CH618181A5 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer in 11-Stellung substituierter Steroide der Östranreihe der allgemeinen Formel I

in welcher R5 Wasserstoff oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe ist, oder die Formel in welcher R4 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder Acyl-oxygruppe, Rs eine Hydroxy-, niedere Alkoxy-, niedere Acyloxygruppe oder ein Chlor- oder Fluoratom, Rg eine Methyloder Äthylgruppe, R10 ein Wasserstoffatom oder eine gesättig-2o te oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Äthinyl-gruppe, Z eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bedeutet und der Ring A aromatisch ist und eine Hydroxy-, niedere Alkoxy- oder niedere Acyloxygruppe in 3-Stellung be-25 sitzt oder die Struktur in welcher

Rj eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom,

R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

Rg (a Y) (ß Z) bedeutet, wobei Y eine gesättigte oder ungesättigte gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und Z eine Hydroxylgruppe ist,

R* H oder eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe bedeutet,

und der Ring A einschliesslich dem Kohlenstoffatom 6 die Formel besitzt, wobei Rg H2,0 oder H(RT) und R7 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bedeuten, und die punktierten Linien eine vom Kohlenstoffatom 5 ausgehende Doppelbindung bedeuten.

Die Erfindung betrifft besonders die Herstellung von Steroiden der Östranreihe der allgemeinen Formel besitzt, wobei Rn ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoff-35 atome bedeutet.

Unter einer niederen Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen zu verstehen, z.B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexenyloxy-, Acetoxy-, Pivalyloxy-, Butyryloxy-, Önan-40 thyloxy- oder Hemisuccinyloxygruppe.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen besitzen wertvolle contrazeptive, Östrogene, progestative, ovulations-hemmende, geschlechtsdrüsenhemmende und anabolische Eigenschaften. Besonders wichtig sind die Östrogenen Eigen-45 Schäften der Verbindungen, besonders der 11 ß-Alkoxymethyl-und lla-Halogenmethylverbindungen, wie z.B. Ilß-Methoxy-methylmestranol, llß-Methoxymethyläthinylöstradiol, llß--Chlormethyl-äthinyl-östradiol, 1 lß-Chlormethyl-lynestrenol, 11 ß-Chlormethyl-norethisteron. Die 11 ß-Alkoxymethyl-A4-50 -Verbindungen, wie z.B. llß-Methoxymethyl-lynestrenol, zeigen daneben eine deutliche Trennung der ovulationshemmen-den und progestativen Eigenschaften. Die 11 ß-substituierten Methyl-nortestosteronderivate besitzen besonders androgene und anabolische Eigenschaften.

55 Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind wertvoll zur Anwendung als Östrogene Komponente in Kombina-tionscontraceptiva und zur Anwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Östrogen-Mangelsyndromen.

Die 17-Oxo-Ausgangsverbindungen können nach einem 60 an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, ausgehend von einem 11,11-Methylensteroid der Östranreihe und Umsetzung dieses Steroids mit Diboran, woraufhin der durch Addition an die exocyclische Doppelbindung entstehende Borkomplex oxidiert wird, z.B. mit Wasserstoffperoxid. Auf diese ss Weise wird eine llß-Hydroxymethylverbindung erhalten. Die übrigen 11 ß-substituierten Methyl-Ausgangsverbindungen können hergestellt werden durch Veresterung, Verätherung oder Halogenierung der Hydroxygruppe an dem 11-Substi-

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tuenten. Vor oder nach dieser Veresterung, Verätherung oder Halogenierung können die an anderer Stelle in dem Molekül vorhandenen Substituenten, besonders die in 17-Stellung und an dem Ring A vorhandenen, soweit sie noch nicht vorhanden sind, durch an sich bekannte Verfahren eingeführt werden.

Bei dem Verfahren zur Herstellung von 11 ß-substituierten Methylverbindungen, ausgehend von 11,11-Methylenverbin-dungen, ist es bevorzugt, von einem 11,11-Methylensteroid der Östranreihe auszugehen, das einen aromatischen A-Ring besitzt.

Die 11,11 -M ethylensteroide, die zur Herstellung der Ausgangssubstanzen angewandt werden, können hergestellt werden aus den entsprechenden 11-Oxosteroiden, auf die in der NL-Anmeldung 72.16767 vorgeschlagenen Weise.

Die Ausgangsverbindungen können auch hergestellt werden, ausgehend von einem 11-Oxosteroid der Östranreihe durch Umsetzung dieses Steroids mit einer metall-organischen Verbindung der Formel QCH2M, in welcher Q eine Alkoxy-gruppe, z.B. eine Methoxygruppe, und M Lithium oder ein Magnesiumhalogenidrest ist.

In diesem Falle ist es bevorzugt, von einem 11-Oxosteroid mit einem aromatischen A-Ring auszugehen. Die Reaktion wird in einem indifferenten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydro-furan, durchgeführt und vorzugsweise bei einer Temperatur unter — 10°C, z.B. —20°C.

Auf diese Weise kann eine Alkoxymethylgruppe in 11-Stellung zusammen mit einer Hydroxygruppe eingeführt werden. Durch Dehydratisierung, z.B. mit Thionylchloridpyridin wird die 11-Hydroxygruppe eliminiert, wobei eine AstiD-l 1--Alkoxymethylverbindung entsteht, aus der durch Reduktion der Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11, z.B. mit Hilfe von Pd/C oder Pt/C in Methanol ein 1 lß--Alkoxymethylsteroid erhalten wird. Durch Hydrolyse der Alkoxygruppe kann die entsprechende 11 ß-Hydroxymethyl-gruppe daraus hergestellt werden, woraufhin gegebenenfalls die Hydroxygruppe an dem 11-Substituenten verestert, wieder veräthert oder halogeniert werden kann.

Vor oder nach dieser Veresterung, Verätherung oder Halogenierung können die am Ring A vorhandenen Substituenten, soweit noch nicht vorhanden, eingeführt werden.

Wenn das 11,11-Alkylidensteroid mitDiboran umgesetzt wird, kann das Diboran gegebenenfalls in situ erzeugt werden, z.B. aus Bortrifluorid und einem Reduktionsmittel, wie NaBH4 oder NaAlH4.

Die Umwandlung der Hydroxygruppe in dem 11-Substituenten in eine Halogengruppe kann auf eine Weise durchgeführt werden, wie sie für primäre Hydroxygruppen üblich ist, mit Hilfe eines Halogenierungsmittels, z.B. mit einem Haloge-nierungsmittel der allgemeinen Formel

El\ ?3 ?5

N — C — C — E„

y \ \ 1

H E4 E6

in der Ex und E2 gleich oder verschieden sein können und jeweils eine Alkyl-, Aiyl- oder Aralkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, E3 und E6 ebenfalls gleich oder verschieden sein können und Halogenatome bedeuten, E4 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und E5 ein Wasserstoffatom oder E4 und E5 zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und E7 ein Fluoroder Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, entweder in Gegenwart einer Quelle für negative Halogenionen, wie Lithiumfluorid (Fluorierung), Lithiumchlorid (Chlorierung), oder Lithiumbromid (Bromierung), oder nicht,

in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, und üblicherweise bei Raumtemperatur.

Spezielle Beispiele für eines der oben angegebenen Halo-genierungsmittel sind:

5 Zur Fluorierung: N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)diäthylamin; zur Chlorierung: N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)diäthylamin + LiCl oder N-(Trichlorvinyl)diäthylamin; zur Bromierung: N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)diäthylamin + LiBr.

io Andere Halogenierungsmittel sind N-Chlor(brom)imide oder -amide wie N-Chlor(brom)succinimid, -phthalimid oder -acetamid, in Gegenwart von wasserfreiem S02 oder Triphe-nylphosphin; Phosphorpentahalogenide, z.B. PClg; Chlor oder Brom in Gegenwart von Triphenylphosphin oder -phosphit; 15 Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrabromkohlenstoff in Gegenwart von Triphenylphosphin oder -phosphit.

Wahlweise kann die Hydroxygruppe in dem 11-Substituenten nach der Umwandlung in das Mesylat oder Tosylat mit Hilfe eines Halogenids, z.B. Lithiumfluorid oder -chlorid 20 in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B.Dimethylsulfoxid, in ein Halogenatom umgewandelt werden.

Die in dem Steroidmolekül möglicherweise an anderen Stellen vorhandenen Hydroxylgruppen können vorübergehend gegen die Reaktion mit dem Halogenierungsmittel auf 25 eine Weise geschützt werden, wie sie für derartige Gruppen üblich ist, z.B. durch Verätherung.

Nach Einführung eines 11-Substituenten können die in dem Ausgangssteroid an anderer Stelle vorhandenen Gruppen, soweit sie noch nicht vorhanden sind, auf an sich bekann-30 te Weise eingeführt werden.

Der Substituent, der in 13-Stellung vorhanden sein soll, ist vorzugsweise schon von Anfang an vorhanden. Die 13ß-Al-kylgruppe kann eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Bu-tyl- oder Isobutylgruppe sein und ist vorzugsweise eine Mess thyl-oder Äthylgruppe.

Eine 3-MethyIäthergruppe an einem aromatischen A-Ring, kann, soweit sie vorhanden ist, gegebenenfalls über eine Birch-Reduktion (Reduktion mit einem Alkalimetall in flüssigem NH3) und Umwandlung des A2.5U°>-3-Enoläthers durch 40 Erhitzen mit einer verdünnten starken Säure in eine 3-Oxo-A4 umgewandelt werden. Die Hydrolyse des A2^<10>-3-Enoläthers bei Raumtemperatur mit einer schwachen Säure, z.B. Essigsäure, ergibt die 3-Oxo-Asno) Verbindung.

Eine gegebenenfalls vorhandene 3-Oxo-A4-Gruppe kann, 45 wenn das erwünscht ist, umgewandelt werden in eine 3ß-Hy-droxy-A5-Gruppe durch ein an sich bekanntes Verfahren, d.h. über eine Umwandlung in das A3.5-3-Enolacylat, Reduktion der Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 3 und 4 und Hydrolyse des A5-3-Acylats, woraufhin gegebenenfalls die 50 3ß-Hydroxygruppe verestert, veräthert oder abgespalten werden kann.

Eine 3-Oxo-A4-Gruppe kann, soweit sie vorhanden ist, gegebenenfalls auch in eine 3-Hydroxygruppe an einem aromatischen A-Ring umgewandelt werden, z.B. mikrobiologisch 55 mit Hilfe von Arthrobacter simplex oder chemisch, z.B., indem man zunächst die 3-Oxo-A4-Gruppe in das Enolacetat umwandelt, das Enolacetat in 6-Stellung bromiert, z.B. mit N-Bromacetamid und das Bromderivat mit einer Säure behandelt, wobei man unter Eliminierung von HBr einen aro-60 matischen A-Ring erhält.

Eine 3-Oxo- oder 3-Hydroxygruppe, kann, soweit sie vorhanden ist, gegebenenfalls zur Herstellung der 3-Desoxover-bindungen abgespalten werden. Zu diesem Zweck wird die 3-Oxo-Gruppe in die Thioketalgruppe umgewandelt durch 65 Umsetzung mit einem Mercaptan oder Dithiol in Gegenwart von BF3, ZnCl2 oder BF3-Ätherat, woraufhin die Thioketalgruppe reduktiv abgespalten wird, z.B. durch Behandlung mit einem Alkalimetall, vorzugsweise Lithium, in Gegenwart von

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flüssigem Ammoniak oder einem niederen aliphatischen primären Amin, wie Methylamin oder Äthylamin.

Eine 3-Hydroxygruppe kann abgespalten werden, indem man sie zunächst in eine 3-Halogen- oder 3-Sulfonyloxygrup-pe durch Halogenierung umwandelt, z.B. mit Phosphortrichlo- 5 rid oder Thionylchlorid oder Sulfonylierung mit z.B. Methan-sulfonsäure oder Toluolsulfonsäure oder dem Säurechlorid davon, woraufhin die 3-Halogen- oder 3-Sulfonyloxygrappe durch reduktive Behandlung mit einem Alkalimetall und flüssigem Ammoniak, einem niederen aliphatischen Amin, wie 10 Methylamin oder einem Alkohol, wie Äthanol oder durch Behandlung mit Alkalialuminiumhydrid, z.B. LiAlH4, abgespalten wird.

Zur Herstellung der 3-Desoxoverbindungen ist es auch möglich, von einem 3-Desoxo-ll,ll-methylen (oder 11-oxo)- 15 -Steroid der Östranreihe auszugehen.

Die ot-Hydroxygruppe, die möglicherweise in 16-Stellung vorhanden ist, kann ebenfalls schon von Anfang an vorhanden sein oder sie kann in eine Verbindung eingeführt werden, die schon einen 11 ß-substituierten Methylsubstituenten ent- 20 hält, z.B. llß-Methoxymethylöstron. In dem letztgenannten Fall kann die 16ot-Hydroxygruppe eingeführt werden durch Umwandlung eines 17-Ketons in das Ai6-17-Enolacylat, Umsetzung des Enolacylats mit einer Persäure, um das entsprechende 16a, 17a-Epoxy-17-acylat zu erhalten, woraufhin das 2S Epoxid in alkalischem Medium geöffnet wird, wobei das 16a--Hydroxy-17-keton entsteht.

Die in 17-Stellung der Ausgangsverbindung erforderliche Oxogruppe kann ebenfalls schon in ihren Vorläufern vorhanden sein oder durch ein an sich bekanntes Verfahren einge- 30 führt werden. So kann z.B. eine 17-Hydroxygruppe, soweit sie vorhanden ist, zu einer 17-Oxogruppe oxidiert werden, z.B. mit Hilfe des Oppenauer-Verfahrens oder mit Chlortrioxid.

Die Einführung einer gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoff- 35 grappe in 17-Stellung wird durchgeführt durch Umsetzung des 17-Oxosteroids mit einem Metallderivat eines gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffes. Das Metallderivat kann eine Gri-gnard-Verbindung sein, z.B. das Magnesiumbromid des be- 40 treffenden Kohlenwasserstoffes oder eine Alkyllithiumverbin-dung.

Eine spezielle Form der Durchführung der Kondensationsreaktion zur Herstellung der 17ß-Hydroxy-17a-alkinylverbin-dungen besteht darin, dass das 17-Oxosteroid umgesetzt wird 45 mit einem dreifach ungesättigten Kohlenwasserstoff, z.B. Ace-tylen, in Gegenwart eines Alkalimetalls oder einer Alkalime-tallverbindung, wie eines Alkaliamids oder -alkoholats oder mit einer Metallverbindung eines dreifach ungesättigten Kohlenwasserstoffes, wie einer Alkali- oder Erdalkaliverbindung, 50 z.B. Kaliumacetylid.

Die 17-Alkylierang kann auch in zwei Phasen durchgeführt werden, wobei man in der ersten Phase eine 17ß-Hydroxy--17a-alkinylverbindung über eine Kondensationsreaktion herstellt und die so erhaltene Verbindung durch Reduktion, z.B. 55 mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Nickel oder Pd/BaSOé, in die entsprechende 17a-Alkenyl- oder 17a-Alkylverbindung umwandelt.

Der in 17-Stellung in dem Endprodukt vorhandene Kohlenwasserstoffrest kann z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Bu- 60 tyl-, Isopropyl-, Vinyl-, Propenyl-, Isopropenyl-, Allyl-, Meth-allyl-, Äthinyl-, Chloräthinyl-, Propinyl-, Propargyl-, Butinyl-, Butadienyl-, Butadiinyl-, Propadienyl- oder Butenylgrappe sein.

Die in 17-Stellung vorhandene OH-Gruppe kann verestert 65 werden. Die gegebenenfalls in 3-, 16- und/oder 17-Stellung und/oder an dem 11-Substituenten in dem Endprodukt vorhandene Estergrappe kann abgeleitet sein von einer gesättigten oder ungesättigten, organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen. Die Umwandlung einer Hydroxygruppe in eine Estergrappe kann nach einem an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzung des Hy-droxysteroids mit der betreffenden Säure oder einem funktionellen Derivat davon, wie dem Anhydrid oder Halogenid.

Die Veresterung der 17ß-Hydroxygruppe, die durch die 17-Alkylierang entstanden ist, kann auch durchgeführt werden, indem man das Reaktionsprodukt der Kondensation des 17-Oxosteroids mit einem Metallderivat eines ungesättigten Kohlenwasserstoffrests ohne vorhergehende Hydrolyse umsetzt mit der betreffenden Säure oder einem funktionellen Derivat davon. Die Veresterung kann auch durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzung des Steroids mit einem Carbonsäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, in Gegenwart von 4-Dime-thylaminopyridin, vorzugsweise gleichzeitig in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Trimethylamin.

Als Beispiele für organische Carbonsäuren, die zur Veresterung angewandt werden können, sind zu erwähnen: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, ValeriansäU-re, Caprinsäure, Udecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, My-ristinsäure, Pentadecylsäure, Oleinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Adamantancarbonsäure, Trimethylessigsäure, Di-äthylessigsäure, Cyclohexancarbonsäure, Cyclopentylpropion-säure, Cyclohexylbuttersäure, Cyclohexylpropionsäure, Unde-cylensäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Phenylpropionsäu-re, Phenylbuttersäure, Fumarsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Pimelinsäure und Weinsäure. Es können auch funktionelle Derivate, wie die Anhydride oder Säurechloride angewandt werden.

Die in den Endprodukten am 3- und/oder 11-Substituen-ten vorhandene Äthergruppe kann abgeleitet sein von einem aliphatischen, aromatischen aliphatischen oder heterocycli-schen Kohlenwasserstoff. Beispiele für solche Äthergruppen sind die Methyläther-, Äthyläther-, Butyläther-, Cyclopentyl-äther-, Tetrahydropyranyläther-, Cyclohexaläther- und Vinyl-äthyläthergruppe.

Die Verätherung einer Hydroxylgruppe kann nach Standard-Verfahren durchgeführt werden. Die Hydroxygruppe, soweit eine solche vorhanden ist, an dem 11-Substituenten kann z.B. umgewandelt werden in die Methoxygruppe mit Diazo-methan in Äther oder Methanol in Gegenwart von Fluorborsäure oder BF3-Ätherat. Eine Alkoxygruppe kann auch gebildet werden durch Umsetzung der Hydroxygruppe mit einem Alkyljodid, z.B. Methyljodid oderÄthyljodid in Gegenwart von Silberoxid oder Silbercarbonat oder in Gegenwart von Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid oderTetrahydrofuran.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können - üblicherweise nach dem Vermischen mit Zusätzen und gegebenenfalls anderen wirksamen Bestandteilen — in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder festen pharmazeutischen Zubereitungen, wie Tabletten, Pillen und Dragées parenteral oder enterai verabreicht werden.

Die Erfindung bezieht sich auch auf Arzneimittel, bei denen die erfindungsgemässen Verbindungen in geeigneter Dosisform, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Trägern oder Hilfsmitteln, vorliegen.

Präparation 1 (a) Ein Gemisch von 10 g 3-Hydroxy-l 1,11-methylen--Ai.3,5(io)-östratrien-17-on-3 -methyläther, 100 ml Methylenchlorid, 200 ml Äthylenglykol, 30 ml Triäthyl-ortho-formiat und 0,3 g p-Toluolsulfonsäure wurde 4 Stunden unter Rück-fluss erhitzt. Das Gemisch wurde durch Extraktion eingearbeitet. Man erhielt einen Rückstand von 12,3 g 3-Hydroxy-l 1,11--methylen-Ai.s.sdO-östratrien-^-on-S-methyläther-^-äthylen-ketal.

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(b) Zu einer Lösung von 12,3 g 3-Hydroxy-ll,ll-methy-len-A1.3.s<10)-östratrien-17-on-3-methyläther-17-äthylenketalin 390 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoffatmosphäre 10 ml 0,9 ml Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran gegeben und das Gemisch anschliessend 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 260 ml 10%iges NaOH zu dem Reaktionsgemisch innerhalb von 45 Minuten bei 0°C zugetropft und anschliessend 63 ml 30%iges N202. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 1,5 Stunden bei 0°C und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und durch Extrahieren und Umkristallisieren aus Diäthyläther aufgearbeitet. Auf diese Weise wurden 9,1 g 3-Hydroxy-l lß-hy-droxymethyl-AiAsww-östratrien-n-on-S-methyläther-n--äthylenketal isoliert. Schmelzpunkt: 153 bis 154 °C und [a]D + 123° (Chloroform).

(c) Eine Lösung von 1,7 g 3-Hydroxy-l lß-hydroxymethyl--Ai,3,suo)-östratrien- 17-on-3-methyläther-17-äthylenketal in 34 ml Aceton wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur mit

0,2 ml konzentrierter HCl gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen, die Kristalle abfiltriert und aus Methylen-chlorid-diäthyläther umkristallisiert. Man erhielt 1,3 g 3-Hydroxy-l lß-hydroxymethyl-AI.3,5(io)-östratrien-17-on-3-methyl-äther. Schmelzpunkt: 190 bis 192°C.

(d) Auf die in Präparation 1 (a) bis 1 (c) beschriebene Weise wurde 3-Hydroxy-l 1,11-methylen- lS-methyl-A1^.«10)--östratrien-17-on-3-methyläther umgewandelt in 3-Hydroxy--11 ß-hydroxymethyl-18-methyl-Ai.3.5<10)-östratrien-17-on-3 --methyläther.

Präparation 2

(a) Zu 78 ml Dimethylsulfoxid wurden 3,3 g NaH zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Stickstoffatmosphäre

1 Stunde auf 60 bis 70°C erhitzt.

Dann wurden 1,6 g 3-Hydroxy-l lß-hydroxymethyl--Ai,3,5(io)-östratrien-17-on-3 -methyläther- 17-äthylenketal, das entsprechend Präparation 1 (b) erhalten worden war, zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei 60 bis 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 20°C wurden 16 ml Methyljodid langsam zugegeben und das Gemisch anschliessend 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Aufarbeiten durch Ausgiessen in Wasser und Abfiltrieren der Kristalle erhielt man 1,6 g 3-Hydroxy-l lß-methoxymethyl--Ai,3,suo)-östratrien-17-on-3-methyläther- 17-äthylenketal.

(b) Auf die in Präparation 1 (c) beschriebene Weise erhielt man aus dem in Präparation 2 (a) erhaltenen Ketal 1,4 g 3-Hy-droxy-11 ß-methoxymethyl-Ai.3.5ao)-östratrien-17-on-3-methyl-äther. Schmelzpunkt: 171 bis 172°C und [<x]D + 220° (Chloroform).

(c) Auf analoge Weise wie in den Präparationen 2 (a) und

2 (b) beschrieben, wurde mit Hilfe von Äthyljodid anstelle von Methyljodid 3-Hydroxy-l lß-hydroxymethyl-A1^.^10)--östratrien-17 -on-3 -methyläther-17 -äthy lenke tal umgewandelt in 3-Hydroxy-l 1 ß-äthoxymethyl-AW.W'-östratrien- 17-on-3--methyläther.

Präparation 3

Zu einer Lösung von Methoxymethyl-magnesiumchlorid, die hergestellt worden war aus 1,9 g Magnesiumspänen und 6,6 ml Methoxymethylchlorid in 30 ml Tetrahydrofuran bei -20°C, wurde eine Lösung von 2 g 3-Hydroxy-A!.3.5<10>-östra-trien,ll,17-dion-3-methyläther-17-äthylenketal in 20 ml Tetrahydrofuran bei der gleichen Temperatur zugegeben.

Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden bei -20°C gerührt und anschliessend die Reaktion mit Ammoniumchlorid abgebrochen. Nach weiterer Verdünnung mit Wasser und Aufarbeiten durch Extrahieren wurde das rohe Produkt durch Chromatographie über Silicagel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 1,1 g 3,11 ß-Dihydroxy-1 la-methoxymethyl-Ai^.sdo)--östratrien-17-on-3-methyläther-17-äthylenketal, das in 10 ml Pyridin gelöst und mit 0,5 ml Thionylchlorid bei Raumtemperatur 30 Minuten behandelt wurde.

Das Reaktionsgemisch wurde aufgearbeitet durch Extraktion mit Methylenchlorid, Waschen mit verdünnter HCl bis zur sauren Reaktion, 30 Minuten mit verdünnter HCl gerührt und dann neutral gewaschen.

Der Rückstand wurde in 70 ml Methanol gelöst und mit 0,3 g Pd/C (10%) als Katalysator hydriert.

Beim Auftrennen des isomeren Gemisches über eine Sili-cagelsäule und Umkristallisieren erhielt man 0,3 g 3-Hydroxy--11 ß-methoxymethyl-Ai.3.5<1(»-östratrien-17-on-3-methyläther. Schmelzpunkt: 170 bis 172°C.

Präparation 4

1 g 3-Hydroxy-l 1 ß-methoxymethyl-Ai.3.5<io)-östratrien-17--on-3-methyläther-17-äthylenketal, das entsprechend Präparation 2 (a) erhalten worden war, wurde mit 1,5 g Kaliumhydroxid und 15 ml Triäthylenglykol vermischt. Das Gemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre 5 Stunden auf 200 bis 210°C erhitzt. Beim Aufarbeiten durch Extraktion und Eindampfen zur Trockne erhielt man einen Rückstand, der in 20 ml Aceton gelöst und mit 0,1 ml konzentrierter HCl bei Raumtemperatur

3 Stunden behandelt wurde. Nach dem Verdünnen mit Wasser und Aufarbeiten durch Extraktion und Kristallisation erhielt man das reine 3-Hydroxy-l lß-methoxymethyl-A^s.W'-östra-trien-17-on.

Präparation 5

(a) Ein Gemisch von 35 g 3-Hydroxy-l 1 ß-hydroxymethyl--Ai,3,s(io)-östratrien- 17-on-3-methyläther- 17-äthylenketal,

600 ml Tetrahydrofuran, 115 ml Dihydropyran und 1,8 g p-Toluolsulfonsäure wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Extraktion mit Methylenchlorid aufgearbeitet. Auf diese Weise erhielt man einen öligen Rückstand von 44 g 3-Hydroxy-l 1 ß-tetrahydropyranyloxymethyl--Ai,3,5(io)-östratrien- 17-on-3 -methyläther-17-äthylenketal.

(b) Zu einer Lösung von 14 g Lithium in 950 ml flüssigem Ammoniak wurde eine Lösung von 44 g 3-Hydroxy-11 ß-tetra-hydropyranyloxymethyl-Ai.3,5(io>-östratrien-17-on-3-methyl-äther-17-äthylenketal in 560 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 30 Minuten bei -50°C zugetropft und das Reaktionsgemisch anschliessend 2 Stunden bei -50°C gerührt. Nach Zugabe von Äthanol und Abdampfen des Ammoniaks wurde der Rückstand extrahiert. Der Auszug wurde neutral gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in 1,5 Liter Methanol, 378 ml Wasser und 95 ml konzentrierter HCl gelöst und 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum auf ungefähr 1 Liter eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Beim Umkristallisieren aus Acetonitril erhielt man 22 g llß-Hydroxymethyl-A4-östren--3,17-dion. Schmelzpunkt: 193 bis 195°C.

(c) Auf ähnliche Weise wie in den Präparationen 4 (a) und

4 (b) beschrieben, wurde 3-Hydroxy-II ß-hydroxymethyl-18-

- methyl-Ai.3.5<io>-östratrien-17 -on-3-methyläther-l 7 -äthylenke-tal umgewandelt in llß-HydroxymethyI-18-methyl-A4-östren--3,17-dion.

Präparation 6

Zu einer Lösung von 3,5 g Lithium in 220 ml flüssigem Ammoniak wurde eine Lösung von 10,0 g 3-Hydroxy-l 1 ß--methoxymethyl-Ai.3.5(io>-östratrien-17-on-3-methyIäther-17--äthylenketal in 150 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 30 Minuten bei -60°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 90 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und anschliessend

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

überschüssiges Lithium durch vorsichtige Zugabe von 30 ml Äthanol inaktiviert. Nach dem Abdampfen des Ammoniaks wurde das Reaktionsgemisch extrahiert und der erhaltene Rückstand in 1 Liter Methanol gelöst.

Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 12,5 g Oxalsäure • 2HzO in 200 ml Wasser zugegeben und anschliessend das Reaktionsgemisch 45 Minuten gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde mit wässriger Natriumbicar-bonatlösung neutralisiert, extrahiert und umkristallisiert. " * Auf diese Weise erhielt man 5,5 g reines 1 lß-Methoxyme-thyl-A5a°)-östren-3,17-dion.

Präparation 7

(a) Zu einer Suspension von 18 g llß-Hydroxymethyl--A^-östren-3,7-dion in 200 ml Methanol wurde nach und nach bei 0°C 18 ml Äthandithiol und 18 ml BF3-Ätherat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und durch Extraktion aufgearbeitet. Beim Umkristallisieren aus Acetonitril erhielt man 15,2g llß-Hydroxymethyl-A4-östren-3,17-dion-3-äthylendi-thioketal. Schmelzpunkt: 140 bis 147°C und [ot]D + 164° (Chloroform).

(b) Eine Lösung von 15,2 g llß-Hydroxymethyl-A4--östren-3,17-dion-3-äthylendithioketal und 0,5 g p-Toluolsul-fonsäure in 160 ml Methylenchlorid, 320 ml Äthylenglykol und 48 ml Triäthylorthoformiat wurde 4 Stunden unter Rück-fluss erhitzt. Beim Aufarbeiten durch Extraktion erhielt man 17 g 1 lß-Hydroxymethyl-A4-östren-3,17-dion-3-äthylendithio-ketal-17-äthylenketal.

(c) Zu einer Lösung von 10,8 gNatrium in 420 ml flüssigem Ammoniak wurde eine Lösung von 21g 1 lß-Hydroxy-me thyl-A4- östren-3,17-dion-3 -äthylendithioketal innerhalb von 30 Minuten bei -40°C zugetropft und das Gemisch anschliessend 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Aufarbeiten und Chromatographieren über Silica-gel erhielt man 14,2 g llß-Hydroxymethyl-A4-östren-17-on--17-äthylenketal.

(d) Eine Lösung von 8,8 g 1 1 ß-Hydroxymethyl-A4-östren--17-on-17-äthylenketal in 175 ml Aceton und 0,9 ml konzentrierter HCl wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Beim Aufarbeiten durch Extraktion und Kristallisieren aus Äther erhielt man 6,5 g 11 ß-Hydroxyme-thyl-A4-östren-17-on. Schmelzpunkt: 123 bis 125°C und [a]D + 146° (Chloroform).

(e) Auf ähnliche Weise wie in den Präparationen 7 (a) bis 7 (d) beschrieben, wurde 11 ß-Hydroxymethyl-18-methyl-A4--östren-3,17-dion umgewandelt in II ß-Hydroxymethyl-18-me-thyl-A4-östren- 17-on.

(0 Auf ähnliche Weise wie in den Präparationen 7 (a) bis 7 (d) beschrieben, wobei in Stufe (c) Natrium/Ammoniak ersetzt wurde durch Lithium/Methylamin, wurde 1 lß-Methoxy-methyl-As(io)-östren-3 ,17-dion umgewandelt in llß-Methoxy-methyl-A5(io)-östren-17-on.

Präparation 8

Auf ähnliche Weise wie in Präparation 2 beschrieben, wurden 3,1 g des entsprechend Präparation 7 (c) erhaltenen llß--Hydroxymethyl-A4-östren- 17-on-17-äthylenketals umgewandelt in 2,4 g llß-Methoxymethyl-A4-östren-17-on. Schmelzpunkt: 129 bis 131°C und [a]D20 + 134° (Chloroform) und 2,8 g llß-Hydroxymethyl-18-methyl-A4-östren-17-on-äthylen-ketalin 1,9 g llß-Methoxymethyl-18-methyl-A4-östren-17-on.

Präparation 9

(a) Zu einer Lösung von 2,6 g llß-Hydroxymethyl-A4--östren-17-on in 150 ml Tetrahydrofuran wurden 4,4 ml N-(2--Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin zugegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde

618 181

dann in eine Natriumbicarbonatlösung gegossen und extrahiert. Beim Chromatographieren über Silicagel und Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther erhielt man 0,9 g 1 lß--FIuormethyl-A4-östren-17-on.

5 Auf ähnliche Weise wurde 11 ß-Hydroxymethyl-18-methyl--A4- Östren- 17-on umgewandelt in llß-Fluormethyl-18-me-thyl-A4-östren-17-on.

(b) Bei Wiederholung des Verfahrens der Präparation 9 (a) in Gegenwart von 3,4 g Lithiumchlorid erhielt man 1 lß-io -Chlormethyl-A4-östren- 17-on. Schmelzpunkt: 132 bis 134°C; [a]D = + 139° in CHC13.

Auf ähnliche Weise wurde 11 ß-Chlormethyl-18-methyl--A4-östren-17-on erhalten aus 11 ß-Hydroxymethyl-18-methyl--A4-östren-17-on.

15

Präparation 10 Eine Lösung von 4 g 3-Hydroxy-l lß-methoxymethyl--Ai,3,5(io)-östratrien- 17-on-3-methyläther- 17-äthylenketal in 60 ml Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 1,5 g Lithium 20 in 100 ml flüssigem Ammoniak bei -50°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt.

Nach dem Aufarbeiten durch Extraktion wurde der erhaltene Rückstand in 150 ml Methanol, 40 ml Wasser und 9,5 ml 25 konzentriertes HCl 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Beim Verdünnen mit Wasser, Extrahieren mit Methylenchlorid und Umkristallisieren erhielt man das reine 11 ß-Methoxymethyl--A4- östren-3,17-dion.

30

Präparation 11 20 g llß-Methoxymethyl-AiASWN-östratrien-S.nß-dioW-- methyläther [erhalten nach Präparation 2 (b)] wurden in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 35 zu 1100 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Dann wurden 10,8 g Lithiumdrahtstücke unter Rühren zu der Lösung zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf -35 °C gehalten. Dann wurde überschüssiges Lithium durch vorsichtige Zugabe von ungefähr 400 ml Äthanol zerstört. Das Ammoniak 40 wurde durch Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur abgedampft. Das Reaktionsgemisch wurde in 7,5 Liter kaltes Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Wasser zur Neutralität gewaschen. Man erhielt einen Rückstand von 19,3 g rohem llß-Methoxymethyl-A2.5<io>-östradien-45 -3,17ß-diol-3-methyläther.

Dieser Rückstand wurde in 550 ml Methanol gewaschen. 190 g einer 2n HCl-Lösung wurden zu der heissen Lösung gegeben und nach 114stündigem Rühren unter Rückfluss wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 3,5 Liter kaltes Was-50 ser gegossen. Das wässrige Gemisch wurde dreimal mit Me-thylendichlorid extrahiert. Die Auszüge wurden mit Wasser neutral gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

Beim Eindampfen der Lösung zur Trockene erhielt man 55 20 g rohes llß-Methoxymethyl-17ß-hydroxy-A4-östren-3-on. Nach Chromatographie über 1200 g Silicagel und Eluiren mit Toluoläthylacetat 60/40 erhielt man 6,7 g reines llß-Methoxy-

methyl-17ß-hydroxy-A4-östren-3-on als Öl. E

241 nra Mol

15 700.

60 Die Oxidation ergab llß-Methoxymethyl-A4-östren-3,17--dion.

Beispiel 1

(a) Zu einer Kaliumacetylidlösung in 40 ml Tetrahydrofuran, die hergestellt worden war aus 4,6 g Kalium-tert.-butoxid 65 und Acetylen, wurden 1,3 g 3-Hydroxy-l 1 ß-hydroxymethyl--Ai,3,5<io>-östratrien- 17-on-3-methyläther bei 0 bis 5°C zugegeben und das Reaktionsgemisch anschliessend 4 Stunden bei dieser Temperatur gerührt.

618181

Beim Aufarbeiten durch Extraktion, Chromatographie über Silicagel und Kristallisation aus Methylenchlorid-Methanol erhielt man 1,1 g llß-Hydroxymethyl-17a-äthinyl-~Ai.3,5U0)-östratrien-3,17ß-diol-3-methyläther (+ I Mol Kristall-Methanol). Schmelzpunkt: (100-) 151 bis 152°C und [oi]D + 89° (Chloroform).

Auf ähnliche Weise wurden aus den entsprechenden 17-Oxoverbindungen hergestellt:

11 ß-Methoxymethyl-17a-äthinyl-Ai.3,5<io)-östratrien-3-17ß--diol-3-methyläther. Schmelzpunkt 108 bis 110°C und [a]D + 88° (Chloroform);

Ilß-Methoxymethyl-17a-äthinyl-Ai.3,5<io)-östratrien-3-17ß--diol. Schmelzpunkt 207 bis 209°C und [a]D + 85° (Chloroform) und

11 ß-Hydroxymethyl-17a-äthinyl-l S-methyl-Ai.s.s&oi-östra-trien-3,17ß-diol.

Beim Hydrieren der oben erhaltenen 17a-Äthinylverbin-dungen in einer Suspension von vorhydriertem Pd (5%)/ BaS04 in Äthylacetat erhielt man die entsprechenden 17a-Vi-nylverbindungen. Bei weiterer Reduktion erhielt man die entsprechenden 17a-Äthylverbindungen.

(b) Zu einer Kaliumacetylidlösung in 30 ml Tetrahydrofuran, die hergestellt worden war aus 3,5 g Kalium-tert.-butoxid und Acetylen wurden 0,9 g 11 ß-Hydroxymethyl--Ai.3,5<io)-östratrien- 17-on-3-methyläther bei 0 bis 5°C zugegeben und das Reaktionsgemisch anschliessend 4 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt. Dann wurden 0,3 ml Essigsäureanhydrid zu dem Reaktionsgemisch gegeben und anschliessend 1 Stunde gerührt. Beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches erhielt man 0,6 g 11 ß-Hydroxymethyl-17a-äthinyl-A1.3.5(10>-östratrien--3,17ß- dioI-3 -methyläther-17 ß- acetat.

Auf diese Weise erhielt man 1,1 g3,llß-Dihydroxy-lla--methoxyinethyl-A1.3.5<io)..östratrien-17-on-3-methyläther-17--äthylenketal, das in 10 ml Pyridin gelöst und mit 0,5 ml Hiio-nylchlorid bei Raumtemperatur 30 Minuten behandelt wurde.

Das Reaktionsgemisch wurde aufgearbeitet durch Extraktion mit Methylenchlorid, Waschen mit verdünnter HCl bis zur sauren Reaktion, 30 Minuten mit verdünnter HCl gerührt und dann neutral gewaschen.

Der Rückstand wurde in 70 ml Methanol gelöst und mit 0,3 g Pd/C ( 10%) als Katalysator hydriert.

Beim Auftrennen des isomeren Gemisches über eine Sili-cagel-Säule und Umkristallisieren erhielt man 0,3 g 3-Hydroxy- 11 ß- methoxymethyl-Ai.s.sw'-östratrien-17 -on-3 -methyläther. Schmelzpunkt: 170 bis 172°C.

Beispiel 2

Zu einer Kaliumacetylidlösung, die hergestellt worden war aus 5,8 g Kalium-tert.-butoxid und Acetylen in 50 ml Tetrahydrofuran wurden 2 g llß-Methoxymethyl-A4-Östren-17-on bei 0°C zugegeben und das Gemisch anschliessend 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt.

Beim Aufarbeiten durch Extraktion und Kristallisieren aus Diisopropyläther erhielt man 1,6 g llß-Methoxymethyl-17a--äthinyl-A4-östren-17ß-ol. Schmelzpunkt: 86 bis 88°C und [a]D + 20° (Chloroform).

Auf analoge Weise erhielt man aus den entsprechenden 17-Oxoderivaten: 11 ß-Hydroxymethyl-17a-äthinyl-A4-östren--17ß-ol; 11 ß-Chlormethyl-17a-äthinyl-A4-Östren-17ß-ol; llß--Fluormethyl-17a-äthinyl-A4-östren-17ß-ol; llß-Hydroxyme-thyl-17a-äthinyl-18-methyl-A4-östren-17ß-ol; 1 lß-Chlorme-thyl-17a-äthinyl-l 8-methyl-A4-östren-17ß-ol; llß-Fluorme-thyl-17a-äthinyl-18-methyl-A4-Östren-17ß-ol und llß-Meth-oxymethyl-17a-ä thinyl-18- methyl-A4- Östren-17 ß- ol.

Durch Verestern der 17ß-Hydroxygruppe der nach diesem Beispiel erhaltenen 11 ß-Chlormethyl-, llß-Fluormethyl- und 11 ß-Methoxymethylverbindungen wurden die Essigsäure und

Phenylpropionsäure 17ß-Ester dieser Verbindungen hergestellt.

Durch Verätherung der 17ß-Hydroxygruppe der wie oben erhaltenen 1 lß-Methoxymethyl-17ß-äthinylverbindungen wurden die 17ß-Methyl-, 17ß-Vinyläthyl- und 17ß-Tetrahy-dropyranyläther erhalten.

Beispiel 3

Eine Lösung von 0,9 g 1 lß-Methoxymethyl-A4-östren-17--on in 15 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von Al-lylmagnesiumbromid in Äther zugegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, das mit Schwefelsäure angesäuert worden war. Beim Aufarbeiten durch Extraktion und Kristallisation erhielt man 0,7 g Ilß-Methoxymethyl-17a-alIyl--A4-östren-17ß-ol. Durch Ersatz der Allylmagnesiumbromid-lösung in dem oben beschriebenen Verfahren durch eine Methyllithiumlösung erhielt man llß-Methoxymethyl-17a-me-thyl-A4-östren-17 ß- ol.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 2 g llß-Methoxymethyl-A4-östren-3,17--dion, 10 ml Methanol und 1 ml Pyrrolidin wurde 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 0°C wurde der ausfallende Niederschlag abfiltriert und mit kaltem Methanol gewaschen. Auf diese Weise erhielt man 2,1 g 3-N-Pyrrolidi-nyl-1 lß-methoxymethyl-A3,s-östradien-J7-on, das zu einer Kaliumacetylidlösung zugegeben wurde, die hergestellt worden war durch Durchleiten von Acetylen durch eine Suspension von 3,1 g Kalium-tert.-butoxid in 100 ml Tetrahydrofuran.

Nach 45 Minuten langem Rühren bei 0 bis 5°C wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, filtriert und zu einer Essigsäure-Wasser-Methanol-Natriumacetatlösung gegossen, um die 3-Pyrrolidingruppe abzuspalten.

Nach dem Aufarbeiten durch Filtrieren, Chromatogra-phieren über Silicagel und Kristallisieren erhielt man 1,4 g llß-Methoxymethyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-A4-östren-3-on.

Bei Ersatz der Kaliumacetylidlösung in dem oben beschriebenen Verfahren durch eine Natriumvinylacetylidlö-sung, die erhalten worden war durch Umsetzung von Vinyl-acetylen mitNatriumamid in flüssigem Ammoniak erhielt man auf ähnliche Weise llß-Methoxymethyl-17a-but-l-in-3-- enyl-A4- Östren-17ß- ol.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 4,3 g N-Chlorsuccinimid in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde nach und nach eine Lösung von 8,4 g Triphenylphosphin in 90 ml trockenem Tetrahydrofuran und 3 g llß-Hydroxymethyl-A4-östren-3,17-dion (nach Präparation 5 erhalten) zugegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur, Aufarbeiten durch Extraktion, Reinigung durch Chromatographie und Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 2,2 g llß-Chlormethyl-A4-östren-3,17--dion. Schmelzpunkt: 162 bis 164°C; [a]D = + 14° (Chloroform).

Auf analoge Weise, wie in Beispiel 4 beschrieben, wurden 2,2 g 1 lß-Chlormethyl-A4-östren-3,17-dion umgewandelt in 1,5 g 11 ß-Chlormethyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-A4- östren-3 --on. Schmelzpunkt: 213 bis 214°C; [a]D = 4- 12° (Chloroform).

Beispiel 6

6,8 g 3-Hydroxy-l 1 ß-hydroxymethyl-AiAsnoi-östratrien--17-on-3-methyläther-17-äthylenketal wurden umgewandelt in 5,5 g 3-Hydroxy-l lß-hydroxymethyl-A1.3,5(io)_östratrien-17--on entsprechend Präparation 4.

8

5

10

15

20

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45

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55

60

65

5,5 g 3-Hydroxy-l lß-hydroxymethyl-Ai.3.5»<')-östratrien--17-on wurden umgewandelt in rohes 3-Hydroxy-l lß-chlor-methyl-Ai.a.sdot-östratrien- 17-on entsprechend dem Verfahren des Beispiels 5. Dieses rohe Produkt wurde zu der entsprechenden 3-Acetoxyverbindung acetyliert mit Hilfe von Essig- 5 Säureanhydrid in Pyridin. Beim Chromatographieren über Si-

618 181

licagel erhielt man 2,4 g reines 3-Acetoxy-l lß-chlormethyl--Ai,3,5(io)-östratrien- 17-on.

Auf analoge Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde die zuletztgenannte Verbindung umgewandelt in 1,5 g 1 lß--Chlormethyl-17a-äthinyl-A1.3>5(i°>-östratrien-3,17ß-diol. Schmelzpunkt: 180 bis 181°C; [ct]D = + 54° (Aceton).

Claims (3)

1. 618181
2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die metallorganische Verbindung ein Alkalimetallderivat ist.

   3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die metallorganische Verbindung eine Gri-gnard-Verbindung ist.

   4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene 17a-Alkinylverbindung durch Reduktion in die entsprechende 17a-Alkenyl- oder 17a-Alkylverbindung umwandelt.

   5. Verfahren zur Herstellung von neuen, in 11-Stellung substituierten Steroiden der Östranreihe der allgemeinen Formel I'

   CH

   in welcher

   Rx eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom,

   R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 (a Y) (ß Z) bedeutet, wobei Y eine gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Z eine organische Acyloxygruppe ist,

   R4 H oder eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe bedeutet,

   und der Ring A einschliesslich dem Kohlenstoffatom 6 die Formel in welcher R5 Wasserstoff oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe ist, oder die Formel besitzt, wobei Rg H2, O oder H(R7) und R7 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bedeutet, und von dem Kohlenstoffatom 5 eine Doppelbindung ausgeht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 17-Oxosteroid unter intermediärem Schutz einer vorhandenen 3-Oxogruppe mit einer den Rest Y einführenden metallorganischen Verbindung umsetzt und im erhaltenen Produkt die 17ß-Hydroxy-gruppe verestert.

   6. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die metallorganische Verbindung ein Alkalimetallderivat ist..

   7. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die metallorganische Verbindung eine Gri-gnard-Verbindung ist.

   8. Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung von nicht als Arzneimittel dienenden Empfängnisverhütungsmitteln.

   9. Verwendung einer Verbindung der Formel I' zur Herstellung von nicht als Arzneimittel dienenden Empfängnisverhütungsmitteln.

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, in 11-Stellung substituierten Steroiden der Östranreihe der allgemeinen Formel I

   CH

   in welcher

   Rj eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom,

   R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 (a Y) (ß Z) bedeutet, wobei Y eine gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und Z eine Hydroxylgruppe ist,

   R4 H oder eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe bedeutet,

   und der Ring A einschliesslich dem Kohlenstoffatom 6 die Formel in welcher R5 Wasserstoff oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe ist, oder die Formel besitzt, wobei Rg H2,0 oder H(R7) und R7 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bedeuten, und die punktierten Linien eine vom Kohlenstoffatom 5 ausgehende Doppelbindung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 17-Oxosteroid unter intermediärem Schutz einer vorhandenen 3-Oxogruppe mit einer den Rest Y einführenden metallorganischen V erbindung umsetzt.
3. 3

   618181

   Verschiedene Steroide der Östranreihe, die in 11-Stellung substituiert sind, sind bekannt. Zum Beispiel die Steroide der Östranreihe, die in 11-Stellung durch ein Halogenatom eine Oxogruppe, eine Methylgruppe oder eine Hydroxylgruppe substituiert sind. Diese bekannten Verbindungen besitzen verschiedene hormonomimetische (hormonanregende) und andere biologische Eigenschaften. Eine neue Gruppe von in 11-Stellung substituierten Steroiden der Östranreihe mit überraschend starken und wertvollen Eigenschaften wurde jetzt hergestellt, nämlich Steroide der Östranreihe, die in 11-Stellung durch eine substituierte Methylgruppe substituiert sind.