CH642088A5 - C-homo-oestratriene. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zubereitungen, die C-Homo-östratriene der allgemeinen Formel I,

gegebenenfalls in Kombination mit einem Gestagen, enthalten.

Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen kann in üblicher Weise erfolgen, indem man die Wirkstoffe 5 mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Trägersubstanzen, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien usw. in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Implantate, Salben usw., überführt.

10 Neue Verbindungen der Formel

(IA)

worin

25

. B eine der Gruppierungen oder

35

und r2 Wasserstoff, Acyl, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl oder Tetrahydropyranyl und R3 Wasserstoff bedeuten, werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man Verbindungen der Formel

45

50

55

(II) ,

worin

60 X ein Sauerstoffatom oder C'

OR

H

und

R ein Wasserstoffatom, eine Acyl-, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Tetrahydropyranylgruppe bedeuten, durch Pyrolyse mit 65 einer aus Lithium und Biphenyl in Tetrahydrofuran gebildeten Lithiumbiphenylkomplexlösung im A-Ring aromatisiert.

Neue Verbindungen der Formel

5

642 088

worin

. B eine der Gruppierungen oder

O

Ri Acyl und

R: Wasserstoff, Acyl, gegebenenfalls substituiertes Alkyl,

Cycloalkyl oder Tetrahydropyranyl und R.i Wasserstoff bedeuten, werden erfindungsgemäss erhalten, indem man zuerst wie weiter oben beschrieben, eine Verbindung der Formel IA herstellt und diese dann in 3-Stellung acyliert.

Weitere neue Verbindungen der Formel worin

Ri einen Acylrest bedeutet, werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in eine Verbindung der Formel IB, die in 17-Stellung eine freie Hydroxygruppe aufweist, diese zur 17-Ketogruppe oxydiert.

In erhaltenen neuen Verbindungen können in beliebiger Reihenfolge freie Hydroxygruppen in 17-Stellung verestert oder in 3- und/oder 17-Stellung verethert werden. Man kann Estergruppen verseifen oder Ethergruppen abspalten. Neue Verbindungen mit einer 17-Ketogruppe können ethinyliert oder chlorethinyliert werden, man kann das 17-Keton in das 17-Enolacetat überführen, die 16,17-Doppelbindungepoxy-dieren und das 16a,17a-Epoxidzum C-Homo-östriol reduzieren.

Die erfindungsgemässe Aromatisierung des A-Rings unter Eliminierung der angulären 19-Methylgruppe kann nach an sich bekannten Methoden vorgenommen werden [siehe Am.

Chem. Soc. 86 (1964) 742]. Bei der Pyrolyse von Verbindungen der Formel II auch in Gegenwart verschiedener Wasserstoff-Donatoren ist die Ausbeute gering. Dagegen werden gute Ausbeuten erzielt, wenn man ein 1,4-Dien-3-on der all-( IB ) s gemeinen Formel II, vorzugsweise mit einem Überschuss eines Radikalanions aus Lithium und Biphenyl in siedendem Tetrahydrofuran umsetzt. Ein bevorzugter Zusatz eines aziden Kohlenwasserstoffs, beispielsweise von Diphenylme-than oder Methylnaphthalin, wirkt sich günstig aus, weil von io diesem Kohlenwasserstoff das bei der Reaktion gebildete Methyllithium gebunden wird.

Für die Weiterverarbeitung von Aromatisierungspro-dukten des C-Homo-östradiols sind verschiedene Verfahren bekannt.

is Die Veresterung der 3- und/oder 17-Hydroxygruppen kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einer Säure oder einem Säurederivat in basischem oder saurem Milieu erfolgen. Als Säurederivate sind vor allem Ester mit niederen Alkoholen, Säurehalogenide und Säureanhydride 20 geeignet. Enthält die zu veresternde Verbindung freie Hydro-xygruppen in 3- und 17-Stellung, so können unter den üblichen Bedingungen - in Gegenwart von Pyridin, Dimeth-ylaminopyridin, Collidin oder Dimethylformamid bei ' Raumtemperatur in 5-20 Stunden oder in Gegenwart einer 25 starken Säure, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure bei erhöhter Temperatur in 1-10 Stunden - beide Hydroxygruppen verestert werden. Es ist aber auch möglich, unter milderen Bedingungen, zum Beispiel mit Dimethylformamid/Säureanhydrid oder Kalium-30 hydroxid/Säurechlorid in 1-5 Stunden bei Raumtemperatur die 3-Hydroxygruppe vor der 17-Hydroxygruppe selektiv zu verestern.

Für die Veresterung der tertiären 17-Hydroxygruppe seien beispielsweise die Umsetzung mit einem Säureanhydrid oder 35 -halogenid in Gegenwart eines tertiären Amins bei Temperaturen von 25-200°C oder in Gegenwart von Kaliumkarbonat bei Raumtemperatur genannt.

Die Veretherung mit einer Alkyl- oder Cycloalkylgruppe wird vorzugsweise in 3-Stellung mit dem entsprechenden 40 Halogenid oder Sulfat in Gegenwart einer schwachen Base, wie Kalium- oder Natriumcarbonat, in einem Alkohol oder Aceton bei Siedetemperatur durchgeführt. Die Veretherung kann auch in bekannter Weise mit dem entsprechenden Dia-zoalkan, insbesondere mit Diazomethan, durchgeführt (IC) 45 werden.

Freie Hydroxygruppen können mit Dihydropyran in Gegenwart einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Phosphoroxychlorid, in die entsprechenden Tetrahy-dropyranylether überführt werden.

so Veresterte oder veretherte Hydroxygruppen können durch Verseifung bzw. Etherspaltung freigesetzt werden. Auch diese Verfahrensmassnahmen erfolgen gewöhnlich nach bekannten Methoden.

Die Verseifung kann sowohl alkalisch als auch sauer kata-55 lysiert werden.

Für die Etherspaltung seien beispielsweise die Umsetzung von Alkylethern mit Pyridinhydrochlorid oder Pyridin/kon-zentrierter Salzsäure bei Temperaturen von 180-220°C oder mit Halogenwasserstoffsäuren in Gegenwart von niederen 60 Carbonsäuren bei Temperaturen von 100-150°C oder die Spaltung von Tetrahydropyranylethern in wasserhaltigen Lösungsmitteln unter Zusatz einer Säure genannt.

Die Oxydation der 17-Hydroxygruppe kann in üblicher Weise mit Oxydationsmitteln wie Chromtrioxid, zum Bei-65 spiel Jones' Reagenz [J. Chem. Soc. (London) 1946,39] vorgenommen werden. Andere Oxydationsmittel sind zum Beispiel Dimethylsulfoxid/Dicyclohexylcarbodiimid und Pyridin/S03.

642 088

Zur Einführung des Restes R2 in der Bedeutung von Ethinyl oder Chlorethinyl kann das bei der Oxydation gebildete 17-Keton in an sich bekannter Weise mit einer metallorganischen Ethinyl- oder Chlorethinylverbindung umgesetzt werden.

Als metallorganische Verbindungen sind zum Beispiel Ethinylmagnesiumbromid, Ethinylzinkbromid und Kalium-und Lithiumacetylid bzw. -chloracetylid geeignet. Die metallorganische Verbindung kann auch in situ gebildet und mit dem 17-Keton zur Reaktion gebracht werden. So kann man zum Beispiel auf das 17-Keton in einem geeigneten Lösungsmittel Acetylen und ein Alkalimetall, insbesondere Kalium oder Lithium, in Gegenwart eines C4- oder Cs-Alkohols oder von Ammoniak gegebenenfalls unter erhöhtem Druck einwirken lassen.

Als Lösungsmittel für die Ethinylierung und Chlorethiny-lierung kommen insbesondere Dialkylether, Tetrahydro-furan, Dioxan, Benzol, Toluol usw. in Betracht.

Die Ethinylierung kann nach einer bevorzugten Ausführungsform mit Acetylen in Tetrahydrofuran unter Zusatz einer Lithiumbutyllösung in Hexan durchgeführt werden.

Zur Chlorethinylierung kann Lithiumchloracetylid zum Beispiel aus 1,2-Dichlorethylen in Ether und einer etherischen Lithiummethyllösung hergestellt werden.

Zur Herstellung von C-Homo-östriol wird z.B. das 17-Keton in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mit Iso-propenylacetat in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, in das 17-Enolacetat überführt, dieses in an sich bekannter Weise mit einer Persäure, zum Beispiel Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, epoxydiert und das 16a, 17a-Epoxid reduziert. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise mit Metallhydriden, insbesondere komplexen Metallhydriden, wie zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid.

Die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise wie folgt hergestellt werden:

Hecogenin (1) wird in 12-Stellung zum 12-Spiro-2'-oxiran (2) methyleniert, dieses mit Natriumazid in das Epimerenge-misch (25R)-12a,ß-Azidomethyl-5a-spirostan-3ß, 12ß,a-diol (3a) überführt, dieses mit Raney-Nickel und Hydrazinhydrat zum (25R)-12a,ß-Aminomethyl-5a-spirostan-3ß, 12aß-diol (3b) reduziert, welches in Eisessig und Wasser mit Natriumnitrit in Wasser zum Gemisch der isomeren C-Homo-12-Ketone (4 und 5) (25R)-3ß-Hydroxy-C-homo-5a-spirostan-12a-on (5) und-12-on (4) umgewandelt wird.

Umsetzung der isomeren C-Homo-12-Ketone mit Ethy-Ienglykol, Natriumhydroxid und Hydrazinhydratlösung liefert das (25R)-C-Homo-5a-spirostan-3ß-ol (6) vom Schmelzpunkt 163°C, aus dem in einem dreistufigen Verfahren jeweils unter Rückflusstemperatur mit Essigsäureanhydrid, anschliessend mit Pyridin, Essigsäure und Acetylchlorid und 5 zuletzt mit Natriumdichromat in Essigsäure 3ß-Acetoxy-C-homo-5a-pregn-16-en-20-on (7) vom Schmelzpunkt 150°C erhalten wird.

3ß-Acetoxy-C-homo-5a-pregn-16-en-20-on (7) wird in Gegenwart von Palladium/Kohle zum 3ß-Acetoxy-C-homo-10 5a-pregnan-20-on (8a) vom Schmelzpunkt 109,8°C hydriert, danach wird die 3ß-Acetoxygruppe verseift und die freie 3ß-Hydroxygruppe mit rauchender Salpetersäure in Essigsäureanhydrid und Eisessig in die 3ß-Nitrooxygruppe überführt. 3ß-Nitrooxy-C-homo-5a-pregnan-20-on (8b) schmilzt ls bei 107,9°C. Die Verbindung (8b) wird mit einer Persäure, zum Beispiel m-Chlorperbenzoesäure, bei Raumtemperatur behandelt, wobei 17ß-Acetoxy-3ß-nitrooxy-C-homo-5a-androstan (9a) vom Schmelzpunkt 119,8°C entsteht, dessen 3ß-Nitrooxygruppe hydrogenolytisch mit Palladium/Kohle 20 in Eisessig in die 3ß-Hydroxygruppe überführt und die 3ß-Hydroxygruppe mit Jones' Reagenz zum 3-Keton oxydiert wird. 17ß-Acetoxy-C-homo-5a-androstan-3ß-ol (9b) schmilzt bei 94,3°C und 17ß-Acetoxy-C-homo-5a-androstan-3-on (10) bei 131,3°C. 2s 17ß-Acetoxy-C-homo-5a-androstan-3-on (10) wirdzwecks Einführung von Doppelbindungen in 1,2- und 4,5-SteIIung bromiert, und aus der entstandenen 2,4-Dibromverbindung wird anschliessend mit Lithiumbromid und Lithiumkarbonat in Dimethylformamid Brom wasserstoff abgespalten. Das so 30 erhaltene 17ß-Acetoxy-C-homo-l,4-androstadien-3-on(IIa) vom Schmelzpunkt 176,6°C kann in Analogie zu den in den Beispielen angegebenen Methoden in 17-Stellung verseift (IIb) und anschliessend verethert, verestert oder oxydiert werden. Beispielsweise kann aus 1 lb mit Dihydropyran 35 17ß-Tetrahydropyranyloxy-C-homo-1,4-androstadien-3-on (11c) hergestellt werden. Die 17-Tetrahydropyranyloxy Verbindung (I lc) ist als Ausgangsmaterial bevorzugt, weil der Tetrahydropyranylether nach der erfindungsgemässen Aromatisierung leicht gespalten werden kann und die freie 4017-Hydroxygruppe dann für weitere Umsetzungen zur Verfügung steht. Zum intermediären Schutz der 17-Hydroxygruppe können auch andere a,ß-ungesättigte Ether, wie zum Beispiel Dihydrofuran und a-Ethoxyethylen, verwendet werden.

45 Bei der Bromierung und anschliessenden Bromwasserstoffabspaltung mit entstandenes 17ß-Acetoxy-C-homo-4,6-androstadien-3-on (12) kann durch Chromatographie abgetrennt werden.

642088

O

ho-

O

(4)

HO-

CL

V

n

T

O

(5)

(2)

i.5 e)

ho

(6)

.0.

XXX

o f )

AcO

(7)

s)

h)

OR,

a) R, =

j)

coch3 V

(8) b) R1 = NO,

(9)

le)

a) R, = NO

R„ =

b) R1 =

R„ =

2

coch, h coch.

642088

OCOCH,

1)

m.

(10)

(11)

) R = COCH.

b) R0 = H

0 Ro =

OCOCH.

(12)

Beispiel 1

Unter Stickstoffatmosphäre werden 60 g über Phosphor-pentoxid getrocknetes Biphenyl in 500 ml wasserfreiem über Lithiumaluminiumhydrid frisch destilliertem Tetrahydro-furan gelöst und 2,25 g unter Pentan geschnittenes Lithium hinzugegeben. Wenn sich beim Rühren die Lösung grün färbt, wird auf 65°C erwärmt und 15 Minuten lang gerührt. Zu einer Lösung von 24 g 17ß-Tetrahydropyranyloxy-C-homo-l,4-androstadien-3-on in 350 ml Tetrahydrofuran gibt man 11 ml Diphenylmethan und tropft diese Lösung langsam in die auf 65°C erwärmte Lithiumbiphenylkomplexlösung, rührt 3 Stunden bei dieser Temperatur und kühlt anschliessend mit Eiswasser auf 5°C. Nach Zugabe von 5 ml Methanol und 30 ml 2n-Schwefelsäure wird in Eiswasser eingerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Das eingeengte feuchte Reaktionsgemisch wird in 200 ml Aceton und 50 ml Methanol aufgenommen und mit 200 ml einer Mischung aus 70% Aceton und 30% 2n-Schwefelsäure bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Nach Abdampfen der Hälfte des Volumens im Vakuum wird der Rest in mit Natriumbikarbonat gesättigtes Eiswasser unter Rühren eingegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Eindampfrückstand wird an Kieselgel nach der Gradientenmethode (Hexan/Essigsäu-reethylester 99:1 gegen 85:15) chromatogrpahiert. Man erhält 14 g C-Homo-östradiol als Öl.

Eine aus Methanol kristallisierte Probe schmilzt bei 157,0°C;

Md = +128° (c = 0,500 in Chloroform).

Herstellung des Ausgangsmaterials:

a) 150 g Hecogenin und 95 g Trimethylsulfoniumiodid werden in 1000 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und mit Eiswasser gekühlt. Unter Stickstoffatmosphäre und starkem Rühren gibt man portionsweise innerhalb von 3 Stunden 55 g Kalium-tert.-butylat hinzu und rührt 6 Stunden bei 40°C nach. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und im Vakuumtrockenschrankbei 50°C

getrocknet. Man erhält 148,5 g (12RS,25R)-5a-spirostan[12-30 spiro-2']-oxiran-3ß-ol (2).

Durch Kristallisation aus Essigester erhält man das 12S-Oxiran vom Schmelzpunkt 211,6°C;

Md =-18,1° (Chloroform; c = 1,005).

35 b) 145 g der unterà) beschriebenen Verbindung 2,50 g Natriumazid, 110 ml Wasser und 1000 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 8 Stunden auf 100°C erhitzt. Man erhält nach den unter a) angegebenen Aufarbeitungsbedingungen 156 g kristallines Epimerengemisch (25R)-12a,ß-40 Azidomethyl-5a-spirostan-3ß,12a,ß-diol (3a) (Verhältnis etwa 35:65 nach NMR). Durch präparative Schichtchromatographie (Methylenchlorid/Essigsäureethylester (60:40) erhält man (25R)-12cc-Azidomethyl-5cc-spirostan-3ß,12ß-diol vom Schmelzpunkt 219,5°C;

4s Md = -44,8° (Chloroform; c = 1,000) und das polarere (25R)-12ß-Azidomethyl-5a-spirostan-3ß,12a-diol vom Schmelzpunkt 239,6°C;

Md = -41,4° (Chloroform; c = 1,020).

50 c) 150 g des unter b) beschriebenen Epimerengemisches (3a) werden in 1700 ml Ethanol gelöst und mit 20 g ethanol-feuchtem Raney-Nickel versetzt. Unter Eiswasserkühlung und Rühren tropft man 1400 ml 80%ige Hydrazinhydratlö-sung hinzu, lässt 5 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren ss und erhitzt dann weitere 4 Stunden auf 70°C. Nach dem Erkalten filtriert man vom Katalysator ab und wäscht mit Methylenchlorid nach. Der feuchte Eindampfrückstand wird in die nächste Stufe eingesetzt. Eine aus Ethanol kristallisierte Probe von (25R)-12ß-Aminomethyl-5oc-spirostan-60 3ß,12a-diol (3b) schmilzt bei 252,7°C;

Md = -28,1° (Chloroform; c = 1,015).

d) Der kristalline Eindampfrückstand gemäss c) wird in einer Mischung von 1100 ml Eisessig und 300 ml Wasser auf-65 genommen. Unter Eiswasserkühlung und Durchleiten von Stickstoff tropft man eine Lösung von 95 g Natriumnitrit in 260 ml Wasser hinzu. Man lässt auf Raumtemperatur erwärmen, rührt unter Durchleiten von Stickstoff über

9

642 088

Nacht, giesst das Reaktionsgemisch in die 5fache Menge Eis- unter Rühren in 10 Liter Eiswasser gegossen. Die Chloroformwasser, wäscht den abfiltrierten Niederschlag mit Wasser, extrakte werden nacheinander mit Bikarbonatlösung und nimmt in Methylenchlorid auf und trocknet über Magnesi- Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat umsulfat. Das Rohprodukt wird erneut mit 20 g Natirumazid getrocknet. Das rohe 3ß-Nitrooxy-C-homo-5a-pregnan-in wässrigem Dimethylformamid erhitzt und wie unter b) 5 20-on 8b (18,8 g) wird ohne Reinigung in die nächste Stufe beschrieben aufgearbeitet, um die bei der Reaktion entstan- eingesetzt. Eine aus Diisopropylether/Hexan kristallisierte dene Verbindung (2) zur leichteren chromatographischen Probe schmilzt bei 107,9°C;

Abtrennung in Verbindung (3a) zu überführen. Anschlies- [aß0 = +49,2° (Chloroform; c = 1,035).

sende Gradientenchromatographie (Hexan/Essigsäureethyl-

ester 90:10 gegen 65:35) an der 50fachen Menge Kieselgel lie- io i) 18 g 3ß-Nitrooxy-C-homo-5a-pregnan-20-on (8b)

fert 92 g eines Gemisches aus (25R)-3ß-Hydroxy-C-homo-5a- werden mit 37 g 95%iger m-Chlorperbenzoesäure in 200 ml spirostan-12a-on (5) und dem isomeren 12-Keton (4) im Ver- wasserfreiem Methylenchlorid 30 Stunden bei Raumtempe-hältnis von etwa 25:75 (nach NMR bzw. GC). ratur gerührt. Man giesst auf Eis, extrahiert mit Chloroform,

engt auf 30 ml Lösung ein und schüttelt dreimal mit gesät-

e) 45 g der C-Homo-Ketone 4 und 5,500 ml Ethylenglykol, is tigter Natriumdisulfitlösung und anschliessend mit Wasser. 50 g gepulvertes Natriumhydroxid und 150 ml 80%ige Hydra- Den Eindampfrückstand nimmt man in 50 ml Methanol auf zinhydratlösung werden 2 Stunden lang unter Rühren auf und rührt die Lösung langsam in eine wässrige Natriumbi-

150°C erwärmt. Beim anschliessenden Erhitzen des Heiz- karbonataufschlämmung. Man chromatographiert das wie bades auf 235°C destilliert man innerhalb von 4 Stunden unter h) aufgearbeitete Rohprodukt mit Hexan/Essigsäure-

Glykol, Hydrazinhydrat und das Reaktionswasser langsam 20 ethylester 99:1 gegen 95:5 an der 70fachen Kieselgelmenge und ab. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur und Zugabe von 5 erhält 12,4 g 17ß-Acetoxy-3ß-nitrooxy-C-homo-5a-andro-Litern einer Mischung aus Methanol-kochsalzgesättigtem stan (9a) vom Schmelzpunkt 119,8°C;

Eiswasser (Verhältnis 1:9) rührt man 2 Stunden lang. Nach [a]n =-1,1° (Chloroform, c = 1,005).

dem Absitzenlassen des Niederschlages wird dieser abgesaugt, neutral gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 25 j) 21,4 g 9a werden mit 4 g 10% Palladium/Kohle in 600 ml 50°C getrocknet. Man erhält durch Kristallisation aus Ether Eisessig erschöpfend hydriert. Der abfiltrierte Katalysator 28 g (25R)-C-Homo-5a-spirostan-3ß-ol (6) vom Schmelz- wird mit Essigsäureethylester nachgewaschen, das Filtrat bis punkt 163°C; zur Trockne im Vakuum eingedampft, in Methylenchlorid

Md = -55,4° (Chloroform; c = 0,920). aufgenommen, neutral gewaschen und getrocknet. Man

30 erhält 18,5 g rohes 17ß-Acetoxy-C-homo-5a-androstan-3ß-ol f) 58 g C-Homo-Tigogenin 6 werden 30 Minuten in 250 ml (9b), das nach Kristallisieren aus Ether/Hexan 13,9 g vom Acetanhydrid unter Rückfluss erhitzt. Man kühlt mit Eis- Schmelzpunkt 94,3°C liefert;

wasser, tropft langsam nacheinander 11,5 ml Pyridin, 8 ml [aß0 = -0,5° (Chloroform; c = 1,000).

Essigsäure und 10 ml Acetylchlorid hinzu, refluxiert 3

Stunden lang und destilliert ein Drittel des Volumens ab. 35 k) 13,5g 9b werden in 400 ml über Phosphorpentoxid Anschliessend wird eine Lösung von 38 g Natriumdichromat destilliertem Aceton gelöst und unter Eiswasserkühlung mit in 595 ml Essigsäure bei Raumtemperatur zugetropft. Man Jones-Lösung titriert. Man rührt anschliessend in mit Bikar-rührt 10 Minuten, gibt 3,75 g Natriumsulfit hinzu, rührt bonatlösung gesättigtes Eiswasser und extrahiert mit Ether.

wieder 10 Minuten und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluss. Die getrockneten organischen Phasen werden eingedampft Der im Vakuum erhaltene Eindampfrückstand wird mit Eis- 40 und der Rückstand aus Ether/Pentan kristallisiert. Man wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Man wäscht erhält 11,7 g 17ß-Acetoxy-C-homo-5a-androstan-3-on (10) den Chloroformextrakt nacheinander mit gesättigter wäss- vom Schmelzpunkt 131,3°C;

riger Natriumbikarbonatlösung und Wasser und trocknet [aß0 = +21,5° (Chloroform; c = 1,005).

über Magnesiumsulfat. Das Rohprodukt wird an der lOfachen Menge Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester 45 1) 34,5 g 17ß-Acetoxy-C-homo-5a-androstan-3-on (10) (85:15) filtriert, eingeengt und aus Chloroform/Ether/Hexan werden in 1 Liter Chloroform gelöst, mit 2 Tropfen einer kristallisiert. 38%igen Bromwasserstoffsäure in Eisessig versetzt und mit

Ausbeute: 26 g 3ß-Acetoxy-C-homo-5a-pregn-16-en-20-on Eiswasser gekühlt. Unter starkem Rühren tropft man 10,5 ml (7) vom Schmelzpunkt 150,3°C; Brom in 100 ml Eisessig zu und rührt 90 Minuten unter Eis-

UV (Methanol): 240 nm (e = 9750); 50 Wasserkühlung. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser

[aß° = +76,2° (Chloroform; c = 0,925). gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen

Phasen werden nacheinander mit Bikarbonatlösung und g) 25 g der unter 0 beschriebenen Verbindung 7 werden in Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet 850 ml Essigsäureethylester mit 2,8 g Palladium/Kohle und am Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur einhydriert. In 30 Minuten wird das berechnete Wasserstoffvo- ss geengt. Der Rückstand wird in 400 ml wasserfreiem Dim-lumen aufgenommen. Nach Abfiltrieren des Katalysators ethylformamid aufgenommen.

erhält man durch Kristallisation des Eindampfrückstandes Nach Zugabe von 10 g wasserfreiem Lithiumbromid und aus Ether-Pentan 21,5 g 3ß-Acetoxy-C-homo-5a-pregnan- 15 g wasserfreiem Lithiumkarbonat wird das bromierte 20-on (8a). Schmelzpunkt 109,8°C; 3-Keton 10 unter Inertgas in einem auf 115°C vorgeheizten

Md = +42,2° (Chloroform; c = 1,005). 60 Bad 3 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen rührt man in wässrige gesättigte Natriumdihydrogenphosphatlösung ein h) 20 g der Verbindung 8a werden mit 1 g Natrium- und extrahiert mit Ether. Durch mehrmaliges Chromatogra-methylat in 200 ml Methanol bei Raumtemperatur verseift. phieren an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester 75:25 Nach Eiswasserfällung wird wie unter a) beschrieben aufge- gegen 55:45 und Kristallisieren aus Ether/Hexan erhält man arbeitet, das getrocknete Rohprodukt wird in 350 ml Acetan- 6s 10,2 g 17ß-Acetoxy-C-homo-4,6-androstadien-3-on (12) vom hydrid und 125 ml Eisessig gelöst und auf -20°C gekühlt. Bei Schmelzpunkt 111,1°C;

dieser Temperatur werden 140 ml rauchende Salpetersäure UV: 284 nm (e = 27 400);

zugetropft, es wird 90 Minuten nachgerührt und langsam [aß1 = +102,4° (Chloroform; c = 1,000) neben 22,5 g des

642088

10

polaren 17ß-Acetoxy-C-homo-l,4-androstadien-3-on lia vom Schmelzpunkt 176,6°C;

UV: 244 nm (e = 16 000);

Md = +52,2° (Chloroform; c = 1,010).

m) 21,4g 17ß-Acetoxy-C-homo-l,4-androstadien-3-on (IIa) werden mit 1 g Natriummethylat in 20 ml Methanol bei Raumtemperatur verseift und wie unter a) aufgearbeitet, die getrocknete 17ß-Hydroxy-Verbindung (1 lb) wird in 250 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran gelöst. Unter Eiswasserkühlung werden nacheinander 30 ml frisch destilliertes Dihy-dropyran und 0,15 ml Phosphoroxychlorid hinzugegeben, und es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in verdünnte Bikarbonatlösung eingerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser neutral gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 24 g 17ß-Tetrahydropyranyl-oxy-C-homo-l,4-androstadien-3-on (1 lc).

Beispiel 2

Zu 3 g 3,17ß-Dihydroxy-C-homo-1,3,5( 10)-östratrien (C-Homo-östradiol) in 30 ml Dimethylformamid gibt man 1,4 g Blei-II-acetat und 10 ml Acetanhydrid und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Dann giesst man in gesättigte Bikarbonatlösung, rührt 2 Stunden lang und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird gewaschen,

über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel erhält man 2,9 g 3-Acetoxy-C-homo-l,3,5(10)-östratrien-17ß-ol als Öl;

Md = +100° (Dioxan; c = 0,780) = +118,3° (Chloroform; c = 0,435).

Beispiel 3

2,5 g 3-Acetoxy-C-homo-l,3,5(10)-östratrien-17ß-ol werden - wie in Beispiel lk) beschrieben - oxidiert. Man erhält nach Kristallisieren aus Diisopropylether 2,1 g 3-Ace-toxy-C-homo-l,3,5(10)-östratrien-17-on vom Schmelzpunkt 92,1°C;

Md = +199,6° (Chloroform; c = 0,500).

Beispiel 4

1,0 g 3-Acetoxy-C-homo-l,3,5(10)-östratrien-17-on lässt man in 50 ml Methanol mit einem Tropfen 70%iger wässriger Perchlorsäure 90 Minuten bei Raumtemperatur reagieren. Man versetzt das Reaktionsgemisch mit gesättigter Bikarbonatlösung, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Durch Kristallisation des Eindampfrückstandes aus Diiso-propylether/Hexan erhält man 0,67 g C-Homo-östron vom Schmelzpunkt 243,7°C.

Md = +228,3° (Chloroform; c = 0,840).

Beispiel 5

0,3 g C-Homo-östron und 0,5 g wasserfreies Kaliumkarbonat werden mit 1 ml Methyliodid in 10 ml wasserfreiem Aceton 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in gesättigte Natriumdihydrogenphosphatlö-sung gegossen und mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 0,29 g 3-Methoxy-C-homo-l,3,5(10)-östratrien-17-on vom Schmelzpunkt 157,1°C;

Md = +216,4° (c = 0,500 in Chloroform).

Beispiel 6

0,280 g C-Homo-östradiol, 1,2 g Valeriansäuremethylester

(0,7 ml) und 90 mg p-Toluolsulfonsäure erhitzt man 5 Stunden unter Stickstoff auf 120°C. Nach dem Abkühlen gibt man 10 ml Toluol hinzu, schüttelt intensiv mit gesättigter Bikarbonatlösung, wäscht mit Wasser, engt ein, nimmt den s Rückstand in 10 ml Methanol auf und rührt nach Zugabe von 0,500 g Kaliumkarbonat in 2 ml Wasser 3 Stunden lang bei Raumtemperatur, um das 3-Valerianat zu verseifen. Nach Zugabe von 0,7 ml Essigsäure in 50 ml Eiswasser wird mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Wasser gewaschen und io die über Magnesiumsulfat getrocknete organische Phase im Vakuum bei 30°C Badtemperatur eingeengt. Die chromatographische Reinigung an Kieselgel liefert 0,325 g 17ß-Valery-loxy-C-homo-l,3,5(10)-östratrien-3-ol als farbloses Öl.

UV [in Methanol]: 279 nm (e = 2010);

15 IR [in KBr]: 1735 cm-' (>C=0).

Beispiel 7

0,300g3-Acetoxy-C-homo-l,3,5(10)-östratrien-17ß-ol, 1,5 ml Pyridin und 0,285 g Önanthsäureanhydrid werden 6 20 Stunden lang bei 105°C unter Stickstoff gerührt. Nach dem Abkühlen auf 90°C und Zugabe von 0,3 ml Wasser rührt man 15 Minuten bei 100°C, lässt abkühlen, gibt 50 ml Wasser hinzu, ethert aus und wäscht die Etherphase mit Wasser, engt im Vakuum ein, nimmt in 10 ml Methanol auf, fügt unter Eis-25 Wasserkühlung 0,2 g Kaliumkarbonat in 0,5 ml Wasser hinzu und rührt 3 Stunden lang bei 20°C. Danach wird - wie in Beispiel 6 beschrieben - weitergearbeitet. Man isoliert 0,306 g öliges 17ß-Heptanoyloxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-3-ol. UV [in Methanol]: 280 nm (e = 2000);

30 IR [in KBr]: 1740 cm-1 (Estercarbonylgruppe).

Beispiel 8

0,525 g C-Homo-östradiol, 2,5 ml Undecansäuremethyl-ester und 0,250 g p-Toluolsulfonsäure werden 6 Stunden lang 35 unter Stickstoff bei 105°C gerührt. Die Aufarbeitung und anschliessende partielle Verseifung erfolgt analog Beispiel 6. Man isoliert 0,655 g 17ß-UndecanoyIoxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-3-ol als öliges Produkt.

UV [in Methanol]: 280 nm (e = 2030);

40 IR [in KBr]: 1745 cm-1 (Estercarbonylgruppe).

Beispiel 9

Zu 0,300 g 3-Acetoxy-C-homo-l,3,5(10)-östratrien-17ß-ol 45 in 1,6 ml wasserfreiem Pyridin werden unter Rühren und Eiswasserkühlung 0,250 g Cyclopentylpropionylchlorid gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt Wasser hinzu, ethert aus, wäscht die Etherphase mit Wasser, engt im Vakuum ein und arbeitet mit dem Eindampf-50 rückstand wie in Beispiel 7 beschrieben weiter. Man erhält 0,330 g 17ß-(3-Cyclopentylpropionyloxy)-C-homo-l,3,5(10)-östratrien-3-ol als Öl.

UV [in Methanol]: 280 nm (e = 2000);

IR [in KBr]: 1735 cm"1 (>C=0).

Beispiel 10

0,280 g C-Homo-östradiol in 5 ml Dioxan werden zu einer Lösung von 0,670 g Kaliumhydroxid in 15 ml Wasser 60 gegeben. Bei Raumtemperatur tropft man 0,7 ml Benzoyl-chlorid hinzu und rührt 2 Stunden. Danach wird ausgeethert, mit Wasser neutral gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Kristallisation des Eindampfrückstandes aus Methanol erhält man 0,340 g 3-Benzoyloxy-C-homo-«5 l,3,5(10)-östratrien-17ß-ol vom Schmelzpunkt 163,7°C. UV [in Methanol]: 230 nm (e = 18 600);

IR [in KBr]: 1720 cm"1 (>C=0)

Md = 106,2° (c = 1,04 in Chloroform).

11

642088

Beispiel 11

Man legt 40 ml wasserfreies Tetrahydrofuran vor und leitet unter Eiswasserkühlung 30 Minuten lang Acetylen ein, das vorher durch Paraffinöl, konzentrierte Schwefelsäure und wasserfreies Tetrahydrofuran geleitet wird. Unter weiterer Kühlung werden innerhalb von 10 Minuten 10 ml einer 1,65 molaren Lithiumbutyllösung in Hexan getropft. Man spült mit 2 ml wasserfreiem Pentan nach und leitet weitere 45 Minuten Acetylen durch die gekühlte Lösung.

Danach werden 0,500 g 3-Acetoxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-17-on in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Unter Durchleiten von Acetylen lässt man 20 Minuten lang reagieren, zersetzt dann mit gesättigter Ammoniumchloridlösung in der Kälte und extrahiert mit Chloroform. Man erhält durch Eindampfen der mit Wasser gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten organischen Phasen 0,418 g Rohprodukt, das nach Kristallisation aus Ether/Hexan 0,375 g 17a-Ethinyl-C-homo-l,3,5(10)-östratrien-3,17ß-diol vom Schmelzpunkt 184,9°C [a]n = +76,4° (c = 0,450 in Dioxan) liefert.

Beispiel 12

Methode A:

0,350 g Kalium-tert.-butylat werden unter Stickstoff in 5 ml über Lithiumaluminiumhydrid destilliertem Tetrahydrofuran suspendiert. In die auf -15°C gekühlte Suspension wird I Stunde lang Acetylen eingeleitet. Nun gibt man 0,139 g 3-Methoxy-C-homo-l,3,5(10)-östratrien-17-on (gemäss Beispiel 5) in Substanz hinzu, spült mit 1 ml Tetrahydrofuran nach, rührt weitere 2 Stunden lang unter Einleiten von Acetylen bei -15°C, versetzt dann mit gesättigter wässriger Natri-umdihydrogenphosphatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 11 beschrieben erhält man durch Kristallisation aus Ether/Pentan 0,103 g 17a-Ethinyl-3-methoxy-C-homo-l,3,5(10)-östratrien-17ß-ol vom Schmelzpunkt 149,9°C.

Md = +76,4° (c = 0,500 in Chloroform).

Methode B:

Man refluxiert unter Stickstoff 0,040 g 17a-EthinyI-C-homo-l,3,5(10)-östratrien-3,17ß-diol (hergestellt nach Beispiel 11 ) in 5 ml Aceton mit 0,100 g wasserfreiem Kaliumkarbonat und 0,5 ml Methyliodid 7 Stunden lang. Nach Aufarbeitung gemäss Beispiel 5 erhält man 0,026 g der gleichen Verbindung wie nach Methode A.

Beispiel 13

0,100 g 17a-Ethinyl-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-3,17ß-diol werden unter Inertgasatmosphäre in 10 ml wasserfreiem Aceton mit 0,500 g wasserfreiem Kaliumkarbonat 10

Minuten lang gerührt. Dann tropft man 1 ml einer 10 ml Lösung aus 2,3 g 2-Propansulfonsäurechlorid und wasserfreiem Ether hinzu und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Man engt auf die Hälfte ein, versetzt mit Wasser und ethert s aus. Die mit Wasser gewaschene organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 0,096 g 17a-Ethinyl-3-isopropylsulfonyloxy-C-homo-l,3,5(10)-östratrien-17ß-ol als harten Schaum.

UV [in Methanol]: 267 (700), 276 nm (e = 670)

io IR [in KBr]: 3290 (=C-H), 2120 (C=C), 1360,1180 cm-1 (SO2).

Beispiel 14

0,250 g 3-Acetoxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien- 17-on und 0,100 g p-Toluolsulfonsäure werden in 2 ml frisch destil-15 liertem Isopropenylacetat gelöst und 2 Stunden lang unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Man engt im Vakuum bei 40°C Badtemperatur bis fast zur Trockne ein, fügt erneut 1 ml Isopropenylacetat sowie 0,050 g p-Toluolsulfonsäure hinzu und refluxiert unter Stickstoff eine weitere Stunde. Nach dem 20 Abkühlen auf Raumtemperatur setzt man 0,15 ml Pyridin hinzu, verdünnt mit Ether und wäscht nacheinander mit gesättigter Natriumdihydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Man trennt das C-Homo-östronenol-diacetat vom Ausgangsmaterial 25 durch Gradientenchromatographie an 20 g Kieselgel mit Methylenchlorid gegen Methylenchlorid/Aceton (80:20) und bewahrt es im Tiefkühlschrank unter Feuchtigkeitsausschluss auf. Das Mono- und Enoldiacetatgemisch wird nachacety-liert und chromatographisch gereinigt. Man erhält 0,225 g 30 öliges 3,17-Diacetoxy-C-homo-l,3,5(10),16-östratetraen, das in 5 ml Methylenchlorid gelöst, mit 0,550 g wasserfreiem Natriumsulfat, 0,085 g wasserfreiem Natriumacetat und 0,5 ml 40%iger Peressigsäure 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach Verdünnen mit Methylenchlorid wäscht 35 man mit Eisen-II-sulfatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und nimmt den Eindampfrückstand in 4 ml Tetrahydrofuran auf. In 3 ml Tetrahydrofuran werden 0,050 g Lithiumaluminiumhydrid suspendiert. Unter Stickstoffatmosphäre wird das in 4 ml Tetrahydrofuran gelöste 40 rohe 3,17-Diacetoxy-16a-, 17a-epoxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien innerhalb von 5 Minuten zugetropft und anschliessend 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt.

Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden nacheinander 0,05 ml Wasser, 0,05 ml 15%ige Natronlauge und 45 0,15 ml Wasser zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und mehrmals mit Ether gewaschen. Der Eindampfrückstand wird durch präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Man erhält 0,063 mg C-Homo-1,3,5(10)-östratrien-3,16a,17ß-triol als farbloses Öl.

so UV [in Methanol]: 280 nm (e = 2100);

IR [in KBr]: 3500, 3440 (O-H), 1605, 1500 (aromat. C=C), 1060cm-'(C-0).

b

Claims (19)

642 088 PATENTANSPRÜCHE 1. C-Homo-östratriene der allgemeinen Formel I (I), R 0

1,3,5(10)-östratrien-17ß-ol als Verbindung nach Anspruch 1.

1

I -R

OR,

O

-R,

20

2. C-Homo-östradiol als Verbindung nach Anspruch 1.

3

oder

(I) ,

worin Av

40

45

50

eine der Gruppierungen 0

oder

OH

Ri einen Acylrest und

R: Wasserstoff, Acyl, gegebenenfalls substituiertes Alkyl,

Cycloalkyl oder Tetrahydropyranyl, und R i Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 17 eine Verbindung der Formel IA herstellt und diese in 3-Stellung acy-liert.

3

642 088

(II) ,

worin

X ein Sauerstoffatom oder C"

-OR

H

(ic)

worin

Ri einen Acylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 18 eine Verbin-i5 dung der Formel IB, die in 17-Stellung eine freie Hydroxy-gruppe aufweist, herstellt und die anschliessend zur 17-Keto-gruppe oxydiert.

und

R ein Wasserstoffatom, eine Acyl-, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Die Erfindung betrifft C-Homo-östratriene der allge-Tetrahydropyranylgruppe bedeuten, durch Pyrolyse mit meinen Formel I

einer aus Lithium und Biphenyl in Tetrahydrofuran gebildeten Lithiumbiphenylkomplexlösung im A-Ring aromati- 2s siert.

3. 3-Acetoxy-C-homo-l,3,5(10)-östratrien-17ß-ol als Verbindung nach Anspruch 1.

3

o

U

Ii oder oder

OH

25

T

/OH

OH

Ri und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Acyl, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl oder Tetrahydropyranyl und

Rj Wasserstoff, die Ethinyl- oder die Chlorethinylgruppe bedeuten.

4. 3-Acetoxy-C-homo-l,3,5(10)-östratrien-17-on als Verbindung nach Anspruch 1.

5. C-Homo-östron als Verbindung nach Anspruch 1.

6. 3-Methoxy-C-homo-l,3,5(10)-östratrien-17-on als Verbindung nach Anspruch 1.

7. 17ß-Valeryloxy-C-homo-l,3,5(10)-östratrien-3-ol als Verbindung nach Anspruch 1.

8. 17ß-Heptanoyloxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-3-ol als Verbindung nach Anspruch 1.

9. 17ß-Undecanoyloxy-C-homo-l,3,5(10)-östratrien-3-ol als Verbindung nach Anspruch 1.

10. 17ß-(3-Cyclopentylpropionyloxy)-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-3-ol als Verbindung nach Anspruch 1.

10 ■

worin Av

(i)

worin Av

^ B eine der Gruppierungen v B eine der Gruppierungen

11. 3-Benzoyloxy-C-homo-l,3,5(10)-östratrien-17ß-ol als Verbindung nach Anspruch 1.

12. 17cc-Ethinyl-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-3,17ß-diol als Verbindung nach Anspruch 1.

13. 17a-Ethinyl-3-methoxy-C-homo-l ,3,5(10)-östratrien-17ß-ol als Verbindung nach Anspruch 1.

14. 17a-Ethinyl-3-isopropylsulfonyloxy-C-homo-

15. C-Homo-l,3,5(10)-östratrien-3,16a,17ß-triol als Verbindung nach Anspruch 1.

15 OR

16. Pharmazeutische Zubereitung mit östrogener Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffkomponente mindestens eine neue Verbindung der Formel

Ri und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, 30 Acyl, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl oder Tetrahydropyranyl und

R3 Wasserstoff, die Ethinyl- oder die Chlorethinylgruppe bedeuten, enthält.

17. Verfahren zur Herstellung neuer C-Homo-östratriene 35 der Formel

(IA)

so worin A,

• B eine der Gruppierungen

55

OR,

O

oder

65 und R2 Wasserstoff, Acyl, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl oder Tetrahydropyranyl und R3 Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

18. Verfahren zur Herstellung neuer C-Homo-östratriene der Formel

(IB)

worin

A.

- B eine der Gruppierungen

OR

0

.R

19. Verfahren zur Herstellung neuer C-Homo-östratriene Her Formel

Ri und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, 55 Acyl, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl oder Tetrahydropyranyl und R3 Wasserstoff, die Ethinyl- oder die Chlorethinylgruppe bedeuten sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen ent-60 halten.

Als Acylgruppen kommen vorzugsweise solche von physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-16, insbesondere 1-11 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, 65 cycloàliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können auch ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substi-

642088

tuenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Amino-gruppen oder Halogenatome erwähnt.

Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Hexadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexyl-propionsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Mono-, Di- undTrichloressigsäure, Ami-noessigsäure, Diethylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure.

Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfon-säure, Ethansulfonsäure, ß-Chlorethansulfonsäure, Isopro-pansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansülfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfon-säure, p-ChlorbenzoIsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosul-fonsäure, N,N-Diethylaminosulfonsäure, N,N-Bis-(ß-Chlor-ethyl)-aminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Pipera-zino-, N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage.

Als Alkylgruppen Ri und R2 kommen vorzugsweise Alkyl-gruppen mit 1-5 Kohlenstoffatome in Betracht, die verzweigt oder in üblicher Weise substituiert sein können. Als Beispiele für die Substituenten seien Halogenatome und Niederalkoxy-gruppen genannt. Besonders bevorzugt sind die Methyl- und die Ethylgruppe.

Als Cycloalkylgruppen Ri und r2 sollen insbesondere solche mit 3-8 Kohlenstoffatomen verstanden werden, von denen die Cyclopentylgruppe bevorzugt ist.

Die neuen C-Homo-östratriene der allgemeinen Formel I sind pharmakologisch wirksame Verbindungen. Sie haben zum Beispiel eine starke Östrogene Wirksamkeit, die die Wirksamkeit der entsprechenden natürlichen Östratriene mit einem C-Sechsring übertrifft. Bei ähnlichem Wirkungsspektrum weisen die neuen Verbindungen eine erhöhte Spezifität und eine verlängerte Wirkung auf.

Die günstigen pharmakologischen Eigenschaften der C-Homo-östratriene waren nicht zu erwarten; denn die analogen B-Homo-östratriene (Annu. Rep. Med. Chem. 1969, 198) bzw. D-Homo-östratriene [Helv. Chim. Acta 24, (1941), 478,295 E, 25 (1942), 1553,1556] sind wesentlich schwächer wirksam als die natürlichen Östratriene mit einem B-Sechsring bzw. D-Fünfring.

Die erfindungsgemässen C-Homo-östratriene der allgemeinen Formel I können bei Östrogenmangelerscheinungen und bei der Konzeptions Verhütung medizinische Verwendung finden. So können die erfindungsgemässen Östrogene zum Beispiel in Kombination mit einem Gestagen zur oralen Kontrazeption eingesetzt werden. Das gestagene Steroid und das Östrogen können täglich im Mengenverhältnis von etwa 0,05 mg gestagenes Steroid und etwa 0,015 mg des Östrogens bis zu etwa 1,00 mg gestagenes Steroid und etwa 0,050 mg des Östrogens verabreicht werden.

Die erfindungsgemässen Östratriene sind auch zur parenteralen Applikation geeignet. Ölige Lösungen oder Implantate zur parenteralen Applikation sollen vorzugsweise 0,01 bis 20 mg pro Dosiseinheit enthalten.

Ferner können die erfindungsgemässen Östratriene in Form von Vaginalsalben bei Östrogenmangelerscheinungen, wie zum Beispiel bei atrophischer Vaginitis, angewendet werden. Vaginalsalben sollen etwa 0,5 bis 20 mg C-Homo-östratrien pro 100 ml Salbe enthalten.