DE2218000C3 - Neue 17 beta-Tetrahydropyran-4yloxyäther von Steroiden - Google Patents
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Description
20
die erhaltene 17/1 - (4 - Methoxytetrahydropyran-4-yloxy)-Verbindung
z. B. m Gegenwart von Natriummethoxid in Dimetnylsulfoxid
mit einem Acylchlorid oder -anhydrid in die 3-Acetoxy- l" - Verbindung
überführt, diese in üblicher Weise zur entsprechenden
3-Hydroxy- Is-Verbindung reduziert,
diese ζ. B mit Lithiumalummiumhydnd/Aluminiumchlorid
im Ätherrest demethyliert, worauf einerseits entweder in an sich bekannter
Weise in die entsprechende 3'^et°"
I4-Verbindung bzw. weiterhin durch übliche
Reduktion in die entsprechende Sa-Verbindung übergeführt wird oder andererseits d'.e
l5-3-ol-Verbindung durch übliche Hydrierung
in die entsprechende 5«-Verbmdung übergeführt wird, ,,„,,« ,·
c) daß man 3 - Acetoxy - östra - 1,3,5(1O)- tnen-
YlH - öl, Androst - 4 - en -17/<
- öl - 3 - on oder 5a - Androstan -1V - öl - 3 - on in an sich bekannter
Weise mit 4-Methoxy-5,6-dihydro 2H-pyran umsetzt.
Heilmittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
(B)
3°
O H
Die neuen Verbindungen können durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
40
(C)
45
Worin R für Wasserstoff, eine Kohlenwasserstoffacylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen
oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht und R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe
bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man
a) die entsprechende 17/i-Hydroxylverbindung
mit einem 4-Halogentetrahydropyran veräthert oder
b) eine 3 - Keto - I4 - \lfi - öl - Verbindung mit
4 - Methoxy - 5,6 - dihydro - 2 H - pyran umsetzt,
O H
IC)
worin R fur Wasserstoff, eine Kohlenwasserstoffacylgruppe
mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht
und R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet.
Die neuen Verbindungen der Formeln A und B zeigen eine hohe anabolische und androgene Wirksamkeit
und sind daher für solche Zwecke geeignet, bei denen eine Gewichtszunahme erwünscht ist bzw.
bei der Behandlung geschwächter Patienten insbesondere bei Rekonvaleszenten im postoperativen Zustand.
Sie können auch bei der Behandlung klimakterischer Zustände beim Mann und zur Dismenorrhoe bei der
Frau verwendet werden. Die neuen Verbindungen der Formel C zeigen eine hohe orale östrogene und
Antifruchbarkeitswirksamkeit und eignen sich für Zwecke, wo diese Wirksamkeit indiziert ist, wie z. B.
bei der Behandlung von Zuständen der Perimenopause und der Verhütung und Regulierung der Fruchtbarkeit.
Die Verbindungen können in derselben Weise wie Steroidverbindungen mit ähnlicher Wirksamkeit
verwendet werden, wie z. B. Oxymetholon, Noräthandrolon, Dromostanolon, Testosteronpropionat, Mestranol,
östradiol und konjugierte östrogene und bieten die Vorteile der oralen Verabreichung auf Grund 4C
ihrer hohen oralen Wirksamkeiten.
Die neuen Verbindungen besitzen eine stärkere anabolische, androgene, östrogene und Antifruchtbarkeitswirksamkeit
als bekannte, ähnlich wirkende Verbindungen. So wurden gefunden, daß 17/?-(Tetrahydropyran-4-yloxy)-androst-4-en-3-on
eine bis dreifach größere androgene Wirksamkeit als 170-(Tetrahydropyran
- 2 - yloxy) - androst - 4 - en - 3 - on hatte. (Die Versuche wurden nach einem modifizierten, in
Proc. Soc. Expt. Biol. Med., 83, 175 (1953), und Methods
in Hormone Research, Academy Press, New York, (1962), S. 306, Bd. II, beschriebenen Verfahren
durchgeführt.) Diese Wirkung ist von besonderer Bedeutung, wo die Behandlung eine hohe androgene
Wirksamkeit erfordert Diese Versuche zeigten auch, daß 17/HTetrahydropyran-4-yloxy)-5a-androstan-3-on
eine mehr als vierfach höhere anabolische Wirksamkeit und eine mehr als zweifach größere androgene
Wirksamkeit als 17/?-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-5-androstan-3-on
besaß. Dies ist dort wichtig, wo eine Behandlung indiziert ist, die eine anabolische
und/oder androgene Wirksamkeit erfordert.
Andere, die östrogene und Antifruchtbarkeitswirksamkeit zeigenden Versuche ergaben, daß 17/i-(Tetrahydropyran-4-yloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-3-ol
etwa die zweifache orale östrogene Wirksamkeit bei mindestens der vierfachen Dauer der verlängerten oralen
östrouenen Wirksamkeit und bis zum Vierfachen der oralen Antifruchtbarkeitswirksamkeit von 17^-(Tetrahydropyran
- 2 - yloxy) - östra -1,3,5(10) - trien - 3 - öl besaß. Dies ist wichtig, wo eine Behandlung mit hoher
und verlängerter östrogener und Antifruchtbarkeitswirksamkeit
angezeigt ist.
Die neuen Verbindungen bewirken somit einen unerwarteten technischen Fortschritt.
Weiterhin wurde überraschenderweise festgestellt, daß die neuen Verbindungen im Gegensatz zu den
bekannten Äthern gegen Hydrolysebedingungen, wie sie im Magen anzutreffen sind, stabil sind. Dadurch
wird die Eignung dieser Verbindungen zur oralen Verabreichung verstärkt.
Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man die den Verbindungen der Formel A und B entsprechenden
Verbindungen mit freier 17-Hydroxylgruppe mit einem 4-Halogentetrahydropyran in organischen
flüssigen Reaktionsmedien, wie Benzol, Glym und Dimethylformamid, bei einer Temperatur von
etwa 500C bis etwa zur Rückflußtemperatur des
Lösungsmittels unter Verwendung von Natriumoder Lithiumhydrid, Silberoxid usw. behandelt.
Man kann auch 3-Keto-l*-17/f-ol-Ausgangsverbindungen
mit 4-Methoxy-4,5-dihydro-2 H-pyran in Anwesenheit einer Säure zur Bildung der entsprechenden
1 Iß - (4 - Methoxytetrahydropyran - 4 - yloxy)-Verbindung
behandeln. Diese wird dann mit Säureanhyd-id oder Acylchlorid in Anwesenheit von Natriummethoxid
in Dimethyisulfoxid umgewandelt. Die erhaltene 3-Acetoxy- I35-Verbindung wird dann
z. B. mit Natriumborhydrid zur entsprechenden 3-Hydroxy-.l5-Verbindung
reduziert. Diese Verbindung wird dann mit Lithiumaluminiumhydrid/Aluminiumchlcrid
zur entsprechenden 3/}-Hydroxy-17/Htetrahydropyran-4-yloxy)-I5-Verbindung
umgesetzt, worauf diese Verbindung unter Oppenauer-Bedingungen in die entsprechenden 3-Keto- ^-Verbindungen und
weiter unter Birch-Bedingungen in die entsprechenden 5(i-Verbindungen umgewandelt werden. Das l5-3-ol
wird durch Palladium-auf-Tierkohle-Hydrierung in die entsprechende 5«-Verbindung umgewandelt.
In der Reihe mit aromatischem Ring A werden die Reaktionen mit Lithiumaluminiumhydrid/Aluminiumchlorid
und 4-Halogentetrahydropyran mit den 3-Alkoxyätherverbindungen oder den 3-Hydroxyverbindungen,
gegebenenfalls nach üblicher Veresterung der letzteren, als Ausgangsmaterialien durchgeführt.
Eine weitere Möglichkeit der Herstellung der neuen Verbindungen liegt in der Umsetzung von 3-Acetoxyöstra
-1,3,5( 10) - trien -17/i - öl, Androst - 4 - en -17/i - ol-3-on
oder 5u-Androstan - 17/i-ol-3-on mit 4-Methoxy-5.6-dihydro-2
H-pyron.
Die hier verwendete Bezeichnung »Alkyl« bezieht sich auf eine einwertige aliphatische gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl,
Hexyl, Heptyl, Octyl, und die verschiedenen Isomeren
derselben. Die hier verwendete Bezeichnung »carboxylische KohlenwasserstofTacylgruppe« bedeutet eine
von einer substituierten oder unsubstituierten (Kohlenwasserstoff)-Carbonsäure hergeleitete Acylgruppc.
Diese Säuren können vollständig gesättigt sein oder ein unterschiedliches Maß ungesättigter Bindungen
(einschließlich aromatischer Bindungen) besitzen; sie können gerade, verzweigtkettig oder cyclisch sein
und enthalten vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatom^
Weiterhin können sie durch funktioneile Gruppen.
wie Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit bis zu
6 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Aminogruppen,
Halogengruppen usw., substituiert sein, die an die Kohlenwasserstoffhauptkette gebunden sind. Typische
Acylgruppen sind unter anderem Acetyl, Propionyl, Butyryl, Trimethylacetyl, Valeryi, Mettyläthylacetyl,
Caproyl, tert.-Butylacetyl,. Decanoy], Undecanoyl,
Beüzoyl, Phenylacctyl, Diphenylacetyl, Cyclopentylpropionat, Methoxacetyl, Aminoacetyl, Diälhylami- ,0·
noacetyl, Trichloracetyl, ^-Chlorpropionyl, Adamantoyl
usw.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende
Erfindung, ohne sie zu beschränken.
"5
10 g 3-Acetoxyandrost-5-en-17/)'-ol in 150 ecm
Äther und 150 mg p-Toluolsulfonsäure (getrocknet
durch azeotrope Destillation aus Benzol) wurden zusammen gemischt und die Reaktionsmischung bis
zur beendeten Reaktion (verfolgt durch Dünnschichtchromatographie) mit jeweils 1 ecm 4-Melhoxy-5.6-dihydro-2
H-pyran behandelt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 0.5 ecm Triäthylamin abgeschreckt, mit
Wasser gewaschen und sorgfältig aus pyridinhaltigem Methanol kristallisiert, wodurch man 3-Acetoxy-17/1
- (4 - mcthoxytetrahydropyran - 4 - yloxy) - androst-5-en
erhielt.
Eine Lösung aus 14 g Aluminiumchlorid in 250 ecm trockenem Äther wurde mit einer Lösung aus 4 g
Lithiumaluminiumhydrid in 100 ecm Äther behandelt.
In die Lösung wurden 1.5 g 3-Acetoxy-17/;-(4-methoxytetrahydropyran
- 4 - yloxy) - androst - 5 - en extrahiert. Weitere 7 g Steroid wurden in die Lithiumaluminiurr.hydridlösung
extrahiert. Nach beendeter Reduktion (durch Dünnschichtchromatographic überwacht)
wurde gesättigtes Natriumchlorid bis zur Bildung eines Niederschlags zugefügt. Der Niederschlag
wurde abfiltriert und das Rohprodukt durch Chromatographie auf Kieselsäuregel gereinigt; so
erhielt man 17/;-(Tctrahydropyran-4-yloxy)-androst-5-en-3/i'-ol.
200 mg 17-(Tetrahydropyran-4-yloxy)-androst-5-cn-3/i-ol
in 25 ecm Toluol, die 1 ecm Cyclohexanon enthielten,
wurden zur Entfernung von Feuchtigkeit kurz destilliert. Es wurden 200 mg frisch destilliertes
Aluminiumisopropoxid zugefügt und die Mischung 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Produkt wurde
durch Wasserdampfdestillation. Extraktion und Chromatographie isoliert und ergab 17,-i-Tctrahydropyran-4-yloxy)-androst-4-en-3-on.
F. = 131 bis 133 C.
B c i s ρ i e 1 2
Zu einer Lösung aus Ig i7/f-(Tetrahydropyran·
4-yloxy)-androst-4-en-3-on (Herstellung s. Beispiel 1) in 75 ecm Tetrahydrofuran und 125 ecm flüssigem
Ammonium wurden innerhalb von 20 Minuten 0,27g Lithium zugefügt. Die Mischung wurde 2.5 Stunden
unter Rühren zum Rückfluß erhitzt, dann wurde viie Farbe durch sorgfältige Zugabe von Äthanol entfernt.
Die erhaltene Lösung wurde bei Zimmertemperatur bis zum Abdampfen des Ammoniaks stehengelassen,
dann wurde der Rückstand mit 100 ecm einer
I : 1-Wasser Methylenchlorid - Mischung geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit
Methylenchlorid extrahiert: die vereinigten Extrakte und die organische Schicht wurden über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft. Dieser Rückstand wurde in 100 ecm einer 5:9-Mischung aus Meihyienchlorid
und Aceton gelöst und mit SN-Chromsüure
titriert, wobei die Temperatur von 25 C gehalten wurde. Dann wurden unter mildem Schütteln 13 ecm
Wasser zugefügt und die wäßrige Phase abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
Extrakte und organische Schicht wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft:
so erhielt man 17/HTetrahydropyran-4-yloxy)-5«-androstan-3-on,
das durch Umkristallisation aus Äther zu Hexan weiter gereinigt werden kann. F. = 13X C.
10g3-Acetoxyöstra-l,3,5(10)-tricn-l7/;-ol in 150ecm
Äther und 150 mg p-Toluolsulfonsäurc (durch azeotrope
Destillation aus Benzol getrocknet) wurden zusammen gemischt und die Reaktionsmischung bis
zur beendeten Reaktion (durch Dünnschichtchromatographie verfolgt) mit jeweils 1 ecm 4-Methoxyo.6-dihydro-2
H-pyran behandelt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 0,5 ecm Triäthylamin abgeschreckt, mit
Wasser gewaschen und sorgfältig aus pyridinhaltigem Methanol kristallisiert; so erhielt man 3-Aceto\y-17/.'
- (4 - methoxytetrahydropyran - 4 - yloxy) - öslral,3,5(10)-trien.
Eine Lösung aus 14 g Aluminiumchlorid in 250 ecm trockenem Äther wurde mit einer Lösung aus 4 g
Lithiumaluminiumhydrid in 100 ecm Äther behandelt.
In die Lösung wurden 1,5 g 3-Acetoxy-17,;-(4-methoxytetrahydropyran-4-yloxy)-östra
- 1.3.5(1O)- trien extrahiert. Weitere 7 g Steroid wurden in die Lithiumaluminiumhydridlösung
extrahiert. Nach beendeter Reduktion (durch Dünnschichtchromatographie überwacht)
wurde bis zur Bildung eines Niederschlages gesättigtes Natriumchlorid zugefügt. Der Niederschlag
wurde abfiltriert und das Rohprodukt durch Chromatographie auf Kieselsäuregel gereinigt; so
erhielt man 17/i-(Tetrahydropyran-4-yloxy)-östral,3,5(10)-trien-3-ol.
F. = 192 bis 193"C.
Man kann auch eine Lösung aus 100 mg Lithiumaluminiumhydrid in Äther zu einer Lösung aus 1,2 g
Aluminiumchlorid in Äther, die in Eis gekühlt wird, zugeben. Die erhaltene Lösung wurde bei Zimmertemperatur
1 Stunde gerührt, dann wurden 200 mg 3-Acetoxy-17/l-(4-methoxytetrahydropyran-4-yloxy>östra-l,3,5(10)-trien
zugefügt. Die Lösung wurde 2 Stunden unter überwachung durch Dünnschichtchromatographie
zum Rückfluß erhitzt, c'ann mit Äther zu Hexan chromatographiert und ergab 17/MTetrahydropyran
- 4 - yloxy) - östra -1,3,5( 10) - trien - 3 - öl,
das aus Methanol umkristallisiert werden kann.
Herstellung der Ausgangsverbindung
Eine Mischung aus 2 g Ustra-l,3,5(10)-trien-3-ol-17-on
in 8 ecm Pyridin und 4 ecm Acetylchlorid wurde 1 Stunde auf Wasserdampfbadtemperaturen erhitzt,
dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet;
so erhielt man 3-Acetoxyöstra-l,3,5(10)-tricn-17-on. das durch Umkristallisation aus Methylenchlorid zu
Hexan weiter gereinigt wurde.
Eine Lösung aus 2 g 3-Acetoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17-on
in 20 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf -76 C abgekühlt
und mit einer vorher gekühlten Lösung aus 0,6 g Lithium - tri - tert. - butoxyaluminiumhydrid in
20 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt. Nachdem die Reaktionsmischung 15 Minuten unter
Rückfluß gehalten worden war, wurde sie abgekühlt, in Eiswasser gegossen und einige Male mit Äthylacetat
extrahiert. Diese Estrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und zur Trockne eingedampft; so erhielt man s 3-Acetoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17/(-ol.
10 g Androst-4-en-17/i-ol-3-on in 150 ecm Äther
und 150 g p-Toluolsulfonsäure (durch azeotropc Destillation
aus Benzol getrocknet) wurden zusammen gemischt und die Reaktionsmischung bis zur beendeten
Reaktion (durch Dünnschichtchromatographie verfolgt) mit jeweils 1 ecm 4-Methoxy-5,6-dihydro-2H-pyran
behandelt. Die Reaktion wurde durch Zu· ,5
gäbe von 0,5 ecm Triäthylamin abgeschreckt, mit Wasser gewaschen und sorgfältig aus pyridinhaltigem
Methanol kristallisiert; so erhielt man 17/)' - (4 - Methoxytetrahydropyran - 4 - yloxy) - androst-4-en-3-on.
Eine Suspension aus 0.5 g 5%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator
in 50 ecm Methanol wurde 30 Minuten hydriert. Es wurde eine Lösung aus 2 g 17/i-(Tc- 2<;
trahydropyran - 4 - yloxy) - androst - 5 ·· en - 3/>
- öl (hergestellt gemäß Beispiel 1) in 200 ecm Methanol zugefügt und unter Rühren hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme
aufhörte. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung eingedampft; so erhielt man 17/i-(Te- ^0
trahydropyran - 4 - yloxy) - 5n - androstan - 3/i - öl, das
aus Methylenchlorid zu Hexan zwecks weiterer Reinigung
umkrislallisiert wurde.
Zu einer Lösung aus 1 g 17p-(Tetrahydropyran-4-yloxy)-5a-androstan-3,'V-ol
in 10 ecm Accion. die auf 0 C abgekühlt war, wurde unter SÜLkstoff eine
Lösung aus 8 N-Chromsäure (hergestellt durch Mischen von 26 g Chromtrioxid mi' 23 ecm konz.
Schwefelsäure und Verdünnen mit Wasser auf 100 ecm) unter Rühren zugefügt, bis die Farbe des Reagenz in
der Mischung bestehen blieb. Dann wurde die Mischüra
5 Minuten bei 0 bis 5 C gerührt und mit Wasser verdünnt. Der gebildet" Feststoff wurde abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrockn.t: so erhielt man 17/HTetrahydropyran- ^
4-yloxy)-5'i-androstan-j-on. das durch Umkristaliisation
aus Aceton zu Hexan weiter gereinigt werden kann.
Eine Mischung aus 1 g 5</-Androstan-17/i-ol-3-on
und 5 g ^Jcdtetrahydropyran in 25 ecm Benzol
wurde zur Entfernung von Feuchtigkeit unter Stickstoff destill--.;rt. Dann wurden 3 g Silbercarbonat
zutefügt und die Mischung 3 Stunden zum Rückfluß
erhitzt. Dann wurde die Mischung über Kieselsäuregel Chromatographien (7:1 Hexan zu Äthylacetat) und
ergab 1 In - (Tetrahydropyran - 4 - yloxy) - 5./ - androstan-3-on.
60
40 g 3//-Acetoxyandrost-5-en-i'7-on in 1.41 Äthanol
wurden mit 5 g 10%igcm Palladium-auf-Tierkohle
zur Bildung von 3/i-Acetoxy-5u-androstan-17-on hydriert.
25 g 3,'-Acctoxy-5>i-androstan-17-on in 300ecm Dioxan
und 10% Wasser wurden auf OC ibgckühlt.
worauf etwa 3 c Natriumborhvcrid zuucfüizt wurdcr.
Nach beendeter Reduktion wurde die Mischung in Wasser. Eis und verdünnten Chlorwasserstoff gegossen.
Die erhaltene Mischung wurde filtriert und das Filtrat aus Benzol zu Hexan umkristallisiert; so
erhielt man 3/>'-Acetoxy-5i/-androstan-l7/i-ol.
14 g 3/)'-Acetoxy-5«-androstan-17/i-ol wurden in
150 ecm Äther dispergiert und zur Lösung 100 mg p-Toluolsulfonsäure in (azelropisch getrocknetem)
Benzol zugefügt. Innerhalb von 6 Stunden wurde 4-Methoxy-5.6-dihydro-2H-pyran in Anteilen von
jeweils 1 ecm zugefügt. Die Mischung wurde mit Triäthylamin abgeschreckt. Durch Filtration kristallisierte
das 3,;-Acetoxy-17/i-(4-methoxytetrahydropyran-4-yloxy)-5i(-androstan
aus.
Die Hydrolyse mit Kaliumhydroxid in Methanol ergab 17,; - (4 - Methoxytetrahydropyran - 4 - yloxy)-5<i-androstan-3/i-ol.
Diese Verbindung wurde wie oben beschrieben mit Aluminiumchlorid zu Lithiumaluminiumhydrid
behandelt und ergab 17/i-(Tctrahydropyran-4-yloxy)-5u-androstan-3/;-öl,
das in obei, beschriebener Weise (J ones) zum 17//-(Tctrahydropyran-4-yloxy)-5«i-androstan-3-on
oxidiert wurde.
Eine Mischung aus 5 g n
oxy)-5i/-androstan-3-on in 40 ecm wasserfreiem, thiophenfreiem Benzol, 2 ecm Äthylformiat und 1.5 g Natriumhydrid wurde 8 Stunden unter Stickstoff gerührt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Benzol und dann mit Hexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Dieses Material wurde dann vorsichtig absatzweise zu überschüssiger, eiskalter, verdünnter Salzsäure unter Rühren zugefügt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 'luftgetrocknet. 1 g des Produktes in 15 ecm Methanol wurde mit 0.4 g vorhydriertem 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator bei 25 C und atmosphärischem Druck bis zur Absorption von 2 Mol Wpsserstoff hydriert. Dann wurde die Mischung filtriert, der Katalysator mit heißem Methanol gewaschen und die vereinigten Lösungen zur Trockne eingedampft: so erhielt man 2«-Methyl-17,;-(tetrahydropyran - 4 - yloxy)- 5« - androstan - 3 - on. F. = 109 bis 110,5 C.
oxy)-5i/-androstan-3-on in 40 ecm wasserfreiem, thiophenfreiem Benzol, 2 ecm Äthylformiat und 1.5 g Natriumhydrid wurde 8 Stunden unter Stickstoff gerührt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Benzol und dann mit Hexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Dieses Material wurde dann vorsichtig absatzweise zu überschüssiger, eiskalter, verdünnter Salzsäure unter Rühren zugefügt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 'luftgetrocknet. 1 g des Produktes in 15 ecm Methanol wurde mit 0.4 g vorhydriertem 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator bei 25 C und atmosphärischem Druck bis zur Absorption von 2 Mol Wpsserstoff hydriert. Dann wurde die Mischung filtriert, der Katalysator mit heißem Methanol gewaschen und die vereinigten Lösungen zur Trockne eingedampft: so erhielt man 2«-Methyl-17,;-(tetrahydropyran - 4 - yloxy)- 5« - androstan - 3 - on. F. = 109 bis 110,5 C.
a) 19 bis 20 Tage alten weiblichen Mäusen wurde 17[i - Teirahydropyran - 4' - yloxyöstra -1,3,5( 10) - trien-3-ol
in 0.2 ecm Sesamöl 3 Tage lang täglich durch Magensonde verabreicht. Bei der Autopsie am Tag
nach der letzten Behandlung wurde der Uterus entfernt und die Flüssigkeit ausgepreßt und gewogen.
Nach üblichen statistischen Standardverfahren unter Verwendung des uterinen Verhältnisses (Milligramm
uterines Gewicht pro Gramm Körpergewicht) als Endpunkt wurde die Wirksamkeit der Testverbindung
mit derjenigen von östron (Standard) verglichen. Es wurde festgestellt, daß die Wirksamkeit,
d. h. die relative orale östrogene Wirkung von 17//-Tetrahydropyran-4'-yloxyöstra-1.3,5(IO)-trien-3-ol
bei Mäusen > 1 χ östron betrug.
Der obige Versuch wurde mit weiblichen, 19 bis 21 Tage alten Ratten wiederhol*, um die relative
orale östrogene Potenz von 17/>'-Tctrahydropyran-4'-yloxyöslra-1.3,5(10)-tricn-3-ol
bei Ratten im Vergleich zu östradiol (Standard) festzustellen. Die
Wirkung der Testverbindunj: betrug 3.3 χ östradiol.
609 650/216
b) Erwaehsene weibliehe Ratten im Proestus-Stadium des Zyklus wurden ausgewählt und 48 Stunden
mit Männchen eingesperrt. Die Testverbindung 17/,' - Tetrahydropyran - 4' - y loxyöstra -1,3.5( 10) - trien-3-ol
wurden den Weibchen täglich oral durch Magen- s sonde entweder in wäßrigem Träger oder in Maisöl
7 Tage lang, beginnend am Tag des Proestus (Tag 1). verabreicht. Falls nach dem ersten Tag keine Insemination
bestätigt war, wurden Vaginalabstriche am Tag 2 und 3 gemacht. Bei der Autopsie am 9. Tag des ,0
Testes (2 Tage nach dem letzten Behandlungstag) wurde die Anzahl der Einniststellen und die Anwesenheit
oder Abwesenheit einer Schwangerschaft bestimmt.
Nach statistischen Standardverfahren unter Vcr-Wendung
der Anzahl von Einniststellen und der Anwesenheit oder Abwesenheit einer Schwangerschaft
als Endpunkte wurde die Wirksamkeit der Testverbindung mit derjenigen von Mestranol
(Standard = 3 - Methoxy - 17« - äthinylöstra-1.3,5(10)-tricn-17/;-ol)
verglichen. Die Wirksamkeit, d. h. die relative orale Antifruchtbarkeitswirkung von
17/-; - Tetrahydropyran - 4' - yloxyöstra -1,3,5( 10)- trien-3-ol
bei Ratten betrug 1.3 χ Mestranol (s.o.), wenn beide Verbindungen in einem wäßrigen Träger verabreicht
wurden, und 2,5 χ Mestranol, wenn 17//-Tetrahydropyran -4' -yloxyöstra - 1,3.5(1O)- trien - 3 - öl in
Maisöl und Mesiranol in einem wäßrigen Träger verabreicht wurde.
c) Kastrierte männliche, 21 Tage alte Ratten erhielten n-Tetrahydropyrar.^'-yloxy-Su-androstan-3-on
entweder subkutan oder oral in 0,5 ecm eines wäßrigen Trägers einmal täglich für 10 Tage, beginnend
am Tag der Kastration. Die Ratten wurden am Tag 11 geschlachtet, und Prostata. Scminalvesikel
und Levator Ani entfernt und gewogen. Die Seminalvesikel
und ventrale Prostata wurden als Anzeichen einer androgenen Polen/ verwendet, während der
Levator Ani als Index einer anabolischen Wirksamkeit verwendet wurde.
Nach statistischen Standardverfahren unter Verwendung
a) eines Gewichtes von ventraler Prostata, Seminalvesikeln und Levator Ani in Milligramm und
b) des Gewebeverhältnisses (Gewebegewicht in mg g Körpergewicht)
als Endpunkte wurde die Wirksamkeit von 17,»-Tetrahydropyran-4'-yloxy-5i<-androstan-3-on
mit derjenigen von Dihydrotestosleron (Standard) verglichen. Die Wirksamkeit, d. h. die relative orale androgene
Wirkung von 17,>'-Tctrahydropyran-4'-yloxy-5<i-androstan-3-on
betrug 5 χ Dihydrotestosteron, und die relative orale anabolische Potenz war
>5 χ Dihydrotestosteron.
Der obige Versuch wurde mit 17,;-Tetrahydropyran-4-yloxyandrosl-4-en-3-on
an Stelle von 17//-Tctrahydropyran-4'-yloxy-5«-androstan-3-on
unter Verwendung von Testosteron wiederholt. Die relative orale androgene Wirkung von 17,;-Tctrahydropyran-4'-yloxyandrost-4-en-3-on
betrug 2 χ Testosteron, und die relative orale anabolische Wirkung war 1,5 bis 2 χ Teststeron.
Claims (1)
1. Neue 17/i-Tetrahydropyran^-yloxyäther von
Steroiden der allgemeinen Formeln 5
10
(A)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13575771A | 1971-04-20 | 1971-04-20 | |
| US13575771 | 1971-04-20 | ||
| US22333972A | 1972-02-03 | 1972-02-03 | |
| US22333972 | 1972-02-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2218000A1 DE2218000A1 (de) | 1972-10-26 |
| DE2218000B2 DE2218000B2 (de) | 1976-04-08 |
| DE2218000C3 true DE2218000C3 (de) | 1976-12-09 |
Family
ID=
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