DE1195745B - Verfahren zur selektiven Oxydation von Polyhydroxysteroiden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/02

Nummer: 1195 745

Aktenzeichen: C 23124IV b/12 ο

Anmeldetag: 10. Januar 1961

Auslegetag: 1. Juli 1965

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur selektiven Oxydation von Polyhydroxysteroiden, welches gestattet, auf äußerst einfache Weise zl⁴-3-Hydroxysteroide der Androstan- oder Pregnanreihe, die mindestens eine weitere freie sekundäre Hydroxygruppe enthalten, selektiv zu Zl⁴-3-Ketonen zu oxydieren, ohne daß dabei andere freie Hydroxygruppen angegriffen werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt besonders deshalb große Bedeutung, weil viele natürlich vorkommende oder modifizierte Hormone der Androstan- und der Pregnanreihe sowohl eine a^-ungesättigte Ketogruppierung, nämlich eine Δ ⁴-3-Ketogruppe, als auch eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen in anderen Stellungen des Steroidgerüstes aufweisen. Unter diesen Verbindungen seien z. B. genannt das Testosteron, 1 l/?-Hydroxy-testosteron und Reichsteins Substanz E (Δ ⁴ - 3 - Oxo -11>S,17«,20,21 - tetrahydroxypregnen). Andere Hydroxysteroide, welche eine 2l⁴-3-Ketogruppe enthalten, sind wichtige Zwischenprodukte zur Synthese physiologisch wirksamer Verbindungen. Sosindz. B.zl⁴-3-Oxo-20-hydroxy-pregnene und deren Derivate geeignete Ausgangsstoffe für die Synthese 18-oxygenierter Steroide, welche in das hochwirksame Nebennierenrindenhormon Aldosteron um- gewandelt werden können. Alle die oben genannten hydroxylierten Steroid-/l⁴-3-ketone können nun mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens leicht aus den entsprechenden /I ^-Hydroxyverbindungen hergestellt werden.

Es sind zwar schon verschiedene Verfahren beschrieben worden, welche die selektive Oxydation «,/S-ungesättigter Carbinole neben «,^-gesättigten Carbinolgruppen gestatten. Dies gelingt z. B. in vielen Fällen glatt mit Hilfe von aktivem Mangandioxyd (vgl. zum Beispiel Sondheimer und Mitarbeiter, Journ. Am. Chem. Soc, 75 [1953], S. 5930). Da aber dieses Oxydationsmittel sowohl in großem Überschuß angewandt als auch aus relativ teuren Ausgangsprodukten jeweils frisch hergestellt werden muß, ist seine Verwendung für technische Prozesse nicht vorteilhaft, dies insbesondere bei Verbindungen, welche mehr als zwei Hydroxylgruppen enthalten, da diese Verbindungen oft sehr stark am Oxydationsmittel haften und gelegentlich auch mit großen Lösungsmittelmengen nicht mehr vollständig abgelöst werden können. Zudem führt die Oxydation mit Mangandioxyd bei längerer Reaktionsdauer und/oder unter energischeren Reaktionsbedingungen zu beträchtlichen Mengen weiter dehydrierter Verbindungen. Beim <4⁴-3,20-Dihydroxy-pregnen wurde die selektive Oxydation der 3-Hydroxylgruppe auch mit Brom-Verfahren zur selektiven Oxydation von
Polyhydroxysteroiden

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,

München 2, Theatinerstr. 33/34

Als Erfinder benannt:

Dr. Albert Wettstein, Riehen;

Dr. Georg Anner,

Dr. Karl Heusler,

Dr. Peter Wieland, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 19. Januar 1960 (528),
vom 17. Februar 1960 (1789)

acetamid durchgeführt, doch ist die Ausbeute nur unter streng kontrollierten Reaktionsbedingungen einigermaßen befriedigend, da mit diesem Oxydationsmittel neben auch in 20-Stellung oxydierten Produkten leicht bromhaltige Nebenprodukte entstehen, welche die Isolierung der reinen Δ ⁴-3-Oxo-20-hydroxyverbindung erschweren. Ein weiteres Verfahren zur Oxydation von /d⁴-3-Hydroxysteroiden, bei dem andere Hydroxylgruppen teilweise unangegriffen bleiben, besteht darin, daß man ein zl⁴-3-Hydroxysteroid mit Raney-Nickel in Aceton kocht. Die Ausbeute an reinen Oxydationsprodukten, insbesondere bei solchen, welche weitere freie Hydroxylgruppen enthalten, ist aber für technische Verfahren ungenügend und beträgt z. B. bei der Oxydation von ^1⁴-3,17-Dihydroxyandrosten zum Testosteron nur etwa 50%·

Das neue Verfahren zur selektiven Oxydation von Polyhydroxysteroiden mittels einer Carbonylverbindung in Gegenwart eines Leichtmetallalkoholats in einem aromatischen Kohlenwasserstoff besteht darin, daß man ein/I⁴-3-Hydroxysteroid der Androstan- oder Pregnanreihe mit mindestens einer weiteren freien sekundären Hydroxygruppe unter milden Bedingungen so lange mit dem obengenannten Oxydationsmittel behandelt, bis die Absorption im ultravioletten Licht zwischen 230 und 260 τημ einen Maximalwert erreicht

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und gegebenenfalls den erhaltenen zl⁴-3-Ketosteroidalkohol nach bekannten Methoden ketalisiert.

Als aromatische Kohlenwasserstoffe verwendet man vorteilhaft die für doe Oppenauer-Oxydation bekannten Lösungsmittel, insbesondere Benzol, Toluol oder Xylol, und an Leichtmetallalkoholaten sind vor allem die in den genannten Lösungsmitteln gut löslichen tertiären Butylate oder Isopropylate des Aluminiums oder Magnesiums geeignet. Ebenso können auch halogenhaltige Aluminium-alkoholate, wie AIuminium-chlor-tert.-butylat, oder auch Aluminiumphenolat verwendet werden. Als Carbonylverbindungen verwendet man insbesondere Ketone, und zwar aliphatische, alicyclische oder araliphatische, wie Aceton, Methyl-äthyl-keton, Methyl-isopropyl-keton, Cyclohexanon, Methylcyclohexanon, Benzophenon, oder aber Chinone, wie Benzochinon, Naphthochinon, Anthrachinon.

Verfahrensgemäß wird die Zl⁴-3-Carbinolgruppe mit den oben angegebenen Reagenzien viel schneller oxydiert als die gesättigten Carbinolgruppen, so daß in dem Augenblick, in dem die durch die gebildete zd⁴-3-Carbonylverbindung bedingte maximale UV-Absorption erreicht ist, die gesättigten Carbinolgruppen noch praktisch unverändert erhalten sind. Beim erfindungsgemäßen Verfahren sind die Reaktionsbedingungen also wesentlich müder als die zur Oxydation gesättigter oder /^-ungesättigter Carbinole normalerweise angewandten. Die Reaktionszeit und Reaktionstemperatur hängen wesentlich von der Aktivität des Leichtmetallalkoholats und dem Oxydationspotential der verwendeten Carbonylverbindung ab. Eine technisch äußerst einfache Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht z. B. in der Oxydation mit Aluminium-tert.-butylat und Aceton in Benzol bei 20 bis 25 ⁰C. Unter diesen Bedingungen ist die maximale UV-Absorption bereits nach wenigen Stunden erreicht. Bei höherer Temperatur oder mit Carbonylverbindungen mit höherem Oxydationspotential muß die Reaktionszeit noch kürzer gewählt werden. Verwendet man katalytische Mengen Anthrachinon als Oxydationsmittel und rührt die Reaktionsmischung unter Sauerstoff, so kann der Verlauf der Oxydation auch durch den Sauerstoffverbrauch zur Reoxydation des entstehenden Anthrahydrochinons verfolgt werden.

Als Ausgangsstoffe verwendet man /J⁴-3-Hydroxysteroide der Androstan- oder Pregnanreihe mit mindestens einer weiteren freien sekundären Hydroxygruppe. Solche Verbindungen sind leicht durch Reduktion von zl⁴-3-Ketonen mit komplexen Leichtmetallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Lithium-trialkoxyaluminium-hydriden, zugänglich, wobei gleichzeitig mit der -d⁴-3-Ketogruppe reduzierte gesättigte Ketogruppen nach der verfahrensgemäßen Oxydation als Carbinolgruppen erhalten bleiben. Die hier nicht beanspruchte Kombination einer solchen Reduktion mit der verfahrensgemäßen Oxydation bedeutet also im Effekt eine selektive Reduktion von Steroidpolyketonen. Es ist also leicht möglich, durch Reduktion und die anschließende verfahrensgemäße Oxydation /l⁴-Androsten-3,17-dion in Testosteron, Progesteron in Δ *-20-Hydroxy-pregnen-3-on umzuwandeln. Weitere Ausgangsstoffe sind z. B. die in 11-Stellung durch eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder durch eine Ketogruppe substituierten<d⁴-3,20-Dihydroxy-pregnene oder das zl⁴'⁹(¹¹)-3,20-Dihydroxy-pregnadien, wobei die reinen in 3-SteIIung epimeren Alkohole oder Gemische derselben verwendet werden können.

Nach dem Verfahren der Erfindung sind unter anderem die bisher nicht bekannten .d⁴-3-Oxo-20-hydroxy-pregnene, welche in 11-Stellung eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe, eine 9(11)-Doppelbindung oder eine 9,11/MDxidogruppe enthalten, sowie deren Zl⁸-3-Ketale erhältlich. Insbesondere seien genannt das ^⁴-3-Oxo-ll«,20-dihydroxy-pregnen und H-Monoester desselben, das Zl⁴-3-Oxo-ll/?,20-dihydroxypregnenund 1l-Monoesterdesselben.daszl ⁴·⁸(¹¹)-3-Οχο-20-hydroxy-pregnadien, das J⁴-3-Oxo-9,lljf?-oxido-20-hydroxy-pregnen und entsprechende z!⁵-3-Ketale, z. B. Äthylenketale, Hemithioäthylenketale oder Propylenketale. Die 1 lß-Hydroxylgruppe in der obengenannten Verbindung kann mit einer niederen Fettsäure, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Propionsäure, verestert sein, die 11 «-Hydroxylgruppe außerdem auch mit einer aromatischen

ao Carbonsäure, wie einer Benzoesäure, oder mit einer Sulfonsäure, wie Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

2,5 g rohes /l⁴-3,20-Dihydroxy-ll#-acetoxy-pregnen wird in 150 ml absolutem Benzol gelöst und nach Zugabe von 3,0 g Aluminium-tert.-butylat und 12 ml Aceton 18 Stunden bei 20 bis 22° stehengelassen. Der Verlauf der Oxydation kann durch Entnahme kleiner Proben und durch Bestimmung der UV- und IR-Spektren verfolgt werden. Man findet z. B. nach einer Stunde bei 241 πιμ eine molare Extinktion von etwa 7000, was einer etwa 47%igen Oxydation entspricht. Im Infrarotspektrum ist die Bande des Zl⁴-3-Ketons bei etwa 6,00 μ. noch deutlich schwächer als die Bande des 11 «-Acetats bei etwa 5,79 μ. Nach 3 Stunden ist die Extinktion bei 241 ΐημ auf etwa 11 000 (etwa 75% des Maximalwertes) gestiegen, und die Ketonbande ist nur noch wenig schwächer als die Acetatbande. Nach 6 Stunden findet man eine Extinktion von 12 400 (etwa 82% des Maximalwertes), und die Acetat- und Ketonbande weisen gleiche Intensität auf. Nach 18 Stunden ist der Maximalwert der Extinktion (etwa 15 000) erreicht, und die Ketonbande ist jetzt stärker als die Acetatbande. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Benzol, wäscht mit 2 n-Salzsäure und Wasser und dampft die getrocknete Benzollösung im Wasserstrahlvakuum ein. Der amorphe Rückstand (2,65 g) besteht aus dem <d⁴-3-Oxo-lla-acetoxy-20/S-hydroxy-pregnen, vermischt mit einer geringeren Menge des 20«-Isomeren.

Das rohe Keton wird in 150 ml Benzol gelöst und nach Zugabe von 30 ml Äthylenglykol und 150 mg p-Toluolsulfosäure 16 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Benzol verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit wenig kaltem Methanol gewaschen, und man erhält 1,88 g des

reinen Zl⁵-3-Äthylendioxy-ll«-acetoxy-20_jS-hydroxypregnens vom Schmp. 214 bis 219°. Aus der Mutterlauge scheiden sich noch etwa 200 mg etwas weniger reines Ketal ab.

Das als Ausgangsstoff verwendete J⁴-3,20-Dihydroxy-lla-acetoxy-pregnen wird wie folgt herhergestellt: Zu einer Lösung von 2,5 g lla-Acetoxyprogesteron in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Rühren und Eiskühlung in einer trockenen Stickstoffatmosphäre 75 ml einer 0,4 η-Lösung von Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid während 8 Minuten zugetropft. Man läßt dann weitere 12 Minuten bei 0 bis 5° rühren und gießt dann in 200 g Eiswasser, welches 4 ml Eisessig und 20 ml gesättigte Seignettesalzlösung enthält. Das Gemisch extrahiert man mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Natriurnbicarbonatlösung und Wasser, trocknet sie und dampft sie zur Trockne ein. Der Rückstand wird direkt zur Oxydation verwendet.

Beispiel2

Eine Suspension von 3,0 g rohem J⁴-3,lla,20-Trihydroxy-pregnen in 150 ml absolutem Benzol wird nach Zugabe von 3,0 g Aluminium-tert-butylat und 12 ml Aceton 18 Stunden bei 25° unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt; dann verdünnt man mit Benzol, wäscht mit Salzsäure und Wasser und dampft die getrocknete Benzollösung ein. Man erhält 3,01 g eines festen, farblosen Rohproduktes, welches auf Grund des UV-Spektrums (Maximum bei 241 ΐημ; ε = 13200) aus etwa 95 % des Gemisches der beiden 20-epimeren /4⁴-3-Oxo-ll«,20-dihydroxy-pregnene besteht. Im IR-Spektrum zeigt die Verbindung nur die Banden des «,j3-ungesättigten Ketons bei 6,00 und 6,22 μ, während bei 5,85 μ kein gesättigtes Keton nachweisbar ist. Durch Kristallisation aus Methanol·—-Äther gewinnt man das reine zl⁴-3-Oxo-lla,20/5-dihydroxy-£regnen, welches bei 170 bis 172° schmilzt; [oc]_D = +70° (in Chloroform); UV-Maximum bei 243 πιμ (ε = 13900).

Durch Ketalisierung mit Äthylenglykol und p-Toluolsulfosäure in Benzol, wie im Beispiel 1 angegeben, erhält man das /d⁵-3-Äthylendioxy-ll«,20ji3-dihydroxypregnen vom Schmp. 208 bis 210°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete /I⁴-3,11«,2O-Trihydr oxy-pregnen wird durch Reduktion von 11 a-Hydroxy-propesteron mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran hergestellt.

Beispiel3

2,70 g rohes J⁴-3,17/S-Dihydro-androsten werden in 150 ml absolutem Benzol gelöst und nach Zugabe von 3,0 g Aluminium-tert-butylat und 12 ml Aceton 18 Stunden bei 25° stehengelassen. Dann verdünnt man mit Benzol, wäscht mit Salzsäure und Wasser und dampft die getrocknete Benzollösung im Wasserstrahlvakuum ein. Man erhält einen kristallisierten Rückstand, der auf Grund des UV-Absorptionsspektrums etwa 90% Testosteron enthält. Durch Kristallisation aus wäßrigem Methanol gewinnt man 2,39 g reines Testosteron vom Schmp. 148 bis 150°.

Beispiel 4

700 mg rohes Δ ⁴-3,17^-Dihydroxy-androsten werden in 100 ml absolutem Benzol gelöst und nach Zugabe von 1,0 g Aluminium-isopropylat und 300 mg Anthrachinon bei 35° unter Sauerstoff gerührt. Innerhalb 6 Stunden werden 42 ml Sauerstoff aufgenommen. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Benzol verdünnt, mit Salzsäure und Wasser gewaschen; die getrocknete Benzollösung wird durch 10 g Aluminiumoxyd filtriert und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man nimmt den kristallisierten Rückstand in Äther auf, filtriert vom unlöslichen Antrachinon ab, dampft das Filtrat ein und kristallisiert aus Äther—Hexan um. Man erhält 610 mg reines Testosteron vom Schmp. 147 bis 150°.

Beispiel 5

3,6 g - rohes Δ ⁴^C¹¹) - 3,20 - Dihydroxy - pregnadien werden in 150 ml absolutem Benzol gelöst und nach Zugabe von 3,0 g Aluminium-isopropylat und 12 ml Aceton 20 Stunden bei 30° stehengelassen. Nach Aufarbeitung, wie im Beispiel 4 beschrieben, erhält man 3,74 g eines amorphen Rückstandes, der im UV-Spektrum bei 241 ΐημ eine starke Absorption (ε = 12600) aufweist. Im IR-Spektrum ist in der CO-Region nur die Bande des ungesättigten Ketons bei 6,00 μ sichtbar. Der Rückstand stellt das rohe J⁴-⁹C¹¹I-S-OxO-20-hydroxy-pregnadien dar.
Die Lösung des Rohprodukts in 200 ml Benzol wird

_2ö mit 35 ml Äthylenglykol und 175 mg p-Toluolsulfosäure versetzt und 10 Stunden bei 130° Badtemperatur unter Rückfluß und Verwendung eines Wasserabscheiders gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Benzol verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und die getrocknete Benzollösung im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 4,29 g eines kristallisierten Rückstandes, aus welchem das reineJ⁵-⁹(¹¹)-3-Äthylendioxy-20-hydroxypregnadien durch Kristallisation aus Äther gewonnen wird. Es schmilzt bei 167 bis 169°; [x]_D = —33° (in

Chloroform); IR-Spektrum: Banden bei 2,75 μ (Hydroxyl),9,18 μ (Ketal); weitere Banden bei 10,33,10,58, 11,55 und 12,07 μ.

Beispiel 6

Eine Lösung von 2 g J⁴-3,20-Dihydroxy-lI«-tosyloxy-pregnen und 2,4 g Aluminium-tert.-butylat in 60 ml Benzol und 9,6 ml Aceton wird während 15 Stunden im schwachen Stickstoffstrom bei 25° Innentemperatur gerührt. Dann verdünnt man mit Benzol, wäscht mit verdünnter Salzsäure und Wasser und extrahiert die wäßrigen Lösungen noch einmal mit frischem Benzol. Nach Vereinigen, Trocknen und Eindampfen der organischen Lösungen im Wasserstrahlvakuum erhält man 1,93 g zl⁴-3-Oxo-ll«-tosyloxy-20-hydroxy-pregnen in Form eines gelb gefärbten Öles. Das in Methylenchloridlösung aufgenommene IR-Spektrum weist keine Bande für ein gesättigtes Keton auf. Dagegen befindet sich bei 5,99 eine starke Bande, welche für /d⁴-3-Ketone charakteristisch ist.

Bei der Ketalisierung der oben erhaltenen 20-Hydroxy-Verbindung mit Äthylenglykol-Benzol-Gemisch in Gegenwart von p-Toluolsulf osäure erhält man neben wenig Δ ⁶-3-Äthylendioxy-1 la-tosyloxy-20-hydroxypregnen, welches, aus Methanol—Wasser umgelöst, bei 138 bis 139° unter Zersetzung schmilzt, als Hauptprodukt das durch Abspaltung der Tosylatgruppe entstandene Js-⁹C¹¹) - 3 - Äthylendioxy - 20/S - hydroxypregnadien vom F. 167 bis 169°. Die Verbindung ist mit der im Beispiel 5 beschriebenen identscih.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Zl*-3,20-Dihydroxy-ÜÄ-tosyloxy-pregnen wird wie folgt hergestellt: Zu einer Mischung von 960 mg Lithiumaluminiumhydrid und 20 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren und Eiskühlung im Stickstoffstrom langsam eine Mischung von 5,6 g tert.-Butylalkohol und 1,4 ml Tetrahydrofuran. Nach beendeter Zugabe wird noch 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt und

dann mit 2 g J⁴-3,20-Dioxo-1 la-tosyloxy-pregnen versetzt unter Nachspülen mit 1,5 ml Tetrahydrofuran. Dabei steigt die Temperatur auf 10°, sinkt jedoch kurz darauf wieder auf 0°. 25 Minuten später verdünnt man mit Benzol, gibt unter guter Kühlung vorsichtig 50 ml gesättigte Seignettesalzlösung, 5 ml gesättigte Kochsalzlösung zu, trennt ab und extrahiert die wäßrige Lösung noch einmal mit Benzol. Die organischen Lösungen werden mit gesättigter Seignettesalzlösnug und Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das so erhaltene rohe A ⁴-3,20-Dihydroxy-l la-tosyloxy-pregnen weist im IR-Spektrum zwischen 5,5 und 6,0 μ keine Bande auf und wird direkt weiterverarbeitet.

Beispiel 7

2,5 g rohes /l⁴-3,20-Dihydroxy-9,ll/?-oxido-pregnen werden in 150 ml absolutem Benzol gelöst und nach Zugabe von 3,0 g Aluminium-isopropylat und 12 ml Aceton 21 Stunden bei 20 bis 25° stehengelassen. Dann verdünnt man mit 100 ml Benzol, wäscht die Lösung mit kalter 2n-Salzsäure und Wasser, trocknet die Benzollösung und dampft im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein. Der amorphe Rückstand besteht aus dem rohen Zl*-3~Oxo-9,ll/?-oxido-20-hydroxy-pregnen und zeigt im UV-Spektrum ein Maximum bei 240 ΐημ (ε = 12500).

Das so erhaltene Rohprodukt wird in 150 ml Benzol gelöst und nach Zugabe einer Lösung von 150 mg p-Toluolsulfosäure in 30 ml Äthylenglykol 6 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders am Rückfluß gekocht. Dann kühlt man ab, gibt unter Rühren 50 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung zu, verdünnt mit 100 ml Benzol und trennt die wäßrige Schicht ab. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 2,62 g des rohen Δ ⁵-3-Äthylendioxy-9,1 Ij8-oxido-20-hydroxy-pregnens, welches durch Chromatographie an 75 g Aluminiumoxyd gereinigt wird.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,20-Diol wird durch Reduktion von 2,5 g des bekannten 9,11/3-Oxido-progesterons mit Lithium-tritert.-butoxyaluminiumhydrid, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.

Beispiel 8

18,0 g rohes /l⁴-3,20-Dihydroxy-pregnen werden in 300 ml absolutem Benzol gelöst, und die Lösung wird nach Zugabe von 48 ml Aceton und 12 g Aluminium-isopropylat 18 Stunden bei 40° gerührt. Dann kühlt man in Eis ab, läßt 150 ml η-Salzsäure zutropfen, trennt die Benzolschicht ab und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 18,1 g eines Rohproduktes, welches im IR-Spektrum zwischen 5,5 und 6,5 μ nur die Banden des J⁴-3-Ketons, 6,01 und 6,22 μ zeigt. Es enthält als Hauptprodukt das zl⁴-3-Oxo-20-hydroxy-pregnen.

Das Rohprodukt wird in 450 ml Benzol gelöst, die

ίο Lösung mit 60 ml Äthylenglykol und 420 ml -Toluolsulfonsäure versetzt und 7 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders gekocht. Dann wird, wie im Beispiel 7 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält 17,6 g eines kristallisierten Rohprodukts, aus dem durch Umlösen aus Methylenchlorid-Alkohol-Gemisch 10,76 g ^l⁶-3-Äthylendioxy-20/S-hydroxy-pregnen, welches vei 182 bis 188° schmilzt. Die Mutterlauge enthält neben weiteren Mengen der obigen 20/S-Hydroxy- auch die entsprechende 20a-Hydroxyverbindung.

Das als Ausgangsstoff verwendete J⁴-3,20-Dihydroxy-pregnen wird durch Reduktion von Progesteron mit Lithiumaluminiumhydrid in bekannter Weise hergestellt.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur selektiven Oxydation von PoIyhydroxysteroiden mittels einer Carbonylverbindung in Gegenwart eines Leichtmetallalkoholats in einemaromatischenKohlenwasserstoff, dadurch gekennzeichnet, daß man ein zl⁴-3-Hydroxysteroid der Androstan- oder Pregnanreihe mit mindestens einer weiteren freien sekundären Hydroxygruppe unter milden Bedingungen so lange mit dem obengenannten Oxydationsmittel behandelt, bis die Absorption im ultravioletten Licht zwischen 230 und 260 πιμ einen Maximalwert erreicht, und gegebenenfalls den erhaltenen Δ ⁴-3Ketosteroidalkohol nach bekannten Methoden ketalisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zl⁴-3,17-Dihydroxy-androstene oder /4⁴-3,20-Dihydroxy-pregnene als Ausgangsstoffe verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, Bd. 56 (1937), S. 137 bis 144;
Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 75 (1953), S. 5930 ff.

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