DE69027262T2 - 4-Substitutiertes 17-beta-(Cyclopropyloxy)androst-5-en-3-beta-ol und seine Derivate, verwendbar als Inhibitoren der C17-20-Lyase - Google Patents

4-Substitutiertes 17-beta-(Cyclopropyloxy)androst-5-en-3-beta-ol und seine Derivate, verwendbar als Inhibitoren der C17-20-Lyase

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 4-substituierte 17β-(Cyclopropyloxy)androst-5-en- 3β-ole und verwandte Verbindungen sowie auch ein Verfahren zur Verwendung solcher Verbindungen bei der Behandlung von androgenabhängigen Erkrankungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Gruppe von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (A)
  • in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt; Y ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest darstellt; und der Rest Q einen Rest oder
  • bedeutet, in dem Z den Rest =O, β-OH oder β-OZ' darstellt, wobei Z' einen Alkanoylrest mit 1- 10 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten C&sub2;&submin;&sub4;-Alkanoylrest darstellt, wobei es sich bei dem Substituenten um Cyclopentan oder Benzol handelt; Y' ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom und Y" eine Methylgruppe oder ein Halogenatom darstellt. In der vorstehenden Strukturformel wird Z als zweiwertiger Rest angegeben, bei den Definitionen von Z, die für einen einzelnen Substituenten stehen (β), wird die zweite Valenz durch ein Wasserstoffatom besetzt. Beispiele für die Alkanoylreste mit 1-10 Kohlenstoffatomen sind die Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl- und Decanoylgruppe; Beispiele für die substituierten C&sub2;&submin;&sub4;-Alkanoylreste sind die Cyclopentanpropionyl- und Benzolpropionylgruppe. Bei den Halogenatomen, auf die vorstehend verwiesen wurde, kann es sich um Fluor, Chlor oder Brom handeln. Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, in denen Q die Struktur I besitzt, insbesondere diejenigen, in denen Q die Struktur I besitzt und Y' und Y" beide ein Halogenatom darstellen. Eine noch mehr bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind diejenigen, in denen Q die Struktur I besitzt und Y' und Y" beide ein Fluoratom darstellen.
  • Zu Beispielen einzelner erfindungsgemäßer Verbindungen gehören die folgenden:
  • 4,4-Difluor-17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol
  • 4,4-Difluor-17β-(cyclopropyloxy)androst-5-3n-3-on
  • 4,4-Difluor-17β-(1-methylcyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol
  • 4,4-Difluor-17β-(cyclopropyloxy)-17α-methylandrost-5-en-3β-ol
  • 4,4-Difluor-17β-(1-methylcyclopropyloxy)-17α-methylandrost-5-en-3β-ol
  • 4,4-Dichlor-17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol
  • 4β-Fluor-17β-cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol
  • 17β-(Cyclopropyloxy)-4β-methylandrost-5-en-3β-ol
  • 4-Fluor-17β-(cyclopropyloxy)androst-4-en-3-on
  • 17β-(Cyclopropyloxy)-4-methylandrost-4-en-3on.
  • Um die erfindungsgemäßen Ether zu erhalten, wird ein 17-Vinylether eines geeignet substituierten Androst-5-en-17β-ols mit Methyleniodid und Zink/Kupfer in einer Simmons- Smith-Reaktion umgesetzt, wobei die Vinylethergruppe in eine Cyclopropylethergruppe überführt wird. Während dieser Umsetzung wird eine etwaige, an der Position 3 des Androstens vorhandene funktionelle Gruppe geeigneterweise geschützt, indem eine Schutzgruppe verwendet wird, die, wenn die Cyclopropylgruppe einmal eingeführt ist, durch Standardverfahren ohne weiteres entfernt wird. So kann eine 3β-Hydroxygruppe durch Gruppen, wie einem t- Butyldimethylsilylether, einem Tetrahydropyranylether oder einem Acetatester, geschützt werden. Der Schutz der 3-Ketogruppe kann wahlweise erfolgen und es kann ein Ketal, wie Ethylendioxyketal, verwendet werden. Die einzelne Schutzgruppe, die verwendet wird, kann von der Verfügbarkeit des verwendeten Ausgangsmaterials und der leichten Handhabbarkeit bei der Einführung der Schutzgruppe abhängen. Zur Erläuterung kann, wenn ein t-Butyldimethylsilylether als Schutzgruppe verwendet wird, diese Gruppe ohne weiteres, falls erwünscht, durch die Behandlung des Silylethers mit Tetrabutylammoniomfluorid entfernt werden. Wenn ein Silylether verwendet wird, kann das in Frage kommende Verfahren durch die folgende Umsetzung veranschaulicht werden.
  • Eigentlich kann, da das Steroidausgangsmaterial an der Position 5 auch eine Doppelbindung enthält, eine Simmons-Smith-Reaktion auch an dieser Position stattfinden, zusätzlich zu oder anstatt der Umsetzung an der Vinyletherdoppelbindung an der Position 17. Als Hauptprodukt wird jedoch der 17-Cyclopropylether erhalten, der durch die Umsetzung nur an der Vinyletherdoppelbindung an der Position 17 gebildet wird, und alle 5,6-Cyclopropa-Steroide, die durch Umsetzung an der Doppelbindung an Position 5 erzeugt werden, werden während der Reinigung entfernt.
  • Obwohl das vorstehende Verfahren verwendet werden kann, um direkt 3-Ketoverbindungen zu erhalten, können solche Verbindungen auch durch eine entsprechend geeignete 3β- Hydroxyverbindung erhalten werden. So kann ein 3β-Hydroxycyclopropylether durch eine Oppenauer-Oxidation unter Verwendung von Aluminiumisopropanolat in die entsprechende 3- Keto-Δ&sup5;-verbindung überführt werden. Zum Beispiel erhält man durch die Oxidation von 4,4- Difluor-17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol mit Aluminiumisopropanolat 4,4-Difluor-17β- (cyclopropyloxy)androst-5-en-3-on. Umgekehrt kann, wenn durch das ursprüngliche allgemeine Verfahren das 3-Keton erhalten wird, dieses Keton unter Verwendung eines Hydridreduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, reduziert werden, wobei die entsprechende 3β-Hydroxyverbindung erhalten wird. Zusätzlich können durch Umsetzung der 3-Keto-Δ&sup5;-verbindung mit einem geeigneten Acylierungsmittel, wie Essigsäureanhydrid, die entsprechenden an der Position 3 veresterten Hydroxyverbindungen erhalten werden.
  • Um die vorstehend verwendeten Vinyletherausgangsmaterialien zu erhalten, wird ein Androst-5-en-17β-ol mit Ethylvinylether in Gegenwart von Quecksilber(II)-acetat umgesetzt, wobei der gewünschte Vinylether erhalten wird. Eine an der Position 3 vorhandene funktionelle Gruppe wird, wie vorstehend in Verbindung mit der weiteren Umsetzung des Vinylethers erörtert, geschützt. Verbindungen, die für dieses Verfahren geeignet sind, sind entweder bekannt oder werden ohne weiteres aus bekannten Verbindungen nach Standardverfahren erhalten. So wird zum Beispiel 4,4-Difluor-17β-hydroxyandrost-5-en-3-on mit Acetylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triethylamin, umgesetzt, wobei das 17-Acetat erhalten wird. Dieser Ester wird dann unter Verwendung von Natriumborhydrid in Ethanol reduziert, wobei die entsprechende 3β-Hydroxyverbindung erhalten wird. Die Umsetzung dieses Alkohols mit Dihydropyran und Chlorwasserstoffsäure in Methylenchlorid ergibt das entsprechende 3-(2-Tetrahydropyranyl)oxy-Steroid. Die 17- Estergruppe wird dann unter Verwendung von Lithiumhydroxid in einem Gemisch aus Dioxan und Wasser hydrolysiert, wobei das entsprechende 4,4-Difluor-3-(2-tetrahydropyranyloxy)- androst-5-en-17β-ol erhalten wird. In einem alternativen Verfahren wird das 4,4-Difluor-17β- hydroxyandrost-5-en-3-on, auf das vorstehend verwiesen wurde, mit Ethylenglycol in Ether in Gegenwart eines Säurekatalysators umgesetzt, wobei die entsprechende 3,3-Ethylendioxyverbindung erhalten wird. Die Hydroxygruppe in dieser Verbindung wird dann nach den früher beschriebenen Verfahren umgesetzt, wobei der 17-Cyclopropylether erhalten wird. Es können ähnliche Verfahren verwendet werden, um Verbindungen mit nur einem Methyl- oder Halogensubstituenten an der Position 4 zu erhalten.
  • Die vorliegenden Verbindungen sind als Inhibitoren der Steroid-C&sub1;&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-lyase geeignet. Das Enzym Steroid-C&sub1;&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-lyase katalysiert die Überführung der C&sub2;&sub1;-Steroide Pregnenolon und Progesteron in die C&sub1;&sub9;-Steroide Dehydroepiandrosteron und Androstendion, die die Vorstufen der Androgene Testosteron und 5α-Dihydrotestosteron sind. Androstendion und Testosteron sind wiederum Vorstufen der Östrogene Östron und Östradiol. Somit kann die Hemmung der C&sub1;&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Lyase durch die vorliegenden Verbindungen die Bildung sowohl der Östrogene als auch der Androgene vermindern. Daher sind die vorliegenden Verbindungen für die Behandlung von verschiedenen androgenabhängigen Erkrankungen geeignet. Insbesondere sind die vorliegenden Verbindungen für die Behandlung von Prostatakarzinom, gutartiger Prostatahyperplasie, androgenetischer Kahlköpfigkeit und Virilismus sowie Hirsutismus (bei Frauen) geeignet. Die Verbindungen sind auch für die Behandlung von östrogenabhängigen Erkrankungen, wie dem östrogenabhängigen Brustkrebs, geeignet.
  • Sowohl hinsichtlich des Verfahrens zur Herstellung solcher Verbindungen als auch deren Verwendung als Inhibitoren der C&sub1;&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Lyase wird auf EP-A-0291717 verwiesen, das 17β-(Cyclopropyl-oxy/oder-thio)androst-5-en-3β-ol-Derivate beschreibt.
  • Es hat sich weithin durchgesetzt, daß die Verringerung der Testosteronspiegel im Serum für die Behandlung bei vielen Fällen von Prostatakarzinom geeignet ist. In der klinischen Praxis wird dies durch Orchiektomie oder durch Behandlung mit Diethylstilböstrol erreicht, jedoch ist der erste Weg häufig psychologisch unakzeptabel, während mit dem zweiten Weg eine Reihe von Nebenwirkungen verbunden sind. Folglich ist ein alternativer Weg für die Verringerung des Testosterons wünschenswert und kann durch die Verabreichung der vorliegenden Verbindungen erreicht werden. In dem Maß, bis zum dem das Prostatakarzinom androgenabhängig ist, würden die vorliegenden Verbindungen den Androgenursprung blockieren und somit als eine geeignete Behandlung dieses Zustandes dienen.
  • Die Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen als Inhibitoren der Steroid-C&sub1;&sub7;&submin;&sub2;&sub0;- lyase wird nachgewiesen, indem microsomale Präparate des Enzyms Steroid-C&sub1;&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-lyase aus menschlichem Hoden oder Hoden von Labortieren verwendet werden; die für diesen Zweck verwendeten menschlichen Hoden werden bei therapeutischen Orchiektomien erhalten. Das Enzym wird mit NADPH und der Testverbindung, die in einem Konzentrationsbereich von 5 x 10&supmin;&sup8; M bis 3 x 10&supmin;&sup6; M vorliegt, inkubiert und das Ausmaß der Enzymhemmung wird bestimmt, indem die Zeitabhängigkeit der Hemmung, aus dem Abnahme der Enzymwirkung in Abhängigkeit von der Zeit, der es der Testverbindung ausgesetzt wird, nachgewiesen wird. Die Zeitabhängigkeit der Hemmung bedeutet häufig eine irreversible Inaktivierung des Enzyms und die Irreversibilität wird im einzelnen dadurch nachgewiesen, daß es unmöglich ist, die Enzymwirkung durch Dialyse unter den Bedingungen wiederherzustellen, die die Wirkung des nativen Enzyms aufrechterhielten.
  • Bei der Behandlung der verschiedenen vorstehend beschriebenen androgenabhängigen Erkrankungen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einem Patienten, der behandelt wird, um eine bestimmte gewünschte Wirkung zu erreichen, oral verabreicht werden. Die Menge der zu verabreichenden Verbindung variiert über einen weiten Bereich und es kann sich dabei um jede wirksame Menge handeln. In Abhängigkeit von dem zu behandelnden Patienten und der Schwere des zu behandelnden Zustands variiert die wirksame Menge der verabreichten Verbindung von etwa 0,625 bis 62,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag und beträgt vorzugsweise 5 bis 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Einheitsdosierungen für die orale Verabreichung können zum Beispiel 25 bis 500 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten. Alternativ können die vorliegenden Verbindungen parenteral oder durch Implantate verabreicht werden.
  • Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt der Wirkstoff vorzugsweise in einer Zusammensetzung vor, die einen pharmazeutischen Träger und etwa 5 bis etwa 90 Gewichtsprozent des Steroidwirkstoffs enthält. Die Bezeichnung "pharmazeutischer Träger" bezieht sich auf bekannte pharmazeutische Excipienten, die für die Formulierung von pharmazeutisch wirksamen Arzneimitteln zur innerlichen Verabreichung an Tiere geeignet sind, und die unter Verbrauchsbedingungen im wesentlichen nicht toxisch und nicht sensibilisierend sind. Die Zusammensetzungen können nach bekannten Verfahren zur Herstellung von Tabletten oder Kapseln hergestellt werden und können geeignete Excipienten enthalten, von denen bekannt ist, daß sie für die Herstellung des bestimmten gewünschten Zusammensetzungstyps geeignet sind. Geeignete pharmazeutische Träger bei den Formulierungsverfahren sind den Standardwerken, wie Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, zu entnehmen.
  • Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung veranschaulichen, sie sind jedoch keinesfalls als einschränkend aufzufassen.
    • BEISPIEL 1
  • Zu einer Lösung aus 4 g 4,4-Difluor-3β-(2-tetrahydropyranyloxy)androst-5-en-17β-ol in 50 ml Vinylethylether werden 0,25 g Quecksilber(II)-acetat gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Triethylamin abgeschreckt und in eine verdünnte wäßrige Kaliumcarbonatlösung gegossen. Das wäßrige Gemisch wird dreimal mit 100 ml Portionen Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird durch Flashchromatografie gereinigt, wobei 4,4-Difluor-3β-(2-tetrahydropyranyloxy)-17β-ethenyloxyandrost-5-en erhalten wird.
    • BEISPIEL 2
  • Zu einer Suspension aus 0,3 g Zinkstaub in 3 ml Diethylether werden 50 mg Kupfer(I)- chlorid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dazu werden dann 1,06 g Diiodmethan gegeben. Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dazu werden 0,3 g 4,4-Difluor-3β-(2-tetrahydropyranyloxy)-17β-ethenyloxyandrost-5-en gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann mit 10 ml Diethylether verdünnt und filtriert. Der Feststoff, der abgetrennt wird, wird mit Ethylacetat gewaschen (3mal, 50 ml), das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt, mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein fester Rückstand verbleibt, bei dem es sich um rohes 4,4-Difluor-3β-(2-tetrahydropyranyloxy)-17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en handelt, das etwas 17β-(Cyclopropyloxy)cyclopropf[5,6]androstan enthält. Dieses Material wird mit einer katalytischen Menge Chlorwasserstoffsäure in wäßrigem Dioxan behandelt, wobei die Tetrahydropyranylschutzgruppe entfernt wird. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein roher fester Rückstand verbleibt, der durch Hochdruckflüssigkeitschromatografie mit umgekehrten Phasen gereinigt wird, wobei 4,4-Difluor-17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol erhalten wird. Die Verbindung hat die folgende Strukturformel:
    • BEISPIEL 3
  • Wenn das Verfahren aus Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Propenylethylether anstelle des Vinylethylethers wiederholt wird und das erhaltene Produkt wie in Beispiel 2 beschrieben mit Diiodmethan und Zink/Kupfer umgesetzt wird, handelt es sich bei dem erhaltenen Produkt um 4,4-Difluor-17β-(1-methylcyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol.
  • Auf ähnliche Art und Weise wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 4,4- Difluor-3β-(2-tetrahydropyranyloxy)-17α-methylandrost-5-en-17β-ol mit Vinylethylether umgesetzt und das erhaltene Produkt wird wie in Beispiel 2 beschrieben mit Diiodmethan und Zink/Kupfer umgesetzt. Bei dem auf diesem Weg erhaltenen Produkt handelt es sich um 4,4-Difluor-17α-methyl-17β-(cyclopropyioxy)androst-5-en-3β-ol.
    • BEISPIEL 4
  • 4,4-Difluor-17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol wird mit Essigsäureanhydrid und Pyridin behandelt. Das Gemsich wird in Wasser gegossen und mit Ethylacetet extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird abgetrennt und getrocknet, und das Lösungsmittel wird verdampft, wobei als ein Rückstand 3β-Acetyloxy4,4-difluor-17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en verbleibt. 3β-(Cyclopentanpropionyloxy)4,4-difluor-17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en und 3β-(Benzolpropionyloxy)4,4-difluor-17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en werden auf entsprechende Art und Weise erhalten, indem die geeigneten Säurechloride verwendet werden.
    • BEISPIEL 5
  • Eine Lösung aus 1,5 g 4,4-Difluor-17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol in 80 ml Toluol wird auf 75% des Ausgangsvolumens konzentriert und dazu werden 20 ml Cyclohexanon gegeben. Das Gemisch wird erneut auf 75% seines Volumens konzentriert und dazu werden 1,5 g Aluminiumisopropanolat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dazu werden 50 ml Wasser und 5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben. Die Lösung wird dann mit 11 g Natriumhydroxid behandelt und die zwei Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit 50 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird umkristallisiert, wobei 4,4-Difiuor-17β- (cyclopropyloxy)androst-5-en-3-on erhalten wird.

Claims (13)

1. Verbindung der Formel (A)
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt; Y ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest darstellt; und der Rest Q einen Rest
bedeutet, in dem Z den Rest =O, β-OH oder β-OZ' darstellt, wobei Z' einen Alkanoylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten C&sub2;&submin;&sub4;-Alkanoylrest darstellt, wobei es sich bei dem Substituenten um Cyclopentan oder Benzol handelt; Y' ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom und Y" eine Methylgruppe oder ein Halogenatom darstellt.
2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der folgenden Formel:
in der R, Y, Y" und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und Y' ein Halogenatom darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 1 mit der folgenden Formel:
in der R, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind.
4. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 4,4-Difluor-17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en- 3β-ol.
5. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 4,4-Difluor-17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3- on.
6. Arzneimittel, das eine wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definierte Verbindung der Formel (A) und gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Träger, ein Verdünnungsmittel und/oder einen Excipienten enthält.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung von androgenabhängigen Erkrankungen.
8. Verwendung einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definierten Verbindung der Formel (A) zur Herstellung eines Arzneimittels.
9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei das Arzneimittel für die Behandlung von androgenabhängigen Erkrankungen geeignet ist.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A), wie in Anspruch 1 aufgeführt, in der R und Y jeweils ein Wasserstoffatom darstellen und Q durch die Formeln: oder
wiedergegeben wird, in denen Z den Rest =O, β-OH oder β-OZ' darstellt, wobei Z' einen Alkanoylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten C&sub2;&submin;&sub4;-Alkanoylrest darstellt, wobei es sich bei dem Substituenten um Cyclopentan oder Benzol handelt; Y' ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom und Y" eine Methylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel
in der Pro eine Schutzgruppe der Hydroxygruppe darstellt und Y' sowie Y" wie vorstehend definiert sind, mit Methyleniodid und Zink/Kupfer, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Forrnel (A), wie in Anspruch 1 aufgeführt, in der R und Y jeweils ein Wasserstoffatom darstellen und Q durch die Forrnel (I), wie in Anpruch 1 aufgeführt, wiedergegeben wird, wobei Z den Rest β-OZ' darstellt, wobei Z' einen Alkanoylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten C&sub2;&submin;&sub4;- Alkanoylrest darstellt, wobei es sich bei dem Substituenten um Cyclopentan oder Benzol handelt, und Y' sowie Y" wie in Anspruch 1 definiert sind, umfassend eine Veresterung der nach Anspruch 10 erhaltenen Verbindung mit einem Acylierungsmittel, das die vorstehend definierte Gruppe Z' enthält.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A), wie in Anspruch 1 aufgeführt, in der R und Y jeweils ein Wasserstoffatom darstellen und Q durch die Formel (I), wie in Anpruch 1 aufgeführt, wiedergegeben wird, wobei Z den Rest =O darstellt und Y' sowie Y" wie in Anspruch 1 definiert sind, umfassend eine Oppenauer-Oxidation der nach Anspruch 10 erhaltenen Verbindung.
13. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 6 oder 7, wobei eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel und/oder Excipienten kombiniert wird.
DE69027262T 1989-08-15 1990-08-10 4-Substitutiertes 17-beta-(Cyclopropyloxy)androst-5-en-3-beta-ol und seine Derivate, verwendbar als Inhibitoren der C17-20-Lyase Expired - Fee Related DE69027262T2 (de)

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