DE1643005B2

DE1643005B2 - 15,16beta-Methy len-testosterone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie .diese Steroide enthaltende Mittel

Info

Publication number: DE1643005B2
Application number: DE1643005A
Authority: DE
Inventors: Friedmund Dr. Neumann; Otfried Dr. 8000 Muenchen Schmidt; Rudolf Dr. Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1967-02-09
Filing date: 1967-02-09
Publication date: 1974-09-26
Also published as: CH533093A; NL158504B; GB1220483A; DE1643005C3; DE1643005A1; CH514562A; US3525757A; NL6801816A; FR1559873A

Description

worin R Wasserstoff oder einen physiologisch verträglichen Acylrest einer der in der Steroidchemie üblichen Carbonsäuren mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen darstellt.

3. lS.lo/J-Methylen-^androsten-n/y-oi-.Von.

4. 15,16/i - Methylen - 4 - androsten - Π β - o!- 3-on-17-acetat.

5. 15,16/i - Methylen - 4 - androsten - 17,1' - ol-3-on-17-propionat.

6. Arzneimittel auf Basis von Verbindungen der allgemeinen Formel

OR

35 worin R Wasserstoff od<:r einen physiologisch verträglichen Acylrest einer der in der Steroidchemie üblichen Carbonsäuren mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen darstellt.

eine I⁴- oder ^-Doppelbindung und X ein Wasserstoffatom, einen Acyl- oder Tetrahydropyranylrest bedeutet, in 17-SteIlunf, reduziert und die 3-Hydroxygruppe, gegebenenfalls nach Abspaltung eines anwesenden Acyl- bzw. Tetrahydropyranylrestes, oxydiert und, gegebenenfalls vor Abspaltung eines Tetrahydropyranylrestes oder nach Oxydation der 3-Hydroxygruppe, die anwesende 17-H)droxygruppe gewünschtenfalls acyliert oder
c) ein entsprechendes 17-Ketosteroid mit der allgemeinen Teilformel

50

worin Y=O,

O-i O

oder

Die Erfindung betrifft das 15,16^-Mcthylentestosteron und seine lister der allgemeinen Formel

60

und R ein Wasserstoffatom, einen Acyl- oder Tetrahydropyranylrest bedeutet, nach a) oder worin R Wasserstoff oder einen physiologisch ',erträglichen Acylrest darstellt und ein Verfahren zu deren Herstellung, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) das entsprechende 17-Ketostcroid — gewünschtcnfalls unter intermediärem Schutz der 3-Kctogruppc — reduziert und gegebenenfalls die mitreduzierte Ketogruppe in 3-Stellung zurückoxydierl und, je nach dem letztlich gewünschten Endprodukt, gegebenenfalls die 17ständigc Hydroxygruppe verestert oder
ein entsprechendes 17-Kctostcroid mit der allgemeinen Tcilformel

XO

worin

eine I⁴- oder ^-Doppelbindung und X ein Wasserstoffatom, einen Acyl- oder Tetrahydropyranylrest bedeutet, in 17-Stellung reduziert und die 3-Hydroxygruppe, gegebenenfalls nach Abspaltung eines anwesenden Acyl- bzw. Tetrahydropyranyl restes, oxydiert und, gegebenenfalls vor Abspaltung eines Telrahydropyranylrestes oder nach Oxydation der 3-Hydroxygruppe, die anwesende 17-Hydroxygruppe gewünschtenfalls acyliert oder

c) ein entsprechendes 17-Ketosteroid mit der allgemeinen Teilformel

worin

Je nach Art des angewandten Reduktionsmittels kann bei der Reduktion ein ungeschütztes 3-K.eton teilweise milreduziert werden, das dann anschließend wieder zurückoxydiert werden muli Es kann daher zweckmäßig sein, die 3ständige Ketogruppe vor der Reduktion beispielsweise durch Ketalisierung, Enamin-, Enoläther- oder Enolesterbildung zu schützen.

Es ist natürlich auch möglich, die letztlich gewünschte l⁴-3-Ketogruppierung im Α-Ring erst nach erfolgter Reduktion der 17ständigen Ketogruppe einzuführen.

So kann man beispielsweise nach Reduktion der 17-Ketogruppe im 15,16/i-Methylen- P-androsten-3/. öl- 17-on-3-tetrahydropyranyläther die entstandene n^-HydroxygruppeverestenvdenTetrahydropyranyläther in 3-Stellung hydrolytisch spalten und den erhaltenen 15,16/i-Methylen- l⁵-androsten-3^,17^-diol-17-ester in 3-Stellung nach Oppenauer oxydieren. Die Reakiionsfolge sei an Hand eines Reaktionsschemas erläutert:

-. ₀ J

oder

THPO —

35

^OR

und R ein Wasserstoffatom. e icn Acyl- oder Tetrahydropyranylrest bedeutet, nach a) oder b) umsetzt und eine ^-Doppelbindung einführt.

Zur Veresterung kommen alle in der Steroidchemie üblicherweise angewandten Säuren bzw. reaktionsfähigen Derivate dieser Säuren in Frage. Bevorzugte Säuren sind die mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedere und mittlere aliphatische Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, beispielsweise durch Hydroxy-. Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatischaliphatische und heterocyclisch·: Säuren, die ebenfalls substituiert sein können. Als bevorzugte Säuren seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure. önanthsäure. Undccylsäure. Trimelhylcssigsäurc, Monochlorcssigsäure. Diehlorcssigsäure, Cyclopcntylpropionsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Dialkylaminocssigsäurc. Piperidinoessigsäurc, Bernsteinsäure. Benzoesäure u.a.. ferner die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie Phosphor- und Schwefelsäure.

Die neuen Verbindungen werden durch Reduktion der 17ständigen Ketogruppe von 15.16/i-Methylen-17-ketosteroiden (herstellbar gemäß der deutschen Offenlcgungsschrift 1593 500) und gewünschtenfalls nachträgliche Veresterung dcrcrhaltcnen 17-Olehcrgestellt. Die Reduktion kann nach den bekannten Methoden durchgeführt werden. Speziell genannt seien die Umsetzungen mit gemischten Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid und Natriumborhydrid.

Als Ausgangsverbindungen eignen sich beispielsweise lSJo/i-Melhylen-n-kctostcroide. die im A-Ring bereits die gewünschte l⁴-3-Kctostruktur enthalten.

OH

THPO-v

OR

THPO--¹. Λ. /

OR

HO -

R = Acyl
THP = Tetrahydropyranyl

Ein anderer Weg fuhrt vom 15,16/i-Methylen-5/(-androstan-3,17-dion-3-äihylenketul über die Reduktion der 17-Ketogruppc, Spaltung des 3-Äthylenketals, wahlweise Veresterung der 17-Hydroxygruppe und Einführung einer !^-Doppelbindung zum ^,lo/i'-Methylentestosteron. Die Umsetzungen erfolgen nach folgendem Schema:

OH

OR

O=\

OR

η J,

R -■= H (Hler Acvl

chemische oder mikrobiologische Dehydrierung oder durch Bromierung, gefolgt von einer Dehydrobromierung.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind durch eine überraschend hohe androgene Wirkung ausgezeichnet, die selbst noch die des Testosleronpropionats übertrifft. Darüber hinaus besitzen die Verfahrenserzeugnisse auch starke anabole Wirksamkeit.

to Die Wirkstoffe können mit geeigneten Zusätzen beispielsweise zu intramuscular applizicrbaren öligen Injektionslösungen verarbeitet werden.

In der medizinischen Praxis sind die erfindungsgemäßen Arzneimittel beispielsweise zur Behandlung von Krankheiten, die durch endogenen Androgenmangel bedingt sind, geeignet. Hauptanwendungsgebiet des IS.lfv'-Methylentcstosterons und seiner lister ist die Behandlung folgender Krankheiten:

Beim Mann: Hypogonad,' ;nus, Sterilität, Potenz-Störungen. Klimakterium virilr, Herzbeschwerden, pektanginöse Störungen, depressive Zustände, Alterspruritus. reduzierter Allgcmeinzustand bei F.iweißverarmung. Kachexie. zur Operationsvorbereitung u;id -nachbehandlung, Leberzirrhose, Osteoporose, verzögerte Frakturheilung.

Bei der Frau: Mammakarzinom, Gcnitalkarzinom. Klimakterium, Mastopathia chronica cystica. Frisiidität.

Einführung der
sich bekannter

^-Doppelbindung geschieht Weise, beispielsweise durch

Beispiel 1

Aus den Lösungen von 3 g 15,16,(-Methylen- l⁵-androsten-3,;-ol-17-011 (hergestellt aus 1⁵-¹⁵-Androstadien-3/«'-ol-l7-ün durch Methylenierungmit Dimethvlmethylensulfoniumoxid) in 150 ml Benzol bzw. von 100 mg p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Benzol wird durch azeotrope Destillation das Wasser entfernt. Die erkalteten Lösungen werden vereinigt und nach Zugabe von 20 ml Dihydropyran 24 Stunden acrührt. Dann neutralisiert man die p-Toluolsulfonsäure durch Eintragen von Natriumbicarbonat, wäscht mit Wasser neutral, trocknet und erhält nach dem Eindampfen 3.8g 15.16;f-Methylen- I⁵-androstan-3//-öl- 17-on-3-tetrahydropyranyläther.

3.7 g lS.loii'-Methylcn- l⁵-androsten-3/i-ol-17-on-3-tetrahydropyranyläther löst man in 200 ml Tetrahydrofuran, trügt unter Rühren 760 mg LiAlH₄ ein und rührt 1 Stunde nach und zerstört überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von Essigester. Dann wird mit Äther verdünnt, mehrmals mit Kalilauge ausgeschüttelt, mit Wasser neutralgewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält 3.6 g lS.lofi-Methylen- l⁵-androsten-3/J,17/i-diol-3-tetrahydropyranyläther, die man .n einer Mischung aus 20 ml Pyridin und 8 ml Propionsäureanhydrid löst und i'bcr Nacht stehenläßt. Man führt dann eine Eiswasserfällung durch, löst das erhaltene Rohprodukt in 250 ml Äthanol¹ und 10 ml Wasser und erwärmt nach Zugabe von 3 ml konzentrierter Salzsäure V₂ Stunde rnter Rühren auf dem Dampfbad. Durch Eiswasscrfällung isoliert man ein Rohprodukt, das durch Chromatographie an Kiesclgel gereinigt wird. Es werden 2.6 g 15.16/f-Mcthylen-l^s-androsten-3//, 17/i-diol-17-propionat erhalten.

2.6g 15.16/·ί-Methylen- l⁵-androslcn-3/<,17//-dinl-17-propi jnat werden in 20 ml Toluol und 2.5 ml Cyclohexanon gelöst. Dann werden 5 ml Toluol abdcr.lilliert und 0.13 g Aluminiumisopropylat in 2m! Toluol /11-geneben. Man erhitzt 30 Minuten zum Sieden, schüt-

(Mt nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur mit l'Oiger Schwefelsäure und dann mit 0.5"«iger Sodaösung aus und wäscht mit Wasser neutral. Den lach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsnitlels verbleibenden Rückstand reiniyi man durch [ 'hromatographie an Kieselgcl. Man erhält 1,85g 15.16/1 - Methylen - I⁴ - amirosten - 17,; - öl - 3 - on-17-propioiiat vom Schmelzpunkt 132.5 bis 134 C.

Beispiel 2 _|Q

12.5 g 15,16/f-Methylen-5/i-androstan-3.17-dion-3-äthylenketal (hergestellt aus l^l5-5/f-Androslcn-3. n-dion-S-äthylcnketal durch Mcthylenierung mit Dimcthylmcthylensulfoniumoxid; F: 191 bis 193"C) werden in Tetrahydrofuranlösung mit überschüssigem Lithiumaluminiumhydrid reduziert (1 Stunde bei Raumtemperatur). Das erhaltene Rohprodukt (12 g) wird in 160 ml Methanol und 25 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 12 g Oxalsäure I Stunde zum Sieden erhitzt. Man führt dann eine Eiswasscrfällung durch und kristallisiert das Rohprodukt aus Diisopropyläthcr um. Man erhält 9.52 g 15,16p'-Methylen-5/i-androsian-17/f-ol-3-on vom Schmelzpunkt 129 bis 130,5" C.

Zu 3,02 g 15,16/f-Methylen-5ff-androstan-17/)'-ol-3-on in 50 ml Tetrahydrofuran gibt man 3.78 g Pyridiniutnbromid-perbromid (92.5%ig) und rührt 15 Minuten naJi. Das durch F.iswnsserfällung isolierte Rohprodukt wird sorgfältig getrocknet, dann in 100 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe jo von 5 g Lithiumcarbonat und 2.5 g Lithiumbromid 15 Stunden unter Stickstoff bei 100°C gerührt. Man saugt dann die anorganischen Salze ab. engt das Filtrat ein und führt eine Eiswasserfällung durch. Das isolierte Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 1.62 g 15.16/i- Methylen - I⁴-androsten-17,;-öl -3-on vom Schmelzpunkt 157 bis 158 C.

Beispiel 3

Ig 15.16,1- Methylen- l⁴-androsten-17/;-ol-3-on wird in 5 ml Pyridin und 2.5 ml F.ssigsäurcanhydrid gelost und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Durch Hiswasscrfällung isoliert man 1,1 g Rohprodukt, das man durch Umkristallisieren aus Diisopropyläther reinigt. Man erhält 860 mg 15,16/f-Methylen - I⁴ - androsten -17/f - öl - 3 - on -17 - acetat vom Schmelzpunkt 134 bis 135° C.

Beispiel 4

Ig l5.l6/)'-Mcthylen- l⁴-androsten- 17//-ol-3-on wird in einer Mischung aus 5 ml Pyridin und 2 ml Propionsäurcanhydrid gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man führt dann eine Eiswasscrfällung durch und kristallisiert das Rohprodukt aus Diisopropyläther um. Man erhält 910 mg 15.16/i - Methylen - I⁴ - androsten - 17/J - öl - 3 - on-17-propionat vom Schmelzpunkt 132 bis 133,5° C.

Beispiel 5

5 g l5.¹.6/)'-Methylen- l⁴-androslen-17/(-ol-3-on werden in 20 ml absolutem Pyridin mit 10 ml önanthsäureanhydrid 2 Stunden auf 125° C erhitzt, dann werden 0,4 ml Wasser zugegeben, und es wird 1 Stunde lang auf 100" C erhitzt. Anschließend werden Pyridin und überschüssiges önanthsäureanhydrid mit Wasserdampf abdestilliert. Das Reaktionsprodukt wird mit Mcthylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridphase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 4,3 g 15,16/?-MethyIen-/l⁴-androsten-17,<-ol-3-on-17-önanthat als öl; UV (Methanol) /._max 239 πΐμ; r = 17 200.

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Claims

Patentansprüche:

1, Verfahren zur Herstellung des I5,16/J-Methylentestosterons und seiner Ester der allgemeinen Formel

worin R Wasserstoff oder einen physiologisch '⁵ verträglichen Acylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) das entsprechende 17-Kelosteroid — gewünschtenfalls unter intermediärem Schutz der 3-Ketogruppe — reduziert und gegebenenfalls die mitreduzierte Ketogruppe in 3-Stellung zurückoxydiert und, je nach dem letztlich gewünschten Endprodukt, gegebenenfalls, die 17ständige Hydroxygruppe verestert oder

b) ein entsprechendes 17-Ketosteroid mit der allgemeinen Teil formel

xo-

worin

b) umsetzt und eine .!+-Doppelbindung einführt.
2. 15,!6//-Methylentestosterane der ungemeinen Formel