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15-Steroide
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Die Erfindung betrifft Al5-Steroide der allgemeinen Formel I
worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Trialkylilyl- oder Acylgruppe, R2 eine Chloräthinyl-
oder Propinylgrllppe und X ein Sauerstoffatom oder eine der Gruppierungen
oder NOR4, in der R3 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom,
eine Acyl-, Alkyl- oder Tetrahydrcpyranylgruppe darstellt bedeutet.
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Als Acylreste R1 und R3 kommen solche von physiologisch verträglichen
Säuren infrage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbon- und Sulfonsäuren mit 1-16,
insbesondere 1-11, Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen,
aromatischen, aromatischaliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese
Säuren können auch gesättigt oder ungesättigt, ein- oder mehrbasisch und/ oder in
üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-,
Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.
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Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure,
Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure,
Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Oaprinsäure, Undecylsäure,
Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure,
Diäthylessigsäure, tert,-Butylessigsäure, ß-Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylessigsäure,
cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, I'Iono-, Di- und Trichloressigsäure,
Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure,
Milchsäure; Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure,
Furan-2-carbonsäure.
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Als Sulfonsäuren, die insbesondere für R3 in Betracht kommen, seien
genannt: Methan-, Äthan-, ß-Chloräthan-, Propan-, Isopropan-, Butan-, Oyclopentan,
Cyclohexan-, Benzol, p-Toluol-, p-Chlorbenzolsulfonsäure, ferner N,N-Dimethyl-,
Diäthyl-, Bis(ß-Chloräthyl) aminosnlfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazin-,
N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure.
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Unter der Trialkylsilylgruppe soll eine solche mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen
im Alkylrest, vorzugsweise die Trimethylsilylgruppe, verstanden werden.
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Als Acylreste R4 kommen vorzugsweise solche mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen
infrage, wie zum Beispiel der Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-,
Capronyl-, Hepta- und Octanoylrest.
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Unter einem Alkylrest R4 sollen niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
insbesondere die Methyl- und Äthylgruppe,
sowie Cycloalkylgruppen
mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Cyclopentylgruppe, verstanden werden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle Steroidhormoneigenschaften
und können als Pharmazeutika eingesetzt werden. Die Erfindung betrifft somit auch
die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel bzw. in Arzneimitteln.
Beispielsweise sind die Verbindungen der allgemeinen
Formel 1 durch
starke gestagene, ovulations- und nidationschemmende Wirksamkeit ausgezeichnet.
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Die höheren Ester der erfindungsgemäßen Verbindun?en zeicr-en sich
durch protrahierte Wirksamkeit aus.
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Die Verbindungen können zum Beispiel in Antikonzeptionspräparaten
Verwendung finden, wobei sie als Gestagenkomponente in Kombination mit einer östrogenwirksamen
Hormonkomponente, freie zum Beispiel Äthinylöstradiol, oder als alleinige Wirkkomponente
eingesetzt werden. Die Verbindungen können aber auch in Präparaten zur Behandlung
gynäkologischer Störungen eingesetzt werden.
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Zum Gebrauch werden die neuen Verbindungen mit den in der galenischen
Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien nach an
sich bekannten Methoden zu den üblichen Arzneimittelformen verarbeitet. Für die
orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen
oder Lösungen infrage. Fu r die parenterale Applikation kommen insbesondere ölige
Lösungen, wie zum Beispiel Sesamöl- oder Rizinusöllösungen infrage, die gegebenenfalls
zusätzlich noch ein Verdiinnungsmittel, wie zum Beispiel 3enzylbenzoat oder Benzylalkohol,
enthalten können. Die Konzentration des Wirkstoffes ist abhängig von der Applikationsform.
So enthalten beispielsweise Tabletten zur oralen Applikation vor7ugsweise 0,01-0,5
mg Wirkstoff und Lösungen zur parenteralen Applikation
vorzugsweise
1-100 mg Wirkstoff pro 1 ml Lösung; Die Dosierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel
kann sich mit der Form und dem Zweck der Verabfolgung ändern. Beispiel weise liegt
die tägliche kontrazeptive Dosis bei oraler Applikation bei 0,05 bis 0,5 mg.
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Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der #15-Steroide
der allgemeinen Formel I
worin R ein Wasserstoffatom. eine Trialkylsilyl- oder Acylgruppe, R2 eine Chloräthinyl-
oder Propinylgruppe und X ein Sauerstoffatom oder eine der Gruppierungen
oder NOR4, in der R) ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom,
eine Acyl-, Alkyl- oder Tetrahydropyranylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein 17-Oxo-Steroid der allgemeinen Formel II
worin Y eine freie oder vorzugsweise als Ketal geschützte Ketogruppe und eine der
---- Bindungen in 4,5-, 5,6- oder 5,10-Position, eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
und die anderen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen und A-3 eine Kohlenstoff-Eohlenstoff-Doppelbindung
oder die Gruppierung
bedeuten, wobei R' ein Wasserstoffatom, eine Silyl-, Acyl-' Sulfonyl- oder Nitrogruppe
darstellt, nach an sich bekannten Methoden mit Hilfe eines den Rest R2 abgebenden
Mittels diesen Rest unter Bildung eines tertiären Carbinols am 17-C-Atom einführt,
wobei HOR' zur 15,16-Doppelbindung abgespalten wird, eine primär eingeführte Schutzgruppe
abspaltet und, äe nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R1 und X im Endprodukt,
gegebenenfalls die 17-Hydroxygruppe vor oder nach der Schutzgruppenabspaltung verestert
und/oder die 3-Eetogruppe reduziert oder mit einem Hydroxylaminsalz
in
Gegenwart einer Base zum 3-Oxim umsetzt und gegebenenfalls das 5-Carbinol verestert
und das 3-Oxim verestert oder veräthert.
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Als Silylreste R' kommen Trialkylsilyl-, insbesondere Trimethylsilyl-,
oder Dialkylsilyloxy-, insbesondere Dimethylsilyloxyreste, infrage.
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Als Acylreste R1 sind die Reste organischer Carbonsäuren geeignet.
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Besonders geeignet sind Acylreste mit etwa 1-10 Kohlenstoffatomen,
beispielsweise der Äcetyl-, Trifluoracetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Heptanoyl-
und Benzoylrest.
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Von den Sulforlylresten R' sind beispielsweise der Mesyl-, Äthansulfonyl-,
Propionylsulfonyl-, und p-Tosylrest geeignet.
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Die Einführung des Restes R2 kann nach bekannten Methoden mit einer
metallorganischen Chloräthinyl- oder Propionylverbindung vorgenommen werden. Solche
metallorgat:lschen Verbindungen sind zum Beispiel Alkalimetallacetylide, wie zum
Beispiel Kalium- und Lithiumchloracetylid bzw. Kalium- und tithiummethylacetylid.
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Die metallorganische Verbindung kann auch in situ gebildet und mit
dem 17-Ereton der Formel II zur Reaktion gebracht werden.
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So kann man zum Beispiel auf das 17-Keton in einem geeigneten Lösungsmittel
1,2-Dichloräthylen und eine ätherische Lithiummethyllösung einwirken lassen.
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Für die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung kommen die üblicherweise
in der Steroidchemie zur Veresterung angewendeten Verfahren infrage.
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Für die Veresterung der 17-gydroxygruppe sei beispielsweise die Umsetzung
mit Säuren oder Säureanhydriden in Gegenwart starker Säuren, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure
oder p-Xoluolsulfonsäure, bei Raumtemperatur oder etwas angehobener Demperatur;
oder die Umsetzung mit einem Säureanhydrid in Gegenwart eines terüären Amins in
der Wärme bei etwa 20-2000C genannt.
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Werden Pyridin und 4-(Dimethylamino)-pyridin als tertiäre Amine gemeinsam
angewandt, kann die Veresterung bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
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Die Abspaltung der 5-Ketoschutzgruppe, die vor oder auch nach der
möglicnen Veresterung erfolgen kamin, wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden
durchgeführt. Zur Ketalspaltnng kommen beispielsweise Mineralsäuren, wie zum Beispiel
Perchlorsäure, Schwefelsäure oder Salzsäure, oer organische Säuren, wie zum Beispiel
Oxalsäure, in Betracht. Die Ketalspaltung wird vorzugsweise in alkoholischer Lösung
oder in anderen polaren Lösungsmitteln wie zum Beispiel Aceton bei Temperaturen
zwischen etwa 20 und 1000C' durchgeführt.
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Die Reduktion kann nach an sich bekannten Methoden durch Hydrieren
mit einem Metallhydrid erfolgen. Als Wasserstoffdonatoren haben sich insbesondere
komplexe Hydride, wie zum Beispiel Natriumborhydrid und Lithium-tri-(tert . -butoxy)
-aluminiumhydrid bewährt. Die Reduktion mit Natriumborhydrid wird vorzugsweise -in
wäßrig-alkoholischer Lösung und zu und die mit Lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid
in ätherischer Lösung vorgenommen. Um eine gleichzeitige Reduktion der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen
zu vermeiden, werden milde Reaktionsbedingungen angewandt, d.h. die Reduktion wird
bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 500C durchgeführt.
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Für die Veresterung der Hydroxygruppe in 3-Sbellung sei beispielsweise
die Umsetzung mit einem Säureanhydrid oder halogenid in Gegenwart eines tertiären
Amins, wie zum Beispiel Pyridin, Collidin oder Triäthylamin, bei Raumtemperatur
genannt Die 5-Hydroxygruppe kann auch mit dem Säureanhydrid unter Verwendung einer
starken Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder mit der entsprechenden Säure und Trifluoressigsäureanhydrid
bei Raumtemperatur verestert werden.
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Bei der Veresterung in Gegenwart eines sauren Katalysators bei Raumtemperatur
oder in Gegenwart eines basischen Katalysators bei erhöhter Temperatur von 20-200°C
können auch die Hydroxygruppen in 3- und 17-Stellung gleichzeitig verestert werden.
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Die Umsetzung des 3-Ketons mit Hydroxylaminsalz zum 3-Oxim wird in
Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Basen e-ignen sich zum Beispiel Pyridin5
Collidin oder Hatriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Natriumacetat und Natriumhydroxid
in wäßrig-alkoholischer Lösung. Als Salze des Hydroxylamins werden das Hydrochlorid
oder das I7ydrogensulfat bevorzugt. Die -Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen
etwa 20 und 150 OC vorgenommen.
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Das 3-Oxim kann nach üblichen Methoden verestert oder veräthert werden.
Die Veresterung erfolgt zum Beispiel mit der
geenschten Säure,
bzw. dem llalogenid oder Anhydrid dieser Säure in Gegenwart eines tertiären Amins,
wie zum Beispiel Pyridin oder Collidin, bei Raumtemperatur. Als tertiäres Amin ist
auch 4-Dimethylaminopyridin in Pyridin geeignet.
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Falls die beiden freien Hydroxygruppen des 3-Oxim-17-Carbinols gleichzeitig
yerestert werden sollen, arbeitet man bei Temperaturen zwischen 20 und 150 OC, oder
man verestert mit der gewünschten Säure in Gegenwart von Triflooressigsäureanhydrid
bzw. dem Anhydrid der gewunschten Säure in Gegenwart einer starken Säure, wie zum
Beispiel Trifluoressigsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
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Die Verätherung des 3-Oxims mit eier Alkyl- oder Cycloalkylgruppe
wird vorzugsweise mit dem entsprechenden Alkyl oder Cycloalkylhalogenid in Gegenwart
einer starken Base, wie Natronlauge, unter Verwendung eines polaren Lösungsmittels
wie zum Beispiel Hexamethylphosphorsäuretriamid bei O - 30 OC oder in Gegenwart
einer starken Base wie Natriumhydrid unter Verwendung eines Äthers, wie zum Beispiel
Tetrahydrofuran, oder eines polaren Lösungsmittels wie Dimethylsulfoxid bei 30 -
100 0 durchgeführt. Die Verätherung des 3-Oxims ist auch mit einem Diazoalkan, insbesondere
mit Diazomethan, möglich.
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Die Herstellung der als Ausgangsverbindungen benutzten 17-Oxo-Steroide
der allgemeinen Formel II wird anhand der folgenden Beispiele beschrieben: A. 15α-Hydroxy-18-methyl-4-östren-3,17-dion
Ein 2 1 - Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei 1200C im Autoklaven
sterilisierten Nährlösung aus 3,0 % Glucose, 1,0 % Cornsteep, 0,2 % NaN03, 0,1 %
KH2P04, 0,2 % K2HP04, 0,05 % MgS04, 0,002 % FeS04 und 0,05 so KCl enthält, wird
mit einer Lyophilkultur von Penicillium raistrickii (ATCC 10 490) beimpft und 72
Stunden bei 30 0C auf einem Rotationsschüttler geschüttelt. Mit 250 ml dieser Vorkultur
wird dann ein 20 l-Glasfermenter, der mit 15 1 eines bei 1210 C und 1,1 atü sterilisie--ten
Mediums gleicher Zusammensetzung gefüllt ist, beimpft. Unter Zugabe von Silicon
SH als Antischaummittel wird bei 29°C unter Belüftung (10 Liter pro Minute) 0,7
atü Druck und Rühren (220 Umdrehungen pro Minuten 24.Stunden germinirt.
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1,8 Liter der Kulturbrühe werden unter sterilen Bedingungen in 26
1 eines wie oben sterilisierten Nährmediums gleicher Zusammensetzung wie das Anzuchtmedium
überführt und unter gleichen
Bedingungen wie die Vorfermenter-Kultur
angezüchtet.
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Nach 12 Stunden werden 2 1 einer sterilisierten, in Gegenwart von
wässrigem Tween# 80 feinstgemahlenen Suspension von 120 g 18Methyl-4-östren-3,17-dion
in destilliertes Wasser zugegeben und weiter germiniert.
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Der Ablauf wird durch dünnschichtchromatographische Analyse der Methylisobutylketon-Extrakte
von Fermenterproben verfolgt.
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Nach etwa 70 Stunden Kontaktzeit ist die Umwandlung vollständig. Nun
wird das Pilzmycel abfiltriert und die Kulturbrühe zweimal mit je 20 1 Methylisobutylketon
extrahiert. Parallel dazu wird Oas abfiltrierte Nycel mehrmals mit einer Mischung
aus Methylisobutylketon, Aceton und Wasser intensiv gerührt und extrahiert, bis
keine Steroidsubstanz mehr nachweisbar ist Die organischen Extraktlösungen werden
vereinigt und im Vakuum bei einer Badtemperatur von 500 C zur Trockne eingedampft.
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Der braunkristalline Rückstand wird mehrmals zur Entfernung des Siliconöls
mit Hexan gewaschen, getrocknet und schließlich nach Behandlung mit A-Kohle aus
Essigester umkristallisiert, wobei 97,3 g (76.5 % der Theorie) reines 15a-Hydroxy-18-methyl-4-östren-3,17-dion
vom Schmelzpunkt 175-177° C erhalten werden.
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B. 15u-Hydroxy-18-methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3 ! -propylendioxy)-5
und 5(10)-östren-17-on.
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20 g 15α-Hydroxy-18-methyl-4-östren-3,17-dion werden in 150
ml Methylenchlorid und 40 ml o-Ameisensäuretriäthylester mit 60 g 2.2-Dimethyl-1.3-propandiol
und 200 mg p-Toluolsulfonsäure 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung
wird mit Essigester verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutral siert,
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das
Rohprodukt wird an Kieselgel und einem Aceton-Hexan-Gradienten (0-20% Aceton) chromatographiert.
Mit 20% Aceton werden 10.0 g 15α-Hydroxy-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-18-methyl-5-östren-17-on
vom Schmelzpunkt 206-2090C eluiert. Weiterhin werden 15 g eines öligen 1:1 Gemisches
aus 15a-Hydroxy-18-methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-5-östren-17-on
und 15a-Hydroxy-18-methyl-3' .3 -(2'.2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5(10)-östren-17-on
erhalten.
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C. 15α-Mesyloxy-18-methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-5
und 5(10)-östren-17-on.
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37 g 15α-Hydroxy-18-methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-5-und
5(10)-östren-17-on werden in 370 ml Pyridin unter Eiskühlung mit 27,1 ml Methansulfochlorid
versetzt und 3 Stunden bei Eisbadtemperatur nachgerührt. Es wird dann in Eis/ Wasser
eingerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen,
dann
in Methylenchlorid aufgenommen und getrocknet.
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Es werden 40 g eines Gemisches aus 15α-Mesyloxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5-
und 5(10)-östren-17-on als Öl erhalten.
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D. 18-Methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1,.3'-propylendioxy)-5 und 5 (10)
15-östradien-17-on.
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35 g 15-Mesyloxy-18-methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5-und
5(10)-östren-17-on werden in 350 ml Dimethylfor mamid mit 105 g wasserfreiem Natriumacetat
20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird darn in Eiswasser eingerührt, der
ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen.
Nach dem Eindampfen werden 28.9 g rohes 18-Methyl-3,3-(2',2'-dimethvl-1'.3'-propylendioxy)-5-und
5 (10),15-östradien-17-on erhalten.
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E. 18-Methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-15α-trimethylsiloxy-5
und 5(10)-östren-17-on 10,0 g 15α-Hydroxy-18-methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-5
und 5(10)-östren-17-on werden in 40 ml Pyridin mit 10 ml Trimethylchlorsilan 4 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt.
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Die Lösung wird in Eiswasser eingerührt und das Reaktionsprodukt mit
Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel
mit 2.5-3.5% Aceton/Hexan chromatographiert. Es werden 3.2 g
18-Hethyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-15atrimethylsiloxy-5
und 5(10)-östren-17-on als öliges Produkt erhalten.
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F. 15a-Benzoyloxy-18-methyl-3 ? 342'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-5-
und 5(10)-östren-17-on.
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10.o g 15α-Hydroxy-18-methyl -3,3-(2'.2'-dimethyl-1 .3t~ propylendioxy)-5
und 5(10)-östren-17-on in 25 ml Pyridin werden im Eisbad mit 10 ml Benzoylchlorid
versetzt. Das Gemisch läßt man bei@Raumtemperatur rühren und gibt dieses nach 4.5
Stunden in Eis/Wasser. Man extrahiert das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid,
wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Chromatographieren des Rohproduktes
an Kieselgel mit 2-3,5% Aceton/Hexan werden 7.3 g 13a-Benzoyloxy-18-methyl 3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-5
und 5(10)-östron-17-on als schaumiges Produkt erhalten.
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G. 18-Methyl-15α-nitrooxy-4-östren-3,17-dion Zu 8.0 g 15α-Hydroxy-18-methyl-4-östren-3,17-dion
in 60 ml Acetanhydrid tropft man bei -200C 6 ml konz. Salpetersäure.
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Die Reaktionslösung gibt man nach 1 Stunde in Eis/Wasser. Das ausgefallene
Produkt saugt man ab, wäscht mehrmals mit Wasser, nimmt es in Methylenchlorid auf
und trocknet über Natriumsulfat.
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Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan
erhält man 6.4 g 18-Methyl-15α-nitrooxy-4-östren-3,17-dion.
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H. 18-Methyl-15α-nitrooxy-3,3(2'.2'-dimethyl-1'.3'propylendioxy)-5
und 5(10)-östren-17-on 5.9 g 18-Methyl-15α-nitrooxy-4-östren-3,17-dion werden
in 40 ml Methylenchlorid und 10 ml o-Ameisensauretriäthylester mit 18 g 2.2-Dimethyl-1,3-propandiol
und 50 mg p-Toluolsulfonsäure 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird
mit Essigester verdünnt und, wie im Beispiel B beschrieben, aufgearbeitet. Nach
Chromatographieren des Rohproduktes mit Aceton/ Hexan erhält man 4.7 g 18-Methyl-15α-nitrooxy-3,3-(2'.2@dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-5-
und 5(10)-östren-17-on als öliges Produkt.
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I. 15α-Acetoxy-18-methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-5
und 5(10)-östren-17-on 12.0 g 15α-Hydroxy-18-methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-5-
und 5(10)-östren-17-on in 30 ml Pyridin werden im Eisbad mit 10 ml Acetanhydrid
versetzt. Das Gemisch läßt man bei Raumtemperatur rühren und gibt dieses nach 3
Stunden in Eis/Wasser. Das ausgefallene Produkt saugt man ab, wäscht mehrmals mit
Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Es werden
9.7 g rohes 15a-Acetoxy-18-methyl-3,3-(2t.2f-dimethyl-1t.3Z-propylendioxy?-5- und
5(10)-östren-17-on als Öl erhalten.
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J. 18-Methyl-3.3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy-5- und 5(l0)'15-östradien-17-on.
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Zu 123 g 15α-Hydroxy-18-methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'--hergestellt
nach B-propylendioxy)-5-und 5(10)-östren-17-on in l Liter Pyridin werden unter Eiskühlung
und Rühren 100 ml Methansulfonsäurechlorid langsam getropft. Nach 3,5 Stunden setzt
man 500 ml Dimethylformamid und 317 g Natriumacetat zu und läßt das Gemisch 24-
Stunden bei Raumtemperatur rühren. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegeben.
Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet.
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Das Rohprodukt (103 g) wird an Kieselgel mit 10-14 Aceton/ Hexan chromatographiert.
Es werden 48.5 g 18-Methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-5- und 5(10),15-östradien-17-on
erhalten.
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Die folgentten Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
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Beispiel 1 17α-Chloräthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on
Zu 2,3 ml 1,2-Dichloräthylen in 40 ml absolutem Äther gibt man unter Argon bei Raumtemperatur
32 ml einer 2 mol. ätherischen Lithiummethyllösung. Nach 30 Minuten tropft man 2,0
g 18-Methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5 und 5(10),15-östradien-17-on
in 70 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührt 1,5 Stunden bei 6000.
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Nach dem Abkühlen versetzt man die Lösung vorsichtig mit gesättigter
Ammoniumchloridlösung, verdünnt mit Äther, wäscht mit Wasser neutral und trocknet
über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan chromatographiert.
Es werden 1,2 g 17α-Chloräthinyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-18-methyl-5
und 5(l0),15-östradien-17ß-ol erhalten, die in 10 ml Methanol und 1 ml Wasser mit
400 mg Oxalsäure 4 Stunden bei 650C gerührt werden. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung
neutralisiert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essig ester gelöst,
mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch präparative
Schichtchromatogrspiiie (System: Xthez/Chloroform 8t2) und Umkristallisieren aus
Aceton/ Hexan werden 170 mg 17α-Chloräthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on
erhalten.
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Schmelzpunkt: 153-154°C.
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Beispiel 2 17ß-Acetoxy-17α-chloräthinyl-18-methyl-4,15-östradion-3-on
1,0 g 17a-Chloräthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on werden in 10 ml
Pyridin mit 5 ml Acetanhydrid und 50 mg 4-(Dimethylamino)-pyridin 4 Stunden unter
Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird in schwefelsäurehaltiges
Eis/Wasser gegeben. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt,in Methylenchlorid gelöst,
mit Wasser gewaschen und über Natriuman Kieselgel sulfat getrocknet. Nach Chromatographieren
des Rohproduktes mi Aceton/Hexan werden 760 mg 17ß-Acetoxy-17α-chloräthinyl-18-methyl-4,
15-östradien-3-on erhalten.
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Beispiel 3 17ß-Butyryloxy-17α-chloräthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3-on
400 mg 17a-Chloräthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on in 4 ml Pyridin
werden mit 2 ml Puttersäureanhydrid und 20 mg 4-(Dimethylamino)-pyridin 8 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird in schwefelsäurehaltiges Eis/
Wasser gegeben und, wie im Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet.
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an Kieselgele Nach Chromatographieren des Rohproduktes mit Aceton/Hexan
werden 220 mg 17ß-Butyryloxy-17a-chloräthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3-on erhalten.
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Beispiel 4 17α-Chloräthinyl-18-methyl-17ß-undecanoyloxy-4,15-östradien-3-on
Aus der Lösung von 3,5 g Undecylsäure in 300 ml Benzol werden 70 ml abdestilliert.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 4 ml Trifluore s sigs äureanh;ydrid
versetzt. Nach 30 Minuten werden 3,2 g 17α-Chloräthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on
zugegeben. Es wird 2,5 Stunden gerührt. Unter Eiskühlung wird mit 50 ml Aceton/Wasser
(1:1) versetzt, 30 Minuten gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wird in Methylenchbrid auf genommen, mit Natriunhydrogencarbonatlösung und Wasser
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.
Mit Essigester/Heran werden 1,1 g 17a-Chloräthinyl-18-methyl-17ß-undecanoyloxy-4,15-östradien-3-on
als Öl erhalten.
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B e i s p i e l 5 17a-ChloräthinT1-18-methJyl-415-östraiLen-3ß 17ß-diol
Zu 1,2 g 17-Cilloräthinyl-17ß-hydroxy-L8-methyl-4,15-östradien-3-on in 30-ml Tetrahydrofuran
gibt man langsam eine Lösung von 3,0 g Lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid
in 25 ml- Tetrahydrofuran und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Stickstoff.
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Die Lösung wird in schwefelsäurehaltiges Eis/Wasser eingerührt.
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Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, in Essigester gelöst, mit
Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des
Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan werden 380 mg 17-Chloräthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3ß,17ßdiol
erhalten.
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B e i s p i e l 6 17ß-Acetoxy-17α-chloräthyl-18-methyl-4,15-östradien-3ß-ol
chlor 900 mg 17ß-Acetoxy-17α-@äthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3-on in 25
ml Tetrahydrofuran werden, wie im Beispiel 5 beschrieben, mit 2,3 g Lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid
in 20 ml Tetrahydrofuran umgesetzt. Nach einer Stunde wird die Lösung in schwefelsäurehaltiges
Eiswasser gegeben und analog Beispiel 5 aufgearbeitet. Nach Reinigung des Rohproduktes
durch präparative Schichtchromatographie (System: Äther/Chloroform 8+2) werden 410
mg 17ß-Acetoxy-17α-chloräthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3ß-ol erhalten.
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Beisie1 7 17ß-Acetoxy-17α-chloräthinyl-3ß-heptanoyloxy-18-methyl-4,15-östradien
chlor 400 mg 17ß-Acetoxy-17α-äthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3ß-ol werden
in 3ml Pyridin mit 2,5 ml Önanthsäureanhydrid 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die Lösung wird mit Benzol verdünnt und einer Wasserdampfdestillation unterworfen.
Das Reaktionsprodukt wird aus dem wäßrigen Destillationsrückstand mit Methylen chlorid
extrahiert. Nach Ghromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan
erhält man 170 mg 17ß-Acetoxy-17achloräthinyl-3ß-heptanoyloxy-18-methyl-4,15-östradien.
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Beispiel 8 17a-Chloräthinyl-18-methyl-3-oximino-4,15-östradien-17ß-ol~
Zu 2,3 g 17a-Chloräthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on- in 60 ml Methanol
und 2 ml Wasser werden 1,0 g Hydroxylaminhydrochlorid und 1,0 g Natriumhydrogencarbonat
gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 650C gerührt und anschließend im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel
mit Aceton/ Hexan werden 1,4 g 17α-Chloräthinyl-18-methyl-3-oximino-4,15 östradien-17ß-ol
erhalten.
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B e i s p i e 1 9 17ß-Acetoxy-17α-chloräthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3-onoxim
1,2 g 17ß-Acetoxy-17a-chloräthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3-on in 35 ml Methanol
und 1,2 ml Wasser werden, wie im Beispiel 8 beschrieben, mit 600 mg Hydroxylaminhyirochlorid
und 700 mg Natriumhydrogcncarbonat umgesetzt. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch
analog Beispiel 8 aufgearbeitet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel
mit Aceton/Rexan erhält man 750 mg 17ß-Acetoxy-17α-chloräthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3-onoxim.
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B e i s p i e 1 10 17a-Chloräthiny1-3-heptanoyloximino-18-methy1-4,15-östradien-17ß-ol
850 mg 17a-Chloräthinyl-18-methyl-3-oximino-4,15-östradien-17ß-ol werden in 6 ml
Pyridin mit 3,5 ml Önanthsäureanhydrid 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die
Lösung wird mit Benzol verdünnt und einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Das
Reaktionsprodukt wird aus dem wäßrigen Destillationsrückstand mit Methylenchlorid
extrahiert. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan
erhält man 210 mg 17a-Chloräthinyl-3-heptanoyloximino-18-methyl-4,15-östradien-17ß-ol.
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3 e i 5 p i e 1 11 17α-Chloräthipyl-3-methoximino-18-methyl-4,15-östradien-17ß-ol
2,6 g 17a-Chloräthinyl-18-methyl-3-oximino-4,15-östradien-17ß--ol in 50 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid
werden unter Eiskühlung und Einleiten von Stickstoff mit 2 ml 25%iger Natriumhydroxidlösung
und 5 ml Methyljodid versetzt. Bach einer Stunde gibt man die Lösung in salzsäurehaltiges
Eis/Wasser. Man extrahiert mit Äther, wäscht die Lösung mit Wasser neutral und trocknet
über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan chromatographiert.
Es werden 510 mg 17α-Chloräthinyl-3-methoximino-18-methyl-4,15-östradien-17ß-ol
erhalten.
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B e i 5 p 1 e 1 12 17ß-HydroxT-18-methyl-17a-propin-1-y1-4,15-östradien-3-on
Methylacetylen wird etwa 30 Minuten durch eine mit Eis/Wasser gekühlte Lösung von
60 ml n-Butyllithium (15%ig in Hexan) in 250 ml Tetrahydrofuran geleitet. Anschließend
tropft man unter Rühren 5,8 g 18-Methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1,2-propylendioxy)-5
und 5(10),15-östradien-17-on in 60 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 2 Stunden versetzt
man die Lösung vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, verdünnt mit Essigester,
wäscht mit Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat. Die Lösung wird im Vakuum
zur Trockne eingeengt, wobei 4,6 g rohes 18-Methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-17α-propin-l-y1-5
und 5(10),15-östradien-17ß-ol-erhalten werden, die man in 50 ml Aceton suspendiert
und bei Raumtemperatur mit 011 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach einer
Stunde gibt man die lösung in Eis/Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt,
in Essigester gelöst und über Natriumsulfat getrocknet.
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Das Rohproduk- wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan chromatographiert.
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Es werden 1,8 g 17ß-Hydroxy-18-methyl-17α-propin-l-yl-4,15-östradien-3-on
erhalten.
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3 e 1 5 p 1 e 1 13 17ß-Acetoxy-18-methy1-17-propin-1-y1-4,15-östradien-3-on
250 mg 17ß-Hydroxy-18-methyl-17a-propinyl-4,15-östradien-3-on in 2,5 ml Pyridin
werden mit 1 ml Acetanhydrid und 10 mg
4-(Dimethylamino)-pyridin
2 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung, wie im
Beispiel 2 beschrieben, und Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit
Åceton/Hexan werden 110 mg 17ß-Acetoxy-18-methyl-17a-propin-1-yl-4,15-östradien-3-
on erhalten.
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B e i s p i e 1 14 18-Methy1-17a-propin-1-y1-4,15-östradien-3ß,17ß-diol
800 mg 17ß-Hydroxy-18-methyl-17a-propin-1-yl-4,15-östradien-3-on in 25 ml Tetrahydrofuran
werden, wie im Beispiel 5 beschrieben, mit 1,4 g Lithium-tri-(tert.-butoxy)-alumiumhydrid
in 15 ml Tetrahydrofuran umgesetzt. Nach einer Stunde wird die Lösung in schwefelsäurehaltiges
Eis/Wasser gegeben und analog Beispiel 5 aufgearbeitet, Nach Chromatographieren
des Rohproduktes an Kieselgel mit Acetol/Hexan werden 250 mg 18-Methyl-17α-propin-1-yl-4,15-östradien-3ß,17-diol
erhalten.
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B e i s p i e 1 15 18-Methyl-3-oximino-17α-propin-l-yl-4,15-östradien-17ß-ol
1,2 g 17ß-Hydroxy-18-methyl-17a-propin-1-yl-4,15-östradien-3-on in 30 ml Methanol
und 1 ml Wasser werden mit 800 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 800 mg Natriumhydrogencarbonat
3 Stunden bei 65°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wird in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan werden 430
mg 18-Methyl-3-oximino-17α-propin-l-yl-4,15-östradien-17ß-ol erhalten.
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B e 1 s p i e 1 16 17ß-Acetoxy-18-methyl-17α-propin-l-yl-4,15-östradien-3-onoxim
700 mg 17ß-Acetoxy-18-methyl-17a-propin-1-yl-4,15-östradien-3-on in 30 ml Methanol
und 1 ml Wasser werden, wie im Beispiel 15 beschrieben, mit 600 mg Hydroxylaminhydrochlorid
und 700 mg Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch
analog Beispiel 15 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan
chromatographiert.
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Es werden 240 mg 17ß-Acetoxy-18-methyl-17α-propin-l-yl-4,15-östradien-3-onoxim
erhalten.
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B e i s p i e l 17 3-Cyclopentyloximino-18-methyl-17α-propin-l-yl-4,15-östradienl7ß-ol
1,1 g 18-Meth:Yl-3-oximino-17a-propin-l-yl-4,15-östradien-17ß-ol in 30 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid
werden bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit 3 ml 25%iger Natriumhydroxidlösung
und 3 ml Cyclopentylbrcmil umgesetzt. Nach 4 Stunden wird aufgearbeitet analog Beispiel
11. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan chromatographiert. Es werden
115 mg 3-Cyclopentyloximino-18-methyl-17α-propin-l-yl-4,15-östradien-17ß-ol
erhalten.