DE1219933B

DE1219933B - Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-1, 3, 5(10)-oestratrien-derivaten

Info

Publication number: DE1219933B
Application number: DEM44627A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Klaus Irmscher; Dipl-Chem Dr Klaus Brueckner
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1960-03-11
Filing date: 1960-03-11
Publication date: 1966-06-30
Also published as: SE303492B; CH400148A; DK107094C; SE303491B; GB943041A; FR1006M

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Int. Cl.:

C07c

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/07

Nummer: 1 219 933

Aktenzeichen: M 44627IV b/12 ο

Anmeldetag: 11. März 1960

Auslegetag: 30. Juni 1966

Es wurde gefunden, daß eine Reihe bisher unbekannter l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-derivate sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Es handelt sich hierbei um Verbindungen der allgemeinen Formel

R₂

Verfahren zur Herstellung von
l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-derivaten

Anmelder:

E. Merck Aktiengesellschaft,

Darmstadt, Frankfurter Str. 250

Als Erfinder benannt:

Dipl.-Chem. Dr. Klaus Irmscher,

Darmstadt-Arheilgen;

Dipl.-Chem. Dr. Klaus Brückner, Darmstadt

worin Ri eine freie oder mit einem niederen Alkylrest verätherte oder eine veresterte OH-Gruppe, R2 = O oder, sofern R3 H, OH oder H zusammen mit einer veresterten OH-Gruppe ist, H, OH oder H zusammen mit einer veresterten OH-Gruppe und R3 = O oder H, OH oder H zusammen mit einer versierten OH-Gruppe oder = NOH bedeutet.

Diese Verbindungen besitzen eine sehr gute antilipämische Wirksamkeit und zeichnen sich vor allem durch ein sehr günstiges Verhältnis von antilipämischer zu östrogener Wirksamkeit aus. Es wurde weiterhin gefunden, daß die therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Applikation gesteigert wird, wenn die 17-Ketogruppe oximiert ist.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-derivaten der oben bezeichneten Formel, das darin besteht, daß man l,4-Androstadien-3;ll,17-trion der Formel

durch Behandlung mit einer Lewis-Säure in Gegenwart von Acetanhydrid unter den Bedingungen einer Dienon-Phenol-Umlagerung in an sich bekannter Weise in l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-3-ol-ll,17-dion 3-acetat der Formel

O
O

H₃C-C- O

überführt und daß man gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden in der so erhaltenen Verbindung die O-Acetylgruppe in 3-Stellung verseift und die entstandene Hydroxylgruppe gegebenenfalls veräthert, gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen die Ketogruppe(n) in 17- oder in 11- und 17-Stellung zu Hydroxylgruppen reduziert und die erhaltenen, Hydroxylgruppen enthaltenden Verbindungen gegebenenfalls anschließend verestert, und/oder daß man gegebenenfalls eine in den erhaltenen Verbindungen vorhandene 17-Ketogruppe nach an sich bekannten Methoden oximiert.

Die Umwandlung des M-Androstadien^ll.n-trions (1 - Dehydroadreno - steron) in 1 - Methyl -1,3, 5(10)-östratrien-3-ol-ll,17-dion-3-acetat -durch Behandlung mit einer Lewis-Säure in Gegenwart von Acetanhydrid erfolgt unter den üblichen Bedingungen einer Dienon-Phenol-Umlagerung. Zweckmäßigerweise wird die Reaktion in wasserfreiem Medium durchgeführt. Als Lewis-Säure ist z. B. Zinkchlorid geeignet. Schon beim Stehenlassen der Reaktionslösung bei Raumtemperatur findet dann die UmIa-

609 587/470

gerung des l,4-Androstadien-3,ll,17-trions in das l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-3-ol-ll,17-dion-3-acetat statt.

Das nach dem Verfahren der Erfindung erhaltene l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-3-ol-ll,17-dion-3-acetat kann nach üblichen Methoden, z. B. durch Einwirkung einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydroxyd oder auch durch saure Verseifung, z. B. durch Behandlung mit" Salzsäure in alkoholischer Lösung, zu der entsprechenden 3-Hydroxylverbindung- verseift werden. Das so hergestellte l-Methyl-3-hydroxyl,3,5(10)-östratrien-ll,17-dion kann nach an sich üblichen Verätherungsmethoden, z. B. durch Einwirkung von Dimethyl- oder Diäthylsulfat, in den entsprechenden 3-Alkyläther übergeführt werden.

In den erhaltenen Verbindungen können die vorhandene^) Ketogruppe(n) in 17- oder in 11- und 17-Stellung nach an sich bekannten Methoden zu Hydroxylgruppen reduziert werden. Als Reduktionsmittel kommen z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid in Frage.

Nach dem Verfahren der Erfindung können in den erhaltenen Verbindungen vorhandene Hydroxylgruppen nach an sich üblichen Methoden verestert werden. Zur Veresterung kommen Säuren in Frage, die physiologisch verträgliche Ester liefern. Zum Beispiel können die folgenden Säuren oder deren zur Veresterung oder Umesterung geeignete Derivate verwendet werden: Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylpropionsäure, Phenylessigsäure, aber auch Benzoesäure oder Hexahydrobenzoesäure. Gegebenenfalls kann man auch zur Herstellung wasserlöslicher Derivate die Hydroxylgruppen mit Dicarbonsäuren oder Aminocarbonsäuren oder mit Orthophosphorsäure oder Schwefelsäure verestern. Auf diese Art lassen sich z. B. herstellen: Succinate, Oxalate oder die Säureadditionssalze von Aminocarbonsäuren, z. B. das Hydrochlorid eines Dialkylaminocarbonsäure-steroid-esters.

Für die Oximierung der 17-Ketogruppe ist z. B. Hydroxylamin in alkoholisch wäßriger Lösung in Gegenwart von Natriumacetat geeignet.

Nach der Erfindung können z. B. die folgenden antilipämisch wirkenden Verbindungen erhalten werden: l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-3-ol-ll,17-dion; 1 - Methyl -1,3,5(10) - östratrien - 3 - öl -11,17 - dion-3-acetat; l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-3-ol-ll,17-dion - 3 - methyläther; 1 - Methyl -1,3,5(10) - östratrien-3^ol-ll,17-dion-17-oxim; 1 -Methyl- l,3,5(10)-östratrien-3-ol-ll,17-dion-3-acetat-17-oxim; 1-Methyll,3,5(10)-östratrien-3-ol-ll,17-dion-3-methyläther-17-oxim;l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-3,ll_/S,17_iS-triol; 1 - Methyl - 1,3,5(10) - östratrien - 3,lla,17,5 - triol-3-methyläther.

Das verfahrensgemäß als Ausgangsmaterial erforderliche l,4-Androstadien-3,ll,17-trion ist leicht zugänglich und kann z. B. durch Oxydation mit Natriumwismutat aus Prednison nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Verbindungen können auf Grund ihrer guten antilipämischen Wirksamkeit als Arzneimittel in der Humanmedizin verwendet werden. Die neuen Steroide lassen sich zu allen pharmazeutischen Zubereitungsformen verarbeiten, z. B. zu Tabletten, Pillen, Dragees, Suppositorien, Emulsionen, Suspensionen oder Injektionslösungen. Dabei können die üblichen Zusätze, wie z. B. Tablettierungshilfsmittel, Lösungsvermittler oder Drageeüberzugsmittel, verwendet werden. ^l

Die Verfahrensprodukte wurden auf 'ihre chölesterinspiegelsenkende Wirkung nach dem aus Journal med. pharm. Chem., Bd. 5, S. 720, 1224 (1962), bekannten Test geprüft. Die östrogene Nebenwirkung wurde im Uterusgewichtstest nach Dorfman et al., Endocrinology, Bd. 68, S. 43 (1960), ermittelt. Als Vergleichssubstanz wurde das einzige bisher bekanntgewordene östron-derivat mit cholesterinspiegelsenkender Wirkung, das Bedeutung erlangt hat, nämlich der 16a-Chlor-östron-methyläther (S), verwendet. In der Tabelle sind die Ergebnisse der Vergleichsversuche mit zwei der erfindungsgemäß hergestellten Substanzen, nämlich mit 1-Methyl-1,3,5 -östrantrien^lla.n/S-triol-triacetat (I) und 1 - Methyl -1,3,5 - östratrien - 3,11^,17(3 - triol - 3,17 - diacetat (II) dargestellt. Kolonne A enthält die Absolutwerte des Cholesterinspiegels im Serum in mg %; Kolonne B enthält die entsprechenden Werte, bezogen auf eine Gewichtseinheit (100 g) der Versuchstiere.

Substanz

Kontrolle

II

Serum-Cholesterin

A
mg°/o

56,38±2,45
32,96±6,74
23,74±5,41
23,66±5,31

mg "/ο/100 g

12,44±3,00 9,55±2,64 7,86±1,79

Cholesterinspiegel-

senkung

Relative Wirkung, bezogen auf S

für A

1,4 1,4

für B

1,3 1,6

Für die östrogene Nebenwirkung ergaben sich die in der folgenden Tabelle zusammengefaßten Werte:

Substanz 45	östrogene Wirkung, bezogen auf S	Ine Cholesterinsp zu östrogen für A	lex iegelsenkung er Wirkung für B
. S	1	1	1
50 ^Σ	1,05	1,35	1,25
II	0,29	4,8	5,5

Aus diesen Werten geht hervor, daß die Verbindung II eine geringere östrogene Nebenwirkung als die Vergleichssubstanz S besitzt. In der letzten Spalte ist das Verhältnis der cholesterinspiegelsenkenden Wirkung zur östrogenen Wirkung angegeben, das bei den Verbindungen I und Π günstiger ist als bei der Vergleichssubstanz.

Beispiel 1

l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-3-ol-ll,17-dion-3-acetat

10 g 1-Dehydro-adrenosteron werden in 400 ecm Essigsäureanhydrid gelöst und mit 5 ecm Bortrifluoridätherat versetzt. Man läßt 6 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, gießt in 31 Wasser, rührt

IO

15 Minuten und extrahiert mit Chloroform. Der Extrakt wird mit kleinen Portionen eiskalter, 5%iger Natronlauge säurefrei und anschließend neutral gewaschen und getrocknet. Man destilliert das Chloroform ab, löst den Rückstand in Methanol, zieht unter vermindertem Druck zur Trockne ab und kristallisiert aus Methanol um: Schmp. 220⁰C, [a]² _D ⁵ = +384° (Chloroform). l_max 1(A bis 265 ηΐμ, EU = 10,8; ε = 372.

Beispiel 2

l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-3-ol-l 1,17-dion-3-acetat

10 g 1-Dehydro-adrenosteron werden in 400 ecm Acetanhydrid gelöst, mit 10 g Zinkchlorid versetzt und unter gelegentlichem Umschütteln 6 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Anschließend erwärmt man noch 15 Minuten auf dem Dampfbad. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 erhält man aus Methanol Kristalle vom Schmp. 220⁰C, Mischschmelzpunkt mit Substanz aus Beispiel 1 ohne Depression, identisch in IR-Spektren und Dünnschichtchromatogramm mit Substanz aus Beispiel 1.

25 Beispiel 3

l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-3-ol-ll,17-dion-3-acetat

500 mg l,4-Androstadien-3,ll,17-trion werden in 20 ecm Acetanhydrid unter Zusatz von 200 mg Quecksilberbromid 30 Minuten rückfließend gekocht. Dann wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet und das 1 - Methyl -1,3,5(10) - östratrien - 3 - öl -11,17 - dion-3-acetat aus Methanol umkristallisiert. Schmp. 22O⁰C.

Beispiel 4

1-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-3-ol-11,17-dion-acetat

l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-3-ol-ll,17-dion

55

5 g des nach einem der voranghenden Beispiele erhaltenen l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-3-ol-ll,17-dion-3-acetats werden mit 200 ecm 2%iger methanolischer Kalilauge 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man engt im Vakuum auf 50 ecm ein, verdünnt mit 11 Wasser und extrahiert mit Chloroform. Dann wird die wäßrige Phase mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und wieder mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte arbeitet man wie üblich auf und kristallisiert den Rückstand aus Äther. Zur weiteren Reinigung schiebt man zweckmäßigerweise eine Aktivkohlebehandlung in Methanol ein. Das reine l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-3-ol-ll,17-dion

40

500 mg l,4-Androstadien-3,ll,17-trion werden in 20 ecm Acetanhydrid mit 200 mg Magnesiumchlorid 30 Minuten rückfließend gekocht. Man arbeitet wie im Beispiel 1 auf und kristallisiert das 1-Methyll,3,5(10)-östratrien-3-ol-ll,17-dion-3-acetat aus Methanol um. Schmp. 220⁰C.

In gleicher Weise wird aus 1,4-Androstadien-3,11,17-trion unter Katalyse von Aluminiumchlorid, Ferrichlorid oder Zinntetrachlorid 1-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-3-ol-ll,17-dion-3-acetat gebildet.

Beispiel 5

hat folgende Daten: Schmp. 254°C; [α] ²ί = +442° (Chloroform); IR-Banden bei 3330,873 und 856 cm"¹; X_max 283 bis 284 m^ EJl = 54,7; ε = 1630.

Beispiel 6

l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-3-ol-ll,17-dion-3-methyläther

250 mg des nach Beispiel 5 erhaltenen 1-Methyl-1,3,5(10) - östratrien - 3 - öl -11,17 - dions werden in 50 ecm n/2-Natronlauge gelöst und nach Zusatz von 2,5 ecm Dimethylsulfat 2 Stunden kräftig gerührt. Dann wird dekantiert und mit n/2-Natronlauge unter Rühren 1 Stunde auf 6O⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen extrahiert man mit Chloroform und arbeitet wie üblich auf. Aus Äther kristallisiert der 1-Methyll,3,5(10)-östratrien-3-ol-ll,17-dion-3-methyläther vom Schmp. 196°C; IR-Banden bei 1068 und 852cm-i; l_max 286 m^ E}*_m = 48,2; ε = 1510, [a]f = +421° (Chloroform).

Beispiel 7

l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-3,1 la, 17/S-triol-3-methyläther

Zu einer Suspension von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ecm absolutem Tetrahydrofuran wird unter Rühren eine Lösung von 3,7 g des nach Beispiel 6 erhaltenen 1-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-3-ol-ll,17-dion-3-methyläthers getropft. Man erhitzt das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluß zum Sieden, zersetzt dann das überschüssige Lithiumalanat mit Essigester und arbeitet wie üblich auf. Der erhaltene Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. Dabei fällt der l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-3,lla,17_i9-triol-3-methyläther aus. Schmp. 102⁰C; [a]i⁵ = -98° (Chloroform); X_max 275 ηΐμ, EJ*_m = 37; X_max 279 ηΐμ, Ε}! = 37; X_max 282,5 πΐμ, EJi = 38.

Beispiel 8

a) l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-3,lla,17jS-triol

15 g des nach einem der Beispiele 1 bis 4 erhaltenen 1 - Methyl -1,3,5(10) - östratrien - 3 - öl -11,17 - dion-3-acetats werden in 90 ecm absolutem Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 19,74 g Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Danach wird 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, abgekühlt und der Ansatz mit 30 ecm Essigester tropfenweise versetzt. Anschließend tropft man gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung ein, engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein und digeriert den Rückstand mehrfach mit Äthanol. Der Extrakt wird eingedampft und der Rückstand mehrmals aus Äthanol—Wasser, dann aus Aceton umkristallisiert. Schmp. 223 bis 226°C; [a]l⁶ = -145° (Dioxan); Xmax 282 m^ EJ* = 50,1; Haltepunkt bei 279 bis 281 ηΐμ.

b) l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-3,11^17₍S-triol

1 - Methyl - 1,3,5(10) - östratrien - 3,110,17/9 - triol wird aus den Mutterlaugen von Beispiel 8 a) durch Eindampfen und Umkristallisation aus Methanol gewonnen. Schmp. 126°C; [a]f = +155° (Dioxan); lmax 285 πΐμ, Ε}* = 50,2; Haltepunkt bei 280 bis 281 χημ.

Beispiel 9
l-Methyl-l,3,5(lO)-östratrien-3,170-diol-ll-on

5 g des nach einem der Beispiele 1 bis 4 erhaltenen

1 - Methyl -1,3,5(10) - östratrien - 3 - öl -11,17 - dion-3-acetats werden in einem Gemisch von 800 ecm Dioxan und 200 ecm Wasser gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 2,7 g Natriumborhydrid · in 120 ecm Dioxan und 30 ecm Wasser versetzt. Man kocht 1 Stunde unter Rückfluß ab, nimmt den Rückstand in etwas Methanol auf und säuert mit 2%iger Schwefelsäure an. Der ausfallende kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt das gebildete l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-3,170-diol-ll-on bei 284 bis 286°C; [a]l⁵ = +318° (Methanol); l_max 279 ταμ, El*_m = 50,6; X_max 284 ΐημ, EiL= 50,6.

Beispiel 10

l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-3,110,170-triol-triacetat

7 g des nach Beispiel 8, b) erhaltenen 1-Methyl-1,3,5(10) - östratrien - 3,11βΓ70 - triols werden in 60 ecm Acetanhydrid und 35 ecm absolutem Pyridin

2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man arbeitet.mit Chloroform und Wasser wie üblich auf und chromatographiert das Rohprodukt an 120 g Kieselgel. Das Triacetat wird mit Benzol—Chloroform (1 : 2) und Chloroform eluiert und aus Äthanol umkristallisiert. Schmp. 153°C; [a]f = +77° (Chloroform); l_max 268 πΐμ, E\*_m = 7,1 (Äthanol).

Beispiel 11

l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-3,110,170-triol-3,17-diacetat

10 g des nach Beispiel 8, b) erhaltenen 1-Methyl-1,3,5(10) - östratrien - 3,110,170 - triols werden mit 8,9 ecm Acetanhydrid und 9 ecm Pyridin 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man arbeitet mit Chloroform und Wasser wie üblich auf und chromatographiert an 500 g Kieselgel mit Benzol-Chloroform-Gemischen. Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Diacetatfraktionen werden zusammengefaßt und aus Methanol—Wasser umkristallisiert. Schmp. 160 bis 161⁰C; [a]f = +117° (Äthanol); ληιαχ 266 bis 267 m^ EJL = 8,8 (Äthanol). Nach mehrfachem Umkristallisieren aus Äther schmilzt die Substanz bei 167 bis 169^dC.

B e i s ρ i'e 1 12

l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-3,lla,170-triol-triacetat

aus Methanol bei 14O⁰C schmilzt; [a]¥ = -40° (Chloroform); l_max 265 ηΐμ, E¹Z = 7,07.

Beispiel 13

l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-

3,110,170-triol-3-methyläther- 17-acetat

2,7 g des aus den Mutterlaugen der Umkristallisation im Beispiel 7 gewonnenen Produkts, das 1 - Methyl - 1,3,5(10) - östratrien - 3,110,170 - triol-3-methyläther enthält, werden in 25 ecm absolutem Pyridin mit 30 ecm Acetanhydrid 26 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann rührt man in 300 ecm Wasser ein, extrahiert mit Chloroform, wäscht den Extrakt mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und zieht zum Rückstand ab, der an 60 g Kieselgel chromatographiert wird. Mit Petroläther—Benzol (1 : 3) und Benzol werden Diacetatgemische eluiert, mit Benzol—Chloroform (4 : 1) l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-3,110,170-triol-3-methyläther- 17-acetat, das nach Umkristallisation aus Äther bei 177 bis 178° C schmilzt; [α]!' = +132° (Chloroform).

Beispiel 14

l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-3,17-diol-ll-on-3,17-diacetat

3,5 g des nach Beispiel 9 erhaltenen 1-Methyl-1,3,5(10)-östratrien-3,170-diol-11-ons werden mit 20 ecm Pyridin und 3,3 ecm Acetanhydrid 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Man versetzt dann mit Chloroform, wäscht die Lösung mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und zieht zum Rückstand ab, der aus Äther kristallisiert, wobei 1 - Methyl - 1,3,5(10) - östratrien - 3,17 - diolll-on-3,17-diacetat vom Schmelzpunkt 183°C erhalten wird. Nach mehrfacher Umkristallisation aus Methanol Schmelzpunkt 187°C; [ojif = +224° (Chloroform); X_max 265 bis' 266πΐμ, E}*_m = 8,1.

Beispiel 15

l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-3-ol-11,17-dion-3-acetat-17-oxim

950 mg des nach einem der Beispiele 1 bis 4 erhaltenen l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-3-ol-ll,17-dion-3-acetats werden in 10 ecm Alkohol gelöst und mit einer konzentrierten wäßrigen Lösung von 500 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 600 mg Natriumacetat 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser eingerührt, das ausfallende l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-3-ol-ll,17-dion-3-acetat-17-oxim abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Schmp. 137 bis 138°C (Zersetzung).

1 g des nach Beispiel 8, a) erhaltenen 1-Methyl-1,3,5(10) - östratrien - 3,lla,170 - triols werden in 10 ecm Pyridin und 1 ecm Acetanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Man z^;eht die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und filtriert das Rohprodukt in Benzol—Chloroform (1 : 1) über eine kleine Kieselgelsäule. Die Eluate werden eingeengt. Kristallisation des Rückstandes aus Methanol—Wasser ergibt l-Methyl-1,3,5 (lO)-östratrien-3,lla,170-triol-triacetat vom Schmelzpunkt 138°C, das nach weiterer Umkristallisation Beispiel 16

l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-3-ol-ll-,17-dion-17-oxim

5 g des nach Beispiel 5 erhaltenen 1-Methyl-1,3,5(10) - östratrien - 3 - öl -11,17 - dions werden in 10 ecm absolutem Pyridin und 25 ecm Äthanol mit 1,16 g Hydroxylaminhydrochlorid 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man arbeitet mit 200 ecm Wasser und Chloroform auf und kristallisiert das Rohprodukt aus Methanol um. Schmp. 257

bis 260⁰C; X_max 278 ηΐμ, Ε}* = 48,5; l_max 284ηΐμ, ρι% _ 40 9

Beispiel 17
l-Methyl-l,3,5(10)-östratrien-

5 g des nach Beispiel 6 erhaltenen 1-Methyll,3,5(10)-östratrien-3-ol-ll,17-dion-3-methyläthers werden in 30 ecm Äthanol und 6 ecm absolutem PyridinmitO,61 gHydroxylammhydrochloridl Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man rührt den Ansatz in Wasser ein, filtriert die Kristalle ab und kristallisiert sie aus Äthanol um. Schmp. 207⁰C; [_a]f = +280° (Chloroform).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 1-Methyll,3,5(10)-östratrienderivaten der allgemeinen Formel

20

ίο

30 worin Ri eine freie oder mit einer niederen Alkylgruppe verätherte oder eine veresterte OH-Gruppe, R₂ = O oder, sofern R3 H, OH oder H zusammen mit einer veresterten OH-Gruppe ist, H, OH oder H zusammen mit einer veresterten OH-Gruppe und R3 = O oder H, OH oder H zusammen mit einer veresterten OH-Gruppe oder = NOH bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,4 - Androstadien - 3,11,17 - trion mit einer Lewis-Säure in Gegenwart von Acetanhydrid unter den Bedingungen einer Dienon-Phenol-Umlagerung in an sich bekannter Weise behandelt, und daß man gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden in dem so erhaltenen 1 - Methyl -1,3,5(10) - östratrien - 3 - öl -11,17 - dion-3-acetat die O-Acetylgruppe zu einer Hydroxylgruppe verseift und gegebenenfalls letztere veräthert, gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen die Ketogruppe(n) in 17- oder in 11- und 17-Stellung zu Hydroxylgruppen reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen, Hydroxylgruppen enthaltenden Verbindungen verestert, und/oder daß man gegebenenfalls eine in 17-Stellung der erhaltenen Verbindungen vorhandene Ketogruppe nach an sich bekannten Methoden oximiert.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Proc. Chem. Soc, 1959, S. 6/7;
Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 76 (1954), S. 537.