-
Verfahren zur Herstellung von 11,B-Acyloxysteroiden Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 11 ß-Acyloxysteroiden, die keine weiteren
Substituenten im Ring C enthalten, aus den entsprechenden 11 ß-Oxysteroiden und
die Umwandlung dieser Verbindungen in andere Steroide, insbesondere in therapeutisch
wirksame Steroide, durch Reaktionen, bei denen eine freie Hydroxylgruppe angegriffen
wird. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren, physiologisch wirksamen
11ß-Acyloxyverbindungen stehen zur Nebenniere und anderen Hormonen in Beziehung
bzw. sind Zwischenprodukte für die Herstellung derartiger Hormone.
-
Die Veresterung der 11 ß-ständigen Hydroxylgruppe von Steroiden, die
keine weiteren Substituenten im Ring C enthalten, ist für die schonende Behandlung
bei der Synthese verschiedener Verbindungen mit bedeutender physiologischer Wirksamkeit
erwünscht, aber Versuche, eine solche 11 ß-ständige Hydroxylgruppe zu acylieren,
sind bisher ohne Erfolg geblieben. Unter den gewöhnlichen Acetylierungsbedingungen,
z. B. bei der Verwendung von Essigsäureanhydrid und Pyridin, wird entweder die llß-ständige
Hydroxylgruppe überhaupt nicht verestert oder, wenn doch eine Reaktion statthaft,
findet eine Dehydrierung statt, wobei eine 9(11)ständige Doppelbindung entsteht.
Bei allen in der Literatur beschriebenen Beispielen war es bei der Acetylierung
einer 11 ß-ständigen Hydroxylgruppe von Steroiden erforderlich, daß ein 3 (9)ständiges
Epoxyd, eine 12-Keto- oder irgendeine andere aktivierende benachbarte Gruppe, die
zum Schluß wieder entfernt werden muß, vorhanden waren.
-
Es wurde nun gefunden, daß 11 ß-Acyloxysteroide, die in den Stellungen
8, 9, 12 und 14 (Ring C) keine Substituenten tragen, dadurch hergestellt werden
können, daß man ein entsprechendes 11 ß-Oxysteroid bzw. ein solches, das noch weitere
Hydroxylgruppen außer in den Stellungen 8, 9, 12 und 14 trägt, bei einer Temperatur
von nicht über 50°C in Gegenwart einer starken Säure mit einem niedermolekularen
aliphatischen Acylierungsmittel umsetzt bzw. anschließend alle Acyloxygruppen außer
der llß-ständigen in bekannter Weise wieder verseift und, wenn Pregnan-3a,llß,lia-triol-20-on
als Ausgangsverbindung verwendet wird, das Verseifungsprodukt gegebenenfalls in
bekannter Weise in 21-Stellung bromiert, das 21ständige Bromatom durch eine niedere
aliphatische Acyloxygruppe oder eine Hydroxylgruppe ersetzt, die 3ständige Hydroxylgruppe
zur Ketogruppe oxydiert, in 4-Stellung bromiert, Bromwasserstoff abspaltet und,
wenn vorhanden, die 21ständige Acyloxygruppe hydrolysiert.
-
Als starke Säure kann eine aromatische Sulfonsäure oder Überchlorsäure
verwendet werden.
-
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird ein llß-Oxyandrostan, insbesondere ein Androstan-3,11 ß-diol, ein 11 ß-Oxyätiocholan,
ein 11 ß-Oxypregnan oder ein 11 ß-Oxyallopregnan, die eine weitere Hydroxylgruppe
in wenigstens einer der 3-, 17- oder, wenn vorhanden, 20- oder 21-Stellungen enthalten,
als Ausgangsverbindungen verwendet.
-
Es wurde ferner ein neues Verfahren zur Herstellung von 11ß-Acyloxysteroiden,
die in den Stellungen 8, 9, 12 und 14 (Ring C) keine Substituenten tragen, gefunden,
das darin besteht, daß man ein entsprechendes 11 ß-Oxysteroid bzw. ein solches,
das noch weitere Hydroxylgruppen außer in den Stellungen 8, 9, 12 und 14 trägt,
bei einer Temperatur von nicht mehr als 50°C in Gegenwart einer starken Säure mit
einem Acylierungsmittel unter sonst milden Bedingungen z. B. bei Verwendung von
Essigsäureanhydrid oder Isopropenylacetat bei Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure
beiZimmertemperatur umsetzt. Durch diese Acylierungsbedingungen wird nicht nur eine
Dehydrierung an der 11 ständigen Hydroxylgruppe vermieden, sondern es werden auch
größere Ausbeuten des erwünschten 11 ß-Acyloxysteroids erhalten. Dieses Ergebnis
war ganz unerwartet im Hinblick auf das Mißlingen früherer Acylierungsversuche,
nach denen selbst unter starken Acyllerungsbedingungen die 11 ß-Ester von Steroiden
nicht erhalten werden konnten.
-
Die Erfindung ist nicht auf eine Acetylierung beschränkt, denn durch
geeignete Wahl des Acylienrngsmittels, z. B. Propionsäure-, Buttersäure- und anderer
Anhydride,
können andere, vorzugsweise niedermolekulare aliphatische Acylreste eingeführt werden.
Gleichfalls können andere starke Säuren als Katalysatoren verwendet werden, wie
Trichloressigsäure, Benzolsulfonsäure, Schwefelsäure und Überchlorsäure.
-
Unter @#starken Säuren«, wie sie hier verwendet werden, sollen Säuren
mit einer Dissoziationskonstanten K von wenigstens 10-2 verstanden werden. Darin
sind die Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, die jedoch im allgemeinen
nicht so geeignet sind wie die hier genannten, eingeschlossen. Als Säure soll jedoch
nur eine solche verwendet werden, die die 11 ß-ständige Hydroxylgruppe nicht oxydiert.
Es handelt sich um eine allgemeine Reaktion, die bei jedem Steroid mit einer llß-ständigen
Hydroxylgruppe, die durch einen benachbarten Substituenten nicht aktiviert ist,
verwendet werden kann. Zum Beispiel können Ätiocholane und Androstane mit folgenden
Strukturen leicht aus den entsprechenden 11 ß-Oxyverbindungen hergestellt werden:
ist und X,X = H,H oder eine Doppelbindung bedeuten, die Acyloxy- und Alkoxygruppen
können vorzugsweise niedere Glieder der aliphatischen Reihe, wie Acetoxy-, Propionoxy-,
Isovaleroxy-, Methoxy- oder Propoxygruppen, sein, obgleich aromatische Derivate,
wie Benzoyloxy- oder Benzyloxyderivate, nicht ausgeschlossen sind.
-
Weiterhin können Pregnane und Allopregnane mit den folgenden Strukturen
aus der analogen 11 ß-Oxyvorstufe erhalten werden:
wo R, dieselbe Bedeutung wie oben hat, R2 = H,OH oder Acyloxy- oder X,X = H,H oder
eine Doppelbindung sein kann.
-
Andere Hydroxylgruppen, die an den Steroidkern gebunden sein können,
werden im Laufe des Verfahrens gleichfalls acyliert. Jedoch können alle Acyloxygruppen,
mit Ausnahme der 11 ß-ständigen, leicht durch Alkalihydrolyse entfernt werden, wie
weiter unten gezeigt wird. Bei dem Verfahren nach der Erfindung wird die Widerstandsfähigkeit
der 11 ß-Acyloxygruppe gegen Hydrolyse verwendet, um physiologisch wirksame I I
ß-Acyloxyverbindungen, die zur Nebenniere und anderen Hormonen in Beziehung stehen,
oder von Zwischenprodukten für die Herstellung derartiger Hormone zu erhalten.
-
Durch die folgenden Gleichungen wird die Herstellung von d4-Pregnen-l1ß,17a,21-triol-3,20-dion-11-acetat(Verbindung
F-Acetat) veranschaulicht:
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man beispielsweise Pregnan-3a,11ß,17a-triol-20-on
(I) z. B. mit Essigsäureanhydrid und Essigsäure bei Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure
acetylieren und das erhaltene Triacetat II durch Verseifung entweder mit heißer
Natriumcarbonatlösung oder wäßrigem Natriumhydroxyd in das Pregnan-3a,llß,17a-triol-20-on-11-acetat
(111) überführen. Dies kann z. B. durch Bromierung am Kohlenstoffatom 21 und anschließende
Acetoxylierung nach den üblichen Verfahren sowie durch Oxydation der 3ständigen
Hydroxylgruppe und Einführung einer 4 (5)ständigen Doppelbindung in das 4-Pregnan-l1ß,17a,21-triol-3,20-dion-11,21-diacet
(Diacetat von Kendalls Verbindung F) bzw. durch anschließende partielle Hydrolyse
in das 11 -Monoacetat von Kendalls Verbindung F umgewandelt werden. Durch Bromierung
am Kohlenstoffatom 4 mit Brom und Essigsäure oder durch Reaktion des Ketosteroids
mit Brom bei Gegenwart von Bromwasserstoff-oder anderen Halogenwasserstoffsäuren,
Schwefelsäure und anderen starken, nicht oxydierenden Säuren in Lösung mit einem
tertiären Alkohol, z. B. tertiärem Butylalkohol, tertiärem Amylalkohol, Methylcyclohexanol,
Methyläthylphenylcarbinol, Methyldiphenylcarbinol und Diäthylbenzylcarbinol im Gemisch
mit einem reaktionsträgen Lösungsmittel, das mit dem tertiären Alkohol mischbar
ist, z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Äthern, Estern, Hexan und Benzol durch anschließende
Bromwasserstoffabspaltung in bekannter Weise erhält man das 11,21-Diacetat VIII.
Durch Säure- oder Alkalihydrolyse kann leicht die 21ständige Estergruppe entfernt
und Kendalls Verbindung F-11-Acetat (IX) erhalten werden.
-
Andererseits braucht das 21ständige Brom (IV) nicht unbedingt durch
das entsprechende Acetat ersetzt zu werden. Beispielsweise erhält man durch Reaktion
der Verbindung IV mit Natriumpropionat oder Natriumbenzoat das 21-Propionat bzw.
Benzoat, mit denen man wiederum die obigen Reaktionsstufen ausführen kann. Durch
Hydrolyse der Verbindung (IV) mit Natriumhydroxyd erhält man ebenfalls die 21-Oxyverbindung,
mit der man den übrigen Teil der Reaktionsfolge wie mit der 21ständigen Hydroxylgruppe
ausführen kann, wobei Kendalls Verbindung F-11-Acetat erhalten wird, ohne daß vorher
der 21-Ester VIII als Zwischenprodukt hergestellt wird.
-
Das 11-Monoacetat (III) kann ferner z. B. durch Oxydation und Einführung
der 4 (5)ständigen Doppelbindung in das 4-Pregnen-llß,17a-diol-3,20-dion-11-acetat
übergeführt werden:
Das erfindungsgemäße Verfahren weist eine Anzahl wichtiger Vorteile gegenüber anderen
Verfahren auf. Die 11 ß-ständige Hydroxylgruppe kann bei chemischen Reaktionen,
deren Durchführung mit llß-Oxysteroiden entweder sehr schwierig oder unmöglich war,
geschützt werden. So ergibt z. B. die Bromierung am Kohlenstoffatom 21 in Gegenwart
einer 11 ß-ständigen Hydroxylgruppe nur eine sehr geringe Ausbeute an dem gewünschten
21-Bromid infolge der leichten Oxydation der 11ßständigen Hydroxylgruppe durch das
Bromierungsgemisch. Weiter wurde die Oxydation anderer Hydroxylgruppen, z. B. die
der 3ständigen Hydroxylgruppe, in Gegenwart einer llständigen Hydroxylgruppe bisher
am besten nach dem Verfahren von Oppenauer durchgeführt. Dieses Verfahren ist jedoch
mühsam, und die Ausbeuten sind mittelmäßig. Dadurch, daß die llßständige Hydroxylgruppe
durch einer Estergruppe geschützt wira, kann die Oxydation anderer im Molekül enthaltener
Hydroxylgruppen jetzt schnell, bequem und mit großer Ausbeute mit Hilfe anderer
üblicher und energischerer Oxydationsmittel durchgeführt werden. Ferner können alle
wirksamen Hormone mit einer 11 ßständigen Hydroxylgruppe in die 11 ß-Acetate oder
homologe Ester umgewandelt werden. Während diese Verbindungen qualitativ die ursprüngliche
physiologische Wirksamkeit behalten, unterscheiden sie sich beträchtlich in ihren
Adsorptionsbeträgen und rufen so eine entsprechende veränderte Wirkung in dem behandelten
Organismus hervor.
-
Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
-
Beispiel 1 a) Pregnan-3 a,11 ß,17 a-triol-20-on-triacetat Eine Lösung
von 4,0 g Pregnan-3a,l1ß,17a-triol-20-on in 100 ml Essigsäure und 60 ml Essigsäureanhydrid
wird
mit 2,0 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Nachdem die Lösung
über Nacht bei 25° C gestanden hat, wird sie in Wasser gegossen, der entstehende
Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Gewicht: 5,16 g,
Schmelzpunkt: 187 bis 194° C. Durch Umkristallisieren aus Aceton-Hexan werden 4,5
g Pregnan-3 a,11 ß,17a-triol-20-on-triacetat erhalten, Schmelzpunkt: 209 bis 210°
C; [a]D = + 54,3° (Chloroform). Das Infrarotspektrum zeigt keine Hydroxylspitze,
und die Integration der Acetatcarbonylfrequenzen ergibt einen Wert, der mit dem
für drei Acetatgruppen zu erwartenden übereinstimmt. Analyse für C27 H4, 07: Berechnet
. . . . . . . . . . . . . . . . . . C 68,04, H 8,46; gefunden . . . . . . . . .
. . . . . . . . . C 68,28, H 8,39. b) Pregnan-3a,11ß,17a-triol-20-on-I1-acetat Eine
Lösung von 7,3 g Pregnan-3a,11 ß,17a-triol-20-ontriacetat in 585m1 chemisch reinem
Methanol wird zu 58m1 einer 1 n-wäßrigen Natriumhydroxydlösung gegeben und das Gemisch
11/2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der Überschuß an Alkali wird durch Zusatz von
4,5 ml Essigsäure neutralisiert und das Methanol durch Destillation unter vermindertem
Druck entfernt. Das wäßrige Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert und die
organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation
aus Äther werden 4,8g Pregnan-3a,11ß,17a-triol-20-on-11-acetat erhalten, Schmelzpunkt:
103 bis 105°C unter Zersetzung; [a]D = + 35,6° (Chloroform). Das Infrarotspektrum
zeigte, daß nur eine Acetatgruppe zurückblieb; da kein Grund zur Annahme einer Reaktion
zwischen dem Acetat und einem Ketoncarbonyl bestand, mußte das zurückbleibende Acetat
das 11-Acetat sein.
-
Durch Reacetylieren mit Essigsäure, Essigsäureanhydrid und p-Toluolsulfosäure
erhält man das ursprüngliche Triacetat, wodurch bewiesen wird, daß keine Dehydrierung
oder Umsetzung während der Hydrolyse stattgefunden hat.
-
Die Verseifung kann auch mit einer heißen Natriumcarbonatlösung oder
mit wäßrigem Natriumhydroxyd bei Zimmertemperatur durchgeführt werden.
-
c) Pregnan-3a,llß,17a,21-tetrol-20-on-11,21-diacetat Eine Lösung von
3,0 g Pregnan-3a,11 ß,17a-triol-20-on-11-acetat in 30 ml chemisch reinem Chloroform
wird bei 27° C durch tropfenweises Zugeben von 1,22 g Brom in 15 ml chemisch reinem
Chloroform bromiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck
werden 50 ml- Aceton und 6 g Kaliumacetat zugesetzt, und das Gemisch wird 5 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Das Aceton wird unter vermindertem Druck abdestilliert,
Wasser zugegeben und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen
Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 3,39 g an
rohem Pregnan-3a,11ß,17a,21-tetrol-20-on-11,21-diacetat erhalten werden.
-
Durch Umkristallisieren aus Aceton-Hexan erhält man 2,0 g. Schmelzpunkt:
195,0 bis 196,0° C; [a]D = + 88,4° (Chloroform).
-
d) Pregnan-1lß,17a,21-triol-3,20-dion-11,21-diacetat Eine Lösung von
Pregnan-3a,11ß,17a,21-tetro120-on-11,21-diacetat in 20 ml Aceton und 4 ml Wasser
wird in einem Eisbad gekühlt und dann 0,46 g n-Bromacetamid zugegeben. Nachdem die
Lösung über Nacht bei 5° C gestanden hat, wird sie in Wasser, das 2 g Natriumsulfit
enthält, gegossen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt
mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisieren aus wäßrigem
Methanol werden 0,33g Pregnan-11ß,17a, 21-triol-3,20-dion-11,21-diacetat erhalten,
Schmelzpunkt: 206,0 bis 207,5° C; [a]D = + 92,8° (Chloroform).
-
e) d4-Pregnen-Ilß,17a,21-triol-3,20-dion-11,21-diacetat Eine Lösung
von 2,0g Pregnan-11ß,17a,21-triol-3, 20-dion-11,21-diacetat in 10 ml Methylenchlorid,
das vorher mit Bromwasserstoff gesättigt wurde, und 10m1 tert.-Butanol wird auf
0° C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 760 mg Brom in 10 ml
Methylenchlorid und 10 ml tert.-Butanol im Verlauf von 10 Minutenzugegeben. Dann
läßt man die Lösung sich auf Zimmertemperatur erwärmen, damit das überschüssige
Brom entweichen kann, und engt unter vermindertem Druck ein, bis ein Niederschlag
entsteht. Dann wird Wasser zugegeben und das rohe 4-Brompregnan-llß,17a, 21-triol-3,20-dion-11,21-diacetat
abfiltriert und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton wird reines
4-Bromid erhalten.
-
Eine Lösung von 0,42 g Semicarbazidhydrochlorid und 0,3 g Natriumacetat
in 3,5 ml Wasser und 15 ml Essigsäure werden schnell unter Rühren zu einer Suspension
von 1,58 g 4-Bromid in 60 ml Essigsäure zugegeben, wobei ein mäßiger Kohlendioxydstrom
aufrechterhalten wird. Nach 15 Minuten werden 3,6 ml 1 n-Natriumacetat in Essigsäure
zugefügt und das Rühren während weiterer 10 Minuten fortgesetzt. Der Gasstrom wird
unterbrochen und die Lösung 10 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen
wird Wasser zugesetzt und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische
Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisieren
des Rückstandes aus Aceton-Hexan erhält man d 4-Pregnen-11 ß,17a,21-triol-3,20-dion-11,21-diacetat
(Kendalls Verbindung F-Diacetat), F. = 191 bis 192°C; [a]D = + 167,1° (Chloroform),
E = 17,200 bei 240 m#t (95 °/p Methanol).
-
Analyse für C"H3407: Berechnet.................. C 67,24, H 7,68;
gefunden . . . . . . . . . . . . . . . . . . C 67,19, H 7,47. f) 14-Pregnen-11ß,17a,21-triol-3,20-dion-11-acetat
Durch Hydrolyse des 11 ß,21-Diacetats bei einstündigem Kochen unter Rückfluß mit
wäßrigem methanolischem Natriumbicarbonat erhält man 44-Pregnen-1lß, 17a,21-triol-3,20-dion-11-acetat
(Kendalls Verbindung F-11-Acetat). Durch Kristallisation wurde das Monohydrat erhalten,
F. = 113 bis 118° C; [a]D = -+-163,2° (Chloroform), E = 16,250 bei 240 m#t (95 °/o
Äthanol).
| Analyse für C"Has0e ' H20: |
| Berechnet.................. C 65,38, H 8,11; |
| gefunden . . . . . . . . . . . . . . . . . . C 65,77, H 8,27, |
| 65,32, 8,27. |
Beispiel 2 a) Pregnan-llß,17a-diol-3,20-dion-11-acetat Eine Lösung von 1 g Pregnan-3a,11ß,17a-triol-20-on-11-acetat
[erhalten nach Beispiel
1,b)] in 10 ml Essigsäure wird mit 200 ml Chromtrioxyd
in 2 ml Wasser 3 Stunden behandelt. Nach Zusatz von Wasser wird das Gemisch mit
Chloroform extrahiert und die organische Schicht so lange mit Natriumcarbonat gewaschen,
bis sie neutral ist. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand aus wäßrigem
Methanol kristallisiert, wobei Pregnan-11 ß, 17a-diol-3,20-dion-11-acetat erhalten
wird, F. = 188,0 bis 189,0° C; [a]D = + 43,6° (Chloroform).
Analyse
für C"H,05: Berechnet .................. C 70,74, H 8,78; gefunden ..................
C 70,37, H 8,92. b) 44-Pregnen-11ß,17a-diol-3,20-dion-11-acetat Wie in den vorhergehenden
Beispielen beschrieben wird, wird das vorstehend erhaltene Pregnandioldionacetat
am Kohlenstoffatom 4 mit Brom in Methylenchlorid und tert.-Butanol bromiert und
der Bromwasserstoff durch Behandlung mit Semicarbazid entfernt, wobei d4-Pregnen-11ß,17a-diol-3,20-dion-11-acetat
erhalten wird. Durch Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol wurde das Monohydrat
erhalten. F. --- 116 bis 120° C; [a]D = 141,2° (Chloroform), E = 15,100 bei 240
m#t.
| Analyse für C22H"05 - H20: |
| Berechnet.................. C 67,95, H 8,43; |
| gefunden . . . . . . . . . . . . . . . . . C 67,65, H 8,66, |
| 67,50, 8,73. |
Das vorstehend beschriebene Pregnendioldionacetat kann mit Essigsäureanhydrid und
p-Toluolsulfosäure bei Zimmertemperatur acetylisiert und in das d 4-Pregnen-11ß,17
a-diol-3,20-dion-11,17-diacetatübergeführt werden. Beispiel 3 Pregnan-3 a,11 ß,17
a,20 ß-tetrol-tetra-acetat 1 g Pregnan-3a,llß,17a,20ß-tetrol wird in 50 ml Isopropenylacetat
gelöst und dann mit 0,5 g Benzolsulfonsäure versetzt. Nachdem die Lösung über Nacht
bei Zimmertemperatur gestanden hat, wird der größte Teil des Lösungsmittels unter
vermindertem Druck abdestilliert und Methylenchlorid hinzugefügt. Der organische
Extrakt wird mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Hexan-Äther kristallisiert und Pregnan-3a, 11ß,17a,20ß-tetrol-tetra-acetat,
F. = 177 bis 179° C, erhalten.
-
Beispiel 4 a) Pregnan-llß,21-diol-3,20-dion-diacetat 2 g Pregnan-11
ß,21-diol-3,20-dion werden in 100m1 Chloroform, das 1 g Benzolsulfonsäure enthielt,
gelöst. Dann wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur Keten eingeleitet, worauf die organische
Schicht mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, dann mit Wasser behandelt, getrocknet
und eingedampft wird. Durch Kristallisieren des Rückstandes aus wäßrigem Methanol
wird Pregnani l ß,21-diol-3,20-dion-diacetat erhalten.
-
b) d4-Pregnen-llß,21-diol-3,20-dion-ll-acetat Durch Hydrolyse des
11,21-Diacetats entweder mit Säure oder Alkali erhält man Pregnan-11 ß,21-diol-3,
20-dion-11-acetat. Dieses läßt sich durch Bromierung am Kohleristoffatom 4 und anschließende
Bromwasserstoffabspaltung in bekannter Weise in 4-Pregnen-11 ß,21-diol-3,20-dion-ll-acetat
(Corticosteron-11-acetat) überführen. Beispiel 5 Allo-pregnan-11 ß-ol-3,20-dion-11-propionat
1 g Allopregnan-11 ß-ol-3,20-dion wird in 15 ml Propionsäureanhydrid und 10 ml Propionsäure
gelöst. 1 ml 72°/oige Überchlorsäure in 5 ml Propionsäureanhydrid wird zugesetzt
und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nachdem
die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert worden
ist, wird der Extrakt mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen.
Nach Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels ergibt der Rückstand nach Kristallisieren
aus Aceton-Hexan Allo-pregnan-11 ß-ol-3,20-dion-11-propionat.
-
Beispiel 6 Allo-pregnan-11 ß,17 a,20ß, 21-tetrol-3-on-tetraacetat
2 g Allopregnan-11ß,17a,20ß,21-tetrol-3-on werden in 10 ml Essigsäureanhydrid und
10 ml Essigsäure gelöst. Dann wird 1 g Trichloressigsäure zugegeben und die Acetylierung
bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Nach Aufarbeiten in der üblichen Weise wird aus
Äther kristallisierbares Allopregnan-1lß,17a,20ß,21-tetrol-3-ontetra-acetat erhalten.
-
Beispiel 7 d 4-Ätiocholen-11 ß-ol-3,17-dion-11-acetat 1 g d 4-Ätiocholen-11
ß-ol-3,17-dion in 15 ml Essigsäureanhydrid und 15 ml Essigsäure wird mit 0,5 g Benzolsulfonsäure
behandelt. Nachdem die Reaktion bei Zimmertemperatur die erforderliche Zeit gelaufen
ist, wird das Produkt in der vorher beschriebenen Weise aufgearbeitet, wobei 4-Ätiocholen-llß-ol-3,17-dion-11-acetat
erhalten wird. F. = 193 bis 194° C; [all = + 179° (Dioxan).
-
Beispiel 8 Androstan-3ß,ll ß,17ß-triol-triacetat 2 g Androstan-3ß,1
1ß,17ß-triol werden mit Essigsäuraanhydrid, Essigsäure und p-Toluolsulfonsäure bei
Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Auflösen in Wasser und Extrahieren mit Chloroform
erhält man Androstan-3ß, 11ß,17ß-triol-triacetat. Durch partielle Hydrolyse, wie
diese oben beschrieben wurde, wird Androstan-3ß,llß, 17ß-triol-11-acetat erhalten.
-
Wie oben gezeigt wurde, kann die Acylierung im allgemeinen im Verlaufe
mehrerer Stunden, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, durchgeführt werden. Die maximale
Acylierungstemperatur liegt unterhalb derjenigen, bei der die Dehydrierung oder
andere unerwünschte Neben-. reaktionen eintreten, und zwar im allgemeinen bei etwa
50° C. Beispiel 9 Pregnan-3a,11 ß,17a-triol-20-on-3,11,17-triformiat und -11-monoformiat
Eine Lösung von 10,0 g Pregnan-3a,11 ß,17a-triol-20-on in 100 ml 98- bis 1000/,iger
Ameisensäure, die 4 ml 70-bis 72°/oige Überschlorsäure enthält, wurde 48 Stunden
bei 5° C gehalten. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und die feste Fällung durch
Filtration entfernt. Durch Kristallisation ans Methanol wurden 5,38 g des Triformiats,
F. = 167 bis 172° C, erhalten. Die analytische Probe, die noch einmal aus Methanol
umkristallisiert wurde, schmolz bei 174 bis 177° C; [a]D = + 57,0° (CHCls). Analyse
für C24 H" O , Berechnet . . . . . . . . . . . . . . . . . . C 66,34, H 7,89; gefunden
. . . . . . . . . . . . ... . . . . . C 66,50, hI 8,06. Eine Mischung von
5,0 g des Triformiats, 200 ml Methanol, 2,90 g Natriumbicarbonat und 40 ml Wasser
wurde 2,5 Stunden am Rückfluß behandelt. Nach Neutralisation mit Essigsäure wurde
die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen
Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand ergab bei Behandlung mit Äther 0,25 g kristallines 11-Formiat,
F. = 160 bis 166° C.
-
Zur Durchführung der partiellen Hydrolyse kann man auch eine Lösung
von 0,5 g des Triformiats in 25 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Methanol mit einer
Lösung von 0,75 g Natriummethylat in 10 ml Methanol in einer Argonatmosphäre behandeln.
Nach 5 Minuten wurden
0,72 ml Wasser zugesetzt, und 3 Minuten später
wurde das überschüssige Alkali mit Essigsäure neutralisiert. Die. Lösung wurde bei
vermindertem Druck konzentriert, mit Wasser versetzt und die feste Fällung durch
Filtration entfernt. Kristallisation aus Äther-Hexan ergab 0,14 g des 11-Formiats,
F. = 158 bis 162° C.
-
Man kann ferner eine Lösung von 1,0 g des Triformiats' in 50 ml Methanol
2 Stunden bei 25° C mit 4,0 g Kunststoff (bekannt unter dem Handelsnamen Amberlit
IRA-400) rühren. Der Kunststoff uwrde dann durch Filtration entfernt und das Filtrat
zur Trockne eingedampft, wobei 0,88 g eines Öles zurückgeblieben; sein Infrarotspektrum
war identisch mit dem des 11-Formiats, das vorher erhalten wurde.
-
Das vorstehend beschriebene 11-Monoformiat kann, wie im Anschluß ah
das Beispiel 1, a) beschrieben, in Kendalls Verbindung F übergeführt werden:
Beispiel 10
Pregnan-Ilß,17a-diol-3,20-dion-11,17-diformiat und -11-formiat
Eine Lösung von 1,0 g Pregnan-l1 ß,17a-diol-3,20-diön und 0,10 g p-Toluolsulfonsäure
in 10 ml 98- bis 100°;'oiger Ameisensäure ließ man über Nacht bei 25° C stehen.
Die Mischung wurde dann in Wasser gegossen und die feste Fällung durch Filtration
entfernt. Umkristallisation aus Aceton-Hexan lieferte Pregnan-11 ß,17a-diol-3,20-dion-1,1,17-diforrniat,
F. = 240 bis 245° C. Die noch zweimal aus Aceton-Hexan umkristallisierte analytische
Probe schmolz bei 256 bis 264°C, [a]D = -E- 47,4° (Dioxan). Analyse-für C"Hso0a:
Berechnet .................... C 68,29, H 7,97; gefunden . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . C 68,47, H 8,17. Eine Suspension von 0,81 g des Diformiats in 8
ml chemisch reinem Chloroform wurde in einem Eisbad gekühlt und mit einer kalten
Lösung von 1,70 ml konzentrierter H Cl in 2,8 ml Wasser behandelt. Nachdem man die
Lösung 26 Stunden bei 25° C geschüttelt hatte, wurde sie mit Wasser verdünnt und
die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden
mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. DerRückstand kristallisierte bei Behandlung
mit Äther und ergab das rohe 11-Formiat, F. = 181 bis 184° C (195 bis 200° C nach
Umkristallisation aus Aceton-Hexan).
-
Zur partiellen Hydrolyse kann man auch eine Lösung von 1,0 g des Diformiats
in 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml chemisch reinem Methanol mit einer Lösung von
0,28 g Natriummethylat in 20 ml Methanol in einer Argonatmosphäre behandeln. Nach
5 Minuten wurden 0,27 ml Wasser zugesetzt; 3 Minuten später wurde das überschüssige
_ Alkali durch Zusatz von Essigsäure neutralisiert. Die Lösung wurde dann bei vermindertem
Druck eingeengt, Wasser zugesetzt'und die Füllung durch Filtration entfernt., Die
Umkristallisation aus Aceton-Hexan lieferte das 11-Formiat, F. = 198 bis 200° C,
KD = 47,1 °.
-
Analyse für C"H"0s: Berechnet .. . .. .. . . . . . . . . .. . . .
C 70,18, H 8,57; gefunden .................... C 70,38, H 8,81. .'Nach dem in den
obigen Beispielen beschriebenen Verfahren können ferner z. B. die folgenden 11 ß-Acetoxysteroideleicht
hergestellt werden: Ätiocholan-3a ,l 1 ß,17ßtriol-11-acetat und -3,11,17-triacetat;
F. =173 bis 176°C; Pregnan-3a,llß-diol-20-on-11-acetat und 3,11-diacetat; F. = 126
bis 128° C; sowie Pregnan-11ß-ol-3,20-dion-11-acetat; F. = 130 bis 135° C.