DE2631915A1 - 16-dehydroandrostan-derivate - Google Patents

16-dehydroandrostan-derivate

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DE2631915A1
DE2631915A1 DE19762631915 DE2631915A DE2631915A1 DE 2631915 A1 DE2631915 A1 DE 2631915A1 DE 19762631915 DE19762631915 DE 19762631915 DE 2631915 A DE2631915 A DE 2631915A DE 2631915 A1 DE2631915 A1 DE 2631915A1
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DE
Germany
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dien
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methylandrosta
hydrogen
derivative
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DE19762631915
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Nicolaas Cornelis Mar Barendse
Arthur Friedrich Marx
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Gist Brocades NV
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Gist Brocades NV
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Description

" 16-Dehydroandrostan-Derivate "
Priorität: 16. Juli 1975, Großbritannien, Nr. 29 898/75
Die.Erfindung betrifft 16-Dehydroandrostan-Derivate der allgemeinen Formel I,
(D
in der R1, R2 und R^ Wasserstoffatome oder Methylgruppen oder R^ und R2 zusammen eine Methylengruppe bedeuten, R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl- oder Methylgruppe, R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe oder R^ zusammen mit R^ eine Methylengruppe und Rg ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohl ens toff-
609815/1111
atomen darstellt, die 1,2- und/oder 6,7-Stellung gegebenenfalls ungesättigt ist, wenn sämtliche Substituenten R Wasserstoffatome bedeuten, mindestens eine dieser Stellungen ungesättigt ist, und die Substituenten in der 6- und 7-Stellung entweder α- oder ß-orientiert sind.
In den bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R1 ein Wasserstoffatorn oder eine Methylgruppe, R2 und Rc ein Wasserstoffatom, R-, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, Rr ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe oder R^ und R1- zusammen eine Methylengruppe und Rg ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe. Ferner sind die Verbindungen der allgemeinen.Formel I bevorzugt, in deräie 1,2- und/oder 6,7-Stellung ungesättigt ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rg ein Wasserstoffatorn, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und die anderen Substituenten R Wasserstoffatome darstellen und die 1,2- und/oder 6,7-Stellung gegebenenfalls ungesättigt ist.
Spezielle Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen sind Androsta-1, 4,16-trien-25-on, öoc-Chlorandrosta-i ,4,16-trien-3-on, 1a-Methylandrosta-4,16-dien-3-on, 6of-Methylandrosta-4,16-dien-3-on, 6ß-Methylandrosta-4,16-dien-3-on, 4-Chlorandrosta-4,16-dien-3-on und 6ß,7ß-Methylenandrosta-4,i6-dien-3-on sowie das bekannte Androsta-4-, 16-dien-3-on.
609886/1185
"3" 2631918
Die 16-Dehydroandrostan-Derivate der allgemeinen Formel I sowie das Androsta-4,16-dien-3-on sind wertvolle Arzneistoffe mit lokaler antiandrogener Wirkung. Die Verbindungen zeigen sehr schwache oder keine systemische antiandrogene Wirkung. Die Verbindungen haben eine sehr niedrige Toxizität. Die akute Toxizität bei der Maus liegt oberhalb 1000 mg/kg i.p. Ferner fehlt den Verbindungen die progesteron- und corticosteroide Wirkung und Antigonadotrophinaktivität. Die Verbindungen können zur Behandlung der verschiedensten Hauterkrankungen eingesetzt werden, einschließlich Hirsutismus, Akne, Seborrhoe, Alopeciaandrogenitika und Glatzenbildung.
Die 16-Dehydroaiidrostan-Derivate* der allgemeinen Formel I können nach üblichen Methoden zur Herstellung analoger Verbindungen hergestellt werden.
Gemäß einer Ausführungsform können die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Dehydratisierung von 17ß-Hydroxyandro-χϊη der 16- und 17-Stellung,
stan-Derivaten'der allgemeinen Formel II
hergestellt werden, in der R^, Rp, Rn und Rg die vorstehende Bedeutung haben, R^ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgrup-
6 0 9 8 8 S / 1 1
pe oder R^ zusammen mit R,- eine Methylengruppe darstellt, oder wenn die 6,7-Stellung ungesättigt ist, R^ ein Halogenatom bedeutet, und der Alkylsubstituent Rg α- oder ß-orientiert ist. ' ·
Zur Dehydratisierung wird beispielsweise ein 17-Hydroxyandrostan-Derivat der allgemeinen Formel II mit einem Alkansulfonylhalogenid, wie Mesylchlorid, in das entsprechende 17-Alkansulfonyloxyderivat überführt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Verdünnungsmittel in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, durchgeführt. Das erhaltene 17-Alkansulfonyloxyderivat kann durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und in Gegenwart von Lithiumchlorid, in das 16-Dehydroandrostan-Derivat der allgemeinen Formel ί überführt werden.
Einige der 17-Hydroxyandrοstan-Derivate der allgemeinen Formel II sind bekannt. 17-Hydroxyandrostan-Derivate der allgemeinen Formel II, in denen Rg einen Alkylrest bedeutet, können dadurch hergestellt werden, daß zunächst ein 17-Ketosteröid der allgemeinen Formel III
(III)
R'O
6 0 9 8 8 5/11
in der R1 eine Schutzgruppe, wie die 2-Tetrahydropyranylgrup-
pe, darstellt, in das entsprechende 16-(Carbathoxy-hydroxy)-
■«wird;
methylen-Derivat überführt/. Zu diesem Zweck kann die Verbindung der allgemeinen Formel III mit' Oxe^lsäurediäthylester in. einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, und in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, umgesetzt werden. Das erhaltene 16-(Carbäthoxy-hydroxy)-methylen-Derivat wird sodann mit einem Alkyljodid der allgemeinen Formel R^1J, in der Rg' einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, alkyliert. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Aceton, und in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, durchgeführt. Danach wird die Schutzgruppe beispielsweise mit Salzsäure, abgespalten. ·
Die erhaltenen 3ß-Hydroxy-i6-alkylandrost-5~en-17-on-Derivate können sodann in die entsprechenden 3-Keto- A. -derivate durch Oxidation beispielsweise nach Oppenauer mit Aluminiumisopropylat in einem Lösungsmittel, wie Cyclohexanon, überführt werden.
Die erhaltenen 16-Alkylandrosta-3,17-dion-Derivate können sodann zu den entsprechenden 17ß-Hydroxyandrostan~Derivaten der allgemeinen Formel II selektiv reduziert werden. Die Reduktion kann beispielsweise mit Natriumborhydrid in Methanol bei Temperaturen unterhalb Raumtemperatur, vorzugsweise bei Temperaturen von 0 bis 5°C, durchgeführt v/erden.
60980 S/1181
Gemäß einer v/eiteren Ausführungsform werden die 16-Dehydroandrostan-Derivate der allgemeinen Formel I aus Dehydro-epiandrosteron-Derivaten der allgemeinen Formel IV
(IV)
hergestellt, in der Rg die vorstehende Bedeutung hat. Diese Verbindungen werden in die entsprechenden 16-Dehydroderivate der allgemeinen Formel V
(V)
in der Rg die vorstehende Bedeutung hat und Ry ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt, überführt und sodann in an sich bekannter Weise zu den 16-Dehydroandrostan-Derivaten der allgemeinen Formel I umgesetzt. Einige der Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind bekannt. Die Derivate, in denen Rg einen Alkylrest bedeutet, können άμΓοϊι Alkylierung von Dehydro-epi-androsteron auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt v/erden. Die 16-Dehydroderivate der allgemeinen Formel V, in der Ry ein Chloratom bedeutet, können durch Umsetzung der entsprechenden Dehydro-epi-androsteron-Derivate der allgemeinen Formel IV, in der die Hydroxylgrup-
B0988S/1185
pe in der 3-Stellung in üblicher Weise mit einem Acylrest, vorzugsweise einer Acetylgruppe, geschützt ist, mit einem . .Chlorierungsmittel, wie Phosphorpontachlorid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, hergestellt werden. Nach der Abspaltung des Acylrestes wird ein 17-Chlor-16-dehydro-Derivat der allgemeinen Formel V erhalten.
Zur Herstellung der 16-Dehydroderivate der allgemeinen Formel V, in der Ry ein Jodatom darstellt, wird zunächst ein Dehydro-epi-androsteron-Derivat der allgemeinen Formel IV in das 17-Hydrazon überführt. Vorzugsweise wird diese Umsetzung durch Rückflußkochen einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Lösung von Hydrazin-hydrat in 96prozentigem Äthanol durchgeführt. Das erhaltene 17-Hydrazon kann sodann durch Umsetzung mit Jod in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, in das entsprechende 17-Jodderivat überführt werden.
Die nach einem der vorgenannten Verfahren hergestellten 17-Halogenderivate der allgemeinen Formel V können durch Reduktion, beispielsweise mit Natrium in wasserfreiem Äthanol, in die entsprechenden Derivate überführt v/erden, die in 17-Stellimg ein Wasserstoffatom tragen. Sodann werden die 17-Dehydroderivate der allgemeinen Formel V erhalten, in der Ry ein Wasserstoffatorn bedeutet.
609885/1 18S
Die 16-Dehydrοderivate der allgemeinen Formel V, in der R7 ein Wasserstoffatom bedeutet, können aucii durch Umsetzung eines Dehydro-epi-androsteron-Derivats der allgemeinen Formel IV mit Tosylhydrazin mit entsprechenden 17-Tosylhydrazon und ■ Abspaltung der Tosylhydrazongruppe mit einer Base, wie Methyl-, lithium, hergestellt werden.
Die nach einem der vorgenannten Verfahren erhaltenen 3-Hydroxy-Δ -16-dehydro-Derivate der allgemeinen Formel V können durch Oxidation, beispielsweise nach der vorstehend erwähnten Methode von Oppenauer? in die entsprechenden 3-Keto-Z\ -16-dehydroandrostan-Derivate der allgemeinen Formel I überführt werden. Gegebenenfalls schließt sich daran die Einführung einer Doppelbindung in die 1,2- und/oder 6,7™Steilung" an.
Die nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten 16-Dehydroandrostan-Derivate der allgemeinen Formel I können auch zur Herstellung anderer 16-Dehydroandrostan-Derivate der allgemeinen Formel I durch Einführung weiterer Substituenten und/oder weiterer Doppelbindungen verwendet werden. Dies wird nachstehend noch erläutert.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden 16~Dehydroandrostan-Derivate der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, dadurch hergestellt, daß zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Wasserstoffatorn bedeutet, durch Epoxydation, beispielsweise mit Wasserstoffperoxid in einem iner-
609801/1 Hi
ten organischen Verdünnungsmittel, wie Methanol, in das entsprechende 4,5-Oxidoderivat der allgemeinen Formel VI
in der R^, R2, R^, R5 und Rg die vorstehende Bedeutung haben, überführt wird. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI wird sodann in an sich bekannter Weise zum 4-Halogen- oder 4-Hydroxyderivat der allgemeinen Formel I umgesetzt.
16-Dehydroandrostan-Derivate der allgemeinen Formel I, in der R-2 ein Halogenatom bedeutet, können durch Umsetzung der entsprechenden 4,5-Oxidoderivate der allgemeinen Formel VI mit einem Halogenwasserstoff, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoff säure, hergestellt v/erden.
16-Dehydroandrostan-Derivate der allgemeinen Formel I, in der R-2 eine Hydroxylgruppe bedeutet, können durch Hydrolyse eines 4,5-Oxido.derivats der allgemeinen Formel VI mit verdünnter Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure, hergestellt werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform können 16-Dehydroandrostan-Derivate der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Halogen-
60988S/1 Ϊ8Ι
atom bedeutet, aus Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der R^ ein Wasserstoffatorn bedeutet. Zunächst werden diese Verbindungen mit einem Orthoameisensäure ester der allgemeinen Formel HC(ORg)-Z, in der RQ die vorstehende Bedeutung hat, in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, in die entsprechenden 3-Alkoxy-A. ' -derivate der allgemeinen Formel VII
— R,
(VII
überführt, in der R^, Rp, R·*, Rc und Rg die vorstehende Bedeutung haben und RQ einen niederen Alkylrest, vorzugsweise die Methyl- oder Äthylgruppe,bedeutet. Die Umsetzung wird durch Säuren, wie ρ-Toluolsulfonsäure, beschleunigt.
Zur Herstellung der 16-Dehydroandrostan-Derivate der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Halogenatom darstellt, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit einem Halogenamid, wie einem N-Halogenacetamid oder N-Halogensuccinimid, in einem Lösungsmittel, wie Aceton, umgesetzt. Die Einführung des Halogenatoms in die 6-Stellung ist von
Λ 3 5
einer Umwandlung der 3-Alkoxy-A-^' -Konfiguration in die 3-Keto-A -Konfiguration der 16-Dehydroandrostan-Derivate der allgemeinen Formel I begleitet.
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Diese Umsetzung liefert gewöhnlich 6-Halogen-i6-dehydroandrostan-Derivate der allgemeinen Formel I mit vorwiegend 6ß-Konfiguration.
Die entsprechenden 6a-Halogenverbindungen können durch Umwandlung eines 6ß-Halogenderivats in einen 3-Enoläther auf die vorstehend beschriebene Weise und anschließende Umsetzung des 3-Enoläthers mit konzentrierter Mineralsäure, wie Salzsäure, hergestellt werden. Auf diese Weise werden die 3-Alkoxy-/\ -"-chlor-Derivate in die entsprechenden 3-Keto /\ -öa-chlorandrostan-Derivate der allgemeinen Formel I überführt.
Während einer der verschiedenen Stufen in den vorstehend beschriebenen Verfahren können nach an sich bekannten Methoden in die 1,2- und/oder 6,7-Stellung Doppelbindungen einge-
1 6 führt werden. Es werden die entsprechenden A ~, Δ - oder
16
Δ ' -Derivate erhalten. Eine weitere Doppelbindung kann beispielsweise in ein 17ß-Hydroxyderivat der allgemeinen Formel II oder in ein 16-Dehydroandrostan-Derivat der allgemeinen Formel I eingeführt werden, in der mindestens eine der 1,2- und 6,7-Stellungen gesättigt ist.
In die 6,7-Stellung kann eine Doppelbindung durch Umsetzung mit Chloranil, vorzugsweise unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie tert.-Butanol, und in Gegenwart von Eisessig, eingeführt werden. Eine Doppelbindung in die 1,2-Stellung kann durch Umsetzung mit 2,3-DiChIOr-S, ö-dicyanobenzochinon
J β 0 9 8 8 S / 1 1 i I
Γ . 12 _ 26319Ί5"1
in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Dioxan, oder mikrobiologisch durch Behandlung mit einem Mikroorganismus, wie . Corynebacterium simplex,eingeführt werden.
Zur gleichzeitigen Einführung von Doppelbindungen in die 1,2- und 6,7-Stellung werden die entsprechenden 3-Keto-A ''-verbindungen zunächst auf die vorstehend beschriebene Weise in die entsprechenden 3-Alkoxy-Δ^' -derivate überführt. Sodann wird der Enoläther durch Umsetzung mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon auf die vorstehend beschriebene Weise in das entsprechende 3-Keto-A ' *"' -derivat überführt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
(a) Eine Lösung von 20 g 17ß-Hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on in 120 ml wasserfreiem Pyridin wird auf -50C abgekühlt und tropfenweise und unter Rühren mit 12 ml Methansulfonylchlorid (Mesylchlorid) in solcher Geschwindigkeit versetzt, das die Tempera-bur des Reaktionsgemisches unterhalb 00C bleibt. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in 1,5 Liter Wasser gegossen. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 25 g 17ß-Mesyloxyandrosta-1,4-dien-3-on. Die Verbindung wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
L _J
6 0 9 8 8 S / 1 1 § I
(b) Eine Lösung von 25 g der in (a) erhaltenen Verbindung und 28 g Lithiumchlorid in 280 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff als Schutzgas auf 1300C erhitzt und gerührt. Nach 75 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf etwa 50°C abgekühlt und in 3 Liter Wasser gegossen. Die ölige Fällung wird in Methylisobutylketon aufgenommen und die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an mit Silbernitrat imprägniertem Kieselgel chromatographisch gereinigt. 1600 g SiO2 enthalten 12 % AgNO3. Es wird mit 2 % Aceton enthaltendem Toluol eluiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, mit 25prozentiger wäßriger Ammoniaklösung und Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 4,3 g reines Androsta-1,4,16-trien-3-on vom F. 123 bis 1250C. Molekülpeak im Massenspektrum (m/e) 268.
Beispiel 2
Gemäß Beispiel 1 (a) und (b) werden jeweils 10 g der nachstehend aufgeführten 17ß-Hydroxyandrostan-Derivate über die entsprechenden 17-Mesylate in die in Tabelle I aufgeführten Androst-16-diene überführt.
■ a. 17ß-Hydroxy-androsta-4,6-dien-3-on
b. 17ß-Hydroxy~androsta-i,4,6-trien-3-on
c. 17ß-Hydroxy-androst-4-en-3-on (Testosteron)
d. 16f-Methyltestosteron
e. i6ß-Äthyl-17ß-hydroxy-androsta-1,4-dien-3-on
f. 16 ξ-1sopropyltestosteron
609865/1101'
g. Ια-Methyltestosteron
h. 2a-Methyltestosteron
i. 6ß-Methyltestosteron
j. 6a-Methyltestosteron
k. 6ß,7ß-Methylentestosteron
1. 1a,2a-Methylen-6-chlor-17ß-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on
m. 1a,2a-Methylentestosteron
n. 1a,2a-Methylen-17ß-hydroxy-androsta-4,6-dien-3-on
o. 6a,7a-Methylentestosteron
ρ-.- 4-Methyltestosteron
q. 7a-Methyltestosteron
e o 9 8 s s /11 g s
Tabelle I · - 15 -
Produkt . . Ausbeute, F., 0C Molekülpeak,
; ' g m/e
. a. Androsta-4,6,16-trien-3-on 1,3 122,5-124,5 · 268
b. Androsta-1,4,6,16-tetraen-3-on ' 1,2 101 -102 266
c. Androsta-4,16-dien-3-on 1,3 131-133 270
d. 16-Methylandrosta-4,16-dien-3-on 2,4 107 - 108 284
e. . 16-Äthylandrosta-i,4.16-trien-3-on 2,6 102 - 103 296 f· · i6-Isopropylandrosta-4,i6-dien-3-on 2,7 96 - 97 312
«> g. 1a-Methylandrosta-4,i6-dien-3-on 1,4 76 - 77,5 284 oa
oo' h. 2a-Methylandrosta-4,i6-dien-3~on 1,2 97-98 · 284
^ i. 6ß-Methylandrosta-4,16-dien-3-on .. . 1,2 103 -Ί04 284
___ j. 6a-Methylandrosta-4,i6-dien-3-on 1,4 81 - 83 284
α* k. 6ß,7ß-Methylenandrosta-4,16-dien-3-on 1,1 130 - 132 282
1. la^a-Methylen-ö-chlorandrosta^ejie- 1,1 209 - 211 314 trien-3-on
m. 1a,2a-Methylenandrosta-4,16-dien-3-on °'7 72-75 282
n. 1a,2a-Methylenandrosta-4,6,16-trien-3-on 1,3 134 - 136 . 280
o. 6a,7a-Methylenandrosta-4,16-dien-3-on 1,1 181 - 184 282
p. 4-Methylandrosta-4,i6-dien-3-on 1,2 116-117 . 284
q. 7a-Methylandrosta-4,i6-dien-3-on 1Ί 173,5-174,5 284
CD CjO
Beispiel3
(a) Ein Gemisch von 10 g 3ß-Hydroxyandrost-5-en-17~on,
100 ml 96prozentigem Äthanol, 40 ml Triäthylarain und 8 ml Hydrazinhydrat wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in 700 ml Wasser gegossen. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 10,3 g 3ß-Hydroxyandrost-5-en-17-on-17-hydrazon. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das reine Hydrazon bei 214 bis 2170C Molekülpeak (m/e) 302.
(b) Eine Suspension von 21 g der in (a) erhaltenen Verbindung in 1,05 Liter wasserfreiem Benzol und 210 ml Triäthylamin v/ird
■ tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 31>5 g Jod in 315 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Sobald sich die zugesetzte Jodlösung nicht mehr entfärbt, wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nacheinander mit 5prozentiger Salzsäure, Wasser, 5prozentiger wäßriger Natriumthiosulfatlösung, Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 22,1 g reines 3ß-Hydroxy-17-dodandrosta-5,16-dien vom P. 173 bis 174°C. Molekülpeak (m/e) 398.
(c) Eine Lösung von 21 g 3ß-Hydroxy-17-jodandrosta-4,16-dien
^ An teilen,
in 1,05 Liter wasserfreiem Äthanol wird in kleinen/mit insgesamt 125 g Natrium versetzt. Während der Zugabe wird das Gemisch unter Rückfluß gekocht. Nach dem Auflösen des Natriums wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser versetzt. L J
609885/1 IiI
Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und die entstandene wäßrige Suspension mit Methylisobutylketon extrahiert. Der Extrakt wird neutral gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der kristalline. Rückstand wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Ausbeute 13 g 3ß-Hydroxyandrosta-5,i6-dien. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Aceton schmilzt die reine Verbindung bei 137 bis 1380C. Molekülpeak (m/e) 272.
(d) 250 ml einer Lösung von 68 g 3ß-Hydroxyandrosta-5,16-dien in 1,25 Liter Toluol und 0,5 Liter Cyclohexanon werden destilliert. Es wird eine wasserfreie Lösung erhalten, die mit einer Lösung von 34 g Aluminiumisopropylat in 170 ml wasserfreiem Toluol versetzt wird. Das Gemisch wird innerhalb 30 Minuten langsam destilliert, um das entstandene Aceton abzutrennen. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und zu Dampf destilliert. Der Rückstand wird mit Methylisobutylketon extrahiert und der Extrakt mit Salzsäure und Wasser gewaschen. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute 38,1 g Androsta-4,i6-dien-3-on. Nach Umkristallisation aus Aceton schmilzt die reine Verbindung bei 131 bis 1330C. Molekülpeak (m/e) 270.
Beispiel 4
(a) Eine Lösung von 23 g 3ß-(2'-Tetrahydropyranyloxy)~androst-5-en-17-on (der Tetrahydropyranyläther von Dehydro-epi-androsteron) in 630 ml Benzol und 31,5 ml Oxalsäurediäthylester
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wird unter Rühren und unter Stickstoff als Schutzgas anteilsweise mit 10,5 g Natriumhydrid (50prozentige Suspension in Mineralöl) versetzt. Nach "beendeter Zugabe wird das Gemisch 15 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird überschüssiges Natriumhydrid durch Zusatz von 8 ml wasserfreiem Äthanol zersetzt und das Reaktionsgemisch in 420 ml-Wasser gegossen, das 8 ml Essigsäure enthält. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck auf etwa 50 ml eingedampft. Nach Zusatz von 150 ml Heptan erfolgt Kristallisation. Die Kristalle werden abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 21 g 3ß-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-16-(carbäthoxy-hydroxy)-methylenandrost-5-en-17-on vom F. 124 bis
(b) 5 g der in (a) erhaltenen Verbindung werden in 100 ml Aceton gelöst, mit 5 g pulverisiertem Kaliumcarbonat und 5 ml Methyljodid versetzt und 21 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt "und mit Methylisobutylketon extrahiert. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit einer frisch hergestellten Lösung von 0,5 g Natrium in 50 ml wasserfreiem Äthanol versetzt und 30 Mi nuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Me-
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- iy -
thylisobutylketon extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft und der Rückstand in 50 ml siedendem Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 3 ml 2 η Salzsäure 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt·und 2 Stunden "bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und das auskristallisierte Produkt abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton werden 1,6g reines 3ß-Hydroxy-i6f-methyl-androst~5-en-17-on vom F. 167 bis 1700C erhalten. Molekülpeak (m/e) 302.
(c) Gemäß Beispiel 3 (a) bis (d) werden 10 g 3ß-Hydroxy-i6{-■ methylandrost-5-en-17-on in 16-Methylandrosta-4,16-dien~3-on überführt. Ausbeute 3,5 g; F. 107 bis 1080C. Molekülpeak (m/e) 284.
Beispiel 5
(a) Gemäß Beispiel 4 (a) und (b) werden 10 g 3ß-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en--17-on über das 3ß-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-16-(carbäthoxy-hydroxy)-methylenandrost-5-en-17-on in das 3ß-Hydroxy-16|-äthylandrost-5-en-17-on überführt ; Ausbeute 3 g vom F. 152 bis 1550C. Molekülpeak (m/e) 316.
(b) Gemäß Beispiel 3 (a) bis (d) werden 10 g 3ß-Hydroxy-i6/-äthylandrost-5-en-17-on in das 16-Äthylandrosta-4,i6-dien-3-on
. überführt. Ausbeute 3,1 g vom F. 104 bis 105,5°C. Molekülpeak (m/e) 298.
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Beispiel 6
(a) Gemäß Beispiel 4 (a) und (b) v/erden 10 g 3ß-(2'-Tetra~
. hydropyranyloxy)-androst-5-en~17-on über das 16-(Carbäthoxyhydroxy)-methylenderivat in das 3ß-Hydroxy-16^-isopropylandrost-5-en-17-on überführt. Ausbeute 1,2g vom F. 117 bis 12O0C. Molekülpeak (m/e) 330.
(b) Gemäß Beispiel 3 (a) bis (d) werden 10 g 3ß-Hydroxy-16 isopropylandrost-5-en-17-on in das 16-Isopropylandrosta-4,16-dien-3-on überführt. Ausbeute 2,8 g vom F. 96 bis 970C. Molekülpeak (m/e) 312.
Beispiel 7
Eine Lösung von 2,9 g 3ß~Hydroxyandrost-5-en-17-on in 200 ml Methanol wird mit 1,7g Tosylhydrazin und 3 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 3 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der kristalline Rückstand abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 3,0 g des 17-Tosylhydrazons.
Eine Lösung der erhaltenen Verbindung in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird auf 0 bis 50C abgekühlt und mit 30 ml einer 2,4 molaren Lösung von Methyllitliiura versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Eiswasser verdünnt, angesäuert und mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt L _J
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und nacheinander mit lOprozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute 2,0 g 3ß-Hydroxyandrosta-5,16-dien-vom P. bis 138°C. Molekülpeak (m/e) 272.
Das Produkt wird gemäß Beispiel 3 (d) in das Androsta-4,16-dien-3-on überführt.
Beispiele
(a) Eine Lösung von 23 g 3ß-Acetoxyandrost-5-en-17-on in 105 ml wasserfreiem Chloroform wird unter Kühlung und Rühren mit 29,2 g Phosphorpentachlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 45 Minuten gerührt und hierauf in ein kaltes Gemisch von 1 Liter Methylisobutylketon und einer Lösung von 44,8 g Natriumhydroxid in 350 ml Wasser eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute 6,9 g 3ß-Acetoxy-17-chlorandrosta-5,16-dien vom F. 167 bis 169,50C
Das Produkt wird in 350 ml siedendem Methanol gelöst, die Lösung mit 3,2 g Natriumhydroxid versetzt und 10 Minuten unter Rückfluß.erhitzt. Danach werden 175 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird in einem Eisbad abgekühlt. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit 70prozentigem Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Nach Um-
6 0 9 8 8 g / 1 1 g S
kristallisation aus Methanol werden 3,8 g reines 3ß-Hydroxy-17-chlorandrosta-5j16-dion vom F. 145 "bis 1470C erhalten. Molekülpeak (m/e) 306.
(b) Gemäß Beispiel 3 (c) und (d) wird das 3ß-Hydroxy-17-chlorandrosta-55i6-dien in das Androsta-4,i6-dien-3-on überführt.
Beispiel 9
(a) Eine Suspension von 22,5 g Androsta-4,i6-dien-3-on in 560 ml Methanol wird bei Raumtemperatur tropfenweise zunächst mit 90 ml 31prozentiger Wasserstoffperoxidlösung und hierauf mit 36 ml lOprozentiger Natronlauge versetzt. Nach 2stündiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in 1 Liter Wasser gegossen. Das ausgefällte kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Methanol werden 10,9 g reines 4a,5cc-0xidoandrost-i6-en-3-on vom F. 117 bis 1180C erhalten. Molekülpeak (m/e) 286.
(b) Eine Lösung von 2,3 g 4a,5a-0xidoandrost-i6-en-3-on in 23 ml Aceton wird mit 2,3 ml 37prozentiger Salzsäure versetzt. Nach 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch in 1 molare wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das ausgefällte Rohprodukt wird abfiltriert und an einer Kieselgel-Fertigsäule, Größe C, chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird Toluol verwendet. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol unikristallisiert. Ausbeute 1,2g reines 4-Chlorandrosta-4,16-dien-3-on vom F. 123 bis 125°C. MoIe-
L külpeak (m/e) 304,5. j
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Beispiel -10
Gemäß Beispiel 9 (b) werden 5 g 4a,5oc-Oxidoandrost-i6-en-3-on mit Bromwasserstoffsäure in das 4-Bromandrosta-4,16-dien-3-on überführt. Ausbeute 3,8 g vom F. 130 bis 1310C. Molekülpeak (m/e) 349.
Beispiel 11.
Eine Lösung von 5 g gemäß Beispiel 9 (a) hergestelltes 4α,5α-Oxidoandrost-i6-en-3-on in 50 ml Propionsäure wird mit 5.ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und nach 5 Minuten in 1 Liter einer 2 molaren wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, gründ-. lieh mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird an einer Kieselgelsäule (100 g Kieselgel) chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird Toluol verwendet. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute 1,2 g reines 4-Hydroxyandrosta-4,16"dien-3~on vom F. 154 bis 1560C. Molekülpeak (m/e) 286.
Beispiel 12
(a) Ein Gemisch von 60 ml Dioxan, 6 ml Orthoameisensäuretriäthylester und 0,3 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 30 Minuten werden 6 g Androsta-4,16-dien-3-on und 6 ml Orthoameisensäuretriäthylester zugegeben, und das Gemisch wird eine v/eitere Stunde bei Raumtempera tür gerührt. Danach ist die Umsetzung beendet. Das Reak-'
609885 / 1 Ig
tionsgemisch wird mit 1 ml Pyridin versetzt und sodann in 500 ml Wasser gegossen. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus 0,1 % Pyridin enthaltendem Äthanol werden 5,4 g reines 3-lthoxyandrosta-3,5j16-trien vom F. 108 "bis 1090G erhalten. Molekülpeak (m/e) 298.
(b) Eine Lösung von 3 g 3-Äthoxyandrosta-3,5,16-trien und 2,4 g N-Chlorsuccinimid in 25 ml Aceton und 5 ml Wasser wird 25 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach v/erden 16 ml einer 0,5molaren wäßrigen Natriumsulfitlösung zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird mit 250 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird nacheinander mit 1 molarer wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und hierauf zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Ausbeute 2,4 g reines 6ß-Chlorandrosta~4,16-dicn~3-on vom F. 96 bis 98°C. Molekülpeak (m/e) 304,5.
Beispiel 13
Gemäß Beispiel 12 (b) werden 3 g 3-Äthoxyandrosta-3,5,16-trien" mit N-Bromsuccinimid zum 6ß-Bromandrosta-4,16-dien~3-on umgesetzt. Ausbeute 1,9 g vom F. 112 bis 113°C. Molekülpeak (m/e) 349.
Beispiel14
Gemäß Beispiel 12 (b) werden 3 g 3-A'thoxyandrosta~3,5j16-trien mit N-Jodsuccinimid zum 6ß-Jodandrosta-4,16-dien-3~on
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umgesetzt. Ausbeute 2,5 g vom F. 88 bis 890C. Molekülpeak (m/e) 396.
Beispiel' 15 ·
Gemäß Beispiel 12 (a) und (b) werden 2,5 g gemäß Beispiel .2Cd) hergestelltes 16-Methylandrosta-4,16-dien-3-on zum 6ß-Chlori6-rnethylandrosta-4,16-dien-3-on umgesetzt. Ausbeute 2,0 g vom F. 119 bis 1230C. Molekülpeak (m/e) 318,5.
Beispiel 16
Gemäß Beispiel 12 (a) und (b) werden 2,5 g gemäß Beispiel 2 (g) hergestelltes ia-Methylandrosta-4,16-dien-3-on zum 1a-Methyl-
6ß-chlorandrosta-4,16~dien-3-on umgesetzt. Ausbeute 1,9 g eines Öls.
MR (δ in CDCl3): 0,87, 0,91 (Dublett), 1,56, 478 (Dublett), 5,80 (Multiplett), 5,89 p.p.m..
Molekülpeak (m/e) 318.
Beispiel 17
(a) Gernäß Beispiel 12 (a) werden 4 g gemäß Beispiel 12 (b) hergestelltes 6ß-Chlorandrosta-4,16-dien-3-on zum 3~Äthoxy-6-chlorandrosta-3.5,16-trien umgesetzt. Ausbeute 2,4 g vom
F. 111 bis 111,50C Molekülpeak (m/e) 332,5.
(b) Eine auf 500C erwärmte Lösung von 1,25 ml konzentrierter Salzsäure in 50 ml Aceton wird mit 2,4 -g 3-Äthoxy-6-chlorandrosta-3,5,16-trien versetzt. Danach wird das Gemisch 10 Minuten auf 5O0C erwärmt, hierauf in einem Eisbad abgekühlt und
■. -J
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- 2ο -
mit 40 ml einer 0,5 molaren wäßrigen Lösung von Ammoniumacetat neutralisiert. Nach Zusatz von 40 ml Wasser kristallisiert das Produkt aus. Das Produkt wird abfiltriert und an einer Kieselgel-Fertigsäule chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird 1 % Aceton enthaltendes Benzol verwendet. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g öa-Chlorandrosta-4,16-dien-3-on vom F. 148 bis 15O0C. Molekülpeak (m/e) 304,5.
Beispiel 18
Gemäß Beispiel 17 (a) und (b) werden 3,6 g gemäß Beispiel 13 " hergestelltes 6ß-Bromandrosta-4,i6-dien-3-on zum 6a-Bromandrοsta-4,16-dien-3-on umgesetzt. Ausbeute 0,9 g vom F. 133 bis 133,50C. Molekülpeak (m/e) 349.
Beispiel 19
Gemäß Beispiel 17 (a) und (b) werden 3 g gemäß Beispiel 16 hergestelltes 1α-Methyl-6ß-chlorandrosta-4,16-dien-3-on zum 1a-Methyl-6a-chlorandrosta-4,16-dien-3-on umgesetzt. Ausbeute 1,2 g vom F. 157,5 bis 1580C. Molekülpeak (m/e) 318.
Beispiel 20
Gemäß Beispiel 17 (a) und (b) werden 3 g gömäß Beispiel 15 hergestelltes 6ß-Chlor-16-methylandrosta-4,16-dieh-3~on zum 6a-Chlor-i6-methylandrosta-4,16-dien-3-on vom F. 186 bis 1870C umgesetzt. Molekülpeak (m/e) 318,5.~
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Beispiel 21
Ί/J $f gemäß Beispiel 17 hergestelltes 6a-Chlorandrosta-4,16- ύ£&η~3-οη und 8,4 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon werden in 100 ml wasserfreiem Dioxan gelöst". Das Gemisch wird 3 Stun-" den unter Rückfluß erhitzt. Danach ist die Umsetzung beendet und das Reaktionsgemisch wird im Eisbad abgekühlt. Das auskristallisierte 2,3-Dichlor-5,6~dicyano-hydrochinon wird abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an einer Kieselgel-Fertigsäule, Größe C, chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird 1,5 % Aceton enthaltendes Benzol verwendet* Die pro-■ dukthaltigen Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1,7 g reines 6a-Chlorandrosta-1,4,16-trien-3-on vom F. 148 bis 149°C Molekülpeak (m/e) 302,5.
Beispiel 22
Gemäß Beispiel 21 v/erden 5 g Androsta-4,16-dien-3-on zum Androsta-1,4,16-trien-3-on umgesetzt. Ausbeute 2,5 g vom F. 123 bis 1250C. Molekülpeak (m/e) 268.
Beispiel 23
Ein Gemisch von 5,4 g Androsta-4,16-dien-3-on, 14,8 g Chloranil, 600 ml tert.-Butanol und. 10 ml Essigsäure wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das R.eakti ons gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, das auskristallisierte Tetrachlorhydrochinon abfiltriert und mit tert.-Butanol gewaschen,
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Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Toluol gelöst, filtriert und die Toluollösung dreimal mit15prozentiger Natronlauge und mit Wasser neutral gewaschen. Die Toluollösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand zunächst aus Methanol, sodann aus Benzol und aus Heptan umkristallisiert. Ausbeute 2,4 g Androsta-4,6,16-trien-3-on vom F. 122,5 bis 124°C. Molekülpeak (m/e) 268.
Beispiel 24
Eine Lösung von 5 g gemäß Beispiel 12 (a) hergestelltes 3-Äthoxyandrosta-3,5,16-trien in 50 ml wasserfreiem Dioxan wird mit 4,6 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon versetzt und 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das ausgefällte Dichlordicyano-hydrochinon abfiltriert und mit Methylenchlorid ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird/100 g Kieselgel chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird 1,5 % Aceton enthaltendes Benzol verwendet. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g Androsta-1,4,6,16-tetraen-3-on vom F. 100,5 bis 1020C. Molekülpeak (m/e) 266.
Die 16-Dehydroandrostan-Derivate der allgemeinen Formel I und Androsta-1,4~dien-3-on können als antiandrogen wirkende Arzneistoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Die Tagesdosis und die bevorzugte Konzentration des Arz-
neistoffs hängt von der Art der Verabreichung ab. Für therapeutische Zwecke können die Verbindungen in Form üblicher Darreichungsformen gegeben v/erden. Die Arzneimittel enthalten eine Verbindung der allgemeinen Formel Γ zusammen mit üblichen Trä-' gerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen. Besonders bevorzugt sind Arzneimittel mit einem Gehalt an Androsta-1,4,16-trien-3-on, ia-Methyiandrosta-4,16-dien-3-on, 4-Chlorandrosta~4,16-dien-3-on, 6ß-Methylandrosta-4,16-dien-3-on, 6a-Methylandrosta-4,16-dien-3-on, 6a-Chlorandrosta-1,4,16-trien-3-on, 6ß,7ß-Methylenandrosta-4,i6-dien-3-on oder Androsta-1,4-dien-3-on.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I dienen vorzugsweise der lokalen Anwendung. Dementsprechend sind die bevorzugten Arzneimittel zur lokalen Anwendung, Gele, Lotions, Creme, SaI-.ben, Stifte und Emulsionen. Der Arzneistoff liegt in den Arzneimitteln zur lokalen Anwendung, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,01 bis 10 Gewichtsprozent,vor.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch zur parenteralen Verabfolgung konfektioniert werden, beispielsweise als Lösung oder Suspension oder Emulsion in einer üblichen organischen Flüssigkeit für Injektionspräparate, beispielsweise einem pflanzlichen Öl, wie Olivenöl, Arzneimittel zur parenteralen Verabfolgung, wie Lösungen oder Suspensionen, enthalten den Arzneistoff vorzugsweise in einer Konzentration von 5 bis 250 mg/ml. Die bevorzugte Tagesdosis liegt bei 1 bis 5 ml.
L -J
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Für die Veterinärmedizin werden vorzugsweise Arzneimittel für die parenterale Verabfolgung eingesetzt. Diese Arzneimittel .enthalten vorzugsweise 1 bis 100 mg/ml Arzneistoff. Die bevorzugte Tagesdosis beträgt 1 bis 10 ml.
Die Beispiele erläutern die Herstellung von Arzneimitteln.
Beispiel 25 Ein Gel wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Androsta-1,4,i6-trien-3-on 2 g
Äthanol 70 g
Propylenglykol ' 8 g
Carbopol 940 1 g
Diisopropanolamin " * 1g
¥asser auf 100 ml
Beispiel 26 Eine Lotion wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
6a-Chlorandrosta-1,4,6~trien-3-on 2 g
Äthanol 49 g
Polyäthylenglykol . 49 g
Beispiel 27
Ein Stift zur lokalen Anwendung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
4-Chlorandrosta-4,16-dien~3-on , " 2g Äthanol ' 80 g
Riechstofföl 1,4g
Natriumstearat 6 g
Glycerin 2,6 g Propylenglykol · 3 g
Wasser · 5 g
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_ 31 -
Beispiel 28
Ein Gel wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
• Androsta-4,i6-dien-3-on 2 g
Äthanol · . ■ . . -.7Og
Propylenglykol 8 g
Carbopol 9^0 1g
Diisopropanolamin ^g
Wasser auf 100 ml
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Claims (50)

a t e η t a η s ρ rüche
1. 16-Dehydroand.ro stan-Derivate der allgemeinen Formel I
(D
in der R^, Rp und Rc Wasserstoffatome oder Methylgruppen oder R^ und Rp zusammen eine Methylengruppe bedeuten, R-, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl- oder Methylgruppe, R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe oder R^ zusammen mit R1- eine Methylengruppe und Rg ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, die 1,2- und/oder 6,7-Stellung gegebenenfalls ungesättigt ist, mindestens eine dieser Stellungen ungesättigt ist, wenn sämtliche Substituenten R Wasserstoffatome bedeuten, und die Substituenten
und Rc entweder a- oder ß-orientiert sind.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R<j ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe, R^ und Rf-Wasserstoffatome, R-* ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R^ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe oder R^ und Rc zusammen eine Methylengruppe und Rg ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten und die 1,2- und/oder 6,7-Stellung ungesättigt ist.
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. 33 -
3· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Rg ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, die übrigen Substituenten R ein Wasserstoffatom bedeuten und die 1,2- und/oder 6,7-Steilung/gegebenenfalls ungesättigt ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Rr ein Chloratom oder eine Methylgruppe darstellt und die übrigen Substituenten R Wasserstoffatome bedeuten oder R^ und Rg zusammen eine Methylengruppe bilden und die 1,2-Stellung gegebenenfalls ungesättigt ist.
■ 5. Verbindungen riach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Methylgruppe und die übrigen Substituenten R Wasserstoffatome bedeuten.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Chloratom und die übrigen Substituenten R Wasserstoffatome bedeuten.
7. Androsta-1,4,16-trien-3-on.
8. Andrο s ta-4,6,16-tri en-3~ on.
9. Androsta-1,4,6,16-tetraen-3-on.
10. 16-Methyla ndrosta-4,16~dien-3-on.
11. 16-Ithylan.drosta-1,4,16~trien-3-on.
12. 16-Isopropyla ndrosta-4,i6-dien-3-on.
L _J
609885/1 log
13. 1oc~Methylandrosta-4,16-dien-3-on.
14. 2a-Methylandrosta-4,16-dien-3-on.
15. 6ß-Methylandrosta-4,16-dien-3-on.
16. 6a-Methylandrosta-4,16-dien~3-on.
17. 6ß,7ß-Methylenandrosta-4,16-dien-3-on.
18. 1a,2a-Methylen-6-chlorandrosta-4,6,16-trien-3-on.
19. 16-Äthylandrosta-4,16-dien«3-on.
20. 4-Chlorandrosta-4,i6-dien-3-on.
21. 4-Bromandrosta-4,16-dien-3-on.
22. 4~Hydroxyandrosta-4,16-dien-3-on.
23. 6ß-Chlorandrosta-4,16-dien-3-on.
24. 6ß-Bromandrosta-4,16-dien-3-on.
25. 6߻Jodandrosta-4,16-dien-3-on.
26. 6ß-Chlor-16-methylandrosta-'4,16-dien-3-on.
27. 1a-Methyl-6ß~chlorandrosta-4,16-dien-3-on.
28. 6a-Chlorandrosta-4,i6-dien~3-on.
29. 6a-Bromandrosta~4,i6-dien-3-on.
30. la-Methyl-6a-chlorandrosta"4,16-dien-3-on.
31. 6a-Chlor-i6~raethylandrosta-4,16-dien-3-on.
L . -i
609885/1Vä§
32. 6a~Chlorandros1^-1,4,-16-tr.ien-3-on.
33- 1aj2a-Methylenandrosta-4,16-dien-3-on.
34. 1α, 2ct-Methyl enandro s ta-4,6,16- tr i en- 3- on.
35. 6a,7a-Methylenandrosta~4,16~dien-3~on. 3 6. 4-Me th'ylandr ο s ta- 4,16- di en- 3- on.
36a. 7a-Methylandrosta-4,i6-dien-3-on.
37. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 17ß~Hydroxyandrostan«Derivat der allgemeinen Formel II
OH
R,
(H)
in der R^, Rp, Rκ und Rg die vorstehende Bedeutung haben, R^ ein Wasserstoffatorn oder eine Methylgruppe oder R^ zusammen mit Rr eine Methylengruppe darstellt, oder, χτβώχι die 6,7-Stellung ungesättigt ist, R^ ein Halogenatom bedeutet, und der Alkyl subs ti tu ent Rg cc- oder ß-orientiert ist, dehydratisiert.
38. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Alkansulf onylhalοgenid zum entsprechenden 17-Alkansulfonyloxyderivat umsetzt und diese Verbindung in an sich bekannter ¥ei~
609885/1 i 6 §
se zur Verbindung der allgemeinen Formel I dehydratisiert.
39· Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkansulfonylhalοgenid Mesylchlorid verwendet.
40. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß man das 17-Alkansulfonyloxyderivat durch Erhitzen in einem or ganischen Medium in Gegenwart von Lithiumchlorid in die Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.
41. Verfahren zur Herstellung von 16-Dehydroandrostan-Derivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an
sich bekannter V/eise ein Dehydro-epi-androsteron-Derivat der, allgemeinen Formel IV
(IV)
in der Rr die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in das entsprechende 16-Dehydroderivat der allgemeinen Formel V
(V)
umwandelt, in der R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet und die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise
609885/1185
- 37
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.
42. Verfahren zur Herstellung von 1β-Dehydroandrostan-Derivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,' daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IA
— 6
(IA)
in der R^, R^, R^, Rj- und Rg die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in das entsprechende 4,5-Oxidoderivat der allgemeinen Formel VI
R,
(VI)
überführt, und die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, in der R, ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet.
43. Verfahren zur Herstellung von 16-Dehydroandrostan-Derivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IB
609885/1 185
(IB)
in der
R3» Rc und
die in Anspruch 1 angegebene Be-
λ3 5 deutung haben, in das entsprechende 3-Alkoxy- Lx' -derivat
der allgemeinen Formel VII
(VII)
überführt, in der Rg einen niederen Alkylrest bedeutet, und die erhaltene Verbindung mit einem Halogenamid zu eiiiem 16-Dehydroandrostan-Derivat der allgemeinen Formel I umsetzt, in der R^ ein Halogenatom bedeutet und gegebenenfalls das erhaltene 6ß-Halogen-i6-dehydroandrostan-Derivat in an sich bekannter Weise in die entsprechende βα-Halogenverbindung überführt.
44. Verfahren zur Herstellung von Androsta-4,i6-dien-3-on dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 17ß-Hydroxyandrost-4-en-3-on (Testosteron) dehydratisiert.
45. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß man das 17ß-Hydroxyandrost-4-en-3-on mit einem Alkansulfonylhalogenid zum 17ß-Alkansulfonyloxyandrost-4-en-3-on umsetzt
60988S/M8S
und diese Verbindung in an sich bekannter Weise in das Androsta-4,16-dien-3-on überführt.
46. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß man als Älkansulfonylhalogenid Mesylchlorid verwendet.
47. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß man das 17ß-Alkansulfonyloxyandrost-4~en-3-on in einem organischen Medium in Gegenwart von Lithiumchlorid erhitzt.
48. Arzneimittel zur Behandlung von Hauterkrankungen, enthaltend mindestens ein 16-Dehydroandrostan-Derivat nach Anspruch
49. Arzneimittel nach Anspruch 48, enthaltend Androsta-1,4,16-trien-3-on, 1a-Methylandrosta-4,i6~dien»3-on, 6oc-Methylandrosta-4,16-dien-3-on, 6ß-Methylandrosta-4,i6-dien-3-Qn, 4-Chlorandrosta-4,16-dien-3-on, 6ß,7ß-Methylenandrosta-4,16-dien-3-on oder 6a-Chlorandrosta-1,4,16-trien-3-on.
50. Arzneimittel nach Anspruch 48, enthaltend Androsta-4,16-dien-3~on.
609885/1185
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