure. Als Lösungsmittel für diese Umsetzung können niedere Carbonsäuren, wie Eisessig
oder Ketone, wie Aceton, verwendet werden.
Man arbeitet vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 40 und 1200C.
Das auf diese Weise als Zwischenprodukt erhaltene Lacton kann nun durch Behandlung mit Säuren oder
durch aufeinanderfolgende Einwirkung von Basen und Säuren in die erwünschte Carbonsäure der
Formel III umgewandelt werden. Für diese Reaktion kommen als Säuren vor allem Sauerstoffsäuren, wie
Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Carbonsäuren, wie Trichloressigsäure, in Frage. Als Ansolvosäuren eignen
sich Zinkchlorid, Zinkacetat, Bortrifluoridätherat oder Bortrifluorid/Eisessig. Als Lösungsmittel können niedere
aliphatische Carbonsäuren, Alkohole oder cyclische Äther, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser,
oder auch Carbonsäureanhydride, gegebenenfalls im Gemisch mit anderen wasserfreien Lösungsmitteln,
verwendet werden. Falls man die Oxydation zum Lacton in Gegenwart einer Säure, wie z. B. Essigsäure,
durchführt, kann man das Oxido-steroid II direkt in eine Carbonsäure der Formel III umwandeln.
Die so erhaltene 5-Dehydro-19-.arbonsäure der Formel III kann entsprechend dem folgenden Reaktionsschema
auch in Form des Lactons III' vorliegen, aus dem sie sich in an sich bekannter Weise durch
Hydrolyse regenerieren läßt:
HOOC
HO
35
Die Verbindungen III können nach üblichen Methoden in die entsprechende 3-Keto-5-en bzw. 3-Keto-4-en-Verbindung
umgewandelt werden. Durch übliche Oppenauer-Oxydation. gegebenenfalls nach vorheriger
Verseifung einer eventuell in 3-StelIung vorhandenen
Estergruppe, gelangt man direkt zu den zugehörigen 3-Keto-4-en-Verbindungen. Die Oppenauer·
Oxydation wird unter den üblichen in Organic Reactions, J. Wiley & Sons, Inc.. 1951, Vol. VI. S. 207 ff..
beschriebenen Bedingungen durchgeführt, beispielsweise durch Behandlung mit Aluminium-isopropylat
in Gegenwart von Cyclohexanon. Unter milden Bedingungen wird dabei nur die Hydroxygruppe bzw.
gegebenenfalls auch eine Formyloxygruppe in 3-Stellung dehydriert, während die Hydroxygruppe in
19-Stellung erhalten bleibt.
Verwendet man als Oxydationsmittel beispielsweise Chromsäure in Aceton, so erhält man die zugehörige
3-Keto-5-en-Verbindung. In dieser läßt sich selbstverständlich die Doppelbindung aus' der 5,6-in
die 4,5-Stellung durch übliche Säureisomerisicrung verschieben,
Die als Ausgangsmaterial verwendeten 3f/,5r<-Cyclo-6/?-hydroxy-steroide
der Formel I können natürlich in den verschiedensten Stellungen weiter substituiert
sein. Als Substituenten kommen beispielsweise Alkylgruppen,
wie Methyl oder Äthyl, Alkenylgruppcn, wie Vinyl oder Allyl, Alleinylgruppen, wie Äthinyl, Halogen,
wie F7luor, Chlor oder Brom, Alkylidengruppen, wie exocyclische Methylengruppen, sowie sauerstofT-haltige
Substituen^n, wie Hydroxy- oder Acyloxy-, aber auch Ketogruppen in Frage, die geschützt, beispielsweise
ketalisiert sein können. Entsprechend werden nach der Erfindung beispielsweise die folgenden
Verbindungen der Formel III erhalten:
S-Androsten-S/i-oI-17-on-19-säure
sowie die entsprechenden 17-Äthylendioxy-Verbindungen,
sowie die entsprechenden 17-Äthylendioxy-Verbindungen,
5-Androsten-3& 17/f-diol-19-säure,
5-Androsten-3/i, 17/i-diol-19-säure-.\. 19-Iacton,
S-Pregnen^/f-oWO-on-^-säure.
5-Pregnen-3ii,20,'/-dioI-19-säure,
6-Methyl-5-pregnen-3/i-oI-20-oii-19-säure
5-Androsten-3/i, 17/i-diol-19-säure-.\. 19-Iacton,
S-Pregnen^/f-oWO-on-^-säure.
5-Pregnen-3ii,20,'/-dioI-19-säure,
6-Methyl-5-pregnen-3/i-oI-20-oii-19-säure
sowie die Mono- oder Diacetate der genannten Verbindungen.
Erfindungsgemäß sind ferner z. B. die folgenden 3-Keto-4-en- bzw. 3-Keto-5-en-steroide erhältlich:
4-Andrcsten-3,17-dion-19-säure,
5-Androsten-3,17-dion-19-säure.
sowie die 17-Äthylen»' uxydeiivate der genannten
Verbindungen.
4-Androsten-3-on-17,i-ol-19-säure.
S-Androsten-S-on-17,i-ol-19-säure
4- Pregnen-3,20-dion-19-säure,
5- Pregnen-3.20-dion-19-säure.
6(i-Methyl-4-pregnen-3.20-dion-l 9-säure.
o-Methyl-S-pregnen-S^O-dion-l 9-säure.
4-Pregnen-3.20-dion-17ιι-ol-19-säure,
6(i-Methyl-4-pregnen-3.20-dion-l 9-säure.
o-Methyl-S-pregnen-S^O-dion-l 9-säure.
4-Pregnen-3.20-dion-17ιι-ol-19-säure,
5- Pregnen-3,20-dion-I7'i-ol-l 9-säure,
16-Methy len^-pregnen^^O-dion-17«-ol-
16-Methy len^-pregnen^^O-dion-17«-ol-
19-säure.
1 o-Methylen-S-pregnen^^O-dion-17<«-ol-
1 o-Methylen-S-pregnen^^O-dion-17<«-ol-
19-säure
sowie die Monoacetate der genannten Verbindungen.
Wie bereits eingangs gesagt, können die Verbindungen der Formel III bzw. die entsprechenden
3-Keto-4-en- bzw. 3-Keto-5-en-Verbindungen nach an sich bekannten Methoden in die erwünschten
19-Nor-steroide umgewandelt werden. Die aus diesen Verbindungen erhältlichen 19-Nor-steroide können
in 4,5-, 5,6- oder 5,10-Stellung ungesättigt sein bzw.
einen aromatischen Ring A besitze·.. Die Eliminierung des Substituenten in ΙΟ-Stellung kann, wenn es sich
um eine Carboxylgruppe handelt, durch übliche Decarboxylierung erfolgen. Die Aromatisierung des
Ringes A kann man chemisch erreichen, indem man zunächst in 1,2-SteIlung, beispielsweise mit Selendioxyd,
dehydriert und anschließend mit Säuren behandelt. Die Umwandlung von Verbindungen der
Formel III bzw. der entsprechenden 3-Keto-4-en- bzw. 3-Keto-5-en-Verbindungen in 19-Nor-steroide
ist beispielsweise von A. S. Meyer, Exper., Bd. 11
(1955), S. °9; R. M. D ο d s ο η und R. D. M u i r, J. Am. Chem. Soc, Bd. 80(1953), S. 5004; M. N i s h ik
a w a und H. H a g i w a r a, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) Bd. 6 (1958), S. 226; H. Hagiwara,
S. N g u c h i und M. N i s h i k a w a, ibid., Bd. 8 (19b0), S. 84; R. G a r d i und C. Pe d r a 1 i, Gazz.
Chim. Ital., Bd. 91 (196!), S. 1420; K. Heusler
et al, Exper., Bd. 18 (1962), S. 464, beschrieben.
Nach der Erfindung gelingt es somit, in einfachen und glatt durchzuführenden Reaktionen sowie in
guter Ausbeute unter Einsparung von einer bzw. zwei Reaktionsstufen ein in 10-Stellung eine Hydroxymethyl-,
Acyloxymethyl- oder Carboxylgruppe enthaltendes Steroid der Androstan-, Pregnan- oder
Sapogeninreihe, das in 3-Stellung eine Sauerstoff-Funktion besitzt und in 5,6- bzw. in 4,5-Stellung eine
Doppelbindung enthält, herzustellen. Solche Substanzen
sind praktisch Schlüssclvcrbindungen zur Herstellung der heute interessierenden 19-Nor-steroide
der Androstan-, Pregnan- und Sapogeninreihc. Die für das neue Verfahren als Ausgangsmalerial
verwendeten 3«,5«-Cyclo-6//-hydroxy-steroidedcr Formel
I sind leicht durch Solvolyse der zugrunde liegenden S-Dehydro-S/f-p-toluolsulfonyloxy-stcroide erhältlich
(vgl. I. M. H e i 1 b r ο η ;~· und Mitarbeiter,
J. Chem. Soc. (London). S. 406 und 1459 [1937]).
5 g Sii.Sd-Cyclo-androstan-o/i-ol- 17-on werden in
340 ml absolutem Benzol mit 12,9 g Blcitctraacetat 18 Stunden rückflicßcnd gekocht. Man läßt abkühlen,
filtriert, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und zieht das Benzol ab. Der Rückstand
wird an 150 g Kicsclgel chromatographiert. Mit Benzol/Chloroform 3: I kommt das entstandene
3d,S'i-Cyclo-ö/i.^-oxido-androstan-17-on von der
Säule, das durch Umkristallisation aus Äther gereinigt wird F. 132 bis 133,5 C; Mi' + 149 (Chloroform).
NMR-Pcaks bei λ = 3,9 ppm (2H an C 19) und Λ = 3,4 ppm (1 H an C6); kein Peak der 19-Methylgruppe.
Die physikalischen Daten wurden an einer Probe bestimmt, während das nach der Aufarbeitung
erhaltene Rohprodukt direkt in die Folgereaktionen eingesetzt wurde.
0.24 g 3r<,5«-Cyclo-6,;,19-oxido-androstan- 17-on
werden in 10 ecm Eisessig gelöst und mit einer Lösung von 130 mg Chromtrioxyd in 10 ecm Eisessig versetzt.
Man erhitzt 90 Minuten auf 90 C. läßt abkühlen und verdünnt mit Eiswasscr. wobei das 3'/,5ii-Cycloandrostan-o/i-ol-n-on-^-säure-lacton
ausfällt. Es wird abfiltriert, getrocknet und in dieser Form weiterverarbeitet; Ausbeute an Rohprodukt: 71%.
0,18 g 3<i,5n-Cyclo-androstan-6/f-ol- 17-on- 19-säurclacton
werden in 1,8 ecm Acetanhydrid gelöst und mit 0,1 ecm Bortrifluoridätherat 1 Stunde verschlossen
stehengelassen. Man gießt in 45 ecm Eiswasser, rührt 30 Minuten und extrahiert mit Chloroform.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, zuletzt unter vermindertem Druck. Der aus S-AndrostenO/f-ol-n-on-19-säure-3-acetat bestehende Rückstand wird aus
Äthanol umkristallisiert: P. 253 bis 254rC; Ausbeute
80%.
Man erhitzt ein Gemisch von 38 g Bleitetraacetat und 12,5 g Calciumcarbonat in 1,51 Cyclohexan
10 Minuten unter Rückfluß, gibt 5 g .V5«-Cyclo-
androstan-6/i,17/f-diol und 4.4 g Jod zu und belichtet
unter weiterem Sieden mit einer 500-W-Tageslichtlampe bis zur Entfärbung. Man läßt abkühlen,
filtriert, wäscht das Filtrat mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und
engt ein. Das
17/i-ol wird durch Chromatographie an 150 g Kieselgel
isoliert. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt.
B e i s ρ i e 1- 5
1 g Sii^M-Cyclo-o/i.^-oxido-androstan-n^-ol wird
mit 5 ecm Acetanhydrid und 5 ecm Pyridin über Nacht verschlossen stehengelassen. Man verdünnt mit Wasser
und arbeitet mit Chloroform in üblicher Weise auf, wobei 3r/,5«-Cyclo-6/M9-oxido-androstan- 17//-ol-17-acctat
erhallen wird. Ausbeute: 45% bezüglich 3fi,5i/-Cyclo-androstan-6/i,17//-diol (Beispiel 4).
Analyse: | C | 76,5, | H | 9,18, | O | 14,6; |
Berechnet ... | C | 76,6, | H | 9,16, | O | 14,6. |
gefunden .... | ||||||
0,5 g 3(/,SfZ-CyCIo-OZi,l9-oxido-androstan-17/J-ol-17-acetat
werden in 20 ecm Eisessig gelöst und mit einer Lösung von 360 mg Chromtrioxyd in 20 ecm
Eisessig 90 Minuten auf 90'C erhitzt. Man läßt abkühlen, verdünnt mit Wasser und extrahiert das
3«,5ii-Cyclo-androstan-6/i, 17/i-diol-19-säure-6,19-lacton-17-acetat
mit Chloroform. Rohausbeute 75%. Das Produkt wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
0,2 g SrOü-Cyclo-androstan-o^nfi-diol-^-säure-6,19-lacton-17-acetat
werden analog Beispiel 3 zum 5-Androsten-3/(,l 7/i-diol-19-säure-3,17-diacctat umgesetzt.
F. 204 bis 206"C (aus Methanol/Wasser); («)'„' - 115° (Chloroform); Ausbeute 30%.
0,2 g 3fi,5<i-Cyclo-androstan-6/U7//-diol-19-säurc-6,19-lacton-17-acetat
werden in 4 ecm Eisessig und 1,5 ecm 5%iger Schwefelsäure 2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Man läßt abkühlen, verdünnt mit Wasser, neutralisiert mit Natriumcarbonat und extrahiert
mit Chloroform. Das rohe 5-Androsten-3/<J7/i-diol-19-säure-3,19-lacton-17-acetat
wird aus Methanol umkristallisicrt. F. 196 bis 198 C; Mi? - 156 C (Chloroform);
Ausbeute 80%.
0,1 g 5 Androsten -3/ί,17/i-diol -19-säure-lacton-17-acetat
wird in 2.5 ecm Pyridin gelöst und nach Zusatz von 10 ecm η-Natronlauge 4Stu..den unter
Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man läßt abkühlen, säuert mit 10%iger Salzsäure an und filtriert die ausfallende 5-Androsten-3/U7/*-dioI-19-säure ab. Nach
Umkristallisation aus Dioxan/Wasser F. 275 bis 276' C
(Zersetzung); («)? -Ill (Äthanol); Ausbeute 85%.
Ig 5-Androsten-3/U7/l-dioi-19-säure wird in
120 ecm Aceton unter Rühren bei Raumtemperatur
mit einer 8 n-Chromschwefelsäurelösung versetzt. Man
rührt 5 Minuten unter Stickstoff, gießt in Wasser und extrahiert mit Chloroform. Der Extrakt wird mit
Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die rohe 5-Androsten-3,17-dion-19-säure wird aus Aceton
umkristallisiert; F. 158 bis 16FC (Zersetzung); {«)*'
ι- 6s - 10° (Chloroform); Ausbeute 80%.
209681/345
Claims (1)
- I 793Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von J4- bzw.. ^-ungesättigten Steroiden der Pregnan, Androstan- und Sapogeninreihe mit einer Carboxylgruppe in 19-Stellung der Formel
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1793676A DE1793676C2 (de) | 1962-11-09 | 1962-11-09 | Verfahren zur Herstellung von Delta 4-bzw. Delta 5-ungesättigten Steroiden der Androstan-, Pregnan- und Sapogeninreihe mit einer Carboxylgruppe in 19-Stellung |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1793676A DE1793676C2 (de) | 1962-11-09 | 1962-11-09 | Verfahren zur Herstellung von Delta 4-bzw. Delta 5-ungesättigten Steroiden der Androstan-, Pregnan- und Sapogeninreihe mit einer Carboxylgruppe in 19-Stellung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1793676B1 DE1793676B1 (de) | 1972-05-31 |
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DE1793676A Expired DE1793676C2 (de) | 1962-11-09 | 1962-11-09 | Verfahren zur Herstellung von Delta 4-bzw. Delta 5-ungesättigten Steroiden der Androstan-, Pregnan- und Sapogeninreihe mit einer Carboxylgruppe in 19-Stellung |
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-
1962
- 1962-11-09 DE DE1793676A patent/DE1793676C2/de not_active Expired
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Publication number | Publication date |
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