DE1543273A1 - Verfahren zur Herstellung von 7alpha-Methylsteroiden der Oestranreihe - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 7alpha-Methylsteroiden der Oestranreihe

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DE1543273A1 DE19651543273 DE1543273A DE1543273A1 DE 1543273 A1 DE1543273 A1 DE 1543273A1 DE 19651543273 DE19651543273 DE 19651543273 DE 1543273 A DE1543273 A DE 1543273A DE 1543273 A1 DE1543273 A1 DE 1543273A1
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Description

Beschreibung
zu der Patentanmeldung
I.V. ORGANOS
Klosterstraat 6, 088 - Holland
betreffend
Verfahren gur Herstellung Ton 7 (A -Methylateroiden der Oeatranreihe.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 7 (Λ-Möthylsteroide der Oestranreihe der allgemeinen Formel
worin R eine Ketogruppe oder die Gruppe OX(<XY) bedeutet, wobei X ein ,/assers toff atom oder ein Aoylrest und Y ein ,/aaserstoffatom oder ein niederer Alk/l-, Alkenyl- oder Alkynylrest ist·
909832/1510
BAD GHiGiMAt
Zur Herstellung dieser Verbindungen reduziert man nach eineia an sich bekannten Verfahren eine Verbindung der allgemeinen Formel
0Io
I1O
IL. ein Kohlenwasserst off rest, Ep ein »/asaerstoffatoia oder ein Acylrest und IU ein tfasserstoffatom oder ein niederer Alkyl- oder Alkenylrest ist,
2,5(10)
zu der entsprechenden ^q -3~Alkoxy-7<^-aethyl-17ß-hydroxyoestradienverbindung, die gegebenenfalls noch durch einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest substituiert sein kann, worauf man die 3-Enoläthergruppe durch Behandlung mit einer Säure unter milden Bedingungen au der gewünschten ^ '-3-K:eto-7<\-iaethylverbindung hydrolysiert, worin gegebenenfalls vor oder nach der Hydrolyse der 3-Snoläthergruppe die in 17»Stellung angegebenen iJubstituenten eingeführt werden können .
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Erfolgt die 17-Alkylierung nach der Hydrolyse der 3-Enoläthergruppe, so muß die 3-Ketogruppe vorübergehend geeohtitzt werden, z. B. durch Ketalisierung in üblicher Weise, z. B. durch die Reaktion des ^\ '-3-Ketosteroids mit einem aliphatischen Alkohol und einer schwachen Säure· Eine andere Möglichkeit besteht darin, das ketalisierte Δ -3-Ketosteroid durch die Reaktion der als Zwischenprodukt erhaltenen £±''-3-Alkoxyverbindung mit einem μ Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators herzustellen·
Die Ausgangsstoffe können bereite eine niedere Alkylodtr Alkenylgruppe In 17-3tellung tragen, jedoch kann man diese Gruppe auch zu einem späteren Zeitpunkt einführen·
Die 3-Xthergruppe ist gewöhnlich ein niederer, alipfeatieoher Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise ein Methylrest.
Die Reduktion der aromatischen Verbindung zu der entsprechenden ^ '-^ '-3-Alkoxyverbindung wird durch Behandlung des zuerst genannten Steroids mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak und einem Alkohol durchgeführt. Vorzugsweise wird Lithium verwendet.
SAp.
9 0 9-832/ 1 5-1 ü
Die so erhaltene £\2*5'10'-3-Alkoxy-oe8tradienverbindung wird anschließend durch Behandlung mit einer Säure unter milden Bedingungen in die entsprechende '-3-Ketoverbindung übergeführt.
Pur diese Hydrolyse läßt man gewöhnlich Oxalsäure, zusammen mit einem wässrigen Alkohol, z.B. Methanol, 20 - 60 min einwirken, jedoch können auch andere schwache Säuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, Terwendet werden. Da bei der reduktion des aromatischen Hinges A ein· gegebenenfalls anwesende 17-Keto- oder 17-Alkynylgruppe gleichzeitig reduziert und eine 17-iäatergruppe reduktiv abgespalten wird, ist das Auegangsmaterial vorzugsweise ein 17ß-Hydroxy-steroid oder ein 17ß-Hydroxy-17~alkyloder-17-Alkenyl-steroid.
>
Nach der xieduktion oder gegebenenfalls «u einem späteren Zeitpunkt, nach der Hydrolyse der 3-Bnoläthergruppe,kann die 17ö-Hydroxygruppe verestert und/oder eine 17-Alkynylgruppe durch Oxydation der 17ß-Hydroxyverbindung und anschließend durchgeführte AUcynylierung eingeführt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene H7ß-Hydroxy-17 <Λ-alkyny!verbindung, verestert «erden. Anstatt von einer 17<P(-Alkyl- oder
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17 C\ -a3aenylverbindung auszugehen, kann man selbstverständlich diese Gruppen auch in einer späteren btufe einführen. In diesem Falle verwandet man eiu 17S-Hydroxy~steroid als Ausgangümaterial, worauf man das als Zwischenprodukt erhaltene ^ '-3-Älkoxy-7i7\-methyl-17ß"-hydroxy-steroid oder die nach der Hydrolyse dieser Verbindung erhaltene /\ '-3-Keto-7 tf^-methyl-17ß-hydroxyverbindung oxydiert und an- ä
schließend in üblicher i/eise der 17-Alkylierungsreaktion unterwirft» worauf man die so erwaltene 17~H,/droxy-17^( -alkyl verbindung gegebenenfalls verestert.
Die Oxydation der 17-Hydroxylgruppe erfolgt in an sich bekannter i/eise, z.B. nach dem üppenauerverfahren oder mit Ohromtrioxyd. Me Alkylierung in 17~^tellung kann durch Addition eines Metallderivates eines gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffes an die 17-ketogruppe der betreffenden Verbindung erfolgen. Uaa wietallderivat kann eine Grignardverbindung, z.B. daa iu-ignesiuinbrDiiiid des entsprechenden Kohlenwasserstoffes oder eine Aikyllithiuuiverbindung sein. Ein besonderer Fall der Alkylierung ist die Herstellung der 17-Hydroxy-17-alkyny!verbindungen. Hierzu bringt man das 17-Ketosteroid mit einem dreifach ungesättigten Konlenwasserstoff in Gegenwart eines Alkalimetalls oder einer Alkalimetal!verbindung, z.B. eines Alkaliamids oder -alkoholate zur reaktion oder
909832/151U
lagert eine ^etallverbindung eines dreifach ungesättigten Kohlenwassers toffee, z.B. einer Alkali- oder ±)rdalkalivarbindung, an die 17-Ketogruppe des Ausgangsmattrials an·
Der gegebenenfalls in den iSnäprodukten in 17-jtellung anwesende Kohlenwasserstoffrest kann ζ.B, ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, Vinyl-, Propenyl-, Allyl-, Methallyl-, iithinyl-, ^ropyn^l-, Propargyl- oder Butynylrest sein.
Die nach obigen Verfahren hergestellten sekundären oder tertiären 17-Hydroxyyterois.e können gegebenenfalls verestert sein. Zur Veresterung können, anorganische üäuren, z.B. xhosphorsäuren oder gesättigte oder ungesättigte organische Garbonsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen verwendet werden·
Die Herstellung dieser JSster kann in an sich bekannter Weise durch üeaktioa des 17-Hydroxysteroids mit der betreffenden Säur· oder dem Anhydrid oder Halogenid derselben erfolgen.
Als Beispiele für zur Veresterung verwendbare organische Carbonsäuren sind au erwähnen» Ameisensäure,
909832/151U °
Essigsäure Propionsäure, Buttersäure, Valerianeäure» GaprljJnsäure, Undecylsäure, iaurinsäure, Irideoylsaure, Myristinsäure, PentadecylsLlure, Oleinsäure, P&lmitinsäure, Stearinsäure, Araehinsäure, Behensäuret lignooerinsäure, Üarotinsäure, Mentansäure, Myrieinaäure, Trimetliylessigaäure, Diätnylessigsäure, Hexahydrobenzoesäure, öyclopentylpropionaiure, öyclohexylbuttersäure, Cycloliexylpropionsü.ure, Gitronellsäure, Undecylensäure, Erucaaäure, Benaoesäure, Phenylessigsäure, Phenylpropioneäure t Phenylbuttersäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Pimelinsäure und Weinsäure·
Die erfindungsgeiuuss herstellbaren Verbindungen besitzen senr wertvolle biologische Eigenschaften, üie üben androgene, anabolische, östrogene gonadeninhibierende und ovulationshemiaende Wirkungen aus.
Die Verbindungen können parenteral oder oral in Form von Suspensionen, Lösungen, Emulsionen oder festen
pharmazeutischen jJosierungseinheiten, wie tabletten, Pillen oder beschichteten !Tabletten, gewöhnlich nach dem Vermengen mit Hilfastoffen oder gegebenenfalls anderen Wirkstoffen, verabreicht werden.
BAD ORIGINAL 909832/151U
Die Erfindung wird anhand nachstehender Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
Eine Lösung von 2g 7^~*äie'kilyl-oe8tradiol-3-> methyläther in 60 ml Äther wurde 60 ml flüssigem Ammoniak hinzugefügt. Anschließend wurden bei -600O 0,66 g Lithium augegeben.
Nach 30 Minuten Kühren wurden 20 ml absolutes Äthanol tropfenweise voräehtig hinzugefügt. Der Ammoniak wurde abgedampft und der Huckstand in Wasser gegossen. Nach Extraktion mit Methylendi-Chlorid» Neutralwaschen mit ./asser und Trocknen über Natriumsulfat wurde der Extrakt unter vermindertem Druck nur Trockene eingedampft. Nach dem Kristallisieren aus Äther-Hexan erhielt man das 7o( -Methyl-3-methoxym-hydroxy-A2'5*10*-oestradien, ^J » + 72.7 (CHOl3).
1 g 70V-Methyl-3=methoxy-17ß-hydroxy-^.2 *5 ^1 °'-oestradien in 100 ml Methanol wurden 1,17 S Oxalsäure in 200 ml destilliertem Wasser zugegeben.
bad
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Kach 2,5-stündigem fiühren bei 16°ΰ wurden 250 ml destilliertes »/aaser hinzugefügt· Die Kriatallmasse wurde abgesaugt und neutral gewaschen, wobei man das ^p(105-3-Keto-7iA -methy1-17ß-hydroxy-oestren erhielt«
Durch Veresterung dieser Vebindung erhielt man das 17-Aoetat, 17-^aproat, 17-öaprinat bzw. das 17ß-Phenylpropionat.
Beispiel
Aus einer Lösung von 10g 7 A -Methyl-17ß-hydro:£y-3-methoxy-^2'5^10^-oestradien in 450 ml Toluol wurden 20 ml Toluol abdestilliert. Anschließend wurden 85 ml Cyclohexanon und 5g Aluminiumiüopropylat hinzugefügt. Nach 2,5-stündiger Destillation, wobei 50 ml Lösungsmittel abdestilliert wurden, wurde das Reaktions gemisch abgekühlt und eine Lösung von 90 g Beignette in 90 ml Nasser hinzugefügt. Us wurde mit wasserdampf destilliert .anschließend die Kristalliaasse abgesaugt, neutral gewaschen, getrocknet und über Silikagel chromatographiert, wobei man das 7ζ\-Methyl-17-keto-3-methoxy-^ ' '-oestraclien erhielt.
909832/15 IU BAD
Durch eine Lösung von 6 g Kalium in 50 ml Isopropanol und 90 ml Benzol ,wurde während 3 h Acetylen hindurchgeleitet. Anschließend wurde eine Lösung von 12g 7<^-Methyl-17-keto-3-inethoxy-^\2»5^10^~oestradien in 60 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Benzol hinzugefügt und Acetylen weitere 3 h bei O0C eingeleitet.
Man hielt das iieak ti ons geraisch während einer Nacht bei Räumtemperatur und setzte anschließend bei
O0G unter Stickstoff 60 ml Eiswasser hinzu. Me Lösungsmittel wurden durch Wasserdampfdestillation abgetrieben, die rohe Kristallmasse abgesaugt, mit v/asser gewaschen und getrocknet. Anschließend wurde der Rückstand in 60 ml Methanol gelöst und 7g Oxalsäure in 120 ml destilliertem /asaer hinzugefügt. Nach 2,5 h Rühren bei 16°ü wurden 300ml V/asser zugegeben. Nach dem Absaugen, waschen und i'rocknen wurde.die ) Kristallmasse über üilikagel chromatographiert, wobei man 7 <λ -wie thyl-17 ^-äthynyl-17ß-hydroxy-3ke to- J{ 'ü^-oestren erhielt.
Ersetzte man das Kaliumacetylid durch Methyl-
mbromid, iJropylaagnesiumehlorid bzw. Allylmagnesiumbromid, ao erhielt man die entsprechenden 17 ^-Methyl-, 17 «^-iJropyl, bzw. 17^-AlIyIverbindungen.
909832/1 51 U 8ad
Beispiel 3
Einer Lösung von 2g 7<X-^ethyl-17 ^-äthinyl-17ß»hydroxy-3-keto-</\5^10^-oestren in 50 ml /Lthylaoetat wurden 0f4 g vorhydriertes, 5 $-iges Palladium auf Bariumsulfat in 10 ml. Äthylacetat zugegeben.
Nach Aufnahme der erforderlichen »/asserstoffmeng· wurde der Katalysator aufiltriert und mit Athylacetat gewaschen· Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wurde über Silikagel chromatograpiiiert, wobei man das 7 cK-Me thyl-17 0\-äthyl-17ß-hydroxy-3-ke to-/\ -oestren erhielt.
x)urch Veresterung dieaer Verbindung erhielt man das 17-Acetat, 17-üenantat, 17-laurat, 17ß-Phenylpropionat bzw· 17-Succinat·
t/urde die Hydrierung nach Aufnahme von 1/2 der er forderlichen Menge ·> aaser stoff abgebrochen, so erhielt man das
vinyl-oestren.
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BAD
Beiapiel 4 5g
hergestellt nach Beispiel 1, wurden in 165 al Aceton gelöst. Diese Lösung wurde auf 5 C abgekühlt und 6,5 ml einer Lösung von 8n-0hromsäure nach Jones unter Rühren hinzugefügt. Nach 10 Minuten Rühren wurde das Aceton abdestilliert, Wasser hinzuge fügt und der entstandene Niederschlag abfiltriert, getrocknet und aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser kristallisiert, wobei man Diketo-7 o^-methyl-oestren erhielt
Patentansprüche
909832/151 ü

Claims (3)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung neuer 7 «X-Methia
steroide der allgemeinen ϊοπηβΐ
worin R eine Ketogruppe oder die Gruppe OX ( Y) bedeutet, v¥obei 1 ein ,/assers t off atom oder ein Ac1J-!rest und Y ein wasserstoffatom oder ein niederer Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylrest ist, dadurch gek-ennzeic-h.net , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
OR,
worin
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E- ein Kohlenwaseerstoffrest,
Ε« ein ,/asser at off atom oder ein. Acylrest und R-z ein y/asserstoxfatoia, ein niederer /ilkylrest oder ein nie derer -lkenylrest ist»
in an sich bekannter ./eise au der entsprechenden, gegebenenfalls in 17—stellung durch einen niederen Alkjfl- oder ,;.lkenylrest substituierten ^ 1^ '-3-Alkoxy-7 <λ-me thyl-17ß-iiyä.roiy-oes tradienve rbindung reduziert, die 3-ünoläthergruppe durch Behandlung mit einer uäure unter milden üediiigungen zu der gewünschten ^y* * '—3-Keto- 7 Ά-iaethylverbindung hydrolysiert und gegebenenfalls die in 17-ötellung angegebenen öubstituenten vor oder nach der Hydrolyse der 3-jinoläthergruppe einführt.
2. Verfahren zur Herstellung neuer 7<>(-liiethylsteroide der allgemeinen Formel
..T
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worin X ein ,/asserstoffatom oder ein organischer Rest mit 1-18 Kohlenstoffatomen und Y ein rfasserstoffatom oder ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1 ein Kohlenwasserstoffrest,
ein «aaserstoffatoiu oder ein Acylrest und ein tfasserstoffatom oder ein uiederer Alkyl- oder Alkenylreat ist, mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak und einem Alkohol reduziert und die so erhaltene ^2· 5^1 ^Verbindung mit einer Säue unter milden Bedingungen in dae entsprechend« /χ '-3-Keto-7<Λ-methyl steroid der obigen Formel überführt, worauf man gegebenenfalls di· Hydroxylgruppe aoyliert*
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154327
3. Veri'ahren nach Anspruch 1, dadurch g β k e η η zeichnet, daß man
7c\-methyl-oestrÄtrien, dessen 3-Hydroxylgrupp· veräthert ist, mit öinem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak reduziert, die 17ß-Hydroxylgruppe su einer 17-~ Ketogruppe oxydiert, aas so erhaltene 17-Ketosteroid durch Behandlung mit einem Metallderivat eines gesättigten oder ungesättigten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffes alkyliert und die Alkoxyverbindung durch Behandlung mit einer Säure unter milden Bedingungen in ein /\ ^ '-5-Keto-Btoroid überführt, worauf man gegebenenfalls die 17-Hydroxylgruppe
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DE1543273A 1964-06-16 1965-06-15 7 alpha-Methyl-Delta hoch 5(16) -steroide der Oestranreihe und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE1543273C3 (de)

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