DE1543273B2 - 7 alpha-methyl-delta hoch 5(16) -steroide der oestranreihe und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

7 alpha-methyl-delta hoch 5(16) -steroide der oestranreihe und verfahren zu deren herstellung

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Description

worin R1 ein Kohlenwasserstoffrest, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest, R3 ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder ein niederer Alkenylrest ist, in an sich bekannter Weise zu der entsprechenden, gegebenenfalls in 17-Stellung durch einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest substituierten ^uo>_3_Alkoxy-7a-methyl-17/?-hydroxy-oestradienverbindung reduziert, die 3-Enoläthergruppe durch Behandlung mit einer Säure unter milden Bedingungen zu der gewünschten ,ds<1O)-3-Keto-7a-methylverbindung hydrolysiert und gegebenenfalls die in 17-Stellung angegebenen Substituenten vor oder nach der Hydrolyse der 3-Enoläthergruppe einführt.
Die Erfindung betrifft neue 7a-Methylsteroide der Oestranreihe, der allgemeinen Formel
worin R ein Sauerstoffatom oder die Gruppe OX (aY) bedeutet, wobei X ein Wasserstoffatom oder ein Phenylpropionylrest und Y ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylrest ist und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Zur Herstellung dieser Verbindungen reduziert man nach einem an sich bekannten Verfahren eine Verbindung der allgemeinen Formel
OR2
CH3
worin R1 ein Kohlenwasserstoffrest, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest und R3 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkyl- oder Alkenylrest ist, zu der entsprechenden zl2-5(10)-3-Alkoxy-7a-methyl-17/S-hydroxyoestradienverbindung, die gegebenenfalls noch durch einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest substituiert sein kann, worauf man die 3-Enoläthergruppe durch Behandlung mit einer Säure unter milden Be-
20· dingungen zu der gewünschten J5(10)-3-Keto-17a-methylverbindung hydrolysiert, worin gegebenenfalls vor oder nach der Hydrolyse der 3-Enoläthergruppe die in 17-Stellung angegebenen Substituenten eingeführt werden können.
Erfolgt die 17-Alkylierung nach der Hydrolyse der 3-Enoläthergruppe, so muß die 3-Ketogruppe vorübergehend geschützt werden, z. B. durch Ketalisierung in üblicher Weise, z. B. durch die Reaktion des J5(10)-3-Ketosteroids mit einem aliphatischen Alkohol und einer schwachen Säure. Eine andere Möglichkeit besteht darin, das ketalisierte zl5(10)-3-Ketosteroid durch die Reaktion der als Zwischenprodukt erhaltenen zl2-5<10>-3-Alkoxyverbindung mit einem Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators herzustellen.
Die Ausgangsstoffe können bereits eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe in 17-Stellung tragen, jedoch kann man diese Gruppe auch zu einem späteren Zeitpunkt einführen.
Die 3-Äthergruppe ist gewöhnlich ein niederer, aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise ein Methylrest.
Die Reduktion der aromatischen Verbindung zu der entsprechenden zl2>S(1O)-3-Alk oxy verbindung wird durch Behandlung des zuerst genannten Steroids mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak und einem Alkohol durchgeführt. Vorzugsweise wird Lithium verwendet.
Die so erhaltene zl2>S(10)-3-Alkoxy-oestradienverbindung wird anschließend durch Behandlung mit einer Säure unter milden Bedingungen in die entsprechende Δ5 (1O)-3-Ketoverbindung übergeführt.
Für diese Hydrolyse läßt man gewöhnlich Oxalsäure, zusammen mit einem wäßrigen Alkohol, z. B. Methanol, 20 bis 60 Minuten einwirken, jedoch können auch andere schwache Säuren, z. B. Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, verwendet werden. Da bei der Reduktion des aromatischen Ringes A eine gegebenenfalls anwesende 17-Keto- oder 17-Alkynylgruppe gleichzeitig reduziert und eine 17-Estergruppe reduktiv abgespalten wird, ist das Ausgangsmaterial vorzugsweise ein 17/tf-Hydroxysteroid oder ein 17/?-Hydroxy-17-alkyl- oder -17-Alkenyl-steroid.
Nach der Reduktion oder gegebenenfalls zu einem späteren Zeitpunkt, nach der Hydrolyse der 3-Enoläthergruppe, kann die 17^-Hydroxygruppe verestert und/oder eine 17-Alkynylgruppe durch Oxydation der 17/i-Hydroxyverbindung und anschließend durch-
geführte Alkynylierung eingeführt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene 17/?-Hydroxy-17a-alkynylverbindung verestert werden. Anstatt von einer 17α-Α1-kyl- oder 17a-Alkenylverbindung auszugehen, kann man selbstverständlich diese Gruppen auch in einer späteren Stufe einführen. In diesem Fall verwendet man ein 17/S-Hydroxy-steroid als Ausgangsmaterial, worauf man das als Zwischenprodukt erhaltene j23(io). 3. Alkoxy - Ία - methyl -Π β- hydroxy - steroid oder die nach der Hydrolyse dieser Verbindung erhaltene ^'^-S-Keto^a-methyl-n^-hydroxyverbindung oxydiert und anschließend in üblicher Weise der 17-Alkylierungsreaktion unterwirft, worauf man die so erhaltene 17-Hydroxy- 17α-alkylverbindung gegebenenfalls verestert.
Die Oxydation der 17-Hydroxylgruppe erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. nach dem Oppenauer-Verfahren oder mit Chromtrioxyd. Die Alkylierung in 17-Stellung kann durch Addition eines Metallderivates eines entsprechenden gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffes an die 17-Ketogruppe der betreffenden Verbindung erfolgen. Das Metallderivat kann eine Grignardverbindung, z. B. das Magnesiumbromid des entsprechenden Kohlenwasserstoffes oder eine Alkyllithiumverbindung sein. Ein besonderer Fall der Alkylierung ist die Herstellung der 17 - Hydroxy - 17- äthinylverbindungen. Hierzu bringt man das 17-Ketosteroid mit Acetylen in Gegenwart eines Alkalimetalls oder einer Alkalimetallverbindung, z. B. eines Alkaliamids oder -alkoholate, zur Reaktion oder lagert eine Metallverbindung des Acetylens, z. B. einer Alkali- oder Erdalkali verbindung, an die 17-Ketogruppe des Ausgangsmaterials an.
Der gegebenenfalls in den Endprodukten in 17-Stellung anwesende Kohlenwasserstoffrest kann z. B. ein Methyl-, Äthyl-, Vinyl-, Äthinylrest sein.
Die nach obigen Verfahren hergestellten sekundären oder tertiären 17-Hydroxysteroide können gegebenenfalls verestert sein. Zur Veresterung kann Phenylpropionsäure verwendet werden.
Die Herstellung dieser Ester kann in an sich bekannter Weise durch Reaktion des 17-Hydroxysteroids mit Phenylpropionsäure oder dem Anhydrid oder Halogenid derselben erfolgen.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen sehr wertvolle biologische Eigenschaften. Sie üben androgene, anabolische, oestrogene gonadeninhibierende und ovulationshemmende Wirkungen aus.
Die Verbindungen können parenteral oder oral in Form von Suspensionen, Lösungen, Emulsionen oder festen pharmazeutischen Dosierungseinheiten, wie Tabletten, Pillen oder beschichteten Tabletten, gewöhnlich nach dem Vermengen mit Hilfsstoffen oder gegebenenfalls anderen Wirkstoffen, verabreicht werden.
Die Erfindung wird an Hand nachstehender Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
60
Eine Lösung von 2 g 7a-Methyl-oestradiol-3-methyläther in 60 ml Äther wurde 60 ml flüssigem Ammoniak hinzugefügt. Anschließend wurden bei —60° C 0,66 g Lithium zugegeben.
Nach 30 Minuten Rühren wurden 20 ml absolutes Äthanol tropfenweise vorsichtig hinzugefügt. Der Ammoniak wurde abgedampft und der Rückstand in Wasser gegossen. Nach Extraktion mit Methylendichlorid, Neutralwaschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wurde der Extrakt unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach dem Kristallisieren aus Äther—Hexan erhielt man das 7a-Methyl-3-methoxy-17/3-hydroxy-zJ2>5(10)-oestradien, [a]„ = +72,7° (CHCl3).
Ig Ta - Methyl - 3 - methoxy - 17/? - hydroxy- ^(lOLoestradien in 100 ml Methanol wurden 1,17 g Oxalsäure in 200 ml destilliertem Wasser zugegeben. Nach 2,5stündigem Rühren bei 16° C wurden 250 ml destilliertes Wasser hinzugefügt. Die Kristallmasse wurde abgesaugt und neutral gewaschen, wobei man das Δ5 m - 3 - Keto - Ία - methyl ΛΊβ- hydroxy - oestren erhielt. Schmelzpunkt 131 bis 133°C; [a]D = +154° (CHCl3).
Durch Veresterung dieser Verbindung erhielt man das 17-Acetat, 17-Caproat, 17-Caprinat bzw. das 17;Ö-Phenylpropionat.
Beispiel 2
Aus einer Lösung von 10 g 7a-Methyl-17/?-hydroxy-3-methoxy-zl2-5(10)-oestradien in 450 ml Toluol wurden 20 ml Toluol abdestilliert. Anschließend wurden 85 ml Cyclohexanon und 5 g Aluminiumisopropylat hinzugefügt. Nach 2,5stündiger Destillation, wobei 50 ml Lösungsmittel abdestilliert wurden, wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und eine Lösung von 90 g Seignette in 90 ml Wasser hinzugefügt. Es wurde mit Wasserdampf destilliert, anschließend die Kristallmasse abgesaugt, neutral gewaschen, getrocknet und über Silikagel chromatographiert, wobei man das Ία - Methyl -17 - keto - 3 - methoxy - Δ2ύ(10) - oestradien erhielt.
Durch eine Lösung von 6 g Kalium in 50 ml Isopropanol und 90 ml Benzol wurde während 3 Stunden Acetylen hindurchgeleitet. Anschließend wurde eine Lösung von 12g 7a-Methyl- 17-keto-3-methoxy-/|25(10)-oestradien in 60ml Tetrahydrofuran und 60 ml Benzol hinzugefügt und Acetylen weitere 3 Stunden bei 00C eingeleitet.
Man hielt das Reaktionsgemisch während einer Nacht bei Raumtemperatur und setzte anschließend bei 0° C unter Stickstoff 60 ml Eiswasser hinzu. Die Lösungsmittel wurden durch Wasserdampfdestillation abgetrieben, die rohe Kristallmasse abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Anschließend wurde der Rückstand in 60 ml Methanol gelöst und 7 g Oxalsäure in 120 ml destilliertem Wasser hinzugefügt. Nach 2,5 Stunden Rühren bei 16° C wurden 300 ml Wasser zugegeben. Nach dem Absaugen, Waschen und Trocknen wurde die Kristallmasse über Silikagel chromatographiert, wobei man 7a-Methyl-17« - äthynyl - Π β - hydroxy - 3 - keto - Δ5(10) - oestren erhielt. Schmelzpunkt 166 bis 169° C; O]0 = +101° (CHCl3):
Ersetzte man das Kaliumacetylid durch Methylmagnesiumbromid, so erhielt man die entsprechende 17«-Methylverbindung. Die physikalischen Daten des j5<10).3-Keto-7«,17a-dimethyl-17/i-hydroxy-oestrens sind: Schmelzpunkt 136 bis 139°C; [«]D = +121° (CHCl3).
Beispiel 3
Einer Lösung von 2 g 7«-Methyl-17a-äthinyJ-17/i-hydroxy-3-keto-.J5(10)-oestren in 50 ml Äthylacetat wurden 0,4 g vorhydriertes, 5%iges Palladium auf Bariumsulfat in 10 ml Äthylacetat zugegeben.
Verbindung
(1 Woche oral)
—oestren, i Aceton1. ::äGrt und
Jones Röhren
Wasser zl5(10)-3-Keto-7a-methyl-17/J-hydroxy-17a-äthinyloestren
0,5mg/d
1,0 mg/d
2,0 mg/d
4,0 mg/d
17a-Methyl-testosteron
0,125 mg/d
0,25 mg/d
0,5 mg/d
1,0 mg/d
2,0 mg/d
4,0 mg/d
17a-Äthinyl-oestradiol
15
30
60 μg/d
120μg/d
Samenblase
(mg)
17,3
21,0
19,6
26,0
10,5
11,7
12,2
15,8
18,8
30,6
17,0
17,5
17,6
17,8
Ventral Prostata
(mg)
20,0 28,5 27,0 28,5
30,9 33,1 48,7 51,2 59,2 72,0
13,4 12,4 10,5 10,7
Musculus
(mg)
28,7 34,8 33,1 35,7
27,0 26,6 27,2 28,1 34,1 38,6
22,1 19,6 19,1 18,6
Levator Ani
Eine Gewichtszunahme der Samenblase und der Ventral-Prostata gilt als Maß für die androgene bzw. androgene/oestrogene Wirksamkeit, während eine Gewichtszunahme des Musculus Levator Ani für die Beurteilung der anabolen Wirkung herangezogen wird.
Der Tabelle ist zu entnehmen, daß /l5(10)-3-Keto-17a - methyl -17 β - hydroxy -17a - äthinyl - oestren, wie aus der Gewichtszunahme des Muskulus Levator Ani ersichtlich ist, eine stark anabol wirksame Verbindung darstellt, während die entsprechende bekannte 7-Desmethyl-Verbindung in dieser Beziehung in jeder Dosierung vollständig inaktiv ist.
Nach einem Vergleich der anabolen Eigenschaften des erfindungsgemäßen 7a-Methyl-Steroids mit einer bekannten, stark anabolen Verbindung, nämlich 17a-Methyl-testosteron, wirken anscheinend beide Verbindungen praktisch gleich stark.
Um den Nachweis zu erbringen, daß der Einfluß des erfindungsgemäßen 7a-Methyl-oestrens auf das Gewicht des Musculus Levator Ani nicht durch die oestrogene Eigenschaft dieser Verbindung zustande kam, wurden in obiger Tabelle die Ergebnisse eines Musculus-Levator-Ani-Tests mit aufgenommen, der unter Verwendung einer bekannten, oestrogenen Verbindung, nämlich 17a-Äthinyl-oestradiol, durchgeführt wurde. Aus der Tabelle geht klar hervor, daß diese Verbindungen das Gewicht des Musculus Levator Ani in keiner Weise beeinflussen.
Oestrogene Wirkung
Die oestrogene Wirkung wurde durch den Allen-Doisy-Test ermittelt.
Tabelle II
J5<lo>-3-Keto-170-hydroxy- Vaginal-Abstrich J5(10)-3-Keto-7a-methyl- Vaginal-Abstrich
17 α-äthinyl-oestren 0/8 positiv 17/9-hydroxy-17a-äthinyl-oestren 0/8 positiv
Dosis
(W)		 1/8 positiv Dosis 0/8 positiv
50 5/8 positiv 50 5/8 positiv
100 7/8 positiv 100
200 200
400
Der Tabelle ist zu entnehmen, daß sowohl die bekannte Verbindung als auch die neue Verbindung praktisch gleich stark oestrogen wirken.
Zusammenfassend kann daher gesagt werden, daß das zl5(10)-3-Keto-7a-methyl-17/S-hydroxa-17a-äthinyloestren auf Grund ihrer anabolen und oestrogenen Eigenschaften eine äußerst wertvolle Verbindung darstellt. Die Kombination dieser Eigenschaften ist um so überraschender, als die entsprechenden niederen Homologen, nämlich die 7-Desmethyl-Verbindungen, überhaupt nicht anabol wirken.
Auch in anderer Hinsicht sind die Eigenschaften der erfindungsgemäßen 7a-Methylsteroide völlig verschieden von denjenigen der entsprechenden 7-Desmethylsteroide, was unter anderem aus den Ergebnissen der Vergleichsversuche ersichtlich ist, die zwischen dem bekannten zl5<10>-3-Keto-17/3-hydroxy-17a-methyl-oestren und dem entsprechenden erfindungsgemäßen 7a-Methylsteroid durchgeführt wurden.
Die Verfahrensweise war dabei folgende: Ausgewachsenen weiblichen Ratten mit regelmäßigem 4-Tage-Ostruscyclen wurde zweimal täglich die entsprechende Substanz oral verabfolgt. Die Behandlung begann am Tage des Ostrus und somit einige Stunden nach erfolgter Ovulation und dauerte 5 Tage. Am sechsten Tag wurde eine Autopsie vorgenommen.
Bei den normalen Vergleichstieren findet man Eier ohne körnige Zellen vor, was den Schluß zuläßt, daß die Ovulation 30 Stunden vorher erfolgte.
Findet man Eier mit körnigen Zellen bei mit Steroiden behandelten Ratten, so ist dies ein Beweis dafür, daß sich die Ovulation um etwa 24 Stunden verschob.
Eine Inhibierung der Ovulation oder eine Verschiebung der Ovulation für zumindest 30 Stunden trat bei diesen Ratten ein, ohne daß sich am sechsten Tag Eier in dem Eileiter befanden.
Tabelle III
Anzahl normal ver
spätet		 inhibiert
Verbindung der
Ratten		 6 0 0
Vergleich 6
17/S-hydroxy-
17a-methyl-oestren 6 0 0
2 · Vie mg/Tag (oral) 6
7a-methyl-
17^-hydroxy-
17a-methyl-oestren 2 3 0
2 ■ Vi6 mg/Tag (oral) 5
zl5(10)-3-Keto-
17/?-hydroxy-
17a-methyl-oestren 4 2 0
2 · 1L mg/Tag (oral) 6
Verbindung Anzahl
der
Ratten		 normal ver
spätet		 inhibiert
5
zJ5ll0)-3-Keto-7a-methyl-
17/?-hydroxy-
17a-methyl-oestren
io 2 · V4 mg/Tag (oral)		 6 0 0 6
Aus Tabelle III geht klar hervor, daß die bekannte Verbindung bei oraler Verabreichung in einer Dosis von zweimal Vi6 mg täglich nicht ovulationshemmen wirkt, während die entsprechende, erfindungsgemäße 7a-Methyl-Verbindung ovulationshemmende Eigenschaften aufweist. Bei oraler Verabreichung in einer Dosis von zweimal 1U mg täglich wirkt die bekannte Verbindung nur wenig ovulationsverschiebend, während die entsprechende, erfindungsgemäße 7a-Methyl-Verbindung völlig ovulationshemmend ist.
Tabelle IV
A = J5(10)-3-Keto-17a-vinyl-17/9-hydroxy-oestren B = zl5(10)-3-Keto-7a-methyl-17a-vinyl-17/8-hydroxy-oestren
Dosis Allen-Doisy-Test Abstrich B
30 1,00 mg
0,50 mg		 Vaginal-
A		 7/8
1/8		 positiv
positiv
35 1/8 positiv
0/8 positiv
Plasma-Cholesterin-Test
Dosis
1,00 mg
Änderung Cholesteringehalt
A B
-27%
-62%
Die neue Verbindung B ist mindestens zweimal stärker oestrogen wirksam als die bekannte Verbindung A und wirkt mindestens zweimal stärker Cholesterin-erniedrigend.
Es wurde ferner festgestellt, daß zI5(10)-3-Keto-7a-methyl-17a-äthyl-17/3-hydroxy-oestren in dem Clauberg-Test (progestative Wirkung) in einer Dosis von 0,25 mg
(oral) aktiv ist, während z!5<10)-3-Keto-17a-äthyl-17/?-hydroxy-oestren in dieser Dosis inaktiv ist.
Weitere pharmakologische Wirkungen von Verbindüngen gemäß der Erfindung gehen aus den folgenden Tabellen hervor:
Allen-Doisy-Test (Oestrogene Wirkung)
Verbindung
j5<10>-3-Keto-7a-methyl-
Πβ - hydroxy - oestren
d5ÜO)-3-Keto-7a-methyl-17ff-hydroxy-oestren-
Πβ - phenylpropionat
Dosis
(oral)
1,00 mg
1,00 mg
Vaginal-Abstrich
Ratten
6/8 positiv
8/8 positiv 309 527/486
MLA-Test (Anabole Wirkung)
Verbindung Dosis
(1 Woche)
MLA
Vergleich
zl5(10)-3-Keto-7a-methyl-17/3-hydroxy-oestren .
/l5(10)-3-Keto-7a-methyl-17/3-hydroxy-oestren-17/3-phenyl-propionat
zl5(10)-3-Keto-7a-methyl-17a-vinyl-17/?-hydroxyoestren
/l5(10)-3-Keto-7a-methyl-17a-äthyl-17^-hydroxyoestren
0,25 mg Tag/oral
1,00 mg'Tag/oral
0,25 mg/Tag/subc.
0,50 mg'Tag/subc.
1,00 mg/Tag/subc.
l,00mg/Tag/oral
0,125 mg/Tag/oral
0,25 mg/Tag/oral
0,50 mg/Tag/oral
1,00 mg/Tag/oral
20?0
24,2 33,1
34,4 38,5
53,5
36,2
25,1 26,5 37,6 33,4
Die neuen Verbindungen sind also anabol sehr wirksam.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 7α-Methyl-J5(10)-steroide der allgemeinen Formel
worin R ein Sauerstoffatom oder die Gruppe OX (aY) bedeutet, in der X ein Wasserstoffatom oder ein Phenylpropionylrest und Y ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylrest ist.
2. zl5<10> - 3 - Keto - Ία - methyl - Π β - hydroxy-17a-äthinyl-oestren.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
DE1543273A 1964-06-16 1965-06-15 7 alpha-Methyl-Delta hoch 5(16) -steroide der Oestranreihe und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE1543273C3 (de)

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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3875188A (en) * 1968-04-10 1975-04-01 Eugene E Galantay 17-Beta-alpha-lower alkyl allene-substituted steroids
BE755689A (fr) * 1969-09-03 1971-03-03 Upjohn Co Procede de fabrication de nouvelles 7 beta-alkyl-19- nortestosterones
US3997664A (en) * 1971-02-09 1976-12-14 Sandoz, Inc. Substituted carbinol derivatives
US4701450A (en) * 1984-03-21 1987-10-20 Akzo N.V. Steroids for use as immunomodulators
IE63051B1 (en) * 1989-03-18 1995-03-22 Akzo Nv Pharmaceutical composition which contains a pharmaceutically suitable carrier and the compound having the structure (7alpha, 17alpha)-17-Hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn- 3-one
IL141850A (en) * 1998-10-16 2005-11-20 Akzo Nobel Nv High purity composition comprising (7alpha,17alpha)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-3n-20-yn-3-one
US20040229854A1 (en) * 2000-11-28 2004-11-18 Pieter Haan De Immediate release dosage form for HRT
GB0304927D0 (en) 2003-03-04 2003-04-09 Resolution Chemicals Ltd Process for the production of tibolone
ES2243919T3 (es) * 2003-05-23 2005-12-01 Akzo Nobel N.V. Formulacion solida farmaceutica que contiene tibolona.
EP1872775A1 (de) * 2006-06-29 2008-01-02 Polichem S.A. Verwendung einer hydrophilen Matrix, die ein Polyacrylsäurederivat, einen Celluloseether und ein Zerfallsmittel enthält, für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung weiblicher Genitalstörungen
BR112018072371B1 (pt) 2016-05-04 2024-04-30 Novalon S.A. Uso de um açúcar-álcool, composição farmacêutica, método para preparar uma forma de dosagem sólida compreendendo tibolona e uso de uma composição farmacêutica

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2725389A (en) * 1953-08-31 1955-11-29 Searle & Co 13-methyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 16, 17-tetradecahydro15h-cyclopenta [a] phenanthren-3-one and its preparation
US3262949A (en) * 1956-11-13 1966-07-26 Syntex Corp 7-methyl androstane compounds
US3086027A (en) * 1960-01-22 1963-04-16 Lilly Co Eli 19-nor-4, 9(10)-steroids and process

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